CN105624215B - 一种卡泊三醇合成新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种卡泊三醇新的制备方法。该方法以豆甾醇2为起始物，利用微生物发酵引入1位α‑羟基、叔丁基二甲基氯硅烷进行羟基保护、O3氧化、witting反应、还原、光照异构、羟基脱保护等7步反应得到卡泊三醇。
Description
技术领域
本发明涉及一种卡泊三醇合成的新工艺。
背景技术
卡泊三醇是一种合成的维生素D衍生物，用于成人患者的寻常性银屑病（牛皮癣），是局部治疗银屑病的一线药物。卡泊三醇1991年在欧洲上市，目前已在包括美国、中国、欧洲、日本等80多个国家和地区上市。
Calverley于1987年首次报道了以维生素D2为起始原料通过12步合成卡泊三醇（Tetrahedron,1987,vol.43,#20p.4609-4619）。之后，其他研究者在此路线的基础上，进行了工艺改进或路线调整。该药合成路线长、合成过程中涉及到一个或多个手性中心的形成和构型转化，具有一定的合成难度和技术要求，而且收率不高。
虽然卡泊三醇已经在国内外上市多年，但是目前我国卡泊三醇完全依赖进口。目前在我国，国内企业只有重庆华邦胜凯制药有限公司于2012年底获得卡泊三醇生产批文，但是至今仍无产业化的报道。因此，寻找一种新的、路线短、方法简单、收率高、适合工业化的卡泊三醇的合成工艺尤为重要。
发明内容
本发明提供了一种新的卡泊三醇合成方法。该方法路线短、易于操作、收率高、适合工业化。
本发明涉及一种卡泊三醇的合成方法，其特征是以豆甾醇2为起始物制备卡泊三醇，反应路线如下所示：
步骤1：化合物2采用微生物草酸青霉菌P.oxalicum或土曲霉Aspergillusterreus生物发酵引入1位α-羟基得到化合物3；
步骤2：化合物3与叔丁基二甲基氯硅烷反应得到化合物4；
步骤3：化合物4与O3反应得到化合物5；
步骤4：化合物5与化合物6反应得到化合物7；
步骤5：化合物7与还原剂反应得到化合物8；所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂中的一种或多种；反应体系中还添加了金属盐，所述金属盐选自二价钙盐、三价铈盐中的一种或两种；
步骤6：化合物8在光敏剂蒽存在下利用270～290nm紫外光照射进行光照反应得到化合物9；
步骤7：化合物9与四丁基氟化铵反应得到卡泊三醇。
所述的一种卡泊三醇的合成方法，其特征是
步骤2：化合物3与叔丁基二甲基氯硅烷在非质子有机溶剂中、缚酸剂存在及0～50℃下反应得到化合物4；
步骤3：在有机碱存在下，化合物4与O3在非质子有机溶剂中、-80℃～-15℃下反应得到化合物5；
步骤4：化合物5与化合物6在非质子有机溶剂中、60℃至溶剂回流温度下反应得到化 合物7；
步骤5：化合物7与还原剂在溶剂中、-20～50℃下反应得到化合物8；所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂中的一种或多种；反应体系中还添加了金属盐，所述金属盐选自二价钙盐、三价铈盐中的一种或两种；所述溶剂为质子溶剂或其他有机溶剂与质子溶剂的混合溶剂；
步骤6：化合物8的有机溶液在光敏剂蒽存在下利用270～290nm紫外光照射进行光照反应得到化合物9，反应温度为0℃至50℃；
步骤7：化合物9与四丁基氟化铵在有机溶剂中、30～80℃下反应得到卡泊三醇。
所述的一种卡泊三醇的合成方法，其特征是
步骤2：化合物3与叔丁基二甲基氯硅烷在非质子有机溶剂中、缚酸剂存在及15～35℃下反应得到化合物4；
步骤3：在有机碱存在下，化合物4与O3在非质子有机溶剂中、-50℃～-35℃下反应得 到化合物5；
步骤4：化合物5与化合物6在非质子有机溶剂中、90～120℃下反应得到化合物7；
步骤5：化合物7与还原剂在溶剂中、-10～10℃下反应得到化合物8；所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂中的一种或多种；反应体系中还添加了金属盐，所述金属盐选自二价钙盐、三价铈盐中的一种或两种；所述溶剂为质子溶剂或其他有机溶剂与质子溶剂的混合溶剂；
步骤6：化合物8的有机溶液在光敏剂蒽存在下利用280nm紫外光照射进行光照反应得 到化合物9，反应温度为15～30℃；
步骤7：化合物9与四丁基氟化铵在有机溶剂中、50～60℃下反应得到卡泊三醇。
所述的一种卡泊三醇的合成方法，其特征是步骤1中化合物2采用微生物草酸青霉菌 P.oxalicum CGMCC 3.7766或土曲霉Aspergillusterreus CGMCC 3.8115生物发酵引入1位α-羟基得到化合物3。
所述的一种卡泊三醇的合成方法，其特征是步骤5中当采用硼氢化钠作为还原剂时，反应体系中还添加了金属盐，所述金属盐为二价钙盐。
所述的一种卡泊三醇的合成方法，其特征是
步骤2所述缚酸剂选自咪唑、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺中至少一种；非质子有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、含3-6个碳原子的酮类、含有1-3个卤素的卤代烷基、卤代芳香烃、芳香烃、烷烃或醚、酯、腈中至少一种；
步骤3所述有机碱选自二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺中至少一种；所述非质子有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、含3-6个碳原子的酮类、含有1-3个卤素的卤代烷基、卤代芳香烃、芳香烃、烷烃或醚、酯、腈中至少一种；
步骤4所述非质子有机溶剂选自含3-6个碳原子的酮类、含有1-3个卤素的卤代烷基、N,N-二甲基甲酰胺、卤代芳香烃、芳香烃、烷烃或醚、酯、腈中至少一种；
步骤5所述质子溶剂选自脂肪醇类或水中的一种或多种；所述其他有机溶剂选自二甲亚砜、含3-6个碳原子的酮类、含有1-3个卤素的卤代烷基、卤代芳香烃、芳香烃、烷烃或醚、腈中至少一种；
步骤6所述有机溶液选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、低级脂肪醇类、含3-6个碳原子的酮类、含有1-3个卤素的卤代烷基、卤代芳香烃、芳香烃、烷烃或醚、酯、腈溶液中的一种或几种；
步骤7所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、低级脂肪醇类、含3-6个碳原子的酮类、含有1-3个卤素的卤代烷基、卤代芳香烃、芳香烃、烷烃或醚、酯、腈中至少一种。
所述的一种卡泊三醇的合成方法，其特征是
步骤2所述缚酸剂为咪唑，所述非质子有机溶剂选自四氯化碳、三氯甲烷、二氯甲烷、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲亚砜、四氢呋喃、丁酮、乙酸乙酯、乙腈、正己烷、氯苯中的一种或多种；
步骤3所述有机碱选自吡啶或4-二甲氨基吡啶；所述非质子有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、丙酮中的一种或多种中的一种或多种；
步骤4所述非质子有机溶剂选自选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲苯、苯、甲苯、二氧六环、二甲基亚砜、乙腈、1,2-二氯甲烷中的一种或多种；
步骤5所述质子溶剂选自低级脂肪醇类、水中的一种或多种；所述其他有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷、甲苯中的一种或多种；
步骤6所述有机溶液选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯或四氢呋喃溶液中的一种或几种；
步骤7所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷中的一种或多种。
所述的一种卡泊三醇的合成方法，其特征是
步骤1：化合物2采用微生物草酸青霉菌P.oxalicum CGMCC 3.7766或土曲霉Aspergillus terreus CGMCC 3.8115生物发酵引入1位α-羟基得到化合物3；
步骤2：化合物3与叔丁基二甲基氯硅烷在非质子有机溶剂、15～35℃下中反应得到化 合物4；
步骤3：在吡啶或4-二甲氨基吡啶存在下，化合物4与O3在有机溶剂中、-50℃～-35℃下反应得到化合物5；
步骤4：化合物5与化合物6在非质子有机溶剂中、90～120℃下反应得到化合物7；
步骤5：化合物7与硼氢化钠在溶剂中反应得到化合物8；反应温度为-10～10℃；反应体系中还添加了金属盐，所述金属盐选自二价钙盐和三价铈盐中的一种或几种；所述溶剂为质子溶剂或含有质子溶剂的混合溶剂；
步骤6：化合物8的有机溶液在光敏剂蒽存在下利用280nm紫外光照射进行光照反应得 到化合物9，反应温度为15～30℃；
步骤7：化合物9与四丁基氟化铵在有机溶剂中、50～60℃下反应得到卡泊三醇。
所述的一种卡泊三醇的合成方法，其特征是
步骤1：化合物2采用微生物草酸青霉菌P.oxalicum CGMCC 3.7766或土曲霉Aspergillus terreus CGMCC 3.8115生物发酵引入1位α-羟基得到化合物3；
步骤2：化合物3与叔丁基二甲基氯硅烷在非质子有机溶剂、15～35℃下中反应得到化合物4，所述的非质子有机溶剂选自三氯甲烷、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；
步骤3：在吡啶存在下，化合物4与O3在有机溶剂中、-50℃～-35℃下反应得到化合物5；所述的非质子有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯中的一种或多种；
步骤4：化合物5与化合物6在非质子有机溶剂中、90～120℃下反应得到化合物7；所述的非质子有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲基亚砜中的一种或多种；
步骤5：化合物7与硼氢化钠在溶剂中反应得到化合物8；反应温度为-10～10℃；反应体系中还添加了金属盐，所述金属盐选自二价钙盐和三价铈盐中的一种或几种；所述溶剂为质子溶剂或含有质子溶剂的混合溶剂；所述质子溶剂选自低级脂肪醇类、水中的一种或多种；所述其他有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、或四氢呋喃中的一种或几种；
步骤6：化合物8的有机溶液在光敏剂蒽存在下利用280nm紫外光照射进行光照反应得 到化合物9，反应温度为15～30℃；所述的有机溶液选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷或四氢呋喃溶液中的一种或几种；
步骤7：化合物9与四丁基氟化铵在有机溶剂中、50～60℃下反应得到卡泊三醇，所述 的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或多种。
所述的一种卡泊三醇的合成方法，其特征是
步骤1：将化合物2加入到培养好的发酵液中，控制发酵液pH4～9，化合物2的投料浓度为1～10g/L。
所述的一种卡泊三醇的合成方法，其特征是
步骤1：将化合物2加入到培养好的发酵液中，控制发酵液pH6.5，化合物2的投料浓度为5g/L。
所述的生物发酵工艺可采用公知的生物发酵工艺方法，如参考《生物合成药物学》（化学工业出版社，2000年出版，褚志义主编；666～675页）中公开的生物发酵工艺。
具体实施例
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。相关技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
在下面的实施例中：THF为四氢呋喃，DMSO为二甲基亚砜，DMF为N,N-二甲基甲酰胺，二氧六环为1,4-二氧六环，TBDMSCl为叔丁基二甲基氯硅烷。
实施例1：步骤1生物上羟
实施例1-1将100ml含葡萄糖1％，玉米浆1％，磷酸二氢钾0.05％，pH6.5（盐酸调节）的培养基放入发酵罐，灭菌后接入草酸青霉菌P.oxalicum CGMCC 3.7766种子液，通气搅拌，26.5℃培养2天，将化合物2加入到0.1％的吐温80溶液中，制成混悬液，并加入到发酵罐中，底 物投料浓度5g/L，继续发酵3天，终止反应后，用乙酸乙酯萃取发酵液，静置分层，取有机层减压浓缩得到化合物3粗品，再用甲苯、氯仿混合溶媒反复重结晶，得化合物3精品（含量95％，收率55％）。
实施例1-2将100ml含葡萄糖1％，玉米浆1％，磷酸二氢钾0.05％，pH6.5（盐酸调节）的培养基放入发酵罐，灭菌后接入土曲霉Aspergillusterreus CGMCC 3.8115种子液，通气搅拌，26.5℃培养2天，将化合物2加入到0.1％的吐温80溶液中，制成混悬液，底物投料浓度5g/L，并加入到发酵罐中，继续发酵3天，终止反应后，用乙酸乙酯萃取发酵液，静置分层，取有机层减压浓缩得到化合物3粗品，再用甲苯、氯仿混合溶媒反复重结晶，得化合物3精品（含量93％，收率53％）。
实施例1-3将100ml含葡萄糖1％，玉米浆1％，磷酸二氢钾0.05％，pH9（盐酸调节）的培养基放入发酵罐，灭菌后接入草酸青霉菌P.oxalicum CGMCC 3.7766种子液，通气搅拌，27℃培养2天，将化合物2加入到0.1％的吐温80溶液中，制成混悬液，并加入到发酵罐中，底物投料浓度10g/L，继续发酵3天，终止反应后，用乙酸乙酯萃取发酵液，静置分层，取有机层减压浓缩得到化合物3粗品，再用甲苯、氯仿混合溶媒反复重结晶，得化合物3精品（含量90％，收率55％）。
实施例1-4将100ml含葡萄糖1％，玉米浆1％，磷酸二氢钾0.05％，pH4（盐酸调节）的培养基放入发酵罐，灭菌后接入土曲霉Aspergillusterreus CGMCC 3.8115种子液，通气搅拌，26.5℃培养2天，将化合物2加入到0.1％的吐温80溶液中，制成混悬液，底物投料浓度1g/L，并加入到发酵罐中，继续发酵3天，终止反应后，用乙酸乙酯萃取发酵液，静置分层，取有机层减压浓缩得到化合物3粗品，再用甲苯、氯仿混合溶媒反复重结晶，得化合物3精品（含量90％，收率53％）。
实施例2：步骤2
实施例2-1将化合物3（42.9g，0.1mol）加入200ml DMF中溶解，然后加入咪唑（29.9g，0.44mol）和TBDMSCl（33.2g，0.22mol），15℃搅拌2小时后，减压浓缩至少量，冲入50ml乙醇，降至室温稀释于冰水中，过滤，滤饼用水洗涤后烘干，得61.6g化合物4，收率95.8％。
实施例2-2将化合物3（42.9g，0.1mol）加入200mlDMSO中溶解，然后加入咪唑（29.9g，0.44mol）和TBDMSCl（33.2g，0.22mol），35℃搅拌1.5小时后，减压浓缩至少量，冲入50ml乙醇，降至室温稀释于冰水中，过滤，滤饼用水洗涤后烘干，得62.5g化合物4，收率95.2％。
实施例2-3将化合物3（42.9g，0.1mol）加入200ml THF中溶解，然后加入三乙胺（4.45g，0.44mol）和TBDMSCl（45.3g，0.3mol），50℃搅拌1小时后将反应液倒入水（1L）中，过滤，滤饼用水洗涤后烘干，得59.1g化合物4，收率90.0％。
实施例2-4将化合物3（42.9g，0.1mol）加入200ml吡啶中溶解，然后加入TBDMSCl（60.4g，0.4mol），0℃搅拌3小时后将反应液倒入水（1L）中，过滤，滤饼用水洗涤后烘干，得61.7g化合物4，收率93.9％。
实施例3：步骤3
实施例3-1将化合物4（65.7g，0.1mol）加入吡啶（200ml）中，搅拌溶解后降温至-35℃，向其中通入O3气体，进行氧化反应。TLC跟踪反应至原料反应完全后停止通O3气体，向其中通入N2将O3赶净后升至室温，依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤后减压浓缩至干，得浅黄色油状化合物5（48.2g）。（收率83.9％）
实施例3-2将化合物4（65.7g，0.1mol）、三乙胺（50ml）加入氯仿（500ml）中，搅拌溶解后降温至-15℃，向其中通入O3气体，进行氧化反应。TLC跟踪反应至原料反应完全后停止通O3气体，向其中通入N2将O3赶净后升至室温，依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤后减压浓缩至干，得浅黄色油状化合物5（43.3g）。（收率75.3％）
实施例3-3将化合物4（65.7g，0.1mol）、4-二甲氨基吡啶（50mg）加入乙酸乙酯（500ml）中，搅拌溶解后降温至-50℃，向其中通入O3气体，进行氧化反应。TLC跟踪反应至原料反应 完全后停止通O3气体，向其中通入N2将O3赶净后升至室温，依次用饱和碳酸氢钠溶液和水 洗涤后减压浓缩至干，得浅黄色油状化合物5（47.2g）。（收率82％）
实施例3-4将化合物4（65.7g，0.1mol）、二异丙基乙胺（50ml）、加入甲苯（500ml）中，搅拌溶解后降温至-80℃，向其中通入O3气体，进行氧化反应。TLC跟踪反应至原料反应完全 后停止通O3气体，向其中通入N2将O3赶净后升至室温，依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤 后减压浓缩至干，得浅黄色油状化合物5（42.9g）。（收率74.6％）
实施例4：步骤4
实施例4-1将化合物5（45g，78mmol，实施例3-1制备）和化合物6（65g，0.19mol）加入DMF（300ml）中，加热至90℃搅拌反应4小时，TLC检测反应完成后冷至室温，倒入水中，过滤，滤饼用水洗涤后烘干，得浅黄色固体化合物7（35.6g），收率59.5％（步骤3和步骤4两步收率，由实施例2-1所得化合物4到化合物7）。
实施例4-2将化合物5（45g，78mmol，实施例3-1制备）和化合物6（41g，0.12mol）加入THF（300ml）中，加热至60℃搅拌反应6小时，TLC检测反应完成后冷至室温，倒入水中，过滤，滤饼用水洗涤后烘干，得浅黄色固体化合物7（33.5g），收率56.0％（步骤3和步骤4两步收率，由实施例2-1所得化合物4到化合物7）。
实施例4-3将化合物5（45g，78mmol，实施例3-1制备）和化合物6（78.7g，0.23mol）加入DMF（300ml）中，加热至回流，搅拌反应3小时，TLC检测反应完成后冷至室温，倒入水中，过滤，滤饼用水洗涤后烘干，得浅黄色固体化合物7（31.0g），收率51.6％（步骤3和步骤4两步收率，由实施例2-1所得化合物4到化合物7）。
实施例4-4将化合物5（45g，78mmol，实施例3-1制备）和化合物6（78.7g，0.23mol）加入DMSO（300ml）中，加热至120℃，搅拌反应3小时，TLC检测反应完成后冷至室温，倒入水中，过滤，滤饼用水洗涤后烘干，得浅黄色固体化合物7（36.8g），收率61.5％（步 骤3和步骤4两步收率，由实施例2-1所得化合物4到化合物7）。
实施例5：步骤5
实施例5-1将氯化钙（6.1g，55mmol）和硼氢化钠（4.2g，11mmol）加入50ml乙醇和15ml 四氢呋喃混合溶剂中（70ml）中，降至-10℃，投入起始物7（35g，55mmol），保温搅拌4h，TLC监测反应完后，向其中加入水（500ml）终止反应，然后加入乙酸乙酯（500ml*3）萃取，合并有机相后用水洗涤，干燥，过滤，减压浓缩至干得浅黄色油状物。剩余物柱层析纯化（乙酸乙酯/正己烷＝1/10作为流动相）得化合物9（15.1g，收率43％）。
实施例5-2将0.4MCeCl3·H2O/甲醇溶液（150ml）和硼氢化钾（5.9g，11mmol）加入甲苯（70ml）中，降至0℃，投入起始物7（35g，55mmol），升温至10℃，保温搅拌2h，TLC 监测反应完后，向其中加入水（500ml）终止反应，然后加入乙酸乙酯（500ml*3）萃取，合并有机相后用水洗涤，干燥，过滤，减压浓缩至干得浅黄色油状物。剩余物柱层析纯化（乙 酸乙酯/正己烷＝1/10作为流动相）得化合物9（15.8g，收率45％）。
实施例5-3将氯化钙（6.1g，55mmol）和硼氢化钾（5.9g，11mmol）加入5ml水和15mlDMF的混合溶剂中，降至2℃，投入起始物7（35g，55mmol），升温至50℃，保温搅拌1h，TLC监测反应完后，向其中加入水（500ml）终止反应，然后加入乙酸乙酯（500ml*3）萃取，合并有机相后用水洗涤，干燥，过滤，减压浓缩至干得浅黄色油状物。剩余物柱层析纯化（乙酸乙酯/正己烷＝1/10作为流动相）得化合物9（12.9g，收率36.4％）。
实施例5-4将氯化钙（6.1g，55mmol）和硼氢化锂（2.4g，11mmol）加入50ml乙醇和15ml三氯甲烷的混合溶剂中，降至-20℃，投入起始物7（35g，55mmol），保温搅拌5h，TLC监测反应完后，向其中加入水（500ml）终止反应，然后加入乙酸乙酯（500ml*3）萃取，合并有机相后用水洗涤，干燥，过滤，减压浓缩至干得浅黄色油状物。剩余物柱层析纯化（乙酸乙酯/正己烷＝1/10作为流动相）得化合物9（14.1g，收率40.8％）。
实施例6：步骤6
实施例6-1将化合物9（15g，23mmol）加入甲醇（1L）中，然后加入光敏剂蒽（2.1g，12mmol），搅拌溶解后与15℃条件下开启紫外灯（280nm）。TLC检测反应完全后停止光照，减压浓缩至干，剩余物柱层析纯化（乙酸乙酯/正己烷＝1/15作为流动相）得白色固体化合物10（13.6g，收率91％）。
实施例6-2将化合物9（15g，23mmol）加入二氯甲烷（1L）中，然后加入光敏剂蒽（2.1g，12mmol），搅拌溶解后与30℃条件下开启紫外灯（280nm）。TLC检测反应完全后停止光照，减压浓缩至干，剩余物柱层析纯化（乙酸乙酯/正己烷＝1/15作为流动相）得白色固体化合物10（13.5g，收率90％）。
实施例6-3将化合物9（15g，23mmol）加入四氢呋喃（1L）中，然后加入光敏剂蒽（2.1g，12mmol），搅拌溶解后与0℃条件下开启紫外灯（270nm）。TLC检测反应完全后停止光照，减压浓缩至干，剩余物柱层析纯化（乙酸乙酯/正己烷＝1/15作为流动相）得白色固体化合物10（12.7g，收率85％）。
实施例6-4将化合物9（15g，23mmol）加入DMF（1L）中，然后加入光敏剂蒽（0.9g，5mmol），搅拌溶解后与50℃条件下开启紫外灯（290nm）。TLC检测反应完全后停止光照，减压浓缩至干，剩余物柱层析纯化（乙酸乙酯/正己烷＝1/15作为流动相）得白色固体化合物 10（12.85g，收率86％）。
实施例7：步骤7
实施例7-1将化合物10（13g，20mmol）加入四氢呋喃（600ml）中，然后加入四丁基氟化铵（25.4g，97mmol）加热至50～60，℃搅拌反应1小时。TLC显示反应完成后降至室温，加入乙酸乙酯（500ml）和水（500ml）分层，有机相减压浓缩至干，剩余物柱层析纯化（乙酸乙酯为流动相）得卡泊三醇（6.4g，收率76.2％）。
实施例7-2将化合物10（13g，20mmol）加入甲醇（600ml）中，然后加入四丁基氟化铵（15.7g，60mmol）加热至30℃搅拌反应2小时。TLC显示反应完成后降至室温，加入乙酸乙酯（500ml）和水（500ml）分层，有机相减压浓缩至干，剩余物柱层析纯化（乙酸乙酯为流动相）得卡泊三醇（5.9g，收率71％）。
实施例7-3将化合物10（13g，20mmol）加入乙酸乙酯（600ml）中，然后加入四丁基氟化铵（36.5g，140mmol）加热至80℃搅拌反应30分钟。TLC显示反应完成后降至室温，加入乙酸乙酯（500ml）和水（500ml）分层，有机相减压浓缩至干，剩余物柱层析纯化（乙 酸乙酯为流动相）得卡泊三醇（5.8g，收率70％）。
Claims (9)
1.一种卡泊三醇的合成方法，其特征是以豆甾醇2为起始物制备卡泊三醇，反应路线如下所示：
步骤1：化合物2采用微生物草酸青霉菌P.oxalicum CGMCC 3.7766或土曲霉Aspergillusterreus CGMCC 3.8115生物发酵引入1位α-羟基得到化合物3；
步骤2：化合物3与叔丁基二甲基氯硅烷在非质子有机溶剂中、缚酸剂存在及0～50℃下反应得到化合物4；
步骤3：在有机碱存在下，化合物4与O3在非质子有机溶剂中、-80℃～-15℃下反应得到化合物5；
步骤4：化合物5与化合物6在非质子有机溶剂中、60℃至溶剂回流温度下反应得到化合物7；
步骤5：化合物7与还原剂在溶剂中、-20～50℃下反应得到化合物8；所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂中的一种或多种；反应体系中还添加了金属盐，所述金属盐选自二价钙盐、三价铈盐中的一种或两种；所述溶剂为质子溶剂或其他有机溶剂与质子溶剂的混合溶剂；
步骤6：化合物8的有机溶液在光敏剂蒽存在下利用270～290nm紫外光照射进行光照反应得到化合物9，反应温度为0℃至50℃；
步骤7：化合物9与四丁基氟化铵在有机溶剂中、30～80℃下反应得到卡泊三醇。
2.如权利要求1所述的一种卡泊三醇的合成方法，其特征是
步骤2：化合物3与叔丁基二甲基氯硅烷在非质子有机溶剂中、缚酸剂存在及15～35℃下反应得到化合物4；
步骤3：在有机碱存在下，化合物4与O3在非质子有机溶剂中、-50℃～-35℃下反应得到化合物5；
步骤4：化合物5与化合物6在非质子有机溶剂中、90～120℃下反应得到化合物7；
步骤5：化合物7与还原剂在溶剂中、-10～10℃下反应得到化合物8；所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂中的一种或多种；反应体系中还添加了金属盐，所述金属盐选自二价钙盐、三价铈盐中的一种或两种；所述溶剂为质子溶剂或其他有机溶剂与质子溶剂的混合溶剂；
步骤6：化合物8的有机溶液在光敏剂蒽存在下利用280nm紫外光照射进行光照 反应得到化合物9，反应温度为15～30℃；
步骤7：化合物9与四丁基氟化铵在有机溶剂中、50～60℃下反应得到卡泊三醇。
3.如权利要求1或2所述的一种卡泊三醇的合成方法，其特征是步骤5中当采用硼氢化钠作为还原剂时，反应体系中还添加了金属盐，所述金属盐为二价钙盐。
4.如权利要求1或2所述的一种卡泊三醇的合成方法，其特征是
步骤2所述缚酸剂选自咪唑、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺中至少一种；非质子有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、含3-6个碳原子的酮类、含有1-3个卤素的卤代烷基、卤代芳香烃、芳香烃、烷烃或醚、酯、腈中至少一种；
步骤3所述有机碱选自二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺中至少一种；所述非质子有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、含3-6个碳原子的酮类、含有1-3个卤素的卤代烷基、卤代芳香烃、芳香烃、烷烃或醚、酯、腈中至少一种；
步骤4所述非质子有机溶剂选自含3-6个碳原子的酮类、含有1-3个卤素的卤代烷基、N,N-二甲基甲酰胺、卤代芳香烃、芳香烃、烷烃或醚、酯、腈中至少一种；
步骤5所述质子溶剂选自脂肪醇类或水中的一种或多种；所述其他有机溶剂选自二甲亚砜、含3-6个碳原子的酮类、含有1-3个卤素的卤代烷基、卤代芳香烃、芳香烃、烷烃或醚、腈中至少一种；
步骤6所述有机溶液选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、低级脂肪醇类、含3-6个碳原子的酮类、含有1-3个卤素的卤代烷基、卤代芳香烃、芳香烃、烷烃或醚、酯、腈溶液中的一种或几种；
步骤7所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、低级脂肪醇类、含3-6个碳原子的酮类、含有1-3个卤素的卤代烷基、卤代芳香烃、芳香烃、烷烃或醚、酯、腈中至少一种。
5.如权利要求4所述的一种卡泊三醇的合成方法，其特征是
步骤2所述缚酸剂为咪唑，所述非质子有机溶剂选自四氯化碳、三氯甲烷、二氯甲烷、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲亚砜、四氢呋喃、丁酮、乙酸乙酯、乙腈、正己烷、氯苯中的一种或多种；
步骤3所述有机碱选自吡啶或4-二甲氨基吡啶；所述非质子有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、丙酮中的一种或多种；
步骤4所述非质子有机溶剂选自选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲苯、苯、甲苯、二氧六环、二甲基亚砜、乙腈、1,2-二氯甲烷中的一种或多种；
步骤5所述质子溶剂选自低级脂肪醇类、水中的一种或多种；所述其他有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷、甲苯中的一种或多种；
步骤6所述有机溶液选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯或四氢呋喃溶液中的一种或几种；
步骤7所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷中的一种或多种。
6.如权利要求4所述的一种卡泊三醇的合成方法，其特征是
步骤1：化合物2采用微生物草酸青霉菌P.oxalicum CGMCC 3.7766或土曲霉Aspergillusterreus CGMCC 3.8115生物发酵引入1位α-羟基得到化合物3；
步骤2：化合物3与叔丁基二甲基氯硅烷在非质子有机溶剂中、15～35℃下反应得到化合物4；
步骤3：在吡啶或4-二甲氨基吡啶存在下，化合物4与O3在有机溶剂中、-50℃～ -35℃下反应得到化合物5；
步骤4：化合物5与化合物6在非质子有机溶剂中、90～120℃下反应得到化合物7；
步骤5：化合物7与硼氢化钠在溶剂中反应得到化合物8；反应温度为-10～10℃；反应体系中还添加了金属盐，所述金属盐选自二价钙盐和三价铈盐中的一种或几种；所述溶剂为质子溶剂或含有质子溶剂的混合溶剂；
步骤6：化合物8的有机溶液在光敏剂蒽存在下利用280nm紫外光照射进行光照反应得到化合物9，反应温度为15～30℃；
步骤7：化合物9与四丁基氟化铵在有机溶剂中、50～60℃下反应得到卡泊三醇。
7.如权利要求5所述的一种卡泊三醇的合成方法，其特征是
步骤1：化合物2采用微生物草酸青霉菌P.oxalicum CGMCC 3.7766或土曲霉Aspergillusterreus CGMCC 3.8115生物发酵引入1位α-羟基得到化合物3；
步骤2：化合物3与叔丁基二甲基氯硅烷在非质子有机溶剂中、15～35℃下反应得到化合物4，所述的非质子有机溶剂选自三氯甲烷、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；
步骤3：在吡啶存在下，化合物4与O3在非质子有机溶剂中、-50℃～-35℃下反应得到化合物5；所述的非质子有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯中的一种或多种；
步骤4：化合物5与化合物6在非质子有机溶剂中、90～120℃下反应得到化合物7；所述的非质子有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲基亚砜中的一种或多种；
步骤5：化合物7与硼氢化钠在溶剂中反应得到化合物8；反应温度为-10～10℃；反应体系中还添加了金属盐，所述金属盐选自二价钙盐和三价铈盐中的一种或几种；所述溶剂为质子溶剂或含有质子溶剂的混合溶剂；所述质子溶剂选自低级脂肪醇类、水中的一种或多种；所述其他有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、或四氢呋喃中的一种或几种；
步骤6：化合物8的有机溶液在光敏剂蒽存在下利用280nm紫外光照射进行光照反应得到化合物9，反应温度为15～30℃；所述的有机溶液选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷或四氢呋喃溶液中的一种或几种；
步骤7：化合物9与四丁基氟化铵在有机溶剂中、50～60℃下反应得到卡泊三醇，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或多种。
8.如权利要求5～7任一项所述的一种卡泊三醇的合成方法，其特征是
步骤1：将化合物2加入到培养好的发酵液中，控制发酵液pH4～9，化合物2的投料浓度为1～10g/L。
9.如权利要求8所述的一种卡泊三醇的合成方法，其特征是
步骤1：将化合物2加入到培养好的发酵液中，控制发酵液pH6.5，化合物2的投料浓度为5g/L。
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