HU217073B - Trombin inhibitort tartalmazó, tárolás közben stabil, vizes, infúziós törzsoldat és eljárás előállítására - Google Patents

Trombin inhibitort tartalmazó, tárolás közben stabil, vizes, infúziós törzsoldat és eljárás előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU217073B
HU217073B HU9800400A HU9800400A HU217073B HU 217073 B HU217073 B HU 217073B HU 9800400 A HU9800400 A HU 9800400A HU 9800400 A HU9800400 A HU 9800400A HU 217073 B HU217073 B HU 217073B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hooc
cha
pic
nag
solution
Prior art date
Application number
HU9800400A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT77560A (hu
Inventor
Ulla Stjernfelt
Mats Sundgren
Original Assignee
Astra Aktiebolag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Aktiebolag filed Critical Astra Aktiebolag
Publication of HUT77560A publication Critical patent/HUT77560A/hu
Publication of HU217073B publication Critical patent/HU217073B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgya tárőlás közben stabil, hatóanyagként egy HOOC–CH2–Yáltalánős képletű trőmbin inhibitőrt – ahől Y –(R)Cha-Pic-Nag vagy –(R)Cgl-Aze-Pab képletű csőpőrt – tartalmazó, vizes, 1,0 és 2,5 közöttipH-jú, infúziós törzsőldat és eljárás előállítására. A találmányszerinti törzsőldatőt úgy állítják elő, hőgy a trőmbin inhibitőrtvízben felőldják, és az őldat pH-ját fiziőlógiásan elfőgadhatószervetlen savval a kívánt értékre állítják. A találmány szerintitörzsőldat infúziós célra alkalmas őldatőkkal hígítva használható. ŕ

Description

A találmány tárgya új, javított tárolási stabilitású, intravénásán adható trombin inhibitorokat, speciálisan a HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag és HOOC-CH2-(R)CglAze-Pab képletű, peptidtípusú trombin inhibitorok valamelyikét tartalmazó infúziós törzsoldat és eljárás ilyen készítmény előállítására.
Számos betegség esetében, amelyeknél jellemzően hiperkoaguláció lép fel, trombin inhibitorokkal részesíthetjük hatékony kezelésben a betegeket. A trombin inhibitorok alkalmazásának elterjedését nagymértékben elősegítené, ha megfelelően stabil, azaz szobahőmérsékleten tárolható, hosszú lejárati idejű készítmények állnának rendelkezésünkre.
A WO 93/111528 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben, a Pl példában parenterálisan adható vizes oldatot ismertetnek, amely a HOOC-CH2(R)Cha-Pic-Nag χ 2HBr képletű hatóanyagot acetátpuffer-oldatban tartalmazza, és a pH-ja 3-7, ami megfelel a fiziológiásán elfogadható pH-tartománynak, vagyis ilyen oldat közvetlenül befecskendezhető az emberi testbe. A szóban forgó oldat még bizonyos segédanyagokat is tartalmaz, például nátrium-kloridot, amellyel izotóniássá teszik a készítményt.
A HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab képletű hatóanyagot a WO 94/29336 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben írták le. Ebben a P2 példa parenterálisan adható vizes oldat készítését mutatja be, ami abból áll, hogy a hatóanyag és nátrium-klorid oldatának a pH-ját nátrium-hidroxiddal 3 és 9, előnyösen 5 és 7 közötti értékre állítják be.
A peptidek stabilitása általános probléma a gyógyszeriparban. A gyógyszerkészítmények, amelyek kis koncentrációban tartalmaznak peptideket, tárolás közben gyakran elvesztik biológiai aktivitásukat.
Farmakológiai tulajdonságaik tekintetében a peptidek nagyon is különbözőek. Amikor egy adott pepiidből gyógyszerkészítményt állítunk elő, annak nemcsak a farmakológiai tulajdonságaira kell tekintettel lennünk, de számos más körülményt is meg kell vizsgálni, szükséges például, hogy a készítmény iparilag előállítható legyen, fontos a megfelelő tárolhatóság és kezelhetőség a kórházi személyzet, továbbá a biztonságosság a páciens szempontjából. Különféle készítmények bevizsgálása során a fenti körülményekre vonatkozóan az eredmény általában előre nem látható, és gyakran az egyes peptidek esetében egyedileg kell az oldat összetételét meghatározni, hogy megfelelő stabilitást érjünk el.
Jól ismert tény, hogy a peptidek savas vagy lúgos körülmények között általában sokkal könnyebben elbomlanak, mint semleges közegben. Teljesen váratlanul azonban azt találtuk, hogy a peptidtípusú HOOCCH2-(R)Cha-Pic-Nag és HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab képletű trombin inhibitorok tárolási stabilitása savas vizes oldatban megnő.
A találmány tárgyát tehát tárolás közben stabil, tömény, vizes, intravénásán beadható, hatóanyagként
HOOC-CH2-Y általános képletű - a képletben Y jelentése -(R)Cha-PicNag vagy -(R)Cgl-Aze-Pab képletű csoport - trombin inhibitort tartalmazó, 1,0 és 2,5 közötti pH-jú infúziós törzsoldatok képezik. Ezek az oldatok szobahőmérsékleten, azaz 15 és 30 °C, előnyösen 18 és 28 °C közötti hőmérsékleten, mintegy 25 °C-on tárolhatók, és nem szükséges speciális tárolási körülményeket biztosítanunk.
A fentiekből következően a találmány szerinti stabil, vizes törzsoldat egy trombin inhibitor olyan tömény, vizes oldata, amelynek a pH-ját fiziológiásán elfogadható szervetlen savval, előnyösen valamilyen szervetlen ásványi savval, például hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal a kívánt értékre állítottuk be. A savak közül különösen előnyösnek bizonyult a hidrogén-klorid. Az így kapott törzsoldat jól kezelhető, közvetlenül felhasználható készítmény, és nem tartalmaz semmiféle egyéb stabilizálószert.
A savas pH-tartományban mind a két, különböző szerkezetű hatóanyag oldhatósága megnövekszik, ennek következtében töményebb oldatokat állíthatunk elő, így kisebb, könnyebben kezelhető tárolóedényeket alkalmazhatunk.
Különösen fontos, hogy a gyógyszerkészítmény könnyen kezelhető és megfelelően adagolható legyen. Következésképpen a készítmény kiszerelése a parenterális alkalmazásra szánt készítményeknél szokásos formában - például műanyagból vagy üvegből készült fiolát vagy ampullát, illetve előre megtöltött injekciós fecskendőt értve ez alatt - történhet, és a találmány szerinti törzsoldat alikvot részét kell elegyíteni aszeptikus körülmények között az infúziós zacskó vagy palack tartalmával (ami a szakterületen ismert infúziós oldat) közvetlenül vagy röviddel felhasználás előtt, vagyis a tárolás közben stabil, tömény, vizes törzsoldatot hígítani kell, mielőtt ismert módszerrel beadjuk a páciensnek.
További kedvező körülményként említhetjük, hogy az oldathoz stabilitási okokból nem szükséges különféle segédanyagokat, például pufferhatású sókat vagy társoldószereket, úgynevezett koszolvenseket adni, mindazonáltal a stabil oldat is tartalmazhat tartósítószereket, például a mikroorganizmusok elszaporodásának megelőzése végett. A készítmény arra szolgál, hogy intravénás infúziós oldatokban, például fiziológiás nátrium-klorid-oldatban vagy más elektrolitokban, glükózt, mannitot, dextrán vagy egyéb segédanyagokat, illetve ezek kombinációit tartalmazó oldatokban, parenterálisan adjuk a betegnek.
Az oldat gyártása során a hatóanyagként alkalmazandó trombin inhibitorokat, azaz a
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag és HOOC-CH2(R)Cgl-Aze-Pab képletű vegyületeket, a szokásosan használt sóik vagy bázis formájában használhatjuk fel.
A találmány szerinti törzsoldat eléggé stabilnak bizonyult ahhoz, hogy viszonylag hosszú ideig szobahőmérsékleten tárolhassuk. A kereskedelmi forgalomban kapható termékeknél a tárolhatóság ideje előnyösen legalább 2 év, ami azt jelenti, hogy az időtartam végén a hatóanyag-tartalomnak legalább 95%-nak kell lennie, azaz a bomlástermékek teljes mennyisége nem érheti el az 5%-ot. Stabilnak tekintünk olyan oldatot, amely 2 év tárolás után a kezdeti hatóanyag-tartalom legalább 95%-át tartalmazza.
HU 217 073 Β
A HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag képletű vegyület koncentrációját széles határokon belül tetszés szerint választhatjuk meg, ez rendszerint a 0,001 és 200 mg/ml, előnyösen a 0,1 és 100 mg/ml, még előnyösebben a 10 és 100 mg/ml közötti tartományba esik. A HOOC-CH2(R)Cgl-Aze-Pab képletű vegyület koncentrációja ugyancsak tág határok között változhat, általában 0,001 és 300 mg/ml, előnyösen 0,1 és 200 mg/ml, még előnyösebben 1 és 100 mg/ml közötti értéknek felel meg. Töménynek tekintjük az olyan oldatot, amely 1 mg/ml-nél több hatóanyagot tartalmaz.
Szintén a találmány tárgyát képezi a tárolás közben stabil, vizes oldatok előállítására szolgáló eljárás, ami abból áll, hogy a trombininhibitor-hatóanyagot, vagyis a
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag vagy HOOC-CH2(R)Cgl-Aze-Pab képletű vegyületet vízben feloldjuk, az így kapott oldat pH-ját 1,0 és 2,5 közötti, előnyösen 1,5 és 2,0 közötti értékre, vagy ha úgy kívánjuk, egy meghatározott értékre - ami lehet például 1,0, 1,5, 2,0 vagy 2,5 - állítjuk, végül az oldatot 0,1 és 100 ml, előnyösen 1 és 10 ml közötti adagokban ampullákba, fiolákba vagy fecskendőkbe töltjük.
A két hatékony trombin inhibitor, azaz a HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag és HOOC-CH2(R)Cgl-Aze-Pab képletű vegyület mindegyike vízben szobahőmérsékleten feloldható.
Az itt következő részben ismertetjük a vizsgálatok során alkalmazott analitikai módszereket, majd példákkal szemléltetjük a készítmény stabilitására vonatkozó eredményeket, ezek a példák azonban a találmányra nézve semmiképpen nem lehetnek korlátozó érvényűek.
Stabilitási vizsgálat
A stabilitás megállapítására ionpárképzésen alapuló, fordított fázisú folyadékkromatográfiás módszert dolgoztunk ki: az UV-detektor a HOOC-CH2-(R)Cha-PicNag képletű vegyület esetében 210 nm-nél, a HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab esetében 238 nm-nél dolgozik.
A trombin inhibitorokból 0,018-0,022 mg/ml koncentrációjú referenciaoldatokat készítettünk, oldószerként a mozgófázis szolgált. A minták oldatait a mozgófázissal hozzávetőleg 0,02 mg/ml koncentrációjúra hígítottuk. Az oszlop egyensúlyba hozását a mozgófázissal addig folytattuk, amíg stabil alapvonalat kaptunk. A referenciaoldatokat és a mintaoldatokat megfelelő időközökben fecskendeztük be a mintaadagolóba. A HOOC-CH2(R)Cha-Pic-Nag és a HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab képletű trombininhibitor-hatóanyagok retenciós ideje az adott körülmények között 4, illetve 12 perc.
pH-mérés
Az oldatok pH-ját előzetes hígítás nélkül, potenciometrikusan, egy Radiometer PHM Reference pH-meter készülékkel határoztuk meg, a méréshez GK2401C üvegelektródot használtunk.
1. példa
Ebben a példában olyan stabilitási vizsgálat eredményeit ismertetjük, amelyet a kísérletsorozat kezdetén, a technika akkori állásának megfelelően a HOOCCH2-(R)Cha-Pic-Nag képletű vegyület dihidro-bromidsójából acetátpufferrel készült, 5 pH-jú, két különböző koncentrációjú oldatával végeztünk, 25 °C-on.
i) HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag χ 2HBr pufferolt oldata (0,04 mg/ml, pH = 5)
Összetétel:
HOOC-CH2-(R)Cha-PicNag χ 2HBr 0,04 mg
M nátrium-hidroxid-oldat pH 5-ig szükség szerint
0,05 M, 9 mg/ml nátrium-kloridot tartalmazó acetátpuffer-oldat 1 ml-ig szükség szerint
A mérési eredményeket az 1. táblázat tartalmazza:
1. táblázat
Idő (hónap) pH Hőmérséklet (°C) Bomlás (terület a hatóanyagé %-ában)
0 5,0 25 -
3 5,0 25 0,73
6 - 25 1,41
14 5,4 25 5,80
ii) HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nagx2HBr pufferolt oldata (9 mg/ml, pH=5)
Összetétel:
HOOC-CH2-(R)Cha-PicNag χ 2HBr 9 mg
M nátrium-hidroxid-oldat pH 5-ig szükség szerint
0,05 M, 9 mg/ml nátrium-kloridot tartalmazó acetátpuffer-oldat 1 ml-ig szükség szerint
A mérési eredményeket a 2. táblázat tartalmazza:
2. táblázat
Idő (hónap) pH Hőmérséklet (°C) Bomlás (terület a hatóanyagé %-ában)
0 5,0 25 -
6 5,2 25 1,70
14 5,3 25 3,68
Összegzés: A vizsgálat eredménye azt jelzi, hogy az oldat a keletkezett, nagy mennyiségű bomlástermék miatt, szobahőmérsékleten, azaz 25 °C-on, 2 évig nem tárolható.
2. példa
Ebben a példában bemutatjuk annak a stabilitási vizsgálatnak az eredményét, amelyet a HOOC-CH2-(R)ChaPic-Nag képletű vegyületet szabad bázis formájában tartalmazó, az 1. példa ii) pontjában megadott koncentrációjú, az indulásnál hozzávetőleg 5-ös pH-jú oldattal, 25 °C-on végeztünk. Ennek a vizsgálatnak az volt a célja, hogy összehasonlítsuk a HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag képletű vegyület stabilitását bázis, illetve só formájában.
HU 217 073 Β mg szükség szerint ml-ig
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag pufferolt oldata (9 mg/ml, pH=5)
Összetétel:
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag bázis
M sósav pH 5-ig
0,05 M, 9 mg/ml nátrium-kloridot tartalmazó acetátpuffer-oldat
A mérési eredményeket a 3. táblázat tartalmazza.
[A bomlás mértékét megadó oszlopban a „terület a hatóanyagé %-ában” kifejezés a leírás szerinti értelmezésben azt jelenti, hogy a folyadékkromatográfiás meghatározás során a bomlatlan hatóanyagnak megfelelő kromatográfiás csúcs alatti terület - amelyet 100%-nak tekintünk - hány %-ának felel meg a bomlástermék(ek)-nek megfelelő csúcs(ok) alatti terület, azaz a bomlásterméknek megfelelő „terület” a hatóanyag megfelelő „területének” %-ában.]
3. táblázat
Idő (hónap) PH Hőmérséklet (°C) Bomlás (terület a hatóanyagé %-ában)
0 4,9 25 -
3 5,0 25 0,85
6 5,1 25 1,70
15 5,3 25 4,31
Összegzés: A vizsgálat eredménye azt mutatja, hogy nincs számottevő különbség a tárolási stabilitásban szobahőmérsékleten (25 °C), akár sóból (lásd az 1. példát), akár bázisból készítjük el a HOOC-CH2-(R)Cha-PicNag képletű vegyület oldatát.
3. példa
Ebben a példában azokat az eredményeket ismertetjük, amelyeket a HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag képletű vegyület pufferolt oldatainak 25 °C-on, különböző pHértékeknél (3 és 9 közötti pH-nál) végzett stabilitási vizsgálata során kaptunk.
i) HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag pufferolt oldata (9 mg/ml, pH=3-5)
Összetétel:
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag bázis 9 mg
M sósav a pH-beállításhoz szükség szerint
0,05 M, 9 mg/ml nátrium-kloridot tartalmazó acetátpuffer-oldat 1 ml-ig
A mérési adatokat a 4. táblázatban találjuk:
Idő (hónap) PH Hőmérséklet (°C) Bomlás (terület a hatóanyagé %-ában)
3 3,6 25 0,75
4,2 0,78
5,0 0,85
6 3,8 25 1,30
4,4 1,48
5,1 1,70
ii) HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag χ 2HC1 pufferolt oldata (1 mg/ml, pH 4-9)
Összetétel:
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic15 Nagx2HCl 1 mg
Pufferoldat* 1 ml-ig * (4,5 és 6 pH-értékeknél acetátpuffcr, 8-as pH-nál foszfátpuffer,
9-cs pH-nál karbonátpuffer)
Az eredmények az 5. táblázatban láthatók:
20
5. táblázat
Idő (hónap) pH Hőmérséklet (°C) Bomlás (terület a hatóanyagé %-ában)
3 4 25 1,1
5 25 1,3
6 25 2,4
8 25 10,8
9 25 12,2
Összegzés: A vizsgálati eredmények szerint a HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag képletű vegyület bomlása alacsonyabb pH-értékeknél lassúbb, függetlenül attól, hogy bázisból vagy sóból készült az oldat.
4. példa
Ebben a példában ismertetjük a HOOC-CH2(R)Cha-Pic-Nag képletű vegyület két különböző kon40 centrációjú, hozzávetőleg 1,5-ös pH-jú, pontosabban 1,5 és 1,6 közötti pH-jú oldatával, 25 °C-on végzett stabilitási vizsgálat eredményeit.
i) HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag vizes oldata (0,4 mg/ml, pH = 1,5)
Összetétel:
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag bázis 0,4 mg
M sósav pH 1,5-ig szükség szerint
Víz 1,0 ml-ig
A mérési eredmények adatait a 6. táblázat tartalmazza :
6. táblázat
4. táblázat
Idő (hónap) PH Hőmérséklet (°C) Bomlás (terület a hatóanyagé %-ában)
0 3,0 25 -
4,0 -
5,0 -
Idő (hónap) PH Hőmérséklet (°C) Bomlás (terület a hatóanyagé %-ában)
0 1,5 25 -
3 1,5 25 0,27
6 1,6 25 0,58
12 1,6 25 1,36
HU 217 073 Β ii) HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag vizes oldata (66 mg/ml, pH=l,5)
Összetétel:
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag bázis 66 mg
M sósav pH 1,5-ig szükség szerint
Víz 1 ml-ig
A mérési adatokat a 7. táblázat tartalmazza:
7. táblázat
Idő (hónap) pH Hőmérséklet (°C) Bomlás (terület a hatóanyagé %-ában)
0 1,6 25 -
3 1,6 25 0,31
6 1,6 25 0,65
12 1,8 25 1,40
Összegzés: A vizsgálat során kimutattuk, hogy a HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag képletű vegyület bomlásának mértéke csökkent ezen az alacsony pH-értéken.
5. példa
Ebben a példában a HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag képletű vegyület két különböző koncentrációjú, 2-es pH-jú oldatával, 25 °C-on végzett stabilitási vizsgálat eredményét ismertetjük. A kísérlet célja, hogy a 4. példa i) pontjában közölt adatokat is figyelembe véve, összehasonlítsuk a bomlás mértékét az 1,0 és 2,5 közötti pH-tartományban.
i) HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag vizes oldata (0,4 mg/ml, pH=2)
Összetétel:
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag bázis 0,4 mg
M sósav pH 2-ig szükség szerint
Víz 1 ml-ig
A mérési adatok a 8. táblázatban találhatók:
8. táblázat
Idő (hónap) PH Hőmérséklet (°C) Bomlás (terület a hatóanyagé %-ában)
0 2,0 25 -
3 2,0 25 0,46
6 2,0 25 0,91
12 2,2 25 2,05
ii) HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag vizes oldata (26 mg/ml, pH=2)
Összetétel:
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag bázis
M sósav pH 2-ig Víz mg szükség szerint 1 ml-ig
A mérési adatok a 9. táblázatban találhatók:
9. táblázat
Idő (hónap) pH Hőmérséklet (°C) Bomlás (terület a hatóanyagé %-ában)
0 2,1 25 -
3 2,1 25 0,45
6 2,1 25 0,94
12 2,4 25 1,93
Összegzés: a vizsgálat kimutatta, hogy a bomlás mértéke csökkent ezen az alacsony pH-értéken.
6. példa
Ebben a példában a HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab képletű vegyület szabad bázis formájával, 25 °C-on végzett stabilitási vizsgálat eredményeit ismertetjük.
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab pufferolt oldata (0,04 mg/ml, pH=6)
Összetétel:
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab bázis 0,04 mg
M nátrium-hidroxid-oldat pH 6-ig szükség szerint
0,05 M, 9 mg/ml nátrium-kloridot tartalmazó acetátpuffer-oldat 1 ml-ig
A mérési adatokat a 10. táblázat tartalmazza:
10. táblázat
Idő (hónap) PH Hőmérséklet (°C) Bomlás (terület a hatóanyagé %-ában)
0 5,9 25 1,07
3 5,9 25 1,30
6 6,0 25 1,50
12 6,0 25 2,10
Összegzés: A tárolási vizsgálat kimutatta, hogy hosszabb ideig, 25 °C-on tárolva a fenti 6-os pH-jú készítményt, jelentős bomlás tapasztalható.
7. példa
Ebben a példában a HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab képletű hatóanyag pufferoldattal készített és vizes oldatának, 25 °C-on, különböző pH-értékeknél végzett stabilitási vizsgálata során kapott eredményeket ismertetjük.
i) HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab pufferolt oldata (12,9 mg/ml, pH=3,7-6,2)
Összetétel:
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab bázis 12,9 mg
1 M sósav a pH beállításához szükség szerint
0,05 M, 9 mg/ml nátrium-kloridot tartalmazó acetátpuffer-oldat 1 ml-ig
A mérési adatokat a 11. táblázatban foglaltuk össze:
HU 217 073 Β
11. táblázat
Idő (hónap) PH Hőmérséklet (°C) Bomlás (terület a hatóanyagé %-ában)
1 3,7 25 0,59
5,1 0,55
6,2 0,74
3 3,5 25 0,51
5,2 0,46
6,3 0,79
6 4,3 25 0,58
5,4 0,70
6,3 0,98
vizes oldata
13. táblázat
Idő (hónap) pH Hőmérséklet (°C) Bomlás (terület a hatóanyagé %-ában)
0 2 50 0,57
4 0,42
7 0,44
9 2,41
2 2 50 0,47
4 0,48
7 3,31
9 25,6
4 2 50 0,50
4 0,58
7 6,76
9 33,8
ii) HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab (12,9 mg/ml, pH=3,5-6,2)
Összetétel:
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab bázis
M sósav a pH-beállításához Víz
12,9 mg szükség szerint 1 ml-ig
A mérési adatok a 12. táblázatban láthatók:
12. táblázat
Idő (hónap) pH Hőmérséklet (°C) Bomlás (terület a hatóanyagé %-ában)
0 3,5 25 0,48
5,4 0,56
6,2 0,70
1 3,5 25 0,52
5,4 0,69
6,2 0,66
3 3,5 25 0,61
5,4 0,72
6,2 1,00
Összegzés: A vizsgálat kimutatta, hogy a HOOCCH2-(R)Cgl-Aze-Pab képletű vegyület bomlásának mértéke alacsonyabb pH-értéknél csökkent, akár pufferrendszer jelenlétében, akár anélkül végeztük el a kísérletet.
8. példa
Ebben a példában a HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab képletű vegyület vizes, különböző pH-jú oldataival, 50 °C-on végzett stabilitási vizsgálat eredményeit ismertetjük.
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab vizes oldata (12,0 mg/ml, pH=2-9)
Összetétel:
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab bázis 12,0 mg
M sósav vagy 1 M nátriumhidroxid-oldat a pH beállításához szükség szerint
Víz 1 ml-ig
A mérési adatokat a 13. táblázatban foglaltuk össze:
Összegzés: A vizsgálat során megállapítást nyert, hogy magasabb hőmérsékleten a HOOC-CH2-(R)Cgl20 Aze-Pab képletű vegyület bomlásának mértéke alacsony pH-értéknél kisebb.
Végső összegzés
A fenti vizsgálatok adatai szerint szobahőmérsékleten (25 °C) a kísérletbe bevont
HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag és HOOC-CH2(R)Cgl-Aze-Pab képletű trombininhibitor-hatóanyagok bomlása, függetlenül a koncentrációtól és attól is, hogy szabad bázisból vagy sóból készítjük el az oldatot, alacsonyabb pH-ér30 téknél kisebb mértékűnek bizonyult.
A vizsgálatok azt is kimutatták továbbá, hogy a szóban forgó két trombin inhibitor vizes oldatai az 1,0 és 2,5 közötti pH-tartományban, szobahőmérsékleten (+15 °C- +25 °C) legalább 2 évig megfelelően stabilak.

Claims (11)

1. Hatóanyagként egy
40 HOOC-CH2-Y általános képletű trombin inhibitort - a képletben Y jelentése
-(R)Cha-Pic-Nag vagy -(R)Cgl-Aze-Pab képletű csoport - só vagy szabad bázis formájában
45 tartalmazó, tárolás közben stabil, vizes, 1,0 és 2,5 közötti pH-jú infúziós törzsoldat.
2. Az 1. igénypont szerinti törzsoldat, amely a HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag képletű trombin inhibitort tartalmazza szabad bázisként.
50
3. Az 1. igénypont szerinti törzsoldat, amely a
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab képletű trombin inhibitort tartalmazza szabad bázisként.
4. Az 1. igénypont szerinti törzsoldat, amelynek a pH-ja az 1,
5 és 2,0 közötti tartományba esik.
55 5. Az 1., 2. vagy 4. igénypontok bármelyike szerinti törzsoldat, amelyben a trombininhibitor-hatóanyag koncentrációja 0,001 és 200 mg/ml között van.
6. Az 1., 3. vagy 4. igénypontok bármelyike szerinti törzsoldat, amelyben trombininhibitor-hatóanyag kon60 centrációja 0,001 és 300 mg/ml között van.
HU 217 073 Β
7. Az 1., 2., 4. és 5. igénypontok bármelyike szerinti törzsoldat, amely HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag képletű hatóanyagot, vizet és egy ásványi savat tartalmaz.
8. Az 1., 3., 4. és 5. igénypontok bármelyike szerinti törzsoldat, amely HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab képletű hatóanyagot, vizet és egy ásványi savat tartalmaz.
9. A 7. vagy 8. igénypont szerinti törzsoldat, amelyben az ásványi sav hidrogén-klorid.
10. Eljárás az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti, tárolás közben stabil, tömény, vizes törzsoldat előállítására, azzal jellemezve, hogy a trombininhibitor-hatóanyagot vízben feloldjuk, majd az oldat pH-ját egy ásvá5 nyi sav vizes oldatával 1,0 és 2,5 közötti értékre állítjuk.
11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a pH-érték beállításához vizes 1 M sósavoldatot használunk.
HU9800400A 1994-11-08 1995-10-19 Trombin inhibitort tartalmazó, tárolás közben stabil, vizes, infúziós törzsoldat és eljárás előállítására HU217073B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9403831A SE504185C2 (sv) 1994-11-08 1994-11-08 Lagringsstabil vattenlösning för infusion av trombininhibitorer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT77560A HUT77560A (hu) 1998-06-29
HU217073B true HU217073B (hu) 1999-11-29

Family

ID=20395892

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9800400A HU217073B (hu) 1994-11-08 1995-10-19 Trombin inhibitort tartalmazó, tárolás közben stabil, vizes, infúziós törzsoldat és eljárás előállítására

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5830865A (hu)
EP (1) EP0789585B1 (hu)
JP (1) JPH10508598A (hu)
KR (1) KR100416677B1 (hu)
CN (1) CN1090508C (hu)
AT (1) ATE205399T1 (hu)
AU (1) AU695719B2 (hu)
BR (1) BR9509634A (hu)
CA (1) CA2203396A1 (hu)
CZ (1) CZ287256B6 (hu)
DE (1) DE69522702T2 (hu)
DK (1) DK0789585T3 (hu)
EE (1) EE9700218A (hu)
ES (1) ES2163528T3 (hu)
FI (1) FI971949A0 (hu)
HU (1) HU217073B (hu)
IL (1) IL115879A (hu)
IS (1) IS4468A (hu)
MX (1) MX9703339A (hu)
MY (1) MY112593A (hu)
NO (1) NO322048B1 (hu)
NZ (1) NZ295492A (hu)
PL (1) PL320342A1 (hu)
PT (1) PT789585E (hu)
RU (1) RU2164803C2 (hu)
SE (1) SE504185C2 (hu)
SK (1) SK53597A3 (hu)
TR (1) TR199501391A2 (hu)
TW (1) TW407057B (hu)
WO (1) WO1996014084A1 (hu)
ZA (1) ZA959377B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9301916D0 (sv) * 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
US6984627B1 (en) * 1993-06-03 2006-01-10 Astrazeneca Ab Peptide derivatives
TWI238827B (en) * 1995-12-21 2005-09-01 Astrazeneca Ab Prodrugs of thrombin inhibitors
SE9802974D0 (sv) * 1998-09-03 1998-09-03 Astra Ab New crystalline forms
US6462021B1 (en) 2000-11-06 2002-10-08 Astrazeneca Ab Use of low molecular weight thrombin inhibitor
DK1569912T3 (en) 2002-12-03 2015-06-29 Pharmacyclics Inc 2- (2-hydroxybiphenyl-3-yl) -1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor VIIa inhibitors.
US7345093B2 (en) * 2004-04-27 2008-03-18 Formatech, Inc. Methods of enhancing solubility of compounds
US10143652B2 (en) 2009-09-23 2018-12-04 Curirx Inc. Methods for the preparation of liposomes
WO2011038068A1 (en) * 2009-09-23 2011-03-31 Formatech, Inc. Methods for the preparation of liposomes
US20110070294A1 (en) * 2009-09-23 2011-03-24 Javeri Indu Methods for the Administration of Drugs Using Liposomes

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9103612D0 (sv) * 1991-12-04 1991-12-04 Astra Ab New peptide derivatives
US5466131A (en) * 1994-03-22 1995-11-14 Micropump Corporation Multiple-chamber gear pump with hydraulically connected chambers

Also Published As

Publication number Publication date
FI971949A (fi) 1997-05-07
PL320342A1 (en) 1997-09-29
US5830865A (en) 1998-11-03
EP0789585A1 (en) 1997-08-20
FI971949A0 (fi) 1997-05-07
ES2163528T3 (es) 2002-02-01
IL115879A (en) 2001-08-08
RU2164803C2 (ru) 2001-04-10
NO322048B1 (no) 2006-08-07
CN1090508C (zh) 2002-09-11
CN1162921A (zh) 1997-10-22
CA2203396A1 (en) 1996-05-17
TR199501391A2 (tr) 1996-06-21
HUT77560A (hu) 1998-06-29
NZ295492A (en) 1998-06-26
EP0789585B1 (en) 2001-09-12
DK0789585T3 (da) 2001-11-12
BR9509634A (pt) 1998-01-06
SK53597A3 (en) 1998-07-08
MY112593A (en) 2001-07-31
KR970706844A (ko) 1997-12-01
TW407057B (en) 2000-10-01
CZ129497A3 (cs) 1998-02-18
NO972065D0 (no) 1997-05-05
IS4468A (is) 1997-04-21
DE69522702T2 (de) 2002-07-11
ATE205399T1 (de) 2001-09-15
CZ287256B6 (en) 2000-10-11
NO972065L (no) 1997-05-05
PT789585E (pt) 2002-01-30
SE504185C2 (sv) 1996-12-02
EE9700218A (et) 1998-02-16
AU695719B2 (en) 1998-08-20
ZA959377B (en) 1996-05-08
SE9403831L (sv) 1996-05-09
WO1996014084A1 (en) 1996-05-17
KR100416677B1 (ko) 2004-06-16
IL115879A0 (en) 1996-01-31
SE9403831D0 (sv) 1994-11-08
MX9703339A (es) 1997-07-31
AU3884695A (en) 1996-05-31
JPH10508598A (ja) 1998-08-25
DE69522702D1 (de) 2001-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2416393C2 (ru) Препаративная форма аргатробана
KR102231957B1 (ko) 에텔칼세타이드(amg 416)의 안정한 액체 제형
US11696905B2 (en) Ready-to-use tranexamic acid intravenous solution
HU217073B (hu) Trombin inhibitort tartalmazó, tárolás közben stabil, vizes, infúziós törzsoldat és eljárás előállítására
EA033988B1 (ru) Инъецируемые фармацевтические композиции лефамулина
EP2804597A1 (en) Aqueous paracetamol composition for injection
US7915290B2 (en) Argatroban formulations and methods for making and using same
KR100611544B1 (ko) 오씨티 제제
JPH10287569A (ja) アシクロビル又はその塩の輸液型キット注射剤

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee