TWI244922B - OCT preparation with 1alpha,25-dihydroxy-22-oxavitamin D3 (OCT) - Google Patents

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1244922 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1 ) 技術領域 本發明係有關含有Ια， 25-二經基一22-氧雜 維生素D3〔la，3/3 —二羥基一 2〇α — (3 —羥基一 —3 —甲基丁氧基）〜9，10 —閉聯一5，7， 10 ( 1 9 ) -孕留三烯，以下簡稱〇c τ〕爲有效成分之製劑 〇 技術背景 維生素D衍生物具有各種生理活性，預期可供作各種 疾病之治療劑。其中，1α， 25-二羥基維生素D3之 2 2—氧雜類似物之1α，2 5 -二羥基—22 —氧雜維 生素D 3具有強力之體外分化誘導活性，而且對體內鈣之上 昇作用低，目前視爲續發性上皮小體機能亢進症，·乾癬等 治療之候補藥而進行臨床上治療效果之試驗。 一般而言，維生素D衍生物之化學性質不安定。上述 之〇C Τ，特別是水溶液狀態下已知會快速分解，因此在 市場上爲提供安定之〇C Τ製劑，已有各種處方設計。例 如，已往已知之維生素D衍生物製劑可例舉如特開昭 6 2 — 1 49 6 1 9中揭示之注射用組成物，卡爾西杰（ Calcijex)(商品名，美國阿伯特公司產品）等，但是這些 維生素D衍生物爲達到安定化之目的，均含直.E D Τ A等 螫合劑或抗壞血酸鈉等抗氧化劑。 含有上述螫合劑或抗氧化劑等安定化成分之處方在投 藥後，其安定化成分與生體內之各種離子等之間可能會產 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------裝----„---訂-----I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -4- 1244922 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（2 ) 生相互作用，此點不可否認。因此，對於長期連續使用之 注射劑而言，其安定化劑之使用須依照、、醫藥品製造指南 ( 醫藥品製造指南2 0 0 〇年版〃）（股）地方社，藥 事審查硏究會監修，平成1 2年4月2 5日發行）而受其 限制。 發明內容 如上所述，到目前爲止，維生素D衍生物製劑尙無法 達到充分的安定化。本發明之目的係提供一種有效成分被 安定化，旦經過長時間保存時有效成分之損失亦小之 〇C T製劑。又^本發明之目的係提供一種實質上不含螫 合劑及抗氧化劑等安定化成分，且有效成分被安定化之 .〇C T製劑。 本發明人經深入硏究之結果，發現0 C T在鹼性側之 水溶液中可被安定化，因而完成本發明。 根據本發明，可提供一種含有1 α，2 5 -二羥基一 2 2—氧雜維生素〇3(〇（：丁）及〇1^周整劑之〇（：丁製 劑。 Ρ Η調整劑較好是磷酸氫二鈉及磷酸二氫鈉。 本發明之〇c Τ製劑之ρ Η較好爲7 . 5〜8 · 5。 本發明之0 C Τ製劑較好是實質上不含螫合劑及/或 抗氧化劑。 本發明之製劑除上述之成分外，亦可含有溶解輔助劑 ，吸著防止劑，等滲透劑等。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） ~ -5- (請先閱讀背面之注意事 4 項再填. 裝— :寫本頁) -.9 1244922 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（3 ) 又，作爲本發明之優先權基礎之申請案特願2 0 〇 〇 - 2 6 0 1 4 9號之內容全部倂入本發明說明書中作爲參 考。 實施本發明之較佳形式 本發明製劑之有效成分OCT係已知化合物，可根據 已知方法製造。例如，可根據特開平6 — 0 7 2 9 9 4 ( 1994年3月15日發行），特開平6 — 080626 號（1 9 9 4年3月2 2日發行），特開平 6 — 256300號（1994年9月13日發行）， Kubodera等人之報告（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，4(5): 753 - 756，1994 )及W〇 98/09935 號等記載之方法予以製造，較好是經過高純度化精製之產 品。 本發明0CT製劑中之〇CT濃度宜爲〇·1〜 lOO/^g/mL，較佳爲 〇 · 5 〜50//g/mL，更 佳爲 1 · 0 〜2 0//g/mL。 本發明〇C T製劑較好不含E D T A等之螫合劑。又 ，較好不含抗壞血酸鹽等之抗氧化劑。 本發明〇 C T製劑之溶劑可使用例如注射用水，林格 氏液，葡萄糖液等，較好是注射用水。溶劑對〇C T製劑 全體之比例宜爲50〜99 · 9 9% (v/v)，較好爲 90 〜99·9%(ν/ν)。 一般而言，維生素D衍生物對水之溶解度低，於有機 (請先閲讀背面之注意事 4 項再填* 裝— :寫本頁) .曹 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -6 - 1244922 A7 B7 五、發明説明（4 ) 溶劑中則容易溶解。因此，本發明〇C T製劑係使用水作 爲溶劑時，較好能使用溶解輔助劑。溶解輔助劑可例舉如 無水乙醇等之無水醇類，及安息香酸鈉，聚乙二醇，丙二 醇等。考慮對生體之影響及獲得之容易性等，較好是使用 無水乙醇。使用之配合量，對製劑全體而言，宜爲 0 ·〇〇1〜20% (v/v) ，較好爲〇 . 005〜2 % ( v / v )。 如上所述，本發明人發現〇c T在鹼性水溶液中具有 安定性。因此，在本發明〇C T製劑中，爲達到〇c T之 安定化目的，而且要使溶液之p Η調整到生理上容許之範 圍，因而使用.ρ Η調整劑。此ρ Η調整劑可例舉如鹽酸， 磷酸等無機酸；醋酸，琥珀酸，酒石酸，酸性胺基酸等有 機酸；氫氧化鈉等無機鹼；及其他如磷酸二氫鈉，磷酸氫 二鈉，磷酸氫二鉀，磷酸二氫鉀，甘胺酸等。於本發明中 ，較好是使磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉之組合。 如下所述，本發明製劑在2 5 °C，4 0 °C，5 0 °C保 存4週之〇C T安定性以ρ Η 7 · 0以上，特別是Ρ Η 7 · 5以上時較佳。又，爲了人體投藥時考慮到對人體之 刺激性問題，〇C Τ製劑之ρ Η較好在中性附近，宜爲 ρΗ9 · 0以下，較好爲ρΗ8 · 5以下。綜合這些因素 ，〇C Τ製劑之ρ Η宜爲約7 · 0〜9 · 0，較好爲約 7 · 5〜8 . 5，更好是約8 · 0。 〇c Τ之水溶液於充塡於安瓶，小藥劑瓶，注射器等 玻璃容器時容易被玻璃容器壁吸著，而且於製造工程之滅 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事_ •項再填- :寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244922 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -________B7__五、發明説明（5 ) 囷過濾、操作時谷易被過濾器吸著，因此，本發明之〇c τ 製劑較好配合使用吸著防止劑。吸著防止劑可使用界面活 性劑，較好是使用非離子性界面活性劑，例如聚山梨糖醇 酐酯2 0，聚山梨糖醇酐酯8 〇，聚乙二醇衍生物等。配 合使用量，對OCT製劑全體而言，宜爲〇·〇〇1〜 〇.5重量％，較好爲〇 · 〇〇5〜0 · 1重量％。 滲透壓宜適當調整以減輕對人體之影響。本發明 〇C T製劑宜配合使用等滲透劑。較好是使用氯化鈉。配 合使用量宜爲製劑全體之〇 · 1〜2重量％，較好爲 〇 · 2〜1重量％。 本發明之〇C T製劑中亦可添加止痛劑（苯甲醇，利 多卡因，普羅卡因），防腐劑（對羥基安息香酸，氯丁醇 ，氯苄烷銨，乙汞硫代水楊酸鈉）等。 本發明之◦ C T製劑較好爲溶液製劑，亦可製成凍乾 製劑，噴霧乾燥製劑等之劑型。 本發明之〇C T製劑之製造方法並無特別之限定，可 使用公知之無菌調製方法，亦可使用例如下述之方法。 將〇C T溶解於溶解輔助劑，如果需要，再進一步添 加吸著防止劑並使之溶解。於所得溶液中加入p Η調整劑 ，調整至所需之ρ Η，此時，較好使用預先溶於溶劑中之 Ρ Η調整劑。於調整ρ Η之溶液中塡加溶劑至最終之調製 液量，並予以攪拌。將所得0 C Τ調製液進行無菌過濾並 充塡於預先經過殺菌之保存容器中。以上之工程較好在室 溫下進行。又，爲了避免在貯存過程中受到光照之影響， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ' -8- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂 餐 1244922 A7 B7 五、發明説明（6 ) 較好使用褐色之保存容器。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之0 c T製劑較好裝塡於經過滅菌之密封塑膠 容器或玻璃容器中。容器可爲安瓶，藥劑小瓶或使用後丟 棄之注射器等具有特定規定容量之容器，亦可爲注射用之 袋狀或瓶狀之大用量形狀之容器。 本發明之〇c T製劑通常係以非經口之方式投藥，例 如注射（皮內注射，皮下注射，靜脈注射，肌肉注射等） ，經皮，經粘膜，經鼻，經肺等方式之投藥。亦可採用經 口方式投藥。 .本發明之〇c T製劑之投藥量視治療疾病之種類，症 狀嚴重程度，患者年齡，體重，性別等而定，例如每週投 與含有0 · 1〜1 000//g，較好爲1〜500//g之 〇c T之製劑1〜7次。 實施例 以下藉實施例進一步詳細說明本發明，然而本發明並 非限定於這些實施例。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例1 將磷酸氫二鈉· 12水19 · 2g，磷酸二氫鈉· 2 水0 · 44g，及氯化納5 . Og添加至9 5 0mL注射 用水中，攪拌使其溶解，而得P Η 8 · 〇之磷酸緩衝液。 將〇C Τ 2 · 0 m g加至2 m L無水乙醇中，攪拌使 其溶解，再添加1 m L之1 0 % ( w/ v )聚山梨糖醇酐 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) -- -9- 1244922 A7 _B7 五、發明説明（7 ) 酯2 0水溶液，攪拌混合。繼之，添加上述之9 5 〇 m ^ 磷酸緩衝液，攪拌後加注射用水至容量爲1 〇 〇 ^ ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

攪拌混合而得0 C T調製液，其磷酸鹽濃度約爲5 6 m M ο 將〇C Τ調製液進行無菌過濾滅菌，然後充塡於褐色 玻璃小藥劑瓶，每瓶ImL，以減菌橡皮栓密封，再以銘 蓋卷封。以上步驟均在室溫下無菌操作。 實施例2 .除了依下述配方分別調配p Η 6 · 5，7 . 0， 7 _ 5，8 · 5及9 · 0之磷酸緩衝液外，其餘依照實施 例1之方法同樣實施，而製得不同ρ Η之〇C Τ製劑。 ρ Η 6 · 5 磷酸氫二鈉·12水 7.64g 磷酸二氫鈉·2水 5.49g Ρ Η 7 . 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 鈉鈉 二氫 氫二 5 酸酸· 磷磷 7 Η Ρ 水 鈉鈉 二氫 氫二 酸酸 磷磷 Η Ρ 鈉 二 氫 酸 磷 水 水 g ο 水 水 1± g 7 s 6 本紙張尺度適用中關家標準（CNS) Α4規格（21GX297公董） -10- 1244922 A7 ___B7_ 五、發明説明（8 ) 磷酸二氫鈉· 2水 0 · 1 3 g Ρ Η 9 . 〇 磷酸氫二鈉·12水 19. 2g 磷酸二氫鈉· 2水 〇 . 〇 2 g 將上述各ρ Η之〇C T小瓶裝製劑及實施例1所得之 ρ Η 8 · 0之〇C Τ小瓶裝製劑分別貯存於2 5 °C，4 0 °C，5 0 °C之恆溫槽內，靜置4週。 保存4週後，將各小瓶之〇c T製劑以逆相Η P L C 法測定0 C Τ含有量，檢出器爲υ V檢出器（測定波長爲 2 6 5 n m )以剛製備好之製劑的〇c τ含量爲比較基準 ，算出各製劑於貯存4週後之〇C T殘存率（％ ) •結果 如表1所示。 表1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 試驗開始時 25°C 4週間 4(TC 4週間 50°C 4週間 (%) (%) (%) (%) PH6.5 100.0 95.0 63.8 30.4 PH7.0 100.0 96.8 84.6 66.5 PH7.5 100.0 99.4 95.7 89.1 pH8.0 100.0 101.3 99.6 97.1 pH8.5 100.0 98.9 95.8 94.1 pH9.0 100.0 99.1 95.5 93.5 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -11 - 1244922 A7 B7 i、發明説明（9) 如表1所示，Ρ Η 6 · 5及ρ Η 7 · 0之瓶裝製劑於 2 5 °C貯存4週後，其〇CT之含量有降低之趨勢，其降 低趨勢隨貯存溫度之升高而有變大的現象。Ρ Η 7 · 5之 瓶裝製劑於5 0 °C貯存4週後，0 C Τ約降低1 0 %。 PH8 . 5及PH9 .〇之瓶裝製劑，與pH8 · 0者相 較，於5 0 °C貯存4週後，其〇C T含量有稍爲降低之趨 勢。 實施例3 除了將〇C T之濃度改爲1 // g/mL及2 0 // g/ m L，及所得製劑經滅菌後裝塡於褐色玻璃之安瓶（每安 瓶1 m L )外，其餘依照實施例1之同樣方法實施，而製 得〇C T製劑。 將所得各0 c T安瓶裝製劑於4 0 °C恆溫槽內靜置1 個月，然後依照實施例2之同樣方法測定〇C T含量，算 出〇C T殘存率（％ ) •結果如表2所示。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表2 〇c T濃度 1 // g / m L 2 0 // g / m L 試驗開始時之殘存率 10 0.0% 10 0.0% 4〇°C- 1個月之殘存率 9 6 . 1 % 9 8 . 3 % 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -12- 1244922 A7 B7 五、發明説明（10) 如表2所示，濃度爲1/zg/mL之OCT製劑與濃 度爲20//g/mL之OCT製劑之間，其OCT殘存率 並無差別。 產業上利用之可能性 如上所述，依照本發明之〇c T製劑，其〇C T成分 在水溶液中被安定化，因而獲得優異之貯存安定性。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -13-

Claims (1)

1. ί244922Ί t- ?. ^ Μ' 申請專利範圍 第9〇i2；m7號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國93年7月16日修正 1 · 一種 pH 爲 7 · 5 〜8 · 5 之 1α， 25 —二羥 基- 2 2 -氧雜維生素D 3水溶液製劑，其特徵爲含有1 ^ ’ 25 -二羥基—22 -氧雜維生素D3及pH調整劑者。 2 .如申請專利範圍第1項之1 α， 2 5 —二羥基一 2 2 -氧雜維生素D 3水溶液製劑，其中該ρ η調整劑係磷 酸氫二鈉及磷酸二氫鈉者。 3 ·如申請專利範圍第1項或第2項之1 α，25-二羥基- 2 2 -氧雜維生素D 3水溶液製劑，其中實質上係 不含螫合劑及/或抗氧化劑作爲安定化劑者。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A^規格（2】0Χ：Ζ97公釐）