JP2752509B2 - ２５―ヒドロキシプレビタミンｄ誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は25−ヒドロキシプレビタミンＤ誘導体の製造
方法に関する。

本発明によって提供される25−ヒドロキシプレビタミ
ンＤ誘導体は、骨量を増やすことが報告されており、骨
粗鬆症などの治療薬として期待されている24,25−ジヒ
ドロキシビタミンD₃などの25−ヒドロキシビタミンＤ誘
導体の合成中間体として有用である。

［従来の技術］ 従来、ビタミンＤ誘導体の製造は、多くの場合におい
て対応するステロイド−5,7−ジエン誘導体に紫外線を
照射することによりそのＢ環を開裂し、得られる（6Z）
−9,10−セコステロイド−５（10）,6,8−トリエン誘導
体を熱エネルギーにより異性化させ、9,10−セコステロ
イド−10（19）,5,7−トリエン誘導体に変換させること
により行われている。この紫外線照射によるステロイド
−5,7−ジエン誘導体のＢ環の開裂反応は平衡反応であ
り、目的とする（6Z）−9,10−セコステロイド−５（1
0）,6,8−トリエン誘導体の選択率を高めるためには対
応するステロイド−5,7−ジエン誘導体の交換率を抑え
て行う必要があることが知られている。そこで、25−ヒ
ドロキシビタミンＤ誘導体を工業的に製造する際には、
生成物である25−ヒドロキシビタミンＤ誘導体又は25−
ヒドロキシプレビタミンＤ誘導体と原料の対応するステ
ロイド−5,7−ジエン誘導体との分離が問題となる。

また、特定波長の紫外線（紫外レーザー光を含む）を
用いた７−デヒドロコレステロールの光開裂反応は知ら
れているが［ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル
・ソサィエティ（J.Am.Chem.Soc.）、第103巻、6781頁
（1981年）及び第104巻、5780頁（1982年）参照］、25
位に水酸基を有するビタミンＤ誘導体の製造に紫外レー
ザー光を使用した例は知られていない。

［発明が解決しようとする課題］ 生成物である25−ヒドロキシビタミンＤ誘導体又は25
−ヒドロキシプレビタミン誘導体と原料の対応するステ
ロイド−5,7−ジエン誘導体との分離方法としては、薄
層クロマトグラフィ、カラムクロマトグラフィ、高速液
体クロマトグラフィなどのクロマトグラフィによる方
法、再結晶による方法などが考えられるが、生成物及び
原料が性質の似た異性体であることから、上記の分離方
法は必ずしも工業的に満足できるものではない。特に、
目的とする生成物が反応混合物中の主成分ではない場合
には、該生成物を反応混合物から単離精製するには煩雑
な工程が必要となる。

しかして、本発明の目的は、25−ヒドロキシビタミン
Ｄ誘導体に誘導可能な25−ヒドロキシプレビタミンＤ誘
導体を選択的かつ収率よく製造する方法を提供すること
にある。

［課題を解決するための手段］ 本発明によれば、上記の目的は、 一般式（Ｉ） （式中、R¹及びR²はそれぞれ水素原子又は水酸基の保護
基を表し、X¹は水素原子若しくは式−OR³で示される基
を表し、かつX²は水素原子を表すか、又はX¹とX²は一緒
になってオクソ基を表し、Ｙは水素原子又は式−OR⁴で
示される基を表し、R³及びR⁴はそれぞれ水素原子又は水
酸基の保護基を表す） で示される25−ヒドロキシタキステロール誘導体［以
下、これを化合物（Ｉ）と称する］に波長280〜400nmの
範囲から選ばれる波長を有する紫外レーザー光を照射す
ることを特徴とする一般式（II） （式中、R¹、R²、X¹、X²及びＹはそれぞれ請求項１記載
の定義のとおりである） で示される25−ヒドロキシプレビタミンＤ誘導体［以
下、これを化合物（II）と称する］の製造方法、 一般式（III） （式中、R¹、R²、X¹、X²及びＹはそれぞれ請求項１記載
の定義のとおりである） で示される25−ヒドロキシプロビタミンＤ誘導体［以
下、これを化合物（III）と称する］に波長190〜310nm
の範囲から選ばれる波長を有する紫外レーザー光と波長
280〜400nmの範囲から選ばれ、かつ前記の紫外レーザー
光よりも長い波長を有する紫外レーザー光を逐次的に又
は同時に照射することを特徴とする化合物（II）の製造
方法、及び 化合物（III）に波長190〜310nmの範囲から選ばれる
波長を有する紫外レーザー光を照射することにより化合
物（Ｉ）を得、該化合物（Ｉ）に波長280〜400nmの範囲
から選ばれ、かつ前記の紫外レーザー光よりも長い波長
を有する紫外レーザー光を照射することを特徴とする化
合物（II）の製造方法を提供することにより達成され
る。

上記の一般式におけるR¹、R²、R³及びR⁴が表す水酸基
の保護基としては、アシル基、アルコキシカルボニル
基、三置換シリル基、置換基を有していてもよいアルコ
キシメチル基などが挙げられるが、水酸基の保護基とし
て機能する限りどのような保護基でもよい。アシル基と
しては、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル
基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピ
バロイル基などの低級アルカノイル基；ベンゾイル基、
ニトロベンゾイル基、ジニトロベンゾイル基、トリメチ
ルベンゾイル基などのアレノイル基；メトキシアセチル
基、フェノキシアセチル基、クロルアセチル基、ジクロ
ルアセチル基、トリクロルアセチル基、トリフルオロア
セチル基などの置換アセチル基などが挙げられる。アル
コキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニ
ル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル
基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル
基、イソブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボ
ニル基などの低級アルコキシカルボニル基；フェノキシ
カルボニル基、ｐ−メチルフェノキシカルボニル基、ｐ
−ニトロフェノキシカルボニル基、ｐ−クロルフェノキ
シカルボニル基、ｐ−ブロムフェノキシカルボニル基な
どのアレノキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニ
ル基、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル基などのアラルコキシカ
ルボニル基；アリルオキシカルボニル基、メタリルオキ
シカルボニル基、ジメチルアリルオキシカルボニル基な
どのアルケニルオキシカルボニル基などが挙げられる。
三置換シリル基としては、例えばトリメチルシリル基、
トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、tert
−ブチルジメチルシリル基などのトリアルキルシリル
基;tert−ブチルジフェニルシリル基などのアルキルジ
アリールシリル基などが挙げられる。置換基を有してい
てもよいアルコキシメチル基としては、例えばメトキシ
メチル基、メトキシエトキシメチル基、ベンジルオキシ
メチル基などのアルコキシメチル基；エトキシエチル
基、メトキシイソプロピル基、メトキシ−４−テトラヒ
ドロピラニル基などの置換アルコキシメチル基;2−テト
ラヒドロピラニル基、２−エトラヒドロフラニル基など
のオクサシクロアルカン−２−イル基などが挙げられ
る。また、R²、R³及びR⁴のうち２つが一緒になってメチ
レン基、エチリデン基、イソプロピリデン基、ベンジリ
デン基、シクロヘキシリデン基などのアルキリデン基を
表す場合もある。

化合物（III）に波長190〜310nmの範囲から選ばれる
波長を有する紫外レーザー光［以下、これを紫外レーザ
ー光（Ａ）と称する］を照射することよって化合物（II
I）を化合物（Ｉ）に変換する反応、化合物（Ｉ）に波
長280〜400nmの範囲から選ばれ、かつ紫外レーザー光
（Ａ）よりも長い波長を有する紫外レーザー光［以下、
これを紫外レーザー光（Ｂ）と称する］を照射すること
によって化合物（Ｉ）を化合物（II）に変換する反応、
及び化合物（III）に紫外レーザー光（Ａ）と紫外レー
ザー光（Ｂ）とを逐次的に又は同時にう照射することに
よって化合物（III）を化合物（Ｉ）に変換する反応
は、いずれも溶媒中で行うのが好ましい。溶媒として
は、例えばヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、リグ
ロイン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素
系溶媒；ブロムベンゼン、クロルベンゼン、四塩化炭
素、1,2−ジクロルエタン、1,2−ジブロムエタンなどの
ハロゲン化炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、エチルセロソルブなどのエ
ーテル系溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール
などのアルコール系溶媒などが使用され、その使用量
は、紫外レーザー光を照射する化合物に対して通常約50
〜500,000倍重量である。これらの反応は、通常約−50
℃〜120℃の範囲内の温度、好ましくは−10℃〜20℃の
範囲内の温度で行われる。

紫外レーザー光（Ｂ）の照射は、ベンゾフェノン、ア
セトフェノン、ブチロフェノン、９−フルオレノン、キ
サントンなどの増感剤の存在下に行うこともできる。増
感剤の使用量は、紫外レーザー光（Ｂ）を照射する化合
物１モルに対して約0.05〜50モルの範囲が望ましい。

紫外レーザー光（Ａ）としては、波長220〜295nmの範
囲から選ばれる波長を有するものが好ましく、また紫外
レーザー光（Ｂ）としては、波長295〜380nmの範囲から
選ばれる波長を有するものが好ましい。紫外レーザー光
（Ａ）を発振する紫外レーザーとしては、例えばアルゴ
ンイオンレーザー、フッ化クリプトンエキシマレーザ
ー、フッ化アルゴンエキシマレーザー、塩化クリプトン
エキシマレーザー、塩化キセノンエキシマレーザー、色
素レーザー、YAGレーザー、YAGレーザー励起色素レーザ
ー、エキシマレーザー励起色素レーザー、ルビーレーザ
ーなどが使用され、紫外レーザー光（Ｂ）を発振する紫
外レーザーとしては、例えば窒素レーザー、アルゴンイ
オンレーザー、クリプトンイオンレーザー、ヘリウム−
カドミウムレーザー、フッ化キセノンエキシマレーザ
ー、塩化キセノンエキシマレーザー、色素レーザー、YA
Gレーザー、YAGレーザー励起色素レーザー、エキシマレ
ーザー励起色素レーザー、ルビーレーザーなどが使用さ
れる。

化合物（III）に紫外レーザー光（Ａ）を照射するこ
とにより得られた化合物（Ｉ）を含む反応混合物はその
まま次の反応に付することができるが、反応混合物から
化合物（Ｉ）を通常の有機化合物の単離・精製において
用いられている方法と同様にして単離・精製したのちに
次の反応に付することもできる。化合物（Ｉ）の反応混
合物からの単離・精製は、例えば反応混合物を減圧下に
濃縮したのち、残渣を再結晶、クロマトグラフィなどに
より精製することにより行われる。

上記のようにして得られた化合物（II）の反応混合物
からの単離・精製は、通常の有機化合物の単離・精製に
おいて用いられている方法と同様にして行われる。例え
ば、反応混合物を減圧下に濃縮したのち、残渣を再結
晶、クロマトグラフィなどにより精製することにより行
われる。また、化合物（II）を単離・精製することなく
次の反応に付することもできる。

化合物（II）は熱エネルギーによる異性化反応を付し
たのち、必要に応じて生成物を水酸基の脱保護反応に付
することにより一般式（IV） （式中、X³は水素原子若しくは水酸基を表し、かつX⁴は
水素原子を表すか、又はX³とX⁴は一緒になってオクソ基
を表し、Y¹は水素原子又は水酸基を表す） で示される25−ヒドロキシビタミンＤ誘導体［以下、こ
れを化合物（IV）と称する］に誘導される。

熱エネルギーによる異性化反応は、通常約０〜120℃
の範囲内の温度で行われる。この反応は通常溶媒中で行
われ、使用される溶媒としては、前述の化合物（III）
を化合物（Ｉ）に変換する反応において用いられる溶媒
などが挙げられる。

必要に応じて行われる水酸基の脱保護反応は、通常の
水酸基の脱保護において用いられる方法と同様にして行
われる。

このようにして得られた化合物（IV）の反応混合物か
らの単離・精製は、通常の有機化合物の単離・精製にお
いて用いられている方法と同様にして行われる。例え
ば、反応混合物を氷水にあけ、ジエチルエーテル、酢酸
エチル、塩化メチレンなどの有機溶媒により抽出し、必
要に応じて希塩酸、希硫酸、重曹水、水、食塩水などで
洗浄することにより中性とし、硫酸ナトリウム、硫酸マ
グネシウムなどの乾燥剤を用いて脱水したのち、減圧下
に濃縮し、残渣を再結晶、クロマトグラフィなどにより
精製することにより行われる。

［実施例］ 以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本
発明はこれらの実施例により限定されるものではない。

実施例１ コレスタ−5,7−ジエン−３β,25−ジオール67.4mgを
ジエチルエーテル200mlに溶解し、得られた溶液にアル
ゴンガスを通じながら−２〜−５℃の範囲内の温度でフ
ッ化クリプトンエキシマレーザー（照射パワー1.5W、繰
り返し数70Hz）を用いて波長248nmの紫外レーザー光を1
8.75分間照射した。反応混合物を高速液体クロマトグラ
フィにより分析したところ、コレスタ−5,7−ジエン−
３β,25−ジオールの変換率は91％、（6E）−9,10−セ
ココレスタ−５（10）,6,8−トリエン−３β,25−ジオ
ールの選択率は62％であった。反応終了後、反応混合物
を減圧下に濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィに
より精製し、（6E）−9,10−セココレスタ−５（10）,
6,8−トリエン−３β,25−ジオール31.0mgを得た（収率
46％）。これをジエチルエーテル120mlに溶解し、得ら
れた溶液に９−フルオレノン18.0mgを加え、アルゴンガ
スを通じながら−２〜−５℃の範囲内の温度でフッ化キ
セノンエキシマレーザー（照射パワー0.5W、繰り返し数
70Hz）を用いて波長351nmの紫外レーザー光を７分間照
射した。反応混合物を高速液体クロマトグラフィにより
分析したところ、（6E）−9,10−セココレスタ−５（1
0）,6,8−トリエン−３β,25−ジオールの変換率は90
％、（6Z）−9,10−セココレスタ−５（10）,6,8−トリ
エン−３β,25−ジオールの選択率は86％であった。反
応終了後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を高速液
体クロマトグラフィにより精製し、下記の物性値を示す
（6Z）−9,10−セココレスタ−５（10）,6,8−トリエン
−３β,25−ジオールを20.3mgを得た（収率65％）。

紫外吸収スペクトル（λmax）:260nm 質量スペクトル（m/z）:400（M⁺） 実施例２ コレスタ−5,7−ジエン−３β,25−ジオール67.4mgを
ジエチルエーテル200mlに溶解し、得られた溶液にアル
ゴンガスを通じながら−２〜−５℃の範囲内の温度でフ
ッ化クリプトンエキシマレーザー（照射パワー1.5W、繰
り返し数70Hz）を用いて波長248nmの紫外レーザー光を1
8.75分間照射した。反応終了後、反応混合物に９−フル
オレノン30.4mgを加え、アルゴンガスを通じながら−２
〜−５℃の範囲内の温度でフッ化キセノンエキシマレー
ザー（照射パワー0.5W、繰り返し数70Hz）を用いて波長
351nmの紫外レーザー光を９分間照射した。反応混合物
を高速液体クロマトグラフィにより分析したところ、コ
レスタ−5,7ジエン−３β,25−ジオールの変換率は91
％、（6Z）−9,10−セココレスタ−５（10）,6,8−トリ
エン−３β,25−ジオールの選択率は74％であった。反
応終了後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を高速液
体クロマトグラフィにより精製し、実施例１で得られた
ものと同じ物性値を示す（6Z）−9,10−セココレスタ−
５（10）,6,8−トリエン−３β,25−ジオールを34.5mg
を得た（収率51％）。

比較例１ コレスタ−5,7−ジエン−３β,25−ジオール67.4mgを
ジエチルエーテル200mlに溶解し、得られた溶液にアル
ゴンガスを通じながら５〜10℃の範囲内の温度で、400W
高圧水銀灯を用い、バイコール（Vycor）フィルタを通
して、３分間紫外線を照射した。反応混合物を高速液体
クロマトグラフィで分析したところ、コレスタ−5,7−
ジエン−３β,25−ジオールの変換率39％、（6Z）−9,1
0−セココレクター５（10）,6,8−トリエン−３β,25−
ジオールの選択率は44％であった。反応終了後、反応混
合物を減圧下に濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフ
ィにより精製し、実施例１で得られたものと同じ物性値
を示す（6Z）−9,10−セココレスタ−５（10）,6,8−ト
リエン−３β,25−ジオールを7.1mg得た（収率11％）。

参考例１ 実施例２と同様にして反応を行うことにより（6Z）−
9,10−セココレスタ−５（10）,6,8−トリエン−３β,2
5−ジオールを含む反応混合物を得た。反応混合物減圧
下に濃縮し、残渣にヘキサン100mlを加え、アルゴン雰
囲気下に２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放
冷したのち、減圧下に濃縮し、残渣を高速液体クロマト
グラフィで精製し、下記の物性値を示す9,10−セココレ
スタ−5,7,10（19）−トリエン−３β,25−ジオールを4
0.6mg得た（収率60％）。このものの物性値は文献値と
一致した。

紫外吸収スペクトル（λmax）:265nm 質量スペクトル（m/z）:400（M⁺） 比較例２ 比較例１と同様にして反応を行うことにより（6Z）−
9,10−セココレスタ−５（10）,6,8−トリエン−３β,2
5−ジオールを含む反応混合物を得た。反応混合物を減
圧下に濃縮し、残渣にヘキサン100mlを加え、アルゴン
雰囲気下に２時間加熱還流した。反応混合物を高速液体
クロマトグラフィにより分析したところ、コレスタ−5,
7−ジエン−３β,25−ジオールの変換率43％、9,10−セ
ココレスタ−5,7,（10）（19）−トリエン−３β,25−
ジオールの選択率は42％であった。反応混合物を室温ま
で放冷したのち、減圧下に濃縮し、残渣を高速液体クロ
マトグラフィにより精製し、参考例１で得られたものと
同じ物性値を示す9,10−セココレスタ−5,7,10（19）−
トリエン−３β,25−ジオール9.7mg得た（収率14％）。

実施例３ コレスタ−5,7−ジエン−３β,24,25−トリオール70.
1mgをジエチルエーテル−エタノール混合溶液200ml（容
量比２対１）に溶解し、得られた溶液に−５〜０℃の範
囲内の温度でフッ化クリプトンエキシマレーザー（照射
パワー1.5W、繰り返し数70Hz）を用いて波長248nmの紫
外レーザー光を20.5分間照射した。反応混合物を高速液
体クロマトグラフィにより分析したところ、コレスタ−
5,7−ジエン−３β,24,25−トリオールの変換率は91
％、（6E）−9,10−セココレスタ−５（10）,6,8−トリ
エン−３β,24,25−トリオールの選択率は61％であっ
た。反応終了後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を
高速液体クロマトグラフィにより精製し、（6E）−9,10
−セココレスタ−５（10）,6,8−トリエン−３β,24,25
−トリオール36.5mgを得た（収率52％）。これをジエチ
ルエーテル−エタノール混合溶液120ml（容量比２対
１）に溶解し、得られた溶液に９−フルオレノン19.8mg
を加え、アルゴンガスを通じながら−５〜10℃の範囲内
の温度でフッ化キセノンエキシマレーザー（照射パワー
0.5W、繰り返し数70Hz）を用いて波長351nmの紫外レー
ザー光を50分間照射した。反応終了後、反応混合物を減
圧下に濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィにより
精製し、下記の物性値を示す（6Z）−9,10−セココレス
タ−５（10）,6,8−トリンエン−３β,24,25−トリオー
ルを21.7mgを得た（収率59％）。

紫外吸収スペクトル（λmax）:261nm 質量スペクトル（m/z）:416（M⁺） 実施例４ コレスタ−5,7−ジエン−３β,24,25−トリオール70.
1mgをジエチルエーテル−エタノール混合溶液200ml（容
量比２対１）に溶解し、得られた溶液にアルゴンガスを
通じながら−５〜０℃の範囲内の温度でフッ化クリプト
ンエキシマレーザー（照射パワー1.5W、繰り返し数70H
z）を用いて波長248nmの紫外レーザー光を20.5分間照射
した。反応終了後、反応混合物に９−フルオレノン30.4
mgを加え、アルゴンガスを通じながら−５〜０℃の範囲
内の温度でフッ化キセノンエキシマレーザー（照射パワ
ー0.5W、繰り返し数70Hz）を用いて波長351nmの紫外レ
ーザー光を85分間照射した。反応混合物を高速液体クロ
マトグラフィにより分析したところ、コレスタ−5,7−
ジエン−３β,24,25−トリオールの変換率は90％、（6
Z）−9,10−セココレスタ−５（10）,6,8−トリエン−
３β,24,25−トリオールの選択率は67％であった。反応
終了後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を高速液体
クロマトグラフィにより精製し、実施例３で得られたも
のと同じ物性値を示す（6Z）−9,10−セココレスタ−５
（10）,6,8−トリンエン−３β,24,25−トリオールを3
6.0mgを得た（収率51％）。

参考例２ 実施例４と同様にして反応を行うことにより（6Z）−
9,10−セココレスタ−５（10）,6,8−トリンエン−３
β,24,25−トリオールを含む反応混合物を得た。反応混
合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣にヘキサン100ml
を加え、アルゴン雰囲気下に２時間加熱還流した。反応
混合物を高速液体クロマトグラフィにより分析したとこ
ろ、コレスタ−5,7−ジエン−３β,24,25−トリオール
の変換率は91％、9,10−セココレスタ−5,7,10（19）−
トリエン−３β,24,25−トリオールの選択率は68％であ
った。反応混合物を室温まで放冷したのち、減圧下に濃
縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィにより精製、下
記の物性値を示す9,10−セココレスタ−5,7,10（19）−
トリエン−３β,24,25−トリオールを41.9mg得た（収率
60％）。このものの物性値は文献値と一致した。

紫外吸収スペクトル（λmax）:265nm 質量スペクトル（m/z）:416（M⁺） 実施例５ 実施例２においてコレスタ−5,7−ジエン−３β,24,2
5−ジオール67.4mgの代わりに25,26−Ｏ−イソプロピリ
デン−３−メトキシカルボニルオキシコレスタ−5,7−
ジエン−25,26−ジオール82.2mgを用い、９−フルオレ
ノン30.4mgの代わりにベンゾフェノン29.1mgを用い、か
つフッ化キセノンエキシマレーザー（照射パワー0.5W、
繰り返し数70Hz）を用いて波長351nmの紫外レーザー光
を９分間照射する代わりに窒素レーザー（照射パワー0.
1W、繰り返し数20Hz）を用いて波長337nmの紫外レーザ
ー光を30分間照射した以外は同様にして反応及び分離操
作を行うことにより、下記の物性値を示す（6Z）−25,2
6−Ｏ−イソプロピリイデン−３−メトキシカルボニル
オキシ−9,10−セココレスタ−５（10）,6,8−トリエン
−25,26−ジオールを38.4mg得た（収率47％）。

紫外吸収スペクトル（λmax）:261nm 質量スペクトル（m/z）:514（M⁺） 参考例３ 実施例５と同様にして反応を行うことにより（6Z）−
25,26−Ｏ−イソプロピリイデン−３−メトキシカルボ
ニルオキシ−9,10−セココレスタ−５（10）,6,8−トリ
エン−25,26−ジオールを含む反応混合物を得た。反応
混合物を減圧下に濃縮したのち、残渣にヘキサン100ml
を加え、アルゴン雰囲気下に２時間加熱還流した。反応
混合物を室温まで放冷したのち、減圧下に濃縮した。残
渣にメタノール5ml及びｐ−トルエンスルホン酸10mgを
加え、アルゴン雰囲気下に室温で４時間撹拌した。反応
混合物を重曹で中和し、減圧下にメタノールを留去し
た。残渣を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で順次洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮した。
残渣にメタノール5ml及び水酸化カリウム20mgを加え、
アルゴン雰囲気下に１時間加熱還流した。反応混合物を
室温まで放冷したのち、水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
したのち、減圧下に濃縮した。残渣を高速液体クロマト
グラフィにより精製し、下記の物性値を示す9,10−セコ
コレスタ−5,7,10（19）−トリエン−３β,25,26,−ト
リオールを41.3mg得た（収率62％）。このものの物性値
は文献値と一致した。

紫外吸収スペクトル（λmax）:265nm 質量スペクトル（m/z）:416（M⁺） 実施例６ 実施例１においてコレスタ−5,7−ジエン−３β,25−
ジオール67.4mgの代わりに３β−（テトラヒドロピラン
−２−イル）オキシコレスタ−5,7−ジエン−24−オン
−25−オール80.0mgを用いた以外は同様にして反応及び
分離操作を行うことにより、下記の物性値を示す（6Z）
−３−β−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ−
9,10−セココレスタ−５（10）,6,8−トリエン−24−オ
ン−25−オール42.7mgを得た（収率53％）。

紫外吸収スペクトル（λmax）:261nm 質量スペクトル（m/z）:500（M⁺） 参考例４ 実施例６と同様にして反応を行うことにより（6Z）−
３−β−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ−9,
10−セココレスタ−５（10）,6,8−トリエン−24−オン
−25−オールを含む反応混合物を得た。反応混合物を減
圧下に濃縮し、残渣にヘキサン100mlを加え、アルゴン
雰囲気下に２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで
放冷したのち、減圧下に濃縮した。残渣をメタノール5m
lに溶解し、得られた溶解にｐ−トルンエンスルホン酸
ピリジニウム5mgを加え、アルゴン雰囲気下に室温で３
時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩
水で洗浄したのち、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下
に濃縮した。残渣を高速液体クロマトグラフィにより精
製し、下記の物性値を示す9,10−セココレスタ−5,7,10
（19）−トリエン−24−オン−３β−25−ジオールを3
9.2mgを得た（収率59％）。このものの物性値は文献値
と一致した。

紫外吸収スペクトル（λmax）:265nm 質量スペクトル（m/z）:414（M⁺） 実施例７ ３β−アセトキシコレスタ−5,7−ジエン−25−オー
ル70.7mgをジエチルエーテル200mlに溶解し、得られた
溶液にアルゴンガスを通じながら−５〜０℃の範囲内の
温度でYAGレーザーの第４高調波（照射パワー1W、繰り
返し数50Hz;波長266nm）を25.3分間照射した。反応終了
後、反応混合物に９−フルオレノン30.4mgを加え、アル
ゴンガスを通じながら−５〜０℃の範囲内の温度でYAG
レーザーの第３高調波（照射パワー1W、繰り返し数50H
z;波長355nm）を34分間照射した。反応混合物を減圧下
に濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィにより精製
し、下記の物性値を示す（6Z）−３β−アセトキシ−9,
10−セココレスタ−５（10）,6,8−トリエン−25−オー
ルを35.1mg得た（収率50％）。

紫外吸収スペクトル（λmax）:262nm 質量スペクトル（m/z）:442（M⁺） 参考例５ 実施例７と同様にして反応を行うことにより（6Z）−
３β−アセトキシ−9,10−セココレスタ−５（10）,6,8
−トリエン−25−オールを含む反応混合物を得た。反応
混合物を減圧下に濃縮し、残渣にヘキサン100mlを加
え、アルゴン雰囲気下に２時間加熱還流した。反応混合
物を室温まで放冷したのち、減圧下に濃縮した。残渣に
メタノール10ml及び炭酸カリウム10mgを加え、アルゴン
雰囲気下に室温で３時間撹拌した。反応混合物を水で希
釈し、酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を
高速液体クロマトグラフィにより精製し、参考例１で得
られたものと同じ物性値を示す9,10−セココレスタ−5,
7,10（19）−トリエン−３β,25−ジオールを37.7mg得
た（収率59％）。

実施例８ 実施例１においてコレスタ−5,7,ジエン−３β,25−
ジオール67.4mgの代わりに３β−tert−ブチルジメチル
シリルオキシコレスタ−5,7−ジエン−24,25−ジオール
84.8mgを用いた以外は同様にして反応及び分離操作を行
うことにより、下記の物性値を示す（6Z）−３β−tert
−ブチルジメチルシリルオキシ−9,10−セココレスタ−
５（10）,6,8−トリエン−24,25−ジオールを40.9mg得
た（収率48％）。

紫外吸収スペクトル（λmax）:261nm 質量スペクトル（m/z）:530（M⁺） 参考例６ 実施例８と同様にして反応を行うことにより（6Z）−
３β−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−9,10−セコ
コレスタ−５（10）,6,8−トリエン−24,25−ジオール
を含む反応混合物を得た。反応混合物を減圧下に濃縮
し、得られた残渣にヘキサン100mlを加え、アルゴン雰
囲気下に２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放
冷したのち、減圧下に濃縮した。残渣をテトラヒドロフ
ラン10mlに溶解し、得られた溶液に１規定フッ化テトラ
ブチルアンモニウム−テトラヒドロフラン溶液0.5mlを
加え、アルゴン雰囲気下に室温で４時間撹拌した。反応
混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を重曹
水及び食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、減圧下に濃縮した。残渣を高速液体クロマトグラフ
ィにより精製し、参考例３において得られたものと同じ
物性値を示す9,10−セココレスタ5,7,10（19）−トリエ
ン−３β,24,250トリオールを41.3mg得た（収率62
％）。

［発明の効果］ 本発明によれば、化合物（II）を選択的にかつ収率よ
く製造することができる。

本発明により製造される化合物（II）は化合物（IV）
に容易に誘導される。本発明によれば選択的かつ収率よ
く化合物（II）が得られることから、紫外レーザー光照
射後に得られる反応混合物からの化合物（II）の分離操
作が極めて容易となり、また前記反応混合物をそのまま
又は該反応混合物から分離された化合物（II）を熱エネ
ルギーによる異性化反応、次いで必要に応じて水酸基の
脱保護反応に対する場合には、得られる反応混合物から
の化合物（IV）の分離操作が極めて容易となる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 村松 岳彦 東京都江東区豊洲３丁目１番15号 石川 島播磨重工業株式会社内 (72)発明者 森 実紀夫 東京都江東区豊洲３丁目１番15号 石川 島播磨重工業株式会社内 (72)発明者 天野 壮泰 東京都江東区豊洲３丁目１番15号 石川 島播磨重工業株式会社内 審査官 藤森 知郎 (56)参考文献 特公 昭50−37665（ＪＰ，Ｂ１) Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．103 （1981）Ｐ．6781〜Ｐ．6783 Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．104 （1982）Ｐ．5780〜Ｐ．5781

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 （式中、R¹及びR²はそれぞれ水素原子又は水酸基の保護
   基を表し、X¹は水素原子若しくは式−OR³で示される基
   を表し、かつX²は水素原子を表すか、又はX¹とX²は一緒
   になってオクソ基を表し、Ｙは水素原子又は式−OR⁴で
   示される基を表し、R³及びR⁴はそれぞれ水素原子又は水
   酸基の保護基を表す） で示される25−ヒドロキシタキステロール誘導体に波長
   280〜400nmの範囲から選ばれる波長を有する紫外レーザ
   ー光を照射することを特徴とする一般式 （式中、R¹、R²、X¹、X²及びＹはそれぞれ前記定義のと
   おりである） で示される25−ヒドロキシプレビタミンＤ誘導体の製造
   方法。
2. 【請求項２】一般式 （式中、R¹、R²、X¹、X²及びＹはそれぞれ請求項１記載
   の定義のとおりである） で示される25−ヒドロキシプレビタミンＤ誘導体に波長
   190〜310nmの範囲から選ばれる波長を有する紫外レーザ
   ー光と波長280〜400nmの範囲から選ばれ、かつ前記の紫
   外レーザー光よりも長い波長を有する紫外レーザー光を
   逐次的に又は同時に照射することを特徴とする一般式 （式中、R¹、R²、X¹、X²及びＹはそれぞれ前記定義のと
   おりである） で示される25−ヒドロキシプレビタミンＤ誘導体の製造
   方法。
3. 【請求項３】一般式 （式中、R¹、R²、X¹、X²及びＹはそれぞれ請求項１記載
   の定義のとおりである） で示される25−ヒドロキシプロビタミンＤ誘導体に波長
   190〜310nmの範囲から選ばれる波長を有する紫外レーザ
   ー光を照射することにより一般式 （式中、R¹、R²、X¹、X²及びＹはそれぞれ前記定義のと
   おりである） で示される25−ヒドロキシタキステロール誘導体を得、
   該25−ヒドロキシタキステロール誘導体に波長280〜400
   nmの範囲から選ばれ、かつ前記の紫外レーザー光よりも
   長い波長を有する紫外レーザー光を照射することを特徴
   とする一般式 （式中、R¹、R²、X¹、X²及びＹはそれぞれ前記定義のと
   おりである） で示される25−ヒドロキシプレビタミンＤ誘導体の製造
   方法。