KR100611544B1

KR100611544B1 - 오씨티 제제

Info

Publication number: KR100611544B1
Application number: KR1020037000979A
Authority: KR
Inventors: 후지모또이찌로
Original assignee: 쥬가이 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2000-08-30
Filing date: 2001-08-29
Publication date: 2006-08-10
Also published as: CA2425367A1; AU8252101A; MY128306A; EP1314428A1; CN1449289A; TWI244922B; EP1314428A4; CN1781487A; WO2002017932A1; JP3668225B2; US20030158158A1; AU2001282521B2; KR20030036625A

Abstract

본 발명의 목적은 우수한 안정성을 나타내는 OCT 제제를 제공하는 것이다. 본 발명에 의해 1α, 25-디히드록시-22-옥사비타민 D₃ (OCT) 및 pH 조절제를 함유하는 OCT 제제가 제공된다.

Description

오씨티 제제 {OCT PREPARATIONS}

본 발명은 활성 성분으로 1α, 25-디히드록시-22-옥사비타민 D₃ (1α,3β-디히드록시-20α-(3-히드록시-3-메틸부틸옥시)-9,10-세코-5,7,10(19)-프레그나트리엔, 이후 OCT 라 칭함) 을 함유하는 제제에 관한 것이다.

비타민 D 유도체는 다양한 생리학적 효과를 가지며 다양한 질환의 치료제로 기대된다. 특히, 1α, 25-디히드록시비타민 D₃ 의 22-옥사 아날로그체인 1α, 25-디히드록시-22-옥사비타민 D₃ 는 강력한 시험관내 분화유도 활성 및 낮은 생체내 칼슘 상승 효과를 가지며 속발성 부갑상선기능항진증, 건선 등의 치료 후보로서 임상적으로 효과가 시험되어 왔다.

일반적으로 비타민 D 유도체는 화학적으로 불안정하다. 상술한 OCT 는 특히 수용액에서 빠르게 분해되는 것으로 알려져 있어서, 안정한 OCT 제제를 시장에 공급하기 위해 다양한 제제의 설계가 행해져 왔다. 예를 들면, 종래 알려진 비타민 D 유도체로는 일본공개특허공보 제1987-149619호에 개시되어 있는 주사용 조성물 및 CALCIJEX (미국 아보트사의 상품명) 등이 있지만, 모두 비타민 D 유도체를 안정화시키기 위해 EDTA 와 같은 킬레이트제나 아스코르브산 나트륨과 같은 산화방 지제를 함유하고 있다.

이러한 킬레이트제나 산화방지제 등의 안정화 성분을 함유하는 제제는 투여후에 안정화 성분과 생체내의 각종 이온 간에 상호 작용을 일으킬 가능성이 있다. 따라서, 장기적으로 연용되는 주사제는 의약품제조지침 ("의약품제조지침 2000년판", (주) 지호사, 약사심사연구회 감수, 2000년 4월 25일 발행) 에 의해 안정화제의 사용에 제한이 있다.

발명의 개시

상술한 바와 같이, 현재까지 비타민 D 유도체 제제는 비타민 D 유도체를 충분히 안정화시킬 수 없었다. 본 발명은 유효 성분이 안정화되고, 장기간 보존시에도 유효 성분의 손실이 적은 OCT 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 또한, 실질적으로 킬레이트제나 산화방지제 등의 안정화 성분을 함유하지 않는 경우에도 유효 성분이 안정화될 수 있는 OCT 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자는 예의연구를 거듭한 결과, OCT 가 수용액 중에서는 알칼리성측에서 안정화된다는 발견에 기초하여 본 발명을 완성하였다.

본 발명에 의하면, 1α, 25-디히드록시-22-옥사비타민 D₃(OCT) 및 pH 조절제를 함유하는 OCT 제제가 제공된다.

pH 조절제로는 인산수소이나트륨 및 인산이수소나트륨이 바람직하다.

본 발명의 OCT 제제는 pH 가 7.5 내지 8.5 인 것이 바람직하다.

본 발명의 OCT 제제는 안정화제로서 실질적으로 킬레이트제 및/또는 산화방 지제를 함유하지 않는 것이 바람직하다.

본 발명의 제제는 상기 성분 이외에도 용해보조제, 흡착방지제, 등장화제 등을 함유할 수 있다.

본 출원은 일본특허출원 제2000-260149호를 기초로 우선권을 주장하며, 이에 개시된 내용은 전부 인용되어 본 명세서 중에 삽입되어 있다.

발명을 실시하기 위한 바람직한 형태

본 발명의 제제의 유효 성분인 OCT 는 공지물질로, 공지의 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 일본공개특허공보 제1994-072994호 (1994년 3월 15일 발행), 일본공개특허공보 제1994-256300호 (1994년 3월 22일 발행), 일본공개특허공보 제1994-256300호 (1994년 9월 13일 발행), Kubodera 등 (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 4(5): 753-756, 1994), 및 WO 98/09935 호에 기재된 방법으로 제조할 수 있지만, 고순도로 정제된 것이 바람직하다.

본 발명의 OCT 제제 중 OCT 농도는 0.1 ㎍/ml 내지 100 ㎍/ml, 바람직하게는 0.5 ㎍/ml 내지 50 ㎍/ml, 더욱 바람직하게는 1.0 ㎍/ml 내지 20 ㎍/ml 이다.

본 발명의 OCT 제제는 EDTA 등의 킬레이트제를 함유하지 않는 것이 바람직하다. 또한, 아스코르브산염 등의 산화방지제도 함유하지 않는 것이 바람직하다.

본 발명의 OCT 제제의 용매로는 주사용수, 주사용 멸균 생리식염수, 주사용 링겔액, 포도당 용액 등을 들 수 있지만, 주사용수가 특히 바람직하다. OCT 제제 전체에 대한 용매의 비율은 50 % (v/v) 내지 99.99 % (v/v) 가 바람직하고, 90 % (v/v) 내지 99.9 % (v/v) 가 특히 바람직하다.

일반적으로, 비타민 D 유도체는 물에 대한 용해도가 낮으나, 유기용매에는 잘 용해된다. 따라서, 본 발명의 OCT 제제의 용매로 물을 사용하는 경우에는 용해보조제를 사용하는 것이 바람직하다. 용해보조제로는 무수에탄올 등의 알코올 외에 살리실산나트륨, 폴리에틸렌글리콜 및 프로필렌글리콜 등을 들 수 있으나, 생체에 대한 영향, 입수용이성 등의 관점에서 무수에탄올이 바람직하게 사용된다. 배합량은 제제 전체에 대하여 0.001 % (v/v) 내지 20 % (v/v), 바람직하게는 0.005 % (v/v) 내지 2 % (v/v) 이다.

상술한 바와 같이, 본 출원의 발명자는 OCT 가 알칼리성 수용액 중에서 안정한 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 OCT 제제는 용액 중 OCT 를 안정화시키기 위해, 그리고 용액의 pH 를 생리적으로 허용될 수 있는 범위에서 조정하기 위해 pH 조절제를 함유한다. 이러한 pH 조절제로는 염산 및 인산 등의 무기산; 아세트산, 숙신산, 주석산 및 산성 아미노산 등의 유기산; 수산화나트륨 등의 무기 알칼리; 염기성 아미노산 등의 유기 알칼리; 기타 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨, 인산수소이칼륨, 인산이수소칼륨 및 글리신 등을 들 수 있다. 본 발명에 있어서, 특히 인산이수소나트륨 및 인산수소이나트륨을 조합하여 사용하는 것이 바람직하다.

후술하는 바와 같이, 본 발명의 OCT 제제에 있어서, 25℃, 40℃ 및 50℃ 에서 4주간 보존 후의 OCT 의 안정화는 pH가 7.0 이상, 특히 7.5 이상에서 높다. 또한, 인체에 투여하는 경우의 자극을 고려할 때, OCT 제제의 pH 가 중성에 가까운 것이 바람직하며, pH 가 9.0 이하, 특히 8.5 이하인 것이 바람직하다. 이상을 종 합하면, OCT 제제의 pH 는 약 7.0 내지 9.0 이 바람직하고, 약 7.5 내지 8.5 가 더욱 바람직하며, 약 8.0 이 가장 바람직하다.

OCT 를 수용액으로서 앰퓰, 바이알 또는 주사기 등의 유리 용기에 충전하면 유리벽에 흡착을 일으키기 쉽고, 또한 제제화공정에 있어서, 멸균여과하는 경우, 필터에 흡착되기 쉽기 때문에 본 발명의 OCT 제제는 흡착방지제를 함유하는 것이 바람직하다. 이러한 흡착방지제로는, 계면활성제, 특히 비이온성 계면활성제가 바람직하게 사용되며, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌유도체 등이 예시된다. 생체에 대한 안정성, 입수용이성 등의 관점에서 폴리소르베이트 20 이 바람직하게 사용된다. 배합량으로는 OCT 제제 전체에 대하여 0.001 중량% 내지 0.5 중량%, 바람직하게는 0.005 중량% 내지 0.1 중량% 이다.

삼투압을 조절하여 생체에 대한 영향을 경감시키기 위해, 본 발명의 OCT 제제는 등장화제를 함유하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 염화나트륨이 바람직하게 사용된다. 배합량으로는 제제 전체에 대하여 0.1 중량% 내지 2 중량%, 바람직하게는 0.2 중량% 내지 1 중량% 이다.

본 발명의 OCT 제제는 무통화제 (벤질알코올, 리도카인 및 프로카인 등), 방부제 (파라옥시안식향산, 클로로부탄올, 염화벤즈알코늄, 티메로살 등) 등을 첨가할 수 있다.

본 발명의 OCT 제제는 용액 제제인 것이 바람직하지만, 동결건조제제, 분무건조제제 등도 가능하다.

본 발명의 OCT 제제는 공지의 모든 무균적 제조 방법에 의해 제조될 수 있으 며, 예를 들면 하기와 같이 제조될 수 있다.

OCT 를 용해보조제에 용해시킨 후, 필요에 따라, 흡착방지제를 첨가하여 용해시킨다. 생성된 용액에 pH 조절제를 첨가하여 원하는 pH 로 조절한다. 이 때, 미리 용매에 용해시킨 pH 조절제를 사용하는 것이 바람직하다. pH 조절 후의 용액에 용매를 첨가하여 최종 부피가 되게 한 후, 혼합 용액을 교반한다. 생성된 OCT 제제액을 무균여과하여, 미리 멸균시킨 보존 용기에 충전한다. 이상의 단계는 실온에서 행하는 것이 바람직하다. 또한, 보존시의 빛의 영향을 피하기 위해, 갈색의 보존용기를 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명의 OCT 제제는 밀봉 및 멸균된 플라스틱 또는 유리 용기 중에 충전하는 것이 바람직하다. 용기는 앰퓰, 바이알 또는 1회용 주사기와 같은 규정 용량의 형상이 좋고, 또는 주사용 백 또는 병과 같은 대용량의 형상도 좋다.

본 발명의 OCT 제제는 통상 비경구 투여경로, 예를 들면, 주사 (피내주사, 피하주사, 정맥 주사, 근육주사 등), 경피, 경점막, 경비, 경폐 등으로 투여할 수 있으나, 경구투여도 가능하다.

본 발명의 OCT 제제의 투여량은 치료되는 질환의 종류, 중증도, 환자의 나이, 체중, 성별 등에 따라 결정될 수 있다. 예를 들면, 0.1 내지 1000 ㎍, 바람직하게는 1 내지 500 ㎍ 의 OCT 를 함유하는 제제를 주 1 내지 7 회로 분할 투여한다.

이하의 실시예에서 본 발명을 보다 상세히 설명하지만, 본 발명이 하기 실시 예에 의해 한정되는 것은 아니다.

(실시예 1)

인산수소이나트륨·12H₂0 (Na₂HPO₄·12H₂0) 19.2g, 인산이수소나트륨·2H ₂0 (NaH₂PO₄·2H₂0) 0.44g 및 염화나트륨 5.0g 을 주사용수 950 mL 에 첨가하고, 교반하여 용해시킨 후, pH 8.0 의 인산완충액을 수득하였다.

OCT 2.0 mg 을 무수에탄올 2 mL 에 첨가하고, 교반하여 용해시킨 후, 10 % w/v 폴리소르베이트 20 수용액 1 mL 를 첨가 후 교반하였다. 이어서, 상기 인산완충액 950 mL 를 첨가하여 교반 후, 전체가 1000 mL 가 되도록 주사용수를 첨가하고 교반하였다. 생성된 OCT 제제액의 인산염 농도는 약 56 mM 이었다.

OCT 제제액을 여과 필터에서 무균 여과 후, 멸균시킨 각각의 갈색 유리 바이알에 1 mL 씩 충전하고, 멸균된 고무마개로 밀봉하였다. 그 후, 알루미늄 캡으로 고정시켰다. 이상의 모든 단계는 실온에서 무균적으로 실시하였다.

(실시예 2)

pH 가 6.5, 7.0, 7.5, 8.5 및 9.0 이 되도록 하기의 방법에 따라 인산완충액을 제조한 것 외에는 실시예 1 과 동일한 방법으로 OCT 제제를 조제하였다.

pH 6.5

인산수소이나트륨·12H₂0 7.64g,

인산이수소나트륨·2H₂0 5.49g

pH 7.0

인산수소이나트륨·12H₂0 12.6g,

인산이수소나트륨·2H₂0 3.30g

pH 7.5

인산수소이나트륨·12H₂0 16.7g,

인산이수소나트륨·2H₂0 1.56g

pH 8.5

인산수소이나트륨·12H₂0 19.2g,

인산이수소나트륨·2H₂0 0.13g

pH 9.0

인산수소이나트륨·12H₂0 19.2g,

인산이수소나트륨·2H₂0 0.02g

각 pH 의 OCT 제제 바이알 및 실시예 1 에서 수득한 pH 8.0 의 OCT 제제 바이알을 25℃, 40℃ 및 50℃ 의 항온조에서 4주간 정치시켰다.

4주간 보존 후의 각 바이알 중의 OCT 제제를 시료로 하여 OCT 함량을 역상 고속 액체 크로마토그래피법으로 UV 검출기 (검출파장 265 nm) 에서 측정하였다. 제조 직후의 바이알에 함유된 OCT 함량에 대한 4 주간 보존 후의 각 바이알 중의 OCT 잔존률 (%) 을 산출하였다. 결과를 표 1 에 나타내었다.

	시험개시시 (%)	25℃ 4주간 (%)	40℃ 4주간 (%)	50℃ 4주간 (%)
pH 6.5	100.0	95.0	63.8	30.4
pH 7.0	100.0	96.8	84.6	66.5
pH 7.5	100.0	99.4	95.7	89.1
pH 8.0	100.0	101.3	99.6	97.1
pH 8.5	100.0	98.9	95.8	94.1
pH 9.0	100.0	99.1	95.5	93.5

표 1 에서 명백히 알 수 있는 바와 같이, pH 6.5 및 pH 7.0 의 바이알에서는 25℃에서 4 주간 보존한 경우에도 OCT 함량이 저하되는 경향이 있었으며, 이러한 경향은 보존 온도가 높아질수록 증가하였다. pH 7.5 의 바이알은 50℃ 에서 4주간 보존 후 약 10 % 의 OCT 함량의 저하를 나타내었다. pH 8.5 및 pH 9.0 의 바이알에서는 50℃ 에서 4주간 보존시 pH 8.0 의 바이알과 비교하여 OCT 함량이 약간 감소되는 경향을 나타내었다.

(실시예 3)

OCT 농도가 1 ㎍/mL 및 20 ㎍/mL 가 되도록 OCT 양을 조절하고, 수득된 제제를 멸균된 갈색 유리 앰퓰에 충전 (1 mL/앰퓰) 한 것 이외에는 실시예 1 과 동일한 방법으로 OCT 제제를 조제하였다.

수득한 OCT 제제 앰퓰 각각을 40℃ 의 항온조에서 1개월간 정치시킨 후, 실시예 2 와 동일한 방법으로 OCT 함량을 측정하여, OCT 잔존률 (%) 을 산출하였다. 결과를 표 2 에 나타내었다.

OCT 농도	1 ㎍/mL	20 ㎍/mL
시험개시시의 잔존률	100.0 %	100.0 %
40℃에서 1개월 후의 잔존률	96.1 %	98.3 %

표 2 에서 명백히 알 수 있는 바와 같이, 농도 1 ㎍/mL 의 OCT 제제와 20 ㎍/mL 의 OCT 제제간에는 OCT 잔존률의 차이가 나타나지 않았다.

상술한 바와 같이, 본 발명의 OCT 제제는 OCT 가 수용액 중에서 안정화되기 때문에 탁월한 저장 안정성을 가진다.

Claims

1α, 25-디히드록시-22-옥사비타민 D₃ (OCT) 및 pH 조절제를 함유하는 OCT 제제로서, pH 가 7.5 내지 8.5 인 OCT 용액 제제.

제 1 항에 있어서, pH 조절제가 인산수소이나트륨 및 인산이수소나트륨을 함유하는 OCT 제제.

삭제

제 1 항 또는 제 2 항 있어서, 안정화제로 실질적으로 킬레이트제 및/또는 산화방지제를 함유하지 않는 OCT 제제.

삭제