CN111362999B - 一种爱普列特杂质及其制备方法和应用 - Google Patents

一种爱普列特杂质及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种爱普列特杂质及其制备方法和应用，属于医药化学领域。该爱普列特杂质的化学名称为17β‑(N‑叔丁基‑氨基‑甲酰基)雄甾‑4‑烯‑3‑酮‑5‑羟基。其制备方法，包括以下步骤：1)以爱普列特为原料，在有机溶剂I中，与氧化剂搅拌混匀反应，反应完毕后得到爱普列特杂质粗品反应液；爱普列特杂质粗品反应液经后处理后，浓缩得到油状物；2)油状物经有机溶剂II重结晶后得到爱普列特杂质。本发明操作简单高效，反应条件温和，安全性强，易于控制，由该制备方法所制得的爱普列特杂质收率高、纯度高达96％以上，适用于作为对照品研究爱普列特原料药及其制剂的质量，为爱普列特相关药物的质量进行有效控制夯实了基础。

Description

一种爱普列特杂质及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及一种爱普列特杂质及其制备方法和应用。
背景技术
爱普列特(Epristeride)，又名依立雄胺，化学名称为17β-(N-叔丁基-氨基-甲酰基)雄甾-3，5-二烯-3-羧酸。是一种新型选择性的和非竞争性的类固醇II型5a-还原酶抑制剂，可与5d-还原酶及尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP+)形成三元复合物，从而抑制睾酮向DHT转化，使前列腺内的双氢睾酮(DHT)含量降低，导致增生的前列腺体萎缩，达到抑制前列腺增生的目的。
为了爱普列特的用药安全，达到有效控制其质量的目的，对药品中杂质的研究显得尤为重要。目前国际通行的办法是对杂质进行杂质对照品分析验证，因此开展爱普列特中杂质的合成研究具有重要意义。化合物I为爱普列特合成中常见的杂质，且在原料药和制剂中也会降解产生。经检索，目前无合成该杂质的方法，因此合成该杂质并确证其结构，合成该杂质研究其理化性质从而加以控制，并选择合适方法有效去除对于提高爱普列特质量意义重大。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明所要解决的技术问题是提供一种爱普列特杂质；本发明所要解决的另一技术问题是提供爱普列特杂质的制备方法；本发明所要解决的再一技术问题是提供爱普列特杂质在作为爱普列特原料药及其制剂质量研究的对照品中的应用。旨在解决目前无合成该杂质的方法，不能确认其结构，从而不能进行杂质对照品分析验证，有效控制爱普列特质量的问题。
为了解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案如下：
一种爱普列特杂质，其化学名称为17β-(N-叔丁基-氨基-甲酰基)雄甾-4-烯-3-酮-5-羟基，其分子结构式如式I所示：
Figure BDA0002412575280000021
上述爱普列特杂质的制备方法，包括以下步骤：
1)以爱普列特为原料，在有机溶剂I中，与氧化剂搅拌混匀反应，反应完毕后得到爱普列特杂质粗品反应液；爱普列特杂质粗品反应液经后处理后，浓缩得到油状物；
2)油状物经有机溶剂II重结晶后得到爱普列特杂质；
合成路线如下：
Figure BDA0002412575280000022
进一步的，上述爱普列特杂质的制备方法，包括以下步骤：
1)称取爱普列特，加入有机溶剂I和氧化剂，反应完毕后得到爱普列特杂质粗品反应液；在爱普列特杂质粗品反应液中加入硫代硫酸钠溶液搅拌，减压浓缩除去有机溶剂I，二氯甲烷萃取，浓缩萃取液即得爱普列特油状物杂质；
2)爱普列特油状物杂质中加入有机溶剂II，升温至回流溶清，常压蒸馏，自然冷却后析晶，抽滤，干燥得到爱普列特杂质；
其中，爱普列特、有机溶剂I、氧化剂、有机溶剂II的质量体积比为1∶10～30∶1～4∶4～10；
反应温度为10～30℃，反应时间为30～50小时。
进一步的，氧化剂包括过氧化氢、叔丁基过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸；其中，过氧化氢、叔丁基过氧化氢为常用的非酸性过氧化物；间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸为常用的酸性过氧化物。
优选的，氧化剂为过氧化氢、叔丁基过氧化氢。
更优选的，氧化剂为过氧化氢。
当所述氧化剂为过氧化氢、叔丁基过氧化氢常用的非酸性过氧化物时，还需加入盐酸或醋酸。
进一步的，有机溶剂I选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、苯甲醇、四氢呋喃、乙腈中的至少一种。
进一步的，重结晶所用的有机溶剂II选自乙酸乙酯、乙腈、丙酮、甲苯中的至少一种。
上述爱普列特杂质在作为爱普列特原料药及其制剂质量研究的对照品中的应用。
有益效果：相比于现有技术，本发明的优点为：本申请首次提供了爱普列特杂质的制备的方法，操作简单，高效，反应条件温和，安全性强，易于控制，由该制备方法所制得的爱普列特杂质收率高、纯度高达96％以上，适用于作为对照品控制爱普列特原料药及其制剂的质量，为爱普列特相关药物的质量进行有效控制夯实了基础。同时为爱普列特国家质量标准提升提供了技术基础。
附图说明
图1为本发明按实施例1的方法制备得到的爱普列特杂质的HPLC图谱图；
图2为本发明按实施例1的方法制备得到的爱普列特杂质的1H-NMR谱图；
图3为本发明按实施例1的方法制备得到的爱普列特杂质的13C-NMR谱图；
图4为本发明按实施例1的方法制备得到的爱普列特杂质的质谱谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进一步进行描述。
实施例1
一种爱普列特杂质的制备方法，包括以下步骤：
(1)称取爱普列特5g，加入甲醇50mL，30％过氧化氢10mL，醋酸10mL，于20～30℃反应36小时，反应完毕，反应液中加入硫代硫酸钠溶液搅拌，减压浓缩除去甲醇，二氯甲烷100mL萃取，浓缩萃取液即得黄色爱普列特油状物杂质。
(2)取步骤(1)得到黄色油状物，加入乙酸乙酯20mL，升温至回流，自然冷却后析晶，抽滤，干燥得到白色固体4.2g，即得爱普列特杂质，其收率为84％，纯度为96％以上。
HPLC：液相色谱仪：Shimadzu LC-20AT；色谱柱：Inert Sustain C18柱(4.6×250mm，5μm)。以冰醋酸25mL，二乙胺1mL，加水溶解并稀释至1000mL，混匀为流动相A，以甲醇作为流动相B，检测波长为260nm，流速1.0mL/min，柱温35℃。进样量为10μL。按如下梯度程序进行洗脱：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 30 70
30 30 70
30.1 17 83
50 17 83
取爱普列特及爱普列特杂质适量，称重，用稀释液超声溶解，配制成每1mL中约含爱普列特2.5mg和爱普列特杂质均为2.5μg的混合溶液作为系统适用性溶液。按上述条件进行高效液相分析，记录色谱图，如图1所示，出峰顺序依次为爱普列特杂质、爱普列特及其他杂质，在上述色谱条件下，爱普列特的杂质与爱普列特分离度好，各杂质理论板数均不低于已4000，满足中国药典的要求。
如图2所示，根据实施例1得到的爱普列特杂质的核磁共振氢谱(1H-NMR仪器为：BRUKER AV-400型核磁共振仪)分析可知，在CDCl3为溶剂的1H-NMR谱中，除去CDCl3的溶剂峰，测得分子结构中有12种不同环境的37个质子的共振峰，各峰积分比(由低场向高场)为：1∶1∶4∶15∶3∶6∶1∶2∶1∶1∶1∶1。测得供试品中质子的类型和数目与爱普列特杂质分子结构中氢原子特征相符。
如图3所示，根据实施例1得到的爱普列特杂质的碳谱(13C-NMR仪器为：BRUKER AV-400型核磁共振仪)分析可知，在CDCl3为溶剂的13C-NMR谱中，除去CDCl3的共振峰(图中δc77.35，77.03，76.71，72.99)，具有化学位移从大到小21种不同环境的24个碳的共振峰。测得供试品中碳核的类型和数目与爱普列特杂质分子结构中的碳原子特征相符。
如图4所示，根据实施例1得到的爱普列特杂质的液相质谱(LC-MS仪器：agilent6120 LC-MS液质联用仪)显示其分子量为387.56。结果符合对爱普列特杂质的结构特征。
实施例2
一种爱普列特杂质的制备方法，包括以下步骤：
(1)称取爱普列特5g，加入乙醇60mL，叔丁基过氧化氢5mL，盐酸5mL，于20～30℃反应30小时，反应完毕，反应液中加入硫代硫酸钠溶液搅拌，减压浓缩除去乙醇，二氯甲烷100mL萃取，浓缩萃取液即得黄色爱普列特油状物杂质。
(2)取步骤(1)得到黄色油状物，加入乙腈30mL，升温至回流，自然冷却后析晶，抽滤，干燥得到白色固体3.2g，即得爱普列特杂质，其收率为64％，纯度为96％以上。
实施例3
一种爱普列特杂质的制备方法，包括以下步骤：
(1)称取爱普列特5g，加入异丙醇100mL，间氯过氧苯甲酸6.5g，于10～20℃反应48小时，反应完毕，反应液中加入硫代硫酸钠溶液搅拌，减压浓缩除去异丙醇，二氯甲烷100mL萃取，浓缩萃取液即得黄色爱普列特油状物杂质。
(2)取步骤(1)得到黄色油状物，加入甲苯30mL，升温至回流，自然冷却后析晶，抽滤，干燥得到白色固体3.5g，即得爱普列特杂质，其收率为70％，纯度为96％以上。
实施例4
一种爱普列特杂质的制备方法，包括以下步骤：
(1)称取爱普列特5g，加入四氢呋喃100mL，35％过氧乙酸20mL，于10～20℃反应48小时，反应完毕，反应液中加入硫代硫酸钠溶液搅拌，减压浓缩除去四氢呋喃，二氯甲烷100mL萃取，浓缩萃取液即得黄色爱普列特油状物杂质。
(2)取步骤(1)得到黄色油状物，加入丙酮50mL，升温至回流溶清，常压蒸馏至25mL左右，自然冷却后析晶，抽滤，干燥得到白色固体4.5g，即得爱普列特杂质，其收率为90％，纯度为96％以上。
实施例5
一种爱普列特杂质的制备方法，包括以下步骤：
(1)称取爱普列特5g，加入叔丁醇150mL，叔丁基过氧化氢20mL，醋酸20mL，于20～30℃反应36小时，反应完毕，反应液中加入硫代硫酸钠溶液搅拌，减压浓缩除去叔丁醇，二氯甲烷100mL萃取，浓缩萃取液即得黄色爱普列特油状物杂质。
(2)取步骤(1)得到黄色油状物，加入丙酮50mL，升温至回流溶清，常压蒸馏至25mL左右，自然冷却后析晶，抽滤，干燥得到白色固体3.1g，即得爱普列特杂质，其收率为62％，纯度为96％以上。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受所述实施例的限制，本申请中的实施例及实施例中的特征在不冲突的情况下，可以相互任意组合。其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。除此之外，本说明书中未详细说明的技术细节属于本领域技术人员的公知技术，因此本说明书不在赘述。

Claims (1)

1.一种爱普列特杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）以爱普列特为原料，在有机溶剂Ⅰ中，与氧化剂搅拌混匀反应，反应完毕后得到爱普列特杂质粗品反应液；在爱普列特杂质粗品反应液中加入硫代硫酸钠溶液搅拌，减压浓缩除去有机溶剂Ⅰ，二氯甲烷萃取，浓缩萃取液即得爱普列特油状物杂质；
2）爱普列特油状物杂质中加入有机溶剂Ⅱ，升温至回流溶清，常压蒸馏，自然冷却后析晶，抽滤，干燥得到爱普列特杂质；
所述爱普列特、有机溶剂Ⅰ、氧化剂、有机溶剂Ⅱ的质量体积比为1：10~30：1~4：4~10；
所述有机溶剂Ⅰ选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、苯甲醇、四氢呋喃、乙腈中的至少一种；
所述氧化剂为过氧化氢或叔丁基过氧化氢或间氯过氧苯甲酸或过氧乙酸；当所述氧化剂为过氧化氢、叔丁基过氧化氢时，还需加入盐酸或醋酸；
所述有机溶剂Ⅱ选自乙酸乙酯、乙腈、丙酮、甲苯中的至少一种；
反应温度为10~30℃，反应时间为30~50小时；
所述爱普列特杂质的化学名称为17β- (N-叔丁基-氨基-甲酰基)雄甾-4-烯-3-酮-5-羟基，其分子结构式如式Ⅰ所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
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