JP2752507B2 - １α―ヒドロキシプレビタミンＤ誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は１α−ヒドロキシプレビタミンＤ誘導体の製
造方法に関する。

本発明によって提供される１α−ヒドロキシプレビタ
ミンＤ誘導体は、慢性腎不全、副甲状腺機能低下症、骨
軟化症、骨粗鬆症などのカルシウム代謝の欠陥症の治療
に有効であることが知られている１α−ヒドロキシビタ
ミンD₃、１α,25−ジヒドロキシビタミンD₃、１α,25−
ジヒドロキシビタミンD₂など１α位に水酸基を有するビ
タミンＤ誘導体の合成中間体として有用である。

［従来の技術］ 従来、１α位に水酸基を有するビタミンＤ誘導体の製
造方法としてコレスタ−5,7−ジエン誘導体（以下、こ
れをプロビタミンと称することがある）に紫外線を照射
し、得られる9,10−セココレスタ−５（10）,6,8−トリ
エン誘導体（以下、これをプレビタミンと称することが
ある）を熱エネルギーにより異性化させることによって
１α位に水酸基を有する9,10−セココレスタ−5,7,10
（19）−トリエン誘導体（以下、これをビタミンと称す
ることがある）へ変換する方法が知られている（特開昭
48−62750号公報、特開昭49−95956号公報、特開昭56−
92267号公報、特開昭56−92268号公報及び特開昭56−14
7765号公報参照）。この方法において、紫外線照射によ
るプロビタミンからプレビタミンへの変換は、プレビタ
ミンと原料のプロビタミン及び該プレビタミンの異性体
との平衡反応であり、変換率を低く抑えた場合にプレビ
タミンの選択率が高くなることが知られている（特開昭
55−7215号公報参照）。従って、工業的に１α位に水酸
基を有するビタミンＤ誘導体を製造する際には通常プロ
ビタミンの変換率を低く抑える方法が行われるため、原
料のプロビタミンとプレビタミンまたはビタミンとの分
離が問題となる。

この分離方法としては、硝酸銀を担持したシリカゲル
を用いたカラムクロマトグラフィにより分離する方法
（特開昭48−62750号公報参照）、薄層クロマトグラフ
ィにより分取する方法（特開昭49−95956号公報参
照）、水酸基の保護基として低級アルコキシカルボニル
基を用いることにより、反応混合物から原料であるプロ
ビタミンを晶析又はリンス程度で分離可能とし、回収し
たプロビタミンを循環再使用する方法（特開昭56−9226
7号公報、特開昭56−92268号公報及び特開昭56−147765
号公報参照）などが知られている。

また、特定波長の紫外線（紫外レーザー光を含む）を
用いた７−デヒドロコレステロールの光開裂反応は知ら
れているが［ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル
・ソサィエティ（J.Am.Chem.Soc.）、第103巻、6781頁
（1981年）及び第104巻、5780頁（1982年）参照］、１
α位に水酸基を有するビタミンＤ誘導体の製造に紫外レ
ーザー光を使用した例は知られていない。

［発明が解決しようとする課題］ 上述のように、１α位に水酸基を有するビタミンＤ誘
導体の製造において、未反応のプロビタミンとプレビタ
ミン又はビタミンとの分離方法はいくつか知られてい
る、硝酸銀を担持したシリカゲルを用いたカラムクロマ
トグラフィにより分離する方法及び薄層クロマトグラフ
ィにより分取する方法はいずれも工業上実用的ではな
い。また、水酸基の保護基として低級アルコキシカルボ
ニル基を有するプロビタミンを反応混合物から回収し、
再使用する方法においても、実際には生成物であるプレ
ビタミン又はビタミンと原料であるプロビタミン及び他
の副生物との分離は容易ではない。例えば、上記の公報
に記載された実施例によれば、脱保護したのちに得られ
た2.1gの反応混合物より233mgの１α−ヒドロキシビタ
ミンD₃が得られているに過ぎず（特開昭56−92267号公
報及び特開昭56−92268号公報参照）、また139mgの反応
混合物から37.4mgの１α−ヒドロキシビタミンD₃が得ら
れているに過ぎない（特開昭56−147765号公報参照）。

一般に、目的とする生成物が反応混合物中の主成分で
はない場合には、該生成物を反応混合物から単離・精製
することは容易ではなく、単離・精製するには煩雑な工
程が必要となる。

しかして、本発明の目的は、１α位に水酸基を有する
ビタミンＤ誘導体に誘導可能な１α−ヒドロキシプレビ
タミンＤ誘導体を選択的かつ収率よくに製造する方法を
提供することにある。

［課題を解決するための手段］ 本発明によれば、上記の目的は、 一般式（Ｉ） （式中、R¹及びR²はそれぞれ水素原子又は水酸基の保護
基を表し、R³及びR⁴はそれぞれ低級アルキル基を表す
か、又は一緒になってエチレン基を表し、Ｘは酸素原
子、メチレン基又はビニレン基を表し、Ｙは水素原子、
メチル基又は式−OR⁵で示される基を表し、Ｚは水素原
子又は式−OR⁶で示される基を表し、R⁵及びR⁶はそれぞ
れ水素原子又は水酸基の保護基を表し、ｎは０〜４の整
数を表す） で示される１α−ヒドロキシタキステロール誘導体［以
下、これを化合物（Ｉ）と称する］に波長280〜400nmの
範囲から選ばれる波長を有する紫外レーザー光を照射す
ることを特徴とする一般式（II） （式中、R¹、R²、R³、R⁴、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｎはそれぞれ
前記定義のとおりである） で示される１α−ヒドロキシプレビタミンＤ誘導体［以
下、これを化合物（II）と称する］の製造方法、 一般式（III） （式中、R¹、R²、R³、R⁴、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｎはそれぞれ
前記定義のとおりである） で示される１α−ヒドロキシプロビタミンＤ誘導体［以
下、これを化合物（III）と称する］に波長190〜310nm
の範囲から選ばれる波長を有する紫外レーザー光と波長
280〜400nmの範囲から選ばれ、かつ前記の紫外レーザー
光よりも長い波長を有する紫外レーザー光を逐次的に又
は同時に照射することを特徴とする化合物（II）の製造
方法、及び 化合物（III）に波長190〜310nmの範囲から選ばれる
波長を有する紫外レーザー光を照射することにより化合
物（Ｉ）を得、該化合物（Ｉ）に波長280〜400nmの範囲
から選ばれ、かつ前記の紫外レーザー光よりも長い波長
を有する紫外レーザー光を照射することを特徴とする化
合物（II）の製造方法を提供することにより達成され
る。

上記の一般式におけるR¹、R²、R⁵及びR⁶が表す水酸基
の保護基としては、アシル基、アルコキシカルボニル
基、三置換シリル基、置換基を有していてもよいアルコ
キシメチル基などが挙げられているが、水酸基の保護基
として機能する限りどのような保護基でもよい。アシル
基としては、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチ
リル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル
基、ピバロイル基などの低級アルカノイル基；ベンゾイ
ル基、ニトロベンゾイル基、ジニトロベンゾイル基、ト
リメチルベンゾイル基などのアレノイル基；メトキシア
セチル基、フェノキシアセチル基、クロルアセチル基、
ジクロルアセチル基、トリクロルアセチル基、トリフル
オロアセチル基などの置換アセチル基などが挙げられ
る。アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシ
カルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカル
ボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカル
ボニル基、イソブトキシカルボニル基、tert−ブトキシ
カルボニル基などの低級アルコキシカルボニル基；フェ
ノキシカルボニル基、ｐ−メチルフェノキシカルボニル
基、ｐ−ニトロフェノキシカルボニル基、ｐ−クロルフ
ェノキシカルボニル基、ｐ−ブロムフェノキシカルボニ
ル基などのアレノキシカルボニル基；ベンジルオキシカ
ルボニル基、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル基、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基などのアラルコ
キシカルボニル基；アリルオキシカルボニル基、メタリ
ルオキシカルボニル基、ジメチルアリルオキシカルボニ
ル基などのアルケニルオキシカルボニル基などが挙げら
れる。三置換シリル基としては、例えばトリメチルシリ
ル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル
基、tert−ブチルジメチルシリル基などのトリアルキル
シリル基;tert−ブチルジフェニルシリル基などのアル
キルジアリールシリル基などが挙げられる。置換基を有
していてもよいアルコキシメチル基としては、例えばメ
トキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、ベンジル
オキシメチル基などのアルコキシメチル基；エトキシエ
チル基、メトキシイソプロピル基、メトキシ−４−テト
ラヒドロピラニル基などの置換アルコキシメチル基;2−
テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基
などのオクサシクロアルカン−２−イル基などが挙げら
れる。

化合物（III）に波長190〜310nmの範囲から選ばれる
波長を有する紫外レーザー光［以下、これを紫外レーザ
ー光（Ａ）と称する］を照射することによって化合物
（III）を化合物（Ｉ）に変換する反応、化合物（Ｉ）
に波長280〜400nmの範囲から選ばれ、かつ紫外レーザー
光（Ａ）よりも長い波長を有する紫外レーザー光［以
下、これを紫外レーザー光（Ｂ）と称する］を照射する
ことによって化合物（Ｉ）を化合物（II）に変換する反
応、及び化合物（III）に紫外レーザー光（Ａ）と紫外
レーザー光（Ｂ）とを逐次的に又は同時に照射すること
によって化合物（III）を化合物（Ｉ）に変換する反応
は、いずれも溶媒中で行うのが好ましい。溶媒として
は、例えばヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、リグ
ロイン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素
系溶媒；ブロムベンゼン、クロルベンゼン、四塩化炭
素、1,2−ジクロルエタン、1,2−ジブロムエタンなどの
ハロゲン化炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、エチルセロソルブなどのエ
ーテル系溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール
などのアルコール系溶媒などが使用され、その使用量
は、紫外レーザー光を照射する化合物に対して通常約50
〜500,000倍重量である。これらの反応は、通常約−50
℃〜120℃の範囲内の温度、好ましくは−10℃〜20℃の
範囲内の温度で行われる。

紫外レーザー光（Ｂ）の照射は、ベンゾフェノン、ア
セトフェノン、ブチロフェノン、９−フルオレノン、キ
サントンなどの増感剤の存在下に行うこともできる。増
感剤の使用量は、紫外レーザー光（Ｂ）を照射する化合
物１モルに対して約0.05〜50モルの範囲が望ましい。

紫外レーザー光（Ａ）としては、波長220〜295nmの範
囲から選ばれる波長を有するものが好ましく、また紫外
レーザー光（Ｂ）としては、波長295〜380nmの範囲から
選ばれる波長を有するものが好ましい。紫外レーザー光
（Ａ）を発振する紫外レーザーとしては、例えばアルゴ
ンイオンレーザー、フッ化クリプトンエキシマレーザ
ー、フッ化アルゴンエキシマレーザー、塩化クリプトン
エキシマレーザー、塩化キセノンエキシマレーザー、色
素レーザー、YAGレーザー、YAGレーザー励起色素レーザ
ー、エキシマレーザー励起色素レーザー、ルビーレーザ
ーなどが使用され、紫外レーザー光（Ｂ）を発振する紫
外レーザーといては、例えば窒素レーザー、アルゴンイ
オンレーザー、クリプトンインオンレーザー、ヘリウム
−カドミウムレーザー、フッ化キセノンエキシマレーザ
ー、塩化キセノンエキシマレーザー、色素レーザー、YA
Gレーザー、YAGレーザー励起色素レーザー、エキシマレ
ーザー励起色素レーザー、ルビーレーザーなどが使用さ
れる。

化合物（III）に紫外レーザー光（Ａ）を照射するこ
とにより得られた化合物（Ｉ）を含む反応混合物はその
まま次の反応に付することができるが、反応混合物から
化合物（Ｉ）を通常の有機化合物の単離・精製において
用いられている方法と同様にして単離・精製したのちに
次の反応に付することもできる。化合物（Ｉ）の反応混
合物からの単離・精製は、例えば反応混合物を減圧下に
濃縮したのち、残渣を再結晶、クロマトグラフィなどに
より精製することにより行われる。

上記のようにして得られた化合物（II）の反応混合物
からの単離・精製は、通常の有機化合物の単離・精製に
おいて用いられている方法と同様にして行われる。例え
ば、反応混合物を減圧下に濃縮したのち、残渣を再結
晶、クロマトグラフィなどにより精製することにより行
われる。また、化合物（II）を単離・精製することなく
次の反応に付することもできる。

化合物（II）は熱エネルギーによる異性化反応に付し
たのち、必要に応じて生成物を水酸基の脱保護反応に付
するとにより一般式（IV） （式中、R³、R⁴、Ｘ及びｎは前記定義のとおりであり、
Y¹は水素原子、水酸基又はメチル基を表し、Z¹を水素原
子又は水酸基を表す） で示される１α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体［以下、
これを化合物（IV）と称する］に誘導される。

熱エネルギーによる異性化反応は、通常約０〜120℃
の範囲内の温度で行われる。この反応は通常溶媒中で行
われ、使用される溶媒としては、前述の化合物（III）
を化合物（Ｉ）に変換する反応において用いられる溶媒
などが挙げられる。

必要に応じて行われる水酸基の脱保護反応は、通常の
水酸基の脱保護において用いられる方法と同様にして行
われる。

このようにして得られた化合物（IV）の反応混合物か
らの単離・精製は、通常の有機化合物の単離・精製にお
いて用いられている方法と同様にして行われる。例え
ば、反応混合物を氷水にあけ、ジエチルエーテル、酢酸
エチル、塩化メチレンなどの有機溶媒により抽出し、必
要に応じて希塩酸、希硫酸、重曹水、水、食塩水などで
洗浄することにより中性とし、硫酸ナトリウム、硫酸マ
グネシウムなどの乾燥剤を用いて脱水したのち、減圧下
に濃縮し、残渣を再結晶、クロマトグラフィなどにより
精製することにより行われる。

［実施例］ 以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本
発明はこれらの実施例により限定されるものではない。

実施例１ コレスタ−5,7−ジエン−１α,3β−ジオール67.4mg
をジエチルエーテル200mlに溶解し、得られた溶液には
アルゴンガスを通じながら−２〜−５℃の範囲内の温度
でフッ化クリプトンエキシマレーザー（照射パワー1.5
W、繰り返し数70Hz）を用いて波長248nmの紫外レーザー
光を18.75分間照射した。反応混合物を高速液体クロマ
トグラフィにより分析したところ、コレスタ−5,7−ジ
エン−１α−３β−ジオールの変換率は90％、（6E）−
9,10−セココレスタ−５（10）,6,8−トリエン−１α,3
β−ジオールの選択率は61％であった。反応終了後、反
応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を高速液体クロマトグ
ラフィにより精製し、（6E）−9,10−セココレスタ−５
（10）,6,8−トリエン−１α,3β−ジオール31.9mgを得
た。これをジエチルエーテル120mlに溶解し、得られた
溶液に９−フルオレノン17.9mgを加え、アルゴンガスを
通じながら−２〜−５℃の範囲内の温度で、フッ化キセ
ノンエキシマレーザー（照射パワー0.5W、繰り返し数70
Hz）を用いて波長351nmの紫外レーザー光を７分間照射
した。反応混合物を高速液体クロマトグラフィにより分
析したところ、（6E）−9,10−セココレスタ−５（1
0）,6,8−トリエン−１α,3β−ジオールの変換率は91
％、（6Z）−9,10−セココレスタ−５（10）−6,8−ト
リエン−１α,3β−ジオールの選択率は88％であった。
反応終了後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を高速
液体クロマトグラフィにより精製し、下記の物性値を示
す（6Z）−9,10−セココレスタ−５（10）,6,8−トリエ
ン−１α,3β−ジオールを22.6mg得た（収率71％） 紫外吸収スペクトル（λmax）:260nm 質量スペクトル（m/z）:400（M⁺） 実施例２ コレスタ−5,7−ジエン−１α,3β−ジオール67.4mg
をジエチルエーテル200mlに溶解し、得られた溶液にア
ルゴンガスを通じながら−２〜−５℃の範囲内の温度で
フッ化クリプトンエキシマレーザー（照射パワー1.5W、
繰り返し数70Hz）を用いて波長248nmの紫外レーザー光
を18.75分間照射した。反応終了後、反応混合物に９−
フルオレノン30.4mgを加え、アルゴンガスを通じながら
−２〜−５℃の範囲内の温度でフッ化キセノンエキシマ
レーザー（照射パワー0.5W、繰り返し数70Hz）を用いて
波長351nmの紫外レーザー光を９分間照射した。反応混
合物を高速液体クロマトグラフィにより分析したとこ
ろ、コレスタ−5,7−ジエン−１α,3β−ジオールの変
換率は92％、（6Z）−9,10−セココレスタ−５（10）,
6,8−トリエン−１α,3β−ジオールの選択率は72％で
あった。反応終了後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残
渣を高速液体クロマトグラフィにより精製し、実施例１
で得られたものと同じ物性値を示す（6Z）−9,10−セコ
コレスタ−５（10）,6,8−トリエン−１α,3β−ジオー
ルを32.4mg得た（収率48％）。

比較例１ コレスタ−5,7−ジエン−１α,3β−ジオール67.4mg
をジエチルエーテル200mlに溶解し、得られた溶液にア
ルゴンガスヲ通じながら５〜10℃の範囲内の温度で、40
0W高圧水銀灯を用い、バイコール（Vycor）フィルタを
通して、３分間紫外線を照射した。反応混合物を高速液
体クロマトグラフィにより分析したところ、コレスタ−
5,7−ジエン−１α,3β−ジオールの変換率は41％、（6
Z）−9,10−セココレスタ−５（10）,6,8−トリエン−
１α,3β−ジオールの選択率は42％であった。反応終了
後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を高速液体クロ
マトグラフィにより精製し、実施例１で得られたものと
同じ物性値を示す（6Z）−9,10−セココレスタ−５（1
0）,6,8−トリエン−１α,3β−ジオールを6.7mg得た
（収率10％）。

参考例１ 実施例２と同様にして反応を行うことにより（6Z）−
9,10−セココレスタ−５（10）,6,8−トリエン−１α,3
β−ジオールを含む反応混合物を得た。反応混合物を減
圧下に濃縮し、残渣にヘキサン100mlを加え、アルゴン
雰囲気下に２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで
放冷したのち、減圧下に濃縮し、残渣を高速液体クロマ
トグラフィぐらいふぃにより精製し、下記の物性値を示
す9,10−セココレスタ−5,7,10（19）−トリエン−１
α,3β−ジオールを37.1mg得た（収率55％）。このもの
の物性値は文献値と一致した。

紫外吸収スペクトル（λmax）:265nm 質量スペクトル（m/z）:400（M⁺） 比較例２ 比較例１と同様にして反応を行うことにより（6Z）−
9,10−セココレスタ−５（10）,6,8−トリエン−１α,3
β−ジオールを含む反応混合物を得た。反応混合物を減
圧下に濃縮し、残渣にヘキサン100mlを加え、アルゴン
雰囲気下に２時間加熱還流した。反応混合物を高速液体
クロマトグラフィにより分析したところ、コレスタ−5,
7−ジエン−１α,3β−ジオールの変換率は42％、9,10
−セココレスタ−5,7,10（19）−トリエン−１α,3β−
ジオールの選択率は39％であった。反応混合物を室温ま
で放冷したのち、減圧下に濃縮し、残渣を高速液体クロ
マトグラフィで精製し、参考例１で得られたものと同じ
物性値を示す物性値を示す9,10−セココレスタ−5,7,10
（19）−トリエン−１α,3β−ジオールを9.4mg得た
（収率14％）。

実施例３ コレスタ−5,7−ジエン−１α,3β,25−トリオール7
0.1mgをジエチルエーテル−エタノール混合溶液200ml
（容量比２対１）に溶解し、得られた溶液に−５〜０℃
の範囲内の温度でフッ化クリプトンエキシマレーザー
（照射パワー1.5W、繰り返し数70Hz）を用いて波長248n
mの紫外レーザー光を20.5分間照射した。反応混合物を
高速液体クロマトグラフィにより分析したところ、コレ
スタ−5,7−ジエン−１α,3β,25−トリオールの変換率
は92％、（6E）−9,10−セココレスタ−５（10）,6,8−
トリエン−１α,3β,25−トリオールの選択率は59％で
あった。反応終了後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残
渣を高速液体クロマトグラフィにより精製し、（6E）−
9,10−セココレスタ−５（10）,6,8トルエン−１α,3
β,25−トリオール29.4mgを得た（収率42％）。これを
ジエチルエーテルエタノール混合溶液120ml（容量比２
対１）に溶解し、得られた溶液に９−フルオレノン18.2
mgを加え、アルゴンガスを通じながら−５〜０℃の範囲
内の温度でフッ化キセノンエキシマレーザー（照射パワ
ー0.5W、繰り返し数70Hz）を用いて波長351nmの紫外レ
ーザー光を50分間照射した。反応混合物を高速液体クロ
マトグラフィにより分析したところ、（6E）−9,10−セ
ココレスタ−５（10）,6,8−トリエン−１α,3β,25−
トリオールの変換率は84％、（6Z）−9,10−セココレス
タ−５（10）,6,8−トリエン−１α,3β,25−トリオー
ルの選択率は85％であった。反応終了後、反応混合物を
減圧下に濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィによ
り精製し、下記の物性値を示す（6Z）−9,10−セココレ
スタ−５（10）,6,8−トリエン１α,3β,25−トリオー
ルを19.1mg得た（収率65％）。

紫外吸収スペクトル（λmax）:261nm 質量スペクトル（m/z）:416（M⁺） 実施例４ コレスタ−5,7−ジエン−１α,3β,25−トリオール7
0.1mgをジエチルエーテル−エタノール混合溶液200ml
（容量比２対１）に溶解し、得られた溶液にアルゴンガ
スを通じながら−５〜０℃の範囲内の温度でフッ化クリ
プトンエキシマレーザー（照射パワー1.5W、繰り返し数
70Hz）を用いて波長248nmの紫外レーザー光を20.5分間
照射した。反応終了後、反応混合物に９−フルオレノン
30.4mgを加え、得られた溶液にアルゴンガスを通じなが
ら−５〜０℃の範囲内の温度でフッ化キセノンエキシマ
レーザー（照射パワー0.5W、繰り返し数70Hz）を用いて
波長351nmの紫外レーザー光を85分間照射した。反応混
合物を高速液体クロマトグラフィにより分析したとこ
ろ、コレスタ−5,7−ジエン−１α,3β,25−トリオール
の変換率は91％、（6Z）−9,10−セココレスタ−５（1
0）−6,8−トリエン−１α,3β,25−トリオールの選択
率は69％であった。反応終了後、反応混合物を減圧下に
濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィにより精製
し、実施例３で得られたものと同じ物性値を示す（6Z）
−9,10−セココレスタ−５（10）,6,8−トリエン−１
α,3β,25−トリオールを30.1mg得た（収率43％）。

参考例２ 実施例４と同様にして反応を行うことにより（6Z）−
9,10−セココレスタ−５（10）,6,8−トリエン−１α,3
β,25−トリオールを含む反応混合物を得た。反応混合
物を減圧下に濃縮し、得られた残渣にヘキサン100mlを
加え、アルゴン雰囲気下に２時間加熱還流した。反応混
合物を高速液体クロマトグラフィにより分析したとこ
ろ、コレスタ−5,7−ジエン−１α,3β,25−トリオール
の変換率は89％、9,10−セココレスタ−5,7,10（19）−
トリエン−１α,3β,25−トリオールの選択率は72％で
あった。反応混合物を室温まで放冷したのち、減圧下に
濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィにより精製
し、下記の物性値を示す9,10−セココレスタ−5,7,10
（19）−トリエン−１α,3β,25−トリオールを42.1mg
得た（収率60％）。このものの物性値は文献値と一致し
た。

紫外吸収スペクトル（λmax）:265nm 質量スペクトル（m/z）:416（M⁺） 実施例５ 実施例２においてコレスタ−5,7−ジエン−１α,3β
−ジオール67.4mgの代わりに１α,3β−ビス（メトキシ
カルボニルオキシ）コレスタ−5,7−ジエン−24−オー
ル85.1mgを用い、９−フルオレノン30.4mgの代わりにベ
ンゾフェノン29.1mgを用い、かつフッ化キセノンエキシ
マレーザー（照射パワー0.5W、繰り返し数70Hz）を用い
て波長351nmの紫外レーザー光を９分間照射する代わり
に窒素レーザー（照射パワー0.1W、繰り返し数20Hz）を
用いて波長337nmの紫外レーザー光を30分間照射した以
外は同様にして反応及び分離操作を行うことにより、下
記の物性値を示す（6Z）−１α,3β−ビス（メトキシカ
ルボニルオキシ）−9,10−セココレスタ−５（10）,6,8
−トリエン−24−オールを35.7mg得た（収率42％）。

紫外吸収スペクトル（λmax）:261nm 質量スペクトル（m/z）:532（M⁺） 参考例３ 実施例５と同様にして反応を行うことにより（6Z）−
１α,3β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−9,10−
セココレスタ−５（10）,6,8−トリエン−24−オールを
含む反応混合物を得た。反応混合物を減圧下に濃縮した
のち、残渣にヘキサン100mlを加え、アルゴン雰囲気下
に２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷した
のち、減圧下に濃縮した。残渣にメタノール5ml及び水
酸化カリウム20mgを加え、アルゴン雰囲気下に１時間加
熱還流した。反応混合物を室温まで放冷したのち、これ
に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、減圧下に濃
縮した。残渣を高速液体クロマトグラフィにより精製
し、下記の物性値を示す9,10−セココレスタ−5,7−10
（19）−トリエン−１α,3β,24−トリオールを32.6mg
得た（収率49％）。このものの物性値は文献値と一致し
た。

紫外吸収スペクトル（λmax）:265nm 質量スペクトル（m/z）:416（M⁺） 実施例６ 実施例２においてコレスタ−5,7−ジエン−１α,3β
−ジオール67.4mgの代わりに１α,3β−ジアセトキシ−
24−メチル−25−（テトラヒドロフラン−２−イル）オ
キシコレスタ−5,7,22−トリエン93.4mgを用いた以外は
同様にして反応及び分離操作を行うことにより、下記の
物性値を示す（6Z）−１α,3β−ジアセトキシ−24−メ
チル−25−（テトラヒドロフラン−２−イル）オキシ−
9,10−セココレスタ−５（10）,6,8,22−テトラエンを4
3.9mg得た（収率47％）。

紫外吸収スペクトル（λmax）:262nm 質量スペクトル（m/z）:584（M⁺） 参考例４ 実施例６と同様にして反応を行うことにより（6Z）−
１α,3β−ジアセトキシ−24−メチル−25−（テトラヒ
ドロフラン−２−イル）オキシ−9,10−セココレスタ−
５（10）,6,8,22−テトラエンを含む反応混合物を得
た。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣にヘキサン100m
lを加え、アルゴン雰囲気下に２時間加熱還流した。反
応混合物を室温まで放冷したのち、減圧下に濃縮した。
残渣をメタノール5mlに溶解し、得られた溶液にｐ−ト
ルエンスルホン酸ピリジニウム5mgを加え、アルゴン雰
囲気下に室温で１時間撹拌した。反応混合物をジエチル
エーテルで希釈し、食塩水で洗浄したのち、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をメタノール
10mlに溶解し、得られた溶液に炭酸カリウム20mgを加
え、アルゴン雰囲気下に室温で４時間撹拌した。反応混
合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮
した。残渣を高速液体クロマトグラフィで精製し、下記
の物性値を示す9,10−セココレスタ−5,9,10（19）,22
−テトラエン−１α,3β,25−トリオールを32.9mg得た
（収率48％）。このものの物性値は文献値と一致した。

紫外吸収スペクトル（λmax）:265nm 質量スペクトル（m/z）:428（M⁺） 実施例７ １α,3β−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−20−（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−１
−プロペニル）プレグナ−5,7−ジエン102.4mgをジエチ
ルエーテル200mlに溶解し、得られた溶液にアルゴンガ
スを通じながら−５〜０℃の範囲内の温度でYAGレーザ
ーの第４高調波（照射パワー1W、繰り返し数50Hz;波長2
66nm）を25.3分間照射した。反応終了後、反応混合物に
９−フルオレノン30.4mgを加え、アルゴンガスを通じな
がら−５〜０℃の範囲内の温度でYAGレーザーの第３高
調波（照射パワー1W、繰り返し数50Hz;波長355nm）を34
分間照射した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を高
速液体クロマトグラフィにより精製し、下記の物性値を
示す（6Z）−１α,3β−ビス（tert−ブチルジメチルシ
リルオキシ）−20−（３−シクロプロピル−３−ヒドロ
キシ−１−プロペニル）−9,10−セコプレグナ−５（1
0）,6,8−トリエン39.9mgを得た（収率39％）。

紫外吸収スペクトル（λmax）:263nm 質量スペクトル（m/z）:640（M⁺） 参考例５ 実施例７と同様にして反応を行うことにより（6Z）−
１α,3β−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）
−20−（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−１−プ
ロペニル）−9,10−セコプレグナ−５（10）,6,8−トリ
エンを含む反応混合物を得た。反応混合物を減圧下に濃
縮し、残渣にヘキサン100mlを加え、アルゴン雰囲気下
に２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷した
のち、減圧下に濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン10
mlに溶解し、得られた溶液に１規定フッ化テトラブチル
アンモニウム−テトラヒドロフラン溶液0.5mlを加え、
アルゴン雰囲気下に室温で４時間撹拌した。反応混合物
に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を重曹水及び
食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧
下に濃縮した。残渣を高速液体クロマトグラフィで精製
し、下記の物性値を示す20−（３−シクロプロピル−３
−ヒドロキシ−１−プロペニル）−9,10−セコプレグナ
−5,7,10（19）−トリエン−１α,3β−ジオールを27.0
mg得た（収率41％）。このものの物性値は文献値と一致
した。

紫外吸収スペクトル（λmax）:264nm 質量スペクトル（m/z）:412（M⁺） 実施例８ 実施例１においてコレスタ−5,7−ジエン−１α,3β
−ジオール67.4mgの代わりに１α,3β−ビス（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−25−トリエチルシリル
オキシ−24−ビスホモコレスタ−5,7−ジエン116.2mgを
用いた以外は同様にして反応及び分離操作を行うことに
より、下記の物性値を示す（6Z）−１α,3β−ビス（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−25−トリエチル
シリルオキシ−24−ビスホモ−9,10−セココレスタ−５
（10）,6,8−トリエンを58.1mg得た（収率50％）。

紫外吸収スペクトル（λmax）:260nm 質量スペクトル（m/z）:726（M⁺） 参考例６ 実施例８と同様にして反応を行うことにより（6Z）−
１α,3β−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−25−トリエチリシリルオキシ−24−ビスホモ−9,
10−セココレスタ−５（10）,6,8−トリエンを含む反応
混合物を得た。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣にヘ
キサン100mlを加え、アルゴン雰囲気下に２時間加熱還
流した。反応混合物を室温まで放冷したのち、減圧下に
濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン5mlに溶解し、得ら
れた溶液に１規定フッ化テトラブチルアンモニウム−テ
トラヒドロフラン溶液0.5mlを加え、アルゴン雰囲気下
に室温で２時間還流した。反応混合物を水にあけ、酢酸
エチルで抽出し、抽出液を重曹水及び食塩水で順次洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮した。残
渣にメタノール5ml及びｐ−トルエンスルホン酸ピリジ
ニウム10mgを加え、室温で3.5時間撹拌した。反応混合
物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を高速液体ク
ロマトグラフィにより精製し、下記の物性値を示す24−
ビスホモ−9,10−セココレスタ−5,7,10（19）−トリエ
ン−１α,3β,25−トリオールを34.1mg得た（収率48
％）。このものの物性値は文献値と一致した。

紫外吸収スペクトル（λmax）:264nm 質量スペクトル（m/z）:444（M⁺） 実施例９ 実施例４においてコレスタ−5,7−ジエン−１α,3β,
25−トリオール70.1mgの代わりに22−オキコレスタ−5,
7−ジエン−１α,3β,25−トリオール66.9mgを用いた以
外は同様にして反応及び分離操作を行うことにより、下
記の物性値を示す（6Z）−22−オキサ−9,10−セココレ
スタ−５（10）,6,8−トリエン−１α,3β,25−トリオ
ール28.1mgを得た（収率42％）。

紫外吸収スペクトル（λmax）:261nm 質量スペクトル（m/z）:418（M⁺） 参考例７ 実施例９と同様にして反応を行うことにより（6Z）−
22−オキサ−9,10−セココレスタ−５（10）,6,8,−ト
リエン−１α,3β,25−トリオールを含む反応混合物を
得た。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣にヘキサン10
0mlを加え、アルゴン雰囲下に２時間加熱還流した。反
応混合物を室温まで放冷したのち、減圧下に濃縮し、残
渣を高速液体クロマトグラフィにより精製し、下記の物
性値を示す22−オキサ−9,10−セココレスタ−5,7,10
（19）−トリエン−１α,3β,25−トリオールを34.9mg
得た（収率52％）。このものの物性値は文献値と一致し
た。

紫外吸収スペクトル（λmax）:262nm 質量スペクトル（m/z）:418（M⁺） 実施例10 実施例４においてコレスタ−5,7−ジエン−１α,3β,
25−トリオール70.1mgの代わりに26,27−ジエチルコレ
スタ−5,7−ジエン−１α,3β,25−トリオール75.5mgを
用いた以外は同様にして反応及び分離操作を行うことに
より、下記の物性値を示す（6Z）−26,27−ジエチル−
9,10−セココレスタ−５（10）,6,8−トリエン−１α,3
β,25−トリオール37.0mgを得た（収率49％）。

紫外吸収スペクトル（λmax）:260nm 質量スペクトル（m/z）:472（M⁺） 参考例８ 実施例10と同様にして反応を行うことにより（6Z）−
26,27−ジエチル−9,10−セココレスタ−５（10）,6,8
−トリエン−１α,3β,25−トリオールを含む反応混合
物を得た。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣にヘキサ
ン100mlを加え、アルゴン雰囲気下に２時間加熱還流し
た。反応混合物を室温まで放冷したのち、減圧下に濃縮
し、残渣を高速液体クロマトグラフィにより精製し、下
記の物性値を示す26,27−ジエチル−9,10−セココレス
タ−5,7,10（19）−トリエン−１α,3β,25−トリオー
ルを43.8mg得た（収率58％）。このものの物性値は文献
値と一致した。

紫外吸収スペクトル（λmax）:265nm 質量スペクトル（m/z）:472（M⁺） ［発明の効果］ 本発明によれば、化合物（II）を選択的にかつ収率よ
く製造することができる。

本発明により製造される化合物（II）は化合物（IV）
に容易に誘導される。本発明によれば選択的かつ収率よ
く化合物（II）が得られることから、紫外レーザー光照
射後に得られる反応混合物からの化合物（II）の分離操
作が極めて容易となり、また前記反応混合物をそのまま
又は該反応混合物から分離された化合物（II）を熱エネ
ルギーによる異性化反応、次いで必要に応じて水酸基の
脱保護反応に付する場合には、得られる反応混合物から
の化合物（IV）の分離操作が極めて容易となる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 村松 岳彦 東京都江東区豊洲３丁目１番15号 石川 島播磨重工業株式会社内 (72)発明者 森 実紀夫 東京都江東区豊洲３丁目１番15号 石川 島播磨重工業株式会社内 (72)発明者 天野 壮泰 東京都江東区豊洲３丁目１番15号 石川 島播磨重工業株式会社内 審査官 藤森 知郎 (56)参考文献 特開 昭55−7215（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．103 （1981）Ｐ．6781〜Ｐ．6783 Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．104 （1982）Ｐ．5780〜Ｐ．5781

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 （式中、R¹及びR²はそれぞれ水素原子又は水酸基の保護
   基を表し、R³及びR⁴はそれぞれ低級アルキル基を表す
   か、又は一緒になってエチレン基を表し、Ｘは酸素原
   子、メチレン基又はビニレン基を表し、Ｙは水素原子、
   メチル基又は式−OR⁵で示される基を表し、Ｚは水素原
   子又は式−OR⁶で示される基を表し、R⁵及びR⁶はそれぞ
   れ水素原子又は水酸基の保護基を表し、ｎは０〜４の整
   数を表す） で示される１α−ヒドロキシタキステロール誘導体に波
   長280〜400nmの範囲から選ばれる波長を有する紫外レー
   ザー光を照射することを特徴とする一般式 （式中、R¹、R²、R³、R⁴、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｎはそれぞれ
   前記定義のとおりである） で示される１α−ヒドロキシプレビタミンＤ誘導体の製
   造方法。
2. 【請求項２】一般式 （式中、R¹、R²、R³、R⁴、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｎはそれぞれ
   請求項１記載の定義のとおりである） で示される１α−ヒドロキシプロビタミンＤ誘導体に波
   長190〜310nmの範囲から選ばれる波長を有する紫外レー
   ザー光と波長280〜400nmの範囲から選ばれ、かつ前記の
   紫外レーザー光よりも長い波長を有する紫外レーザー光
   を逐次的に又は同時に照射することを特徴とする一般式 （式中、R¹、R²、R³、R⁴、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｎはそれぞれ
   前記定義のとおりである） で示される１α−ヒドロキシプレビタミンＤ誘導体の製
   造方法。
3. 【請求項３】一般式 （式中、R¹、R²、R³、R⁴、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｎはそれぞれ
   請求項１記載の定義のとおりである） で示される１α−ヒドロキシプレビタミンＤ誘導体に波
   長190〜310nmの範囲ら選ばれる波長を有する紫外レーザ
   ー光を照射することにより一般式 （式中、R¹、R²、R³、R⁴、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｎはそれぞれ
   前記定義のとおりである） で示される１α−ヒドロキシタキステロール誘導体を
   得、該１α−ヒドロキシタキステロール誘導体に波長28
   0〜400nmの範囲から選ばれ、かつ前記の紫外レーザー光
   よりも長い波長を有する紫外レーザー光を照射すること
   を特徴とする一般式 （式中、R¹、R²、X¹、X²及びＹはそれぞれ前記定義のと
   おりである） で示される１α−ヒドロキシプレビタミンＤ誘導体の製
   造方法。