KR100889090B1 - 에스몰올 제제 - Google Patents

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Abstract

메틸-3-[4-(2-히드록시-3-이소프로필아미노)프로폭시]페닐프로피오네이트 염산염 (에스몰올 염산염), 완충제 및 삼투 조절제를 포함하는, 심장 질병의 치료를 위해 비경구 투여하는데 적합한 수성 멸균 제약 조성물 및 이의 제조 방법을 개시한다.
에스몰올 염산염, 완충제, 삼투 조절제, 제약 조성물, 멸균

Description

에스몰올 제제 {Esmolol Formulation}
에스몰올 염산염은 포유동물에서 심장 질환의 치료 또는 예방에 사용되는 속효성 베타-차단제이다. 현재 시판 중인 베타-차단제들 대개가 비교적 장기간에 걸쳐 심장병 환자에게 투여될 수 있는 안정한 약물이다. 그러나, 중환자에게는 심장 발증(發症) 동안, 예를 들어 심근 경색 동안 또는 심근 경색 직후에 심장의 작업량을 신속하게 감소시키거나 심장 박동을 개선하는 것이 종종 바람직할 때가 있다. 이러한 치료를 위해 통상적인 베타-차단제를 사용할 수 있지만, 이들의 장기간에 걸친 작용이 바람직하지 않은 부작용을 초래할 수 있다.
에스몰올 염산염은 에스테르 관능기를 함유하며 전형적인 베타-아드레날린성 차단 활성을 보유한다. 그러나, 에스몰올 염산염은 에스테르기의 존재로 인해 생체내에서 단기간 작용하는 화합물이라는 점에서 통상적인 베타-차단성 화합물과 상이하다. 그러므로, 에스몰올 염산염은 이의 독특한 속효성 활성때문에 통상적인 베타-차단제에 비해 유리하다. 그러나, 에스몰올 염산염의 에스테르기는 가수분해에 대한 감수성이 매우 높아서 수성 환경에서 불안정한 것으로 밝혀졌다.
물 중 에스몰올의 안정성은 불안정한 지방족 메틸 에스테르기의 산/염기 가수분해 속도를 통해 매개된다. 과거에는, 완충액으로서 아세트산염을 사용하여 pH 를 가능한 한 5.0에 근접하게 유지하고, 용액 중 에스몰올 농도를 최소화하고, 사용된 완충액의 농도를 최소화함으로써 에스몰올 염산염의 분해 속도를 감소시켰다. 선행 기술의 제제는 적당히 오랜 저장 기간을 유지했으나, 오토클레이브를 수행한 후에는 심하게 분해되었다. 이로 인해, 선행 기술의 제제는 무균상태로 제조했다. 미국 특허 제4,857,552호 및 동 제5,107,609호를 참조한다. 미국 특허 제4,857,552호에는 완충 수용액 중에 에스몰올을 함유하는 바이알 포장에 적합한 바로 사용가능한 (ready-to-use) 제제가 개시되어 있다. 미국 특허 제5,107,609호에는 에스몰올의 용해성을 증가시키기 위해 에탄올 및 프로필렌 글리콜이 첨가된 완충 수용액 중 에스몰올을 함유하는, 앰플 포장에 적합한 농축 제제가 개시되어 있다. 투여하기 전에, 상용가능한 등장성 용액, 예를 들어 덱스트로스, 락테이트화시킨 링거 용액, 염화나트륨 또는 염화칼륨을 함유하는 등장성 용액을 사용하여 상기 앰플 제제를 적당한 투여량 수준으로 희석한다.
그러나, 바이알 및 앰플 제공물 (presentation) 모두에서 희석/무균 처리 동안 상기 생성물이 미생물로 오염될 수 있다. 그러므로, 미생물 적재 (burden)를 감소시키고 최종 생성물의 안전성을 높이기 위한 방법으로서 당업계의 기술을 통해 마지막 단계에서 멸균시키는 것이 통상 바람직하다.
발명의 요약
본 발명은 메틸-3-[4-(2-히드록시-3-이소프로필아미노)프로폭시]페닐프로피오네이트 염산염 (에스몰올 염산염), 완충제 및 삼투 조절제를 포함하는, 심장 질병의 치료를 위해 비경구 투여하는데 적합한 수성 멸균 제약 조성물에 관한 것이 며, 이를 용기 중에 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 에스몰올 염산염 및 제약상 허용가능한 완충제 및 용액의 장성(張性, tonicity) 조절을 위한 삼투 조절제를 함유하는 안정한 비경구용 조성물을 제공한다. 상기 조성물을 밀봉 용기에 포장하고 제제의 미생물 적재를 감소시키기 위한 오토클레이브를 통해 마지막 단계에서 멸균한다. 선행 기술의 에스몰올 염산염 제제는 오토클레이브를 견디지 못했다. 본 발명의 제제는 가수분해 및 기타의 불리한 화학 반응에 대해 안정하고 제약상 허용가능한 저장 기간을 보유한다.
"안정한"이란, 본원에 사용된 바와 같이 환자에게 투여하기에 적합한 상태 또는 조건을 유지함을 의미한다. 본 발명에 따른 제제는 실온에서 12개월 이상 보관하는 경우에도 안정한 것으로 밝혀졌으며, 일반적으로 실온에서 12개월 내지 24개월 동안 안정하다.
"멸균" 조성물이란, 본원에 사용된 바와 같이 멸균된 상태이며 이후에 미생물에 의한 오염에 노출되지 않은, 즉 멸균 조성물을 함유하는 용기가 오염되지 않은 조성물을 의미한다. 멸균 조성물은 통상적으로 제약분야의 제조업자들이 미국 식품의약청의 우수제조지침 (current Good Manufacturing Practice, "cGMP") 규정에 따라 제조한다.
상기 생성물은 바로 사용가능한 주입용 멸균 제제의 형태일 수 있다. 이는 주입 전에 적은 부피의 농축된 에스몰올 비경구용 제제를 주입용 희석액으로 희석하는 불편함이 없을 뿐 아니라, 무균 처리 동안에 미생물로 오염될 위험 및 계산 또는 희석하는 임의의 오류가 없다. 농축물로부터 제조하는 것이 아닌 이러한 제제는 본질적으로 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 함유하지 않는다. 또한, 상기 생성물은 투여 전에 희석해야 하는 농축 제제의 형태일 수도 있다.
본 발명의 수성 멸균 제약 조성물은 환자에게 비경구 투여하기에 적합하다. 예를 들면, 상기 조성물은 농축괴 주사물 또는 정맥내 주입물의 형태로 투여될 수 있다. 적합한 비경구 투여 경로는 정맥내, 피하, 피내, 근육내, 관절내 및 경막내 투여 등을 포함한다. 본 발명의 바로 사용가능한 제제는 정맥내 주입물인 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 적합한 용기는 당업계에 공지되어 있는 것들이다. 이들로는 바이알, 실린지, 백 (bag), 병 및 앰플 제공물 등이 있다. 용기는 유리 또는 중합성 물질로부터 제작될 수 있다. 바로 사용가능한 제제는 전형적으로 바이알, 실린지, 백 및 병에 포장되는 반면, 농축 제제는 전형적으로 앰플에 포장된다.
조성물의 pH는 조성물의 안정성에 큰 영향을 미친다. pH는 3.5 내지 6.5 사이, 바람직하게는 4.5 내지 5.5 사이, 더욱 바람직하게는 약 5.0이어야 한다. pH는 당업계에 공지된 바와 같이 수산화나트륨 또는 염산을 첨가하여 조절할 수 있다.
에스몰올 염산염은 상기 인스탄트 조성물 중에 0.1 내지 500 mg/mL 범위의 양으로 존재한다. 바로 사용가능한 제제는 0.1 내지 100 mg/mL, 바람직하게는 1 내지 20 mg/mL, 더욱 바람직하게는 1 내지 1O mg/mL을 함유할 수 있다. 농축 제제는 100 내지 500 mg/mL, 바람직하게는 100 내지 250 mg/mL을 함유할 수 있다.
적합한 완충제는 당업계에 공지되어 있으며 조성물 중에 0.01 내지 2 M 범위의 농도로 존재한다. 전형적으로, 바로 사용가능한 제제의 완충제 농도는 0.01 내지 0.5 M, 바람직하게는 0.02 내지 0.1 M이다. 전형적으로, 농축 제제의 완충제 농도는 0.5 내지 2 M이다. 완충제로는 아세트산염, 글루탐산염, 시트르산염, 타르타르산염, 벤조산염, 락트산염, 글루콘산염, 인산염 및 글리신 등이 있다. 바람직한 완충제는 아세트산나트륨 및 빙초산의 조합물을 포함한다.
적합한 삼투 조절제는 당업계에 공지되어 있으며 조성물 중에 1 내지 500 mg/mL 범위의 양으로 존재한다. 삼투 조절제로는 염화나트륨, 덱스트로스, 중탄산나트륨, 염화칼슘, 염화칼륨, 락트산나트륨, 링거 용액 및 락테이트화시킨 링거 용액 등이 있다. 염화나트륨 및 덱스트로스가 바람직하다. 바로 사용가능한 제제는 삼투 조절제를 1 내지 100 mg/mL로 함유할 수 있고, 바람직하게는 염화나트륨을 4 내지 60 mg/mL, 더욱 바람직하게는 염화나트륨을 4 내지 10 mg/mL로 함유하거나, 염화나트륨이 존재하거나 부재하고 덱스트로스를 25 내지 60 mg/mL의 범위의 양으로 함유할 수 있다. 덱스트로스는 본 발명의 조성물 중에 5％ (중량비) 이하의 수준으로 염화나트륨과 함께 존재하는 것이 바람직하다. 농축 제제는 삼투 조절제를 50 내지 500 mg/mL로 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 적은 부피의 비경구 (SVP) 및 많은 부피의 비경구 (LVP) 투여량 형태로 제조될 수 있다. 상기 투여량 형태는 임의의 적합한 용기 중에 함유될 수 있다. 적합한 용기의 예로는 1 mL 내지 500 mL 용량의 유리 또는 중합성 바이알, 앰플, 실린지 또는 백 등이 있다. 바로 사용가능한 SVP 용액은 전형 적으로 1 내지 100 mL 제공물의 앰플 및 바이알에 충전한다. 또한, 바로 사용가능한 SVP용 용기로서 "기충전 (pre-filled) 실린지"로 시판되는 실린지를 사용할 수 있다. LVP 제공물은 백 또는 병에 함유될 수 있다.
중합성 용기는 가요성인 것이 바람직하며 폴리비닐클로라이드 (PVC)를 함유하거나 함유하지 않을 수 있다. 미국 특허 제5,849,843호 및 동 제5,998,019호에 개시된 바와 같이, 바람직한 용기는 PVC를 함유하지 않는다. 또한, 중합성 용기에는 제2의 팩키징 시스템으로서 저장 동안의 수분 손실을 방지하고 상기 제제의 안정성을 더욱 높이기 위한 수분 장벽이 제공될 수 있다. 바람직한 수분 장벽은 알루미늄 오버파우치 (ovepouch)이다.
본 발명의 조성물을 용기에 충전한 후에 가공하는 방법은 당업게에 공지되어 있다. 이러한 방법을 이용하여 종종 보건 위생에 요구되는 멸균 제약 약품을 제조한다. 이러한 가공 기술에서는 제조한 에스몰올 제제에 존재할 수 있는 임의의 미생물을 파괴하거나 제거하기 위한 멸균 공정을 이용하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 마지막 단계에서 멸균함으로써 상기 에스몰올 제제를 함유하는 최종적인 밀봉 포장에 존재하는 모든 살아있는 미생물을 파괴할 수 있다. 최종 포장 중의 약품을 마지막 단게에서 가열 멸균하는데는 통상적으로 오토클레이브가 사용된다.
제약 산업에서 최종 생성물을 마지막 단계에서 멸균하기 위한 전형적인 오토클레이브 사이클은 121℃에서의 15분이다. 본 발명의 에스몰올 염산염 조성물은 5 내지 40분의 시간에 걸친 기간 동안 115℃ 내지 130℃ 범위의 온도에서 오토클레이브해도 이의 안정성이 허용가능할 수 있다. 오토클레이브는 119℃ 내지 122℃에서 10분 내지 36분의 시간에 걸친 기간 동안 수행하는 것이 바람직하다.
별법으로, 본 발명에 따른 멸균 제약 조성물은 무균 가공 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 무균 충전은 통상적으로 가열에 의한 멸균을 견디지 못하는 약품 제조 이용되지만, 무균 충전을 통해 약품 중의 모든 성분들이 멸균된다. 멸균 상태는 멸균 물질의 사용 및 작업 환경 조절을 통해 유지된다. 모든 용기 및 기구를 충전 전에 멸균, 바람직하게는 가열 멸균한다. 이어서, 무균 조건 하에서 상기 용기 (예를 들면, 바이알, 앰플, 백,병 또는 실린지)에 충전한다.
하기의 실시예는 본 발명을 추가로 예시하지만, 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로든 제한해서는 안된다.
실시예 1
10 mg/mL 에스몰올 HCl 용액을 함유하는 본 발명의 바로 사용가능한 주입용 백의 제조 방법을 하기에 기재하였다. 조성물의 각 성분들의 농도는 하기와 같다:
성분 양/mL 용액
에스몰올 HCl 11 mg/mL
염화나트륨 (삼투성) 5.9 mg/mL
아세트산나트륨 삼수화물 (완충액) 2.8 mg/mL (0.02 M)
빙초산 (완충액) 0.546 mg/mL (0.01 M)
수산화나트륨/염산 pH를 5.0으로 조절함
주사용 물, USP 충분량

배합, 여과 및 충전하기 위한 장치 및 유리용품을 적당히 세척하고 발열원을 제거했다. 필터용 조립체, 충전용 튜브 조립체 및 기타의 부속품 및 장치를 멸균했다.
눈금이 있는 배합 탱크에 주사용 냉각수 최종 부피의 80％를 넣었다. 상기 탱크에 염화나트륨을 첨가하고, 염화나트륨이 용해될 때까지 상기 용액을 교반하였다. 이어서, 탱크에 빙초산 및 아세트산나트륨을 첨가했다. 모든 부형제가 용해될 때까지 상기 용액을 더 교반했다. 상기 탱크에 주사용 물이 최종 부피의 90％가 되도록 조절하고 혼합했다. 이 용액 (완충 용액) 중 약 2 L를 취하여 슬러리 용액 제조에 사용했다. 에스몰올 염산염을 칭량하여 상기 완충 용액 2 L에 첨가하였고, 슬러리 용액이 형성되었다. 이어서, 이 슬러리를 상기 배합 탱크에 첨가하고 용액을 혼합했다. 이어서, 1 N 수산화나트륨 또는 염산을 사용하여 상기 용액의 pH를 5.0으로 조절했다. 상기 용액이 주사용 물의 최종 부피가 되도록 조절하고 혼합했다.
이어서, 상기 용액을 250 mL 비-PVC 가요성 백 (표준 PL 146 (등록상표) PVC 막 튜브 1개, PL 2409-3 다층 플라스틱 공압출된 투여구 튜브 1개, PL 141 PVC 블루팁 밀폐부 (투여구 보호기) 1개가 장착된 인트라 비아 (IntraVia)TM 가요성 플라스틱 용기 (PL 2408-3 비-PVC 다층 플라스틱 필름), 박스터 헬쓰케어 코포레이션 (Baxter Healthcare Corporation) 제품)에 충전했다. 이 백을 알루미늄 호일 오버파우치 중에 밀봉했다. 이어서, 상기 물품들을 오토클레이브 멸균기에 넣고 121℃에서 36분 동안 멸균했다.
멸균된 생성물을 조사하고 시험했다. 상기 제조된 백 생성물을 선택하여 안정성 시험을 했다. 각 용액의 백 1개를 각 안정성 시간마다 pH, 역가 (potency), 삼투성, 물리적 외형 및 미립자 존재에 대해 시험했다. 약물의 농도는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 방법을 통해 측정했다. 이 결과를 하기에 요약했다:
여러 온도 및 시간에서 저장된 백의 안정성
시험 시간 역가 (mg/mL) pH 삼투성 (mosm/kg) 가시적 조사 미립자 존재
10 ㎛ 이상의 미립자 25 ㎛ 이상의 미립자
25℃/35％ RH *
처음 10.9 4.9 304 통과** 0 0
3개월 10.7 4.9 303 통과 0 0
6개월 10.6 4.9 302 통과 0 0
30℃/35％ RH *
처음 10.9 4.9 304 통과 0 0
3개월 10.6 4.9 304 통과 0 0
6개월 10.4 4.8 304 통과 0 0
40℃/15％ RH *
처음 10.9 4.9 304 통과 0 0
1개월 10.7 4.9 304 통과 0 0
2개월 10.5 4.9 304 통과 0 0
3개월 10.4 4.9 306 통과 0 0
6개월 9.9 4.8 308 통과 0 0
*저장 온도 및 습도 조건. RH = 상대 습도
**통과: 맑은 무색 용액

실시예 2
하기의 조성으로 실시예 1을 반복했다:
성분 양/mL 용액
에스몰올 HCl 11 mg/mL
덱스트로스 50 mg/mL
아세트산나트륨 삼수화물 2.8 mg/mL (0.02 M)
빙초산 0.546 mg/mL (0.01 M)
수산화나트륨/염산 pH를 5.0으로 조절함
주사용 물, USP 충분량

실시예 3
하기의 조성으로 실시예 1을 반복했다:
성분 양/mL 용액
에스몰올 HCl 11 mg/mL
덱스트로스 25 mg/mL
염화나트륨 2.95 mg/mL
아세트산나트륨 삼수화물 2.8 mg/mL (0.02 M)
빙초산 0.546 mg/mL (0.01 M)
수산화나트륨/염산 pH를 5.0으로 조절함
주사용 물, USP 충분량

공개 문헌, 특허 출원서 및 특허 문헌 등을 비롯하여 본원에서 언급한 모든 참고문헌들은 상기한 각 참고문헌들이 개별적으로 및 구체적으로 참고로 도입되는 것으로 지시되고 그 전문이 본원에서 언급되는 경우, 그 내용이 본원에 참고로 도입된다.

Claims (14)

  1. a. 0.1 내지 500 mg/mL의 메틸-3-[4-(2-히드록시-3-이소프로필아미노)프로폭시]페닐프로피오네이트 염산염 (에스몰올 염산염),
    b. 0.01 내지 2 M의 완충제 및
    c. 1 내지 500 mg/mL의 삼투 조절제
    를 포함하며, 밀봉 용기에 포장되고, pH가 3.5 내지 6.5 사이인, 심장 질병의 치료를 위해 비경구 투여하는데 적합한 수성 멸균 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, pH가 4.5 내지 5.5 사이인 제약 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 완충제가 아세트산염, 글루탐산염, 시트르산염, 타르타르산염, 벤조산염, 락트산염, 글루콘산염, 인산염 및 글리신 중 1종 이상을 포함하고, 상기 삼투 조절제가 염화나트륨, 덱스트로스, 중탄산나트륨, 염화칼슘, 염화칼륨, 락트산나트륨, 링거 용액 및 락테이트화시킨 링거 용액 중 1종 이상을 포함하는 제약 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 가열 멸균시킨 용기에 제공되는 것인 제약 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, pH가 약 5이고, 약 1 내지 20 mg/mL의 에스몰올 염산염, 0.01 내지 0.5 M의 완충제 및 1 내지 100 mg/mL의 삼투 조절제를 포함하는 제약 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, pH가 약 5이고, 약 100 내지 250 mg/mL의 에스몰올 염산염, 0.5 내지 2 M의 완충제 및 50 내지 500 mg/mL의 삼투 조절제를 포함하는 제약 조성물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 본질적으로 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 함유하지 않는 제약 조성물.
  8. 밀봉 용기 중 0.1 내지 500 mg/mL의 메틸-3-[4-(2-히드록시-3-이소프로필아미노)프로폭시]페닐프로피오네이트 염산염 (에스몰올 염산염), 0.01 내지 2 M의 완충제 및 1 내지 500 mg/mL의 삼투 조절제를 포함하고 pH가 3.5 내지 6.5 사이인 수성 조성물을 만드는 단계, 및 상기 조성물이 멸균되도록 충분한 시간 동안 상기 용기를 오토클레이브하는 단계를 포함하는, 심장 질병의 치료를 위해 정맥내 투여하는데 적합한 수성 멸균 제약 조성물의 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 조성물의 pH가 4.5 내지 5.5 사이인 것인 방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 오토클레이브를 115℃ 내지 130℃ 범위의 온도에서 5분 내지 40분의 시간에 걸친 기간 동안 수행하는 것인 방법.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 삼투 조절제가 염화나트륨, 덱스트로스, 중탄산나트륨, 염화칼슘, 염화칼륨, 락트산나트륨, 링거 용액 및 락테이트화시킨 링거 용액 중 1종 이상을 포함하는 제약 조성물.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 오토클레이브 처리될 수 있는 조성물.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 완충제가 상기 삼투 조절제와 상이한 것인 제약 조성물.
  14. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 삼투 조절제가 염화나트륨, 덱스트로스, 중탄산나트륨, 염화칼슘, 염화칼륨, 락트산나트륨, 링거 용액 및 락테이트화시킨 링거 용액 중 1종 이상을 포함하는 것인 방법.
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