KR20100022068A - 농축 에스몰올 - Google Patents

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KR20100022068A
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glacial acetic
sodium
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딥팍 티와리
조지 오우
레크하 나약
케네쓰 이 버호프
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백스터 인터내셔널 인코포레이티드
박스터 헬쓰케어 에스.에이.
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Abstract

현재의 농축 (예를 들어, 250 mg/㎖) 에스몰올(esmolol) 조성물보다 안전한 농축 에스몰올 제형물이 제공된다. 농축 에스몰올 제형물은 약 40 내지 60 mg/㎖의 에스몰올 하이드로클로라이드를 포함할 수 있다. 농축 에스몰올 조성물은 진료의가 환자에 직접 주사하기 위한 일시(bolus) 부피를 선택하는 유연성을 허용하거나 또는 선택적으로 상기 조성물을 사용하여 맞춤의 희석된 에스몰올 조성물을 제조하게 한다. 본 발명의 방법은 종래 기술의 에스몰올 농축 조성물의 부적절한 투약을 유발하는 잠재적인 건강에 해로운 결과를 줄인다. 또한, 용기에 포장된 농축 에스몰올 및 용기 및 설명서를 포장하는 패키지를 포함하는 의약 제품이 제공된다.
에스몰올 하이드로클로라이드, 완충제, 약물 희석, 투약 실수

Description

농축 에스몰올{CONCENTRATE ESMOLOL}
본 발명은 투약 실수의 위험을 감소시키고 잠재적인 주사 부위 통증 또는 자극이 본질적으로 없는 향상된 농축 에스몰올 제형물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 즉시 사용가능한(ready-to-use) 조성물로서 투약되거나 또는 환자에게 투약 전에 의도하는 농도로 희석될 수 있는, 바람직하게는 정맥내 투여에 대해 승인받은 40 내지 60 mg/㎖ 농축 에스몰올 제형물에 관한 것이다.
약물 치료는 일반적으로 적절한 투약 범위 내에서 투약될 때 안전하고 효율적이다. 약물의 부적당한 투약량의 투여는 해로운 결과를 초래할 수 있고, 일부 경우에 이러한 투약 실수는 생명을 위협하는 결과를 낳을 수 있다.
통상적으로 사용되는 안정하고 효과적인 액체 약물이 많이 있지만, 농축된 형태에서는 잠재적으로 유해하고 농축 액체가 희석된 형태의 액체로부터 구별할 수 없다. 농축 액체 형태 및 즉시 사용가능한 희석된 액체 형태 둘다로 제공될 수 있는 널리 사용되는 약물 중 하나는 메틸-3-[4-(2-히드록시-3-이소프로필아미노)프로폭시]페닐프로피오네이트 하이드로클로라이드 (에스몰올 하이드로클로라이드)이다.
에스몰올 (및 그의 제약상 허용가능한 염, 예를 들어 하이드로클로라이드 염) 및 관련 화합물은 β-아드레날린 작용 차단 활성을 갖는다. β-차단제는 적절 한 투여량으로 투여시 심장 질환의 치료 및 예방을 위한 치료상으로 효과적인 제제이다. 그러나, 높은 투여량은 낮은 심박출량을 유발할 수 있어 위험하다. 속효성 β-차단제인 에스몰올은 흔히 응급 치료의 경우에 환자의 심박수를 제어하는 데 사용된다. 에스몰올 하이드로클로라이드 및 관련 화합물의 즉시 사용가능한 등장성 및 농축 제형물은 본원에 참고로 포함된 미국 특허 제5,017,609호, 동 제6,310,094호 및 동 제6,528,540호에 개시되어 있다. 에스몰올 및 관련 화합물의 제조 방법 및 상기 화합물을 사용하는 심장 질환의 치료법 또는 예방법은 본원에 참고로 포함된 미국 특허 제4,387,103호 및 동 제4,593,119호에 개시되어 있다.
현재 상업적인 에스몰올 농축 제형물은 약 250 mg/㎖의 에스몰올 하이드로클로라이드, 25 부피％의 에탄올, 25 부피％의 프로필렌 글리콜, 17 mg/㎖ 소듐 아세테이트 트리히드레이트, 및 0.715 부피％의 빙초산을 포함하는 10 ㎖ 용액으로 입수가능하다. 이 조성물은 환자에게 직접 주사하도록 의도되지 않고 다량의 희석제에 첨가되는 스톡 공급원(stock source)으로 의도되었다. 10 및 20 mg/㎖의 미리 혼합된 즉시 사용가능한 주입용 용액 및 10 mg/㎖의 일시주사(bolus injection)용 바이알을 포함하는 다른 에스몰올 조성물이 시장에서 입수가능하다. 진료의(practitioner)가 즉시 사용가능한 조성물로 제공되는 것과는 상이한 농도 또는 상이한 희석제의 사용을 희망하는 경우, 농축 조성물을 사용하여 희망하는 희석제를 사용하여 희망하는 농도로 희석할 수 있다.
종래 기술의 상업적인 농축물 및 즉시 사용가능한 조성물 제품은 적절한 라벨링 및 취급시 설명서와 함께 다르게 패키징되었지만, 투명한 무색 용액인 두 제 품이 시린지에 적재될 경우, 이들을 구별할 수 없었다. 따라서, 농축 제품이 희석되지 않고 실수로 환자에 직접 주사되는 경우, 사망을 비롯한 심각한 건강상의 결과를 초래할 수 있었다.
진료의들은 에스몰올의 농축물 또는 즉시 사용가능한 조성물을 사용하는 유연성을 선호하기 때문에, 두 제품 모두는 병원 환경에서 입수가능하다. 그러나, 에스몰올 제형물이 실질적으로 투명하고 무색이기 때문에, 농축 제형물은 희석된 제형물로부터 시각적으로 구별할 수 없다. 또한, 10 mg/㎖의 즉시 사용가능한 조성물 및 250 mg/㎖의 희석용 농축 조성물은 둘다 각각 10 ㎖의 유사한 부피로 입수가능하다. 결과적으로 진료의가 두 조성물을 잘못 취급함으로써 투약 실수가 발생할 수 있다. 따라서, 상기 기술된 잠재적인 투약 실수를 경감시킬 수 있고 또한 맞춤 에스몰올 조성물을 만드는 데 사용될 수 있는 조성물을 제공하는 유연성을 가능케 하는 에스몰올의 농축 액체 제형물을 제공하는 것이 바람직할 것이다.
상업적인 250 mg/㎖ 에스몰올 농축물은 주사 부위 통증 또는 자극을 유발할 수 있는 것으로 알려진 제제인 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 함유한다. 따라서, 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 함유하지 않는 농축물을 제공하는 것이 바람직할 것이다.
에스몰올 주사는 진료의가 작용의 신속한 개시를 위해 사용하며, 일반적으로 환자의 체중을 기준으로 한 투약 적정을 필요로 한다. 과체중 환자 및 혈류 제한성 환자(fluid restrictive patient)에 대해, 희석 없이 또는 최소한의 부피로 희석하여 투여될 수 있는 농축된 에스몰올 제공물(presentation)을 제공하는 것이 매 우 바람직할 것이다.
발명의 개요
본 발명의 일 양태에서, 농축 에스몰올 제형물이 제공된다. 농축 에스몰올 제형물은 약 40 내지 60 mg/㎖의 에스몰올 (또는 그의 제약상 허용가능한 염) 및 임의로 약 0.005 내지 약 2 M의 완충제를 함유하며, pH가 약 3.5 내지 약 7.0으로 조절된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 액체 형태의 에스몰올을 투약하고 투여하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 약 40 내지 60 mg/㎖의 에스몰올 (또는 그의 제약상 허용가능한 염)의 농축 에스몰올 제형물을 제공하는 단계, 환자에게 직접 주사하기 위해 또는 선택적으로 적당한 희석제로 추가 희석한 후 환자에게 주사하기 위해 소정의 부피를 선택하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 농축 에스몰올 제형물의 직접 투약으로 인한 건강에 상당히 해로운 결과를 경감시키는 방법이 제공된다. 상기 방법은 유사한 용적의 현재 사용되는 농축 에스몰올 조성물이 투약되는 경우보다 감소되거나 무의미한 건강에 해로운 결과로 환자에게 직접 투여될 수 있는 농도를 갖는 농축 에스몰올 제형물을 제공하는 단계를 포함한다. 또한, 본 발명의 실시양태에서 제공물의 부피가 약 50 ㎖ 이상인 경우, 전체 양을 일시 주사하는 것이 가능하지 않을 것이다. 이는 종래 기술의 상업적인 농축물의 10 ㎖를 실수로 일시 주사하는 것에 대해 유용한 대비를 제공한다. 보통의 약물의 일시 주사는 일반적으로 20 ㎖를 초과하지 않기 때문에, 본 발명의 보다 많은 부피의 농축물 실시양태는 진료의가 이 러한 농축물의 잘못된 전체 일시 주사를 막는 이점을 제공한다.
본 발명의 이점은 환자에게 직접 주입될 수 있는 즉시 사용가능한 멸균 농축물 형태의 에스몰올의 제공이다. 이러한 고 농도의 멸균 에스몰올 조성물은 환자에게 보다 적은 부피의 주입을 가능케 하고, 이로써 혈류 제한을 갖는 환자들을 비롯한, 부피 주입에 민감한 심장 또는 다른 질병을 가진 환자에게 부피 효과를 감소시킨다.
본 발명의 또 다른 이점은 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 함유하는 종래 기술의 에스몰올 농축 조성물과는 달리 본 발명의 조성물은 자극적이거나 유해한 첨가제를 함유하지 않는 점이다.
본 발명의 또 다른 이점은 종래 기술의 농축물을 사용하여 유사한 농도의 에스몰올 조성물의 진료의의 맞춤 제조 시 발생할 수 있는 제조 실수가 일어나지 않는 보다 고 농도의 즉시 사용가능한 멸균 에스몰올을 제공하는 것이다.
본 발명의 조성물은 에스몰올 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 예를 들어 하이드로클로라이드, 완충제 및 임의로는 삼투압 조절제를 포함한다. 본원에서 사용된 "에스몰올"은 에스몰올 유리 염기 및 그의 제약상 허용가능한 염을 나타낸다. 용액은 무균이고 바람직하게는 적합한 용기에 패키징되어 가압 멸균에 의해 최종 멸균된다. 별법으로, 멸균 에스몰올 농축물은 무균 충전 절차에 의해 제조될 수 있다. 농축물 중 에스몰올의 농도는 약 40 내지 60 mg/㎖, 바람직하게는 약 45 내지 55 mg/㎖, 가장 바람직하게는 50 mg/㎖ 범위이다.
보다 낮은 농도 (예를 들어, 10 mg/㎖)의 즉시 사용가능한 에스몰올 조성물은 pH를 유지하기 위해 완충제를 추가로 요구하지만, 본 발명의 조성물에서의 보다 고 농도의 에스몰올은 조성물에 자기-완충 용량을 제공한다. 따라서, 감소된 완충제가 본 발명의 조성물에 요구된다. 농축물은 pH를 약 3.5 내지 약 7.0 범위로 유지하기 위해 제약상 허용가능한 완충제를 포함할 수 있다. 바람직하게는, pH는 약 4.5 내지 약 5.5, 보다 바람직하게는 4.9 내지 5.1로 유지된다. 에스몰올의 분해는 pH가 4.0 내지 6.0 범위 밖에 있을 때 가장 신속하게 발생하고, pH가 약 5.0에서 가장 안정하다.
적합한 완충제는 요망되는 pH 범위에서 충분한 완충 용량을 제공하고 환자에게 주사하기에 제약상 허용가능한 완충제이다. 본 발명의 유용한 완충제의 예는 아세테이트, 글루타메이트, 시트레이트, 타르트레이트, 벤조에이트, 락테이트, 글루코네이트, 포스페이트 및 글리신, 및 이들의 짝산을 포함하되, 이에 제한되지 않는다. 완충제의 농도는 약 0.005 내지 약 2 M일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 완충제는 소듐 아세테이트 및 빙초산의 조합물을 포함한다. 바람직한 완충제 조합물은 소듐 아세테이트 약 0.005 내지 0.3 M 및 빙초산 약 0.05 내지 약 0.3 M을 포함할 수 있다.
에스몰올 조성물을 희석제, 특히 삼투압 조절 희석제를 사용하지 않고 환자에게 직접 투여하는 경우 삼투압 충격 (예를 들어, 주사 부위의 통증)의 발생을 회피하거나 또는 감경시키기 위해, 이러한 직접 투여 조성물에 함유된 적절한 수준의 몰랄 삼투압 농도(osmolality)를 갖는 것이 바람직하다. 종래 기술의 즉시 사용가능한 에스몰올 제형물과는 달리 (10 및 20 mg/㎖의 에스몰올 HCl), 본 발명의 조성물은 추가적인 삼투압 조절제의 존재 없이 고유한 수준의 몰랄삼투압 농도 (약 245 내지 400 mOsmoles/㎖)를 제공한다. 이는 그 자체로 조성물에 어느 정도의 몰랄 삼투압 농도를 부여하는 고 농도의 에스몰올에 기인한 것이다. 따라서, 본 발명의 조성물에서는 일반적으로 추가의 삼투압 조절제가 필요하지 않다. 별법으로, 희망한다면, 다른 적합한 삼투압 조절제가 임의로 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다. 이러한 제제는 환자에게 주사하는 데 제약상 허용가능하다. 적합한 제제는 염화나트륨, 덱스트로스, 중탄산나트륨, 염화칼슘, 염화칼륨, 락트산 나트륨 및 링거액을 포함하되, 이에 제한되지 않는다. 포함되는 삼투압 조절제의 양은 조성물에 요망되는 몰랄 삼투압 농도 및 삼투제가 소정의 질병을 가진 소정의 환자에 대해 가질 수 있는 효과, 예를 들어 충혈성 심장 마비를 갖는 환자에 대한 나트륨의 효과를 포함하는 다른 고려에 따라 변할 것이다. 삼투압 조절제는 전형적으로 본 발명의 조성물에 약 0.1 내지 5 mg/㎖의 양으로 포함된다. 바람직한 삼투압 조절제는 염화나트륨 및 덱스트로스를 포함한다.
에스몰올 농축물을 포장하기 위해 적합한 용기는 당업계에 공지되어 있다. 이들은 바이알, 시린지, 백(bag), 병 및 앰플 제공물을 포함한다. 용기는 중합체 재료 또는 유리로부터 제조될 수 있다. 바람직한 중합체 용기는 폴리비닐클로라이드(PVC)를 포함하지 않는다. 바람직하게는, 용기는 우수한 장벽 특성을 갖는다. 바람직한 용기, 예를 들어 차단층 또는 2차 패키징을 포함하는 유리 용기 또는 중합체 용기는 수분을 보유하여 에스몰올 농축물의 안정성을 보장한다. 알루미늄 오버파우치(overpouch)는 자체로는 수분 장벽이 없는 중합체 용기를 위한 2차 패키징로서 사용하는 데 바람직한 수분 장벽이다. 바람직한 용기는 가압 멸균과 같은 최종 멸균을 견딜 수 있어야 한다.
본 발명의 조성물은 멸균성이다. 바람직하게는 조성물을 제조한 후 가압 멸균에 의해 최종 용기에서 멸균된다. 별법으로, 농축물은 개별적으로 가압 멸균을 통해 무균으로 제조되거나 또는 최종적으로 멸균되고 이어서 무균 절차를 사용하여 멸균 용기에 넣을 수 있다. 최종 제품의 최종 멸균을 달성하기 위해 제약 산업에서 사용되는 전형적인 가압 멸균 주기는 121℃에서 15분 동안이다. 본 발명의 에스몰올 농축물은 115 내지 130℃ 범위의 온도에서 약 5 내지 40분 범위의 시간 동안 허용가능한 안정성으로 가압 멸균될 수 있다. 가압 멸균은 바람직하게는 약 10 내지 36분 범위의 시간 동안 약 119 내지 122℃ 범위의 온도에서 수행된다.
일 실시양태에서, 농축물은 투명 유리 또는 플라스틱 시린지에 포장되고 최종 멸균된다. 이러한 미리 충전된 시린지는 미리 충전된 시린지의 내용물을 표준의 미리 충전된 정맥내 유체 백으로 분배함으로써 소부피 또는 대부피의 비경구 투여를 빠르고 용이하게 제조할 수 있도록 다양한 부피로 제공될 수 있거나 또는 선택적으로 환자에게 직접 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 의료 제품은 에스몰올 농축물 및 단일 패키지에 함께 보관되는 설명서를 포장하는 용기를 포함한다. 설명서는 요망되는 투약량 및 환자 정보 및 질병에 따라 희석되지 않은 즉시 사용가능한 주사액으로서 조성물을 사용하거나 또는 희망하는 희석제를 사용하여 더 희석될 수 있는지에 대해 진료의에게 알려줄 수 있다.
본 발명의 조성물은 즉시 사용가능한 조성물로서 또는 추가 희석에 유용한 조성물로서 유용한 조성물을 제공하는 유연성을 제공한다. 즉시 사용가능한 제공물로서, 이렇게 고 농도의 조성물이 작용의 신속한 개시가 요구되는 환자에게 및 또한 과체중 환자에게 투여될 수 있다. 또한, 이 조성물은 보다 고 농도의 에스몰올을 함유하기 때문에, 혈류 제한 하에 환자에게 투여될 수 있다. 하기 표 1은 사용된 에스몰올 주사액의 농도에 기초한 주입 속도의 감소를 나타낸다.
투약량 75 Kg 체중의 환자에게 필요한 투약량 사용되는 에스몰올 주사액의 농도 주입 속도
300 ㎍/Kg/분 22500 ㎍/분 10 mg/㎖ 2250 ㎕/분
20 mg/㎖ 1125 ㎕/분
50 mg/㎖ 450 ㎕/분
200 ㎍/Kg/분 15000 ㎍/분 10 mg/㎖ 1500 ㎕/분
20 mg/㎖ 750 ㎕분
50 mg/㎖ 300 ㎕/분
진료의가 에스몰올 투약과 함께 환자에게 보다 낮은 농도의 에스몰올 및/또는 선호하는 희석제를 주입하기를 원하는 경우, 진료의는 본 발명의 조성물을 희석하는 것을 원할 수 있다. 적합한 희석제는 당업계의 진료의에 의해 사용되는 희석제를 포함한다. 전형적인 예는 염화나트륨, 링거액 및 덱스트로스 용액을 포함한다. 에스몰올의 요망되는 희석 농도는 변할 수 있지만, 전형적인 농도는 약 1 내지 약 25 mg/㎖ 범위, 바람직하게는 10 mg/㎖이다.
비경구 투여를 위한 적합한 경로는 정맥내, 피하, 피내, 근육내, 관절내 및 경막내를 포함한다. 희석된 농축물은 바람직하게는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
하기 실시예의 조성물 및 제조 방법은 본 발명을 추가로 예시하지만, 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1
하기에 본 발명의 에스몰올 조성물의 제조법을 기술하였다. 조성물의 각 성분의 농도를 하기 표 1 및 표 2에 제공하였다:
<표 1>
제형물 1 내지 3
성분 제형물 1 제형물 2 제형물 3
에스몰올 HCl 50 mg/㎖ 50 mg/㎖ 50 mg/㎖
소듐 아세테이트 트리히드레이트, USP --- 1.4 mg/㎖ 0.7 mg/㎖
빙초산, USP 0.546 mg/㎖ 0.546 mg/㎖ 0.546 mg/㎖
염화나트륨, USP 1 mg/㎖ 1 mg/㎖ 1 mg/㎖
주사용수 적당량 적당량 적당량
제형물 4 내지 6
성분 제형물 4 제형물 5 제형물 6
에스몰올 HCl 50 mg/㎖ 50 mg/㎖ 50 mg/㎖
소듐 아세테이트 트리히드레이트, USP 1.4 mg/㎖ 2.8 mg/㎖ 2.8 mg/㎖
빙초산, USP 0.546 mg/㎖ 0.546 mg/㎖ 0.546 mg/㎖
염화나트륨, USP --- 1 mg/㎖ ---
덱스트로스, USP 1 mg/㎖ --- ---
주사용수 적당량 적당량 적당량
상기 제형물 1 내지 6에서, pH는 4.5 내지 5.5, 바람직하게는 5.0의 범위로 조절될 수 있다. 배합, 여과 및 충전을 위한 장치 및 유리용품을 적절하게 세척하고 발열원을 제거하였다. 여과기 조립체, 충전관 조립체 및 다른 부속물 및 장치를 멸균하였다.
배합 탱크에 주사용 냉각수의 최종 부피의 80%를 수집하였다. 이어서, 빙초산 및 임의로는 소듐 아세테이트를 탱크에 첨가하였다. 에스몰올 하이드로클로라이드를 칭량하고 탱크에 첨가하였다. 임의로, 염화나트륨 또는 덱스트로스를 칭량하고 탱크에 첨가하였다. 첨가제가 용해될 때까지 용액을 교반하였다. 이어서 1.0 N 수산화나트륨 또는 염산을 사용하여 용액을 pH 5.0으로 조절하였다. 주사용수로 용액을 최종 부피가 되도록 하고 혼합하였다. 에스몰올 농축물을 용기에 전달하고 가압 멸균하여 농도가 약 50 mg/㎖인 에스몰올 하이드로클로라이드 용액을 제공하였다.
본 발명은 특정한 바람직한 실시양태를 참조하여 기술되었지만, 바람직한 실시양태는 본 발명의 원리를 단순히 예시하는 것으로 이해될 것이다. 따라서, 당업자는 첨부된 청구 범위에 정의된 본 발명의 진정한 취지 및 범위로부터 벗어나지 않고도 변형 및/또는 변경을 할 수 있다.

Claims (34)

  1. a) 약 40 내지 60 mg/㎖의 에스몰올(esmolol) 하이드로클로라이드; 및
    b) 약 0.01 내지 약 2 M의 완충제
    를 포함하며, pH가 약 4.0 내지 6.0인 농축 에스몰올 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 완충제가 아세테이트, 글루타메이트, 시트레이트, 타르트레이트, 벤조에이트, 락테이트, 글루코네이트, 포스페이트 및 글리신, 및 이들의 짝산(conjugate acid) 중 1종 이상을 포함하는 것인 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 완충제가 소듐 아세테이트 및 아세트산을 포함하는 것인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 삼투압 조절제를 더 포함하는 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 삼투압 조절제가 덱스트로스, 염화나트륨, 중탄산나트륨, 염화칼슘, 염화칼륨, 락트산 나트륨 및 링거액으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 삼투압 조절제가 약 0.1 내지 약 5 mg/㎖의 양으로 존재하 는 조성물.
  7. 제4항에 있어서,
    a) 약 45 내지 55 mg/㎖의 에스몰올 HCl;
    b) 약 0.01 M의 빙초산; 및
    c) 약 1 mg/㎖의 염화나트륨
    을 포함하는 조성물.
  8. 제4항에 있어서,
    a) 약 45 내지 55 mg/㎖의 에스몰올 HCl;
    b) 약 0.01 M의 소듐 아세테이트;
    c) 약 0.01 M의 빙초산; 및
    d) 약 1 mg/㎖의 염화나트륨
    을 포함하는 조성물.
  9. 제4항에 있어서,
    a) 약 45 내지 55 mg/㎖의 에스몰올 HCl;
    b) 약 0.005 M의 소듐 아세테이트;
    c) 약 0.01 M의 빙초산; 및
    d) 약 1 mg/㎖의 염화나트륨
    을 포함하는 조성물.
  10. 제4항에 있어서,
    a) 약 45 내지 55 mg/㎖의 에스몰올 HCl;
    b) 약 0.01 M의 소듐 아세테이트;
    c) 약 0.01 M의 빙초산; 및
    d) 약 1 mg/㎖의 덱스트로스
    를 포함하는 조성물.
  11. 제4항에 있어서,
    a) 약 45 내지 55 mg/㎖의 에스몰올 HCl;
    b) 약 0.02 M의 소듐 아세테이트;
    c) 약 0.01 M의 빙초산; 및
    d) 약 1 mg/㎖의 염화나트륨
    을 포함하는 조성물.
  12. 제1항에 있어서,
    a) 약 45 내지 55 mg/㎖의 에스몰올 HCl;
    b) 약 0.02 M의 소듐 아세테이트; 및
    c) 약 0.01 M의 빙초산
    을 포함하는 조성물.
  13. a) 약 40 내지 약 60 mg/㎖의 에스몰올 하이드로클로라이드 및 약 0.01 내지 약 2 M의 완충제를 포함하는, 용기 내에 포장된 조성물;
    b) 진료의에게 조성물을 직접 주사 또는 희석 후 주사하여 사용하도록 지시하는 설명서; 및
    c) 용기 및 설명서를 포장하는 패키지
    를 포함하는 의약 제품.
  14. 제13항에 있어서, 완충제가 아세테이트, 글루타메이트, 시트레이트, 타르트레이트, 벤조에이트, 락테이트, 글루코네이트, 포스페이트 및 글리신, 및 이들의 짝산 중 1종 이상을 포함하는 것인 의약 제품.
  15. 제13항에 있어서, 완충제가 소듐 아세테이트 및 아세트산을 포함하는 것인 의약 제품.
  16. 제13항에 있어서, 농축 에스몰올 제형물이 삼투압 조절제를 더 포함하는 것인 의약 제품.
  17. 제16항에 있어서, 조성물이
    a) 약 45 내지 55 mg/㎖의 에스몰올 HCl;
    b) 약 0.01 M의 빙초산; 및
    c) 약 1 mg/㎖의 염화나트륨
    을 포함하는 것인 방법.
  18. 제16항에 있어서, 조성물이
    a) 약 45 내지 55 mg/㎖의 에스몰올 HCl;
    b) 약 0.01 M의 소듐 아세테이트;
    c) 약 0.01 M의 빙초산; 및
    d) 약 1 mg/㎖의 염화나트륨
    을 포함하는 것인 방법.
  19. 제16항에 있어서, 조성물이
    a) 약 45 내지 55 mg/㎖의 에스몰올 HCl;
    b) 약 0.005 M의 소듐 아세테이트;
    c) 약 0.01 M의 빙초산; 및
    d) 약 1 mg/㎖의 염화나트륨
    을 포함하는 것인 방법.
  20. 제16항에 있어서, 조성물이
    a) 약 45 내지 55 mg/㎖의 에스몰올 HCl;
    b) 약 0.01 M의 소듐 아세테이트;
    c) 약 0.01 M의 빙초산; 및
    d) 약 1 mg/㎖의 덱스트로스
    를 포함하는 것인 방법.
  21. 제16항에 있어서, 조성물이
    a) 약 45 내지 55 mg/㎖의 에스몰올 HCl;
    b) 약 0.02 M의 소듐 아세테이트;
    c) 약 0.01 M의 빙초산; 및
    d) 약 1 mg/㎖의 염화나트륨
    을 포함하는 것인 방법.
  22. 제13항에 있어서, 조성물이
    a) 약 45 내지 55 mg/㎖의 에스몰올 HCl;
    b) 약 0.02 M의 소듐 아세테이트; 및
    c) 약 0.01 M의 빙초산
    을 포함하는 것인 방법.
  23. a) 약 40 내지 60 mg/㎖의 에스몰올 하이드로클로라이드; 및
    b) 약 0.01 내지 약 2 M의 완충제
    를 포함하며, pH가 약 4.0 내지 6.0인 멸균 액체 조성물을 제공하는 단계를 포함하는, 에스몰올 농축 액체 조성물의 부적절한 투약으로부터 기인하는, 건강상 상당한 부정적인 결과의 잠재성을 감소시키는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 완충제가 아세테이트, 글루타메이트, 시트레이트, 타르트레이트, 벤조에이트, 락테이트, 글루코네이트, 포스페이트 및 글리신, 및 이들의 짝산 중 1종 이상을 포함하는 것인 방법.
  25. 제23항에 있어서, 완충제가 소듐 아세테이트 및 아세트산을 포함하는 것인 방법.
  26. 제23항에 있어서, 삼투압 조절제를 더 포함하는 방법.
  27. 제23항에 있어서, 삼투압 조절제가 덱스트로스, 염화나트륨, 중탄산나트륨, 염화칼슘, 염화칼륨, 락트산 나트륨 및 링거액으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  28. 제23항에 있어서, 삼투압 조절제가 약 0.1 내지 약 5 mg/㎖의 양으로 존재하는 것인 방법.
  29. 제27항에 있어서, 멸균 액체 조성물이
    a) 약 45 내지 55 mg/㎖의 에스몰올 HCl;
    b) 약 0.01 M의 빙초산; 및
    c) 약 1 mg/㎖의 염화나트륨
    을 포함하는 것인 방법.
  30. 제27항에 있어서, 멸균 액체 조성물이
    a) 약 45 내지 55 mg/㎖의 에스몰올 HCl;
    b) 약 0.01 M의 소듐 아세테이트;
    c) 약 0.01 M의 빙초산; 및
    d) 약 1 mg/㎖의 염화나트륨
    을 포함하는 것인 방법.
  31. 제27항에 있어서, 멸균 액체 조성물이
    a) 약 45 내지 55 mg/㎖의 에스몰올 HCl;
    b) 약 0.005 M의 소듐 아세테이트;
    c) 약 0.01 M의 빙초산; 및
    d) 약 1 mg/㎖의 염화나트륨
    을 포함하는 것인 방법.
  32. 제27항에 있어서, 멸균 액체 조성물이
    a) 약 45 내지 55 mg/㎖의 에스몰올 HCl;
    b) 약 0.01 M의 소듐 아세테이트;
    c) 약 0.01 M의 빙초산; 및
    d) 약 1 mg/㎖의 덱스트로스
    를 포함하는 것인 방법.
  33. 제27항에 있어서, 멸균 액체 조성물이
    a) 약 45 내지 55 mg/㎖의 에스몰올 HCl;
    b) 약 0.02 M의 소듐 아세테이트;
    c) 약 0.01 M의 빙초산; 및
    d) 약 1 mg/㎖의 염화나트륨
    을 포함하는 것인 방법.
  34. 제23항에 있어서, 멸균 액체 조성물이
    a) 약 45 내지 55 mg/㎖의 에스몰올 HCl;
    b) 약 0.02 M의 소듐 아세테이트; 및
    c) 약 0.01 M의 빙초산
    을 포함하는 것인 방법.
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