CN116332855A - 一种crf1受体拮抗剂的苯并咪唑衍生物中间体的制备方法 - Google Patents

一种crf1受体拮抗剂的苯并咪唑衍生物中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种CRF1受体拮抗剂的苯并咪唑衍生物中间体的制备方法。其包括以下步骤：1)将式I化合物
Figure DDA0004161027460000011
与甲胺进行反应，得到2‑溴‑N‑甲基‑6‑硝基苯胺，其中，式I中，基团A选自甲磺酰基、对甲苯磺酰基或三氟甲磺酰基；2)将2‑溴‑N‑甲基‑6‑硝基苯胺在还原剂的存在下进行还原反应，得到6‑溴‑N1‑甲基苯‑1,2‑二胺，还原剂选自连二亚硫酸钠和/或氯化亚锡；3)将6‑溴‑N1‑甲基苯‑1,2‑二胺与N,N’‑二羰基咪唑在有机溶剂中进行反应，得到目标产物
Figure DDA0004161027460000012
该制备方法在保证目标产物高收率的前提下，明显降低成本，且反应条件和反应过程温和，易于产业化。

Description

一种CRF1受体拮抗剂的苯并咪唑衍生物中间体的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种CRF1受体拮抗剂的苯并咪唑衍生物中间体的制备方法。
背景技术
促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)是由41个氨基酸组成的多肽，在中枢神经系统中主要由下丘脑室旁核分泌，CRF还分布在外周组织，如睾丸、胰腺、胃、小肠等。在基础和应激状态下，CRF是诱导促肾上腺皮质激素(ACTH)、β-内啡肽、阿黑皮素源肽从垂体前叶释放的主要生理调节因子，在下丘脑—垂体—肾上腺(HPA)的神经内分泌调节过程中起关键作用。近年来通过对CRF及其受体的研究，发现CRF在精神和神经变性疾病中有着重要的作用。
目前,人们越来越重视CRF受体拮抗剂治疗作用的研究,该研究对开发新药治疗应激相关的疾病如抑郁症、焦虑症、戒药或脱瘾综合征具有重要的应用价值。苯并咪唑系列的一种有前景的先导化合物1已被鉴定为促肾上腺皮质激素释放因子1(CRF1)受体拮抗剂，7-溴-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮为CRF1受体拮抗剂的重要中间体。
现有技术例如PCT专利WO2022/147465Al公开了如下所示的7-溴-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮的合成路线：
Figure BDA0004161027420000011
该合成路线采用1-溴-2-氟-3-硝基-苯作为初始原料，但该原料价格昂贵，导致整个合成路线成本高，且第二步反应过程较为剧烈，放大试验时有冲料风险，基本无法进行工业化生产，并且虽然该合成路线产率较高，但产率仍然有进一步提高的空间。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的缺点和不足，提供一种CRF1受体拮抗剂的苯并咪唑衍生物中间体7-溴-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮的制备方法，该制备方法在保证目标产物高收率，甚至进一步提高目标产物收率的前提下，明显降低制备方法的成本，且反应条件和反应过程温和，易于产业化。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种7-溴-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：1)将式I化合物
Figure BDA0004161027420000021
与甲胺进行反应，得到2-溴-N-甲基-6-硝基苯胺
Figure BDA0004161027420000022
其中，式I中，基团A选自甲磺酰基、对甲苯磺酰基或三氟甲磺酰基；2)将所述2-溴-N-甲基-6-硝基苯胺在还原剂的存在下进行还原反应，得到6-溴-N1-甲基苯-1,2-二胺/>
Figure BDA0004161027420000023
所述还原剂选自连二亚硫酸钠和/或氯化亚锡；3)将所述6-溴-N1-甲基苯-1,2-二胺与N,N’-二羰基咪唑在有机溶剂中进行反应，得到所述7-溴-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮。
在一些实施方式中，步骤1)中，所述式I化合物与甲胺的摩尔比为1:1-2。
在一些实施方式中，步骤1)中，所述甲胺直接以液态甲胺的形式存在。
在一些实施方式中，步骤1)中，所述甲胺以水溶液或醇溶液的形式存在。
在一些实施方式中，步骤1)中，所述反应的温度为50-100℃。
在一些实施方式中，步骤1)中，所述反应的时间为15-20h。
在一些实施方式中，步骤1)中，所述反应结束后，对反应体系进行萃取、加入碱调节pH、浓缩，得到所述2-溴-N-甲基-6-硝基苯胺。
进一步地，所述萃取采用的萃取剂选自丁醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙酸戊酯中的一种或多种的组合。
在一些实施方式中，步骤1)中，将式I化合物与甲胺混合，升温进行所述反应，反应结束后加入水和有机萃取剂进行萃取，加入碱调节pH至9-10，再加入水进行萃取，浓缩得到2-溴-N-甲基-6-硝基苯胺。
在一些实施方式中，步骤2)中，所述2-溴-N-甲基-6-硝基苯胺与还原剂的摩尔比为1:1-4。
在一些实施方式中，步骤2)中，所述还原反应的温度为20-30℃。
在一些实施方式中，步骤2)中，所述还原反应的时间为2-4h。
在一些实施方式中，步骤2)中，所述还原反应在碱性条件和有机溶剂中进行。
在一些实施方式中，步骤2)中，将还原剂、碱、醇类溶剂在水中混合，得到混合液，将2-溴-N-甲基-6-硝基苯胺的有机溶液滴加到所述混合液中进行所述还原反应。
进一步地，所述碱为碳酸钠。
在一些实施方式中，步骤2)中，所述还原反应结束后，往反应体系中加入有机溶剂进行萃取、加入碱调节pH、浓缩，得到所述6-溴-N1-甲基苯-1,2-二胺。
进一步地，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种的组合。
在一些实施方式中，步骤2)中，将还原剂、碱、醇类溶剂在水中混合，得到混合液，将所述混合液的温度降至10-30℃，将2-溴-N-甲基-6-硝基苯胺溶解于有机溶剂中得到有机溶液，将所述有机溶液滴加到所述混合液中，在20-30℃下进行还原反应，还原反应结束后，往反应体系中加入水和萃取溶剂进行萃取、加入碱调节pH、浓缩，得到所述6-溴-N1-甲基苯-1,2-二胺。
进一步地，所述醇类溶剂为甲醇。
进一步地，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙腈和丙酮中的一种或多种的组合。
进一步地，所述萃取溶剂选自丁醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙酸戊酯中的一种或多种的组合。
在一些实施方式中，步骤3)中，所述6-溴-N1-甲基苯-1,2-二胺与N,N’-二羰基咪唑的摩尔比为1:1-3。
在一些实施方式中，步骤3)中，所述反应在回流温度下进行。
在一些实施方式中，步骤3)中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙腈和丙酮中的一种或多种的组合。
在一些实施方式中，步骤3)中，在0-10℃下，将所述N,N’-二羰基咪唑分批加入到所述6-溴-N1-甲基苯-1,2-二胺的有机溶液中，再加热至回流温度下进行反应。
在一些实施方式中，所述制备方法还包括：使2-溴-6-硝基苯酚
Figure BDA0004161027420000041
在碱性条件下有机溶剂中与甲磺酰氯、对甲苯磺酸酐或三氟甲磺酸酐进行反应，生成所述式I化合物。
在一些实施方式中，所述生成式I化合物的步骤中，所述碱性条件通过加入选自氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种碱形成。
在一些实施方式中，所述生成式I化合物的步骤中，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、吡啶和二氯甲烷中的一种或多种的组合。
在一些实施方式中，所述生成式I化合物的步骤中，所述反应的温度为20-80℃。
在一些实施方式中，所述生成式I化合物的步骤中，所述反应的时间为14-16h。
在一些实施方式中，所述生成式I化合物的步骤中，将2-溴-6-硝基苯酚溶解于所述有机溶剂中得到有机溶液，将所述有机溶液的温度降至0-15℃，往所述有机溶液中滴加碱溶液，再往所述有机溶液中加入甲磺酰氯、对甲苯磺酸酐或三氟甲磺酸酐，升温进行反应。
在一些实施方式中，所述生成式I化合物的步骤中，所述反应结束后，对反应体系进行萃取、干燥、过滤、浓缩，得到所述式I化合物。
在一些实施方式中，所述生成式I化合物的步骤中，2-溴-6-硝基苯酚与甲磺酰氯进行反应，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的一种或多种的组合。
在一些实施方式中，所述生成式I化合物的步骤中，2-溴-6-硝基苯酚与对甲苯磺酸酐进行反应，所述有机溶剂选自吡啶和/或二氯甲烷。
优选地，所述有机溶剂为吡啶和二氯甲烷的混合物。进一步优选地，所述吡啶和二氯甲烷的体积比为1:1-5。
在一些实施方式中，所述生成式I化合物的步骤中，2-溴-6-硝基苯酚与三氟甲磺酸酐进行反应，所述有机溶剂选自吡啶和/或二氯甲烷。
优选地，所述有机溶剂为吡啶和二氯甲烷的混合物。进一步优选地，所述吡啶和二氯甲烷的体积比为1:1-5。
本发明还进一步保护制备7-溴-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮的中间体，所述中间体具有下式I所示的结构：
Figure BDA0004161027420000051
其中，式I中，基团A选自甲磺酰基、对甲苯磺酰基或三氟甲磺酰基。
与现有技术相比，本发明具有如下技术优势：
(1)现有技术采用1-溴-2-氟-3-硝基-苯作为初始原料来合成目标产物，但是该初始原料成本昂贵，本发明采用的初始原料2-溴-6-硝基苯酚虽然和现有技术中的1-溴-2-氟-3-硝基-苯结构类似，但是由于氟取代基和羟基取代基的电性完全不同，氟取代基为吸电子性，而羟基为给电子性，导致若采用现有技术中类似的方案，直接将2-溴-6-硝基苯酚与甲胺进行反应时，生成2-溴-N-甲基-6-硝基苯胺中间体的差率极低，完全无法工业化，解决不了现有技术合成目标产物成本高的问题。本发明人经过大量研究发现，先将2-溴-6-硝基苯酚与特定的试剂例如甲磺酰氯、对甲苯磺酸酐或三氟甲磺酸酐进行反应，使2-溴-6-硝基苯酚中的羟基转变为易离去的基团例如甲磺酰氧基(-OMs)、对甲苯磺酰氧基(-OTs)或三氟甲磺酰氧基(-OTf)，得到式I化合物中间体，再将该中间体与甲胺进行反应，可以明显提高2-溴-6-硝基苯酚生成2-溴-N-甲基-6-硝基苯胺的产率，进而实现在保证最终目标产物的产率前提下，能够采用成本低廉的初始原料，明显降低整个合成路线的生产成本。
(2)本发明采用连二亚硫酸钠和/或氯化亚锡作为2-溴-N-甲基-6-硝基苯胺的还原剂，避免了现有技术中采用Fe作为还原剂时剧烈的反应过程，整个反应路线的反应条件温和，易于产业化。
(3)本发明的制备方法的每一步骤的产率均在92％以上，部分步骤的产率可以达到99.5％，目标产物收率高。
附图说明
图1为实施例1中2-溴-6-硝基-1-甲基磺酸苯酚的高效液相色谱图；
图2为实施例1中6-溴-N1-甲基苯-1,2-二胺的高效液相色谱图；
图3为实施例1中7-溴-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮的核磁氢谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述。但本发明并不限于以下实施例。实施例中采用的实施条件可以根据具体使用的不同要求做进一步调整，未注明的实施条件为本行业中的常规条件。本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
以下结合具体的实施例对本发明做进一步详细的说明。
实施例1
本实施例的反应式如下所示：
Figure BDA0004161027420000061
(1)2-溴-6-硝基-1-甲基磺酸苯酚的制备
将2-溴-6-硝基苯酚
Figure BDA0004161027420000062
(2.14g，9.8mmol)在室温下溶于N,N-二甲基甲酰胺(6.4mL)中。将温度降到15℃时，分批加入碳酸钾(总加入量为4.07g)，控制温度小于20℃，添加时间30分钟(最开始加的1g需缓慢加入)。然后迅速加入甲磺酰氯MsCl(2.78g)，加完后升至40℃，反应16h。取样，加水和乙酸乙酯萃取，TLC点板，发现基本无原料，且用HPLC判断原料2-溴-6-硝基苯酚在214nm下含量不足1％，代表反应结束。
将反应体系降至室温，加入水(10mL)和甲基叔丁基醚(15mL)，搅拌10分钟，静置分层，萃取一次；再次加入甲基叔丁基醚(10mL)搅拌10分钟，静置分层，萃取第二次。合并两次的有机层，用无水硫酸钠(0.5g)干燥(搅拌30分钟)，过滤，用甲基叔丁基醚(0.5mL)淋洗。将滤液减压浓缩(45℃，-0.1MPa)，除去甲基叔丁基醚。得到淡黄色液体2-溴-6-硝基-1-甲基磺酸苯酚
Figure BDA0004161027420000063
收率为99.5％，纯度为93％。室温下2-溴-6-硝基-1-甲基磺酸苯酚变成淡黄色固体，其高效液相色谱图如图1所示。
(2)2-溴-N-甲基-6-硝基苯胺的制备
将质量百分比为40％的甲胺水溶液(溶液量为2.286g)加入四口瓶中，开启搅拌，随后加入2-溴-6-硝基-1-甲基磺酸苯酚
Figure BDA0004161027420000064
(2.27g)。将温度升至80℃，反应18h，取样用乙酸乙酯萃取，TLC点板发现生成部分2-溴-6-硝基苯酚，终止反应。将反应体系降温至30℃，加入15mL乙酸乙酯和10mL水，搅拌10分钟静置分层，萃取一次。再向反应液中加入质量百分比为14％的碳酸钾水溶液5mL，将其pH调节至9。向反应液中加入5mL水，搅拌10分钟静置分层，萃取一次。再加入5mL水，搅拌10分钟静置分层，再萃取一次。将萃取液减压浓缩(45℃，-0.1MPa)，除去乙酸乙酯，得到红色液体2-溴-N-甲基-6-硝基苯胺/>
Figure BDA0004161027420000071
收率为97％。在室温下红色液体逐渐变为红色晶体。
(3)6-溴-N1-甲基苯-1,2-二胺的制备
将碳酸钠(3.48g)溶解于水(20mL)中，再向其中加入连二亚硫酸钠(5.72g)和甲醇(5mL)，得到混合液，并将混合液的温度降至20℃。将2-溴-N-甲基-6-硝基苯胺
Figure BDA0004161027420000072
溶于5mL甲醇中，再将该甲醇溶液缓慢滴入混合液中，控制反应体系的温度保持在25℃，搅拌下反应3h。取样，用水和乙酸乙酯萃取，TLC点板，无原料时终止反应。向反应液中加入15mL水和10mL乙酸乙酯，搅拌1h。过滤反应液，用乙酸乙酯清洗滤饼，将滤液重新搅拌10分钟，静置分层，萃取1次。将水相用1.3g氢氧化钠调pH值至9。加入乙酸乙酯18mL，搅拌10min，静置分层，萃取1次。再加入15mL乙酸乙酯，搅拌10分钟，静置分层，萃取1次。合并有机相，并减压浓缩(45℃，-0.1MPa)，除去乙酸乙酯。得到黑色液体6-溴-N1-甲基苯-1,2-二胺/>
Figure BDA0004161027420000073
收率为92％。其高效液相色谱图如图2所示。
(4)7-溴-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮的制备
将6-溴-N1-甲基苯-1,2-二胺(1.8g)溶于乙腈(30g)中，将温度降至10℃以下，分批加入N,N’-二羰基咪唑CDI(2.91g)，加完后在10℃搅拌1h。将反应体系加热至温度85℃，回流过夜。取样，用乙酸乙酯和水萃取，TLC点板无原料时终止反应。将反应体系的温度降至室温，再将反应液过滤，收集滤液，并减压浓缩(45℃，-0.1MPa)，除去乙腈。将滤饼和浓缩干的滤液用5mL乙腈和20mL水进行洗涤、过滤，用2mL水洗涤，用3mL石油醚和1mL乙酸乙酯进行洗涤、过滤，用0.5mL石油醚洗涤、烘干，得到粉色固体7-溴-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，产率为92％，纯度为97％，其核磁共振氢谱图如图3所示。
对比例1
将质量百分比为40％的甲胺水溶液(溶液量为2.286g)加入四口瓶中，开启搅拌，随后加入2-溴-6-硝基苯酚
Figure BDA0004161027420000074
(2.14g，9.8mmol)。将温度升至80℃，反应18h，取样用乙酸乙酯萃取，TLC点板发现生成部分2-溴-6-硝基苯酚，终止反应。将反应体系降温至30℃，加入15mL乙酸乙酯和10mL水，搅拌10分钟静置分层，萃取一次。再向反应液中加入质量百分比为14％的碳酸钾水溶液5mL，将其pH调节至9。向反应液中加入5mL水，搅拌10分钟静置分层，萃取一次。再加入5mL水，搅拌10分钟静置分层，再萃取一次。将萃取液减压浓缩(45℃，-0.1MPa)，除去乙酸乙酯，得到红色液体2-溴-N-甲基-6-硝基苯胺/>
Figure BDA0004161027420000081
收率为20％。在室温下红色液体逐渐变为红色晶体。
可见2-溴-6-硝基苯酚直接与甲胺反应时，产率很低。
实施例2
本实施例与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(1)、(2)有不同，步骤(1)、(2)具体如下：
(1)2-溴-6-硝基苯基-4-甲基苯磺酸盐的制备
将2-溴-6-硝基苯酚
Figure BDA0004161027420000082
(2.14g，9.8mmol)在室温下溶于吡啶和二氯甲烷的混合溶剂(二者体积比为1：5，总体积为6.4mL)中。将温度降到15℃时，分批加入碳酸钾(总加入量为4.07g)，降温至0℃，加入对甲苯磺酸酐(2.78g)，然后在-10℃下进行搅拌反应16h。取样，加水和乙酸乙酯萃取TLC点板，发现基本无原料，且用HPLC判断原料2-溴-6-硝基苯酚在214nm下含量不足1％，代表反应结束。
将反应体系升至室温，加入水(10mL)和甲基叔丁基醚(15mL)，搅拌10分钟，静置分层，萃取一次；再次加入甲基叔丁基醚(10mL)搅拌10分钟，静置分层，萃取第二次。合并两次的有机层，用无水硫酸钠(0.5g)干燥(搅拌30分钟)，过滤，用甲基叔丁基醚(0.5mL)淋洗。将滤液减压浓缩(45℃，-0.1MPa)，除去甲基叔丁基醚。得到淡黄色液体2-溴-6-硝基苯基-4-甲基苯磺酸盐
Figure BDA0004161027420000083
收率为92％，纯度为93％。室温下其变成淡黄色固体。
(2)2-溴-N-甲基-6-硝基苯胺的制备
将质量百分比为40％的甲胺水溶液(溶液量为2.286g)加入四口瓶中，开启搅拌，随后加入2-溴-6-硝基苯基-4-甲基苯磺酸盐
Figure BDA0004161027420000084
(2.10g)。将温度升至80℃，反应18h，取样用乙酸乙酯萃取，TLC点板发现生成部分2-溴-6-硝基苯酚，终止反应。将反应体系降温至30℃，加入15mL乙酸乙酯和10mL水，搅拌10分钟静置分层，萃取一次。再向反应液中加入质量百分比为14％的碳酸钾水溶液5mL，将其pH调节至9。向反应液中加入5mL水，搅拌10分钟静置分层，萃取一次。再加入5mL水，搅拌10分钟静置分层，再萃取一次。滤液减压浓缩(50℃，-0.1MPa)，除去乙酸乙酯，得到红色液体2-溴-N-甲基-6-硝基苯胺/>
Figure BDA0004161027420000091
收率为93％。在室温下红色液体逐渐变为红色晶体。
实施例3
本实施例与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(1)、(2)有不同，步骤(1)、(2)具体如下：
(1)2-溴-6-硝基苯基三氟甲磺酸酯的制备
将2-溴-6-硝基苯酚
Figure BDA0004161027420000092
(2.14g，9.8mmol)在室温下溶于吡啶和二氯甲烷的混合溶剂(二者体积比为1：5，总体积为6.4mL)中。将温度降到15℃时，分批加碳酸钾(总加入量为4.07g)，降温至0℃，加入三氟甲磺酸酐(2.78g)，然后在-10℃进行搅拌反应16h。取样，加水和乙酸乙酯萃取TLC点板，发现基本无原料，且用HPLC判断原料2-溴-6-硝基苯酚在214nm下含量不足1％，代表反应结束。
将反应体系升至室温，加入水(10mL)和甲基叔丁基醚(15mL)，搅拌10分钟，静置分层，萃取一次；再次加入甲基叔丁基醚(10mL)搅拌10分钟，静置分层，萃取第二次。合并两次的有机层，用无水硫酸钠(0.5g)干燥(搅拌30分钟)，过滤，用甲基叔丁基醚(0.5mL)淋洗。滤液减压浓缩(45℃，-0.1MPa)，除去甲基叔丁基醚。得到淡黄色液体2-溴-6-硝基苯基三氟甲磺酸酯
Figure BDA0004161027420000093
收率为93％，纯度为92％。室温下变成淡黄色固体。
(2)2-溴-N-甲基-6-硝基苯胺的制备
将质量百分比为40％的甲胺水溶液(溶液量为2.08g)加入四口瓶中，开启搅拌，随后加入2-溴-6-硝基苯基三氟甲磺酸酯
Figure BDA0004161027420000094
(2.11g)。将温度升至80℃，反应18h，取样用乙酸乙酯萃取，TLC点板发现生成部分2-溴-6-硝基苯酚，终止反应。将反应体系降温至30℃，加入15mL乙酸乙酯和10mL水，搅拌10分钟静置分层，萃取一次。再向反应液中加入质量百分比为14％的碳酸钾水溶液5mL，将其pH调节至9。向反应液中加入5mL水，搅拌10分钟静置分层，萃取一次。再加入5mL水，搅拌10分钟静置分层，再萃取一次。滤液减压浓缩(50℃，-0.1MPa)，除去乙酸乙酯。得到红色液体2-溴-N-甲基-6-硝基苯胺/>
Figure BDA0004161027420000101
收率为91％。在室温下红色液体逐渐变为红色晶体。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。

Claims (11)

1.一种7-溴-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：1)将式I化合物
Figure FDA0004161027400000011
与甲胺进行反应，得到2-溴-N-甲基-6-硝基苯胺/>
Figure FDA0004161027400000012
其中，式I中，基团A选自甲磺酰基、对甲苯磺酰基或三氟甲磺酰基；2)将所述2-溴-N-甲基-6-硝基苯胺在还原剂的存在下进行还原反应，得到6-溴-N1-甲基苯-1,2-二胺/>
Figure FDA0004161027400000013
所述还原剂选自连二亚硫酸钠和/或氯化亚锡；3)将所述6-溴-N1-甲基苯-1,2-二胺与N,N’-二羰基咪唑在有机溶剂中进行反应，得到所述7-溴-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮。
2.根据权利要求1所述的7-溴-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述式I化合物与甲胺的摩尔比为1:1-2；和/或，步骤1)中，所述甲胺以水溶液或醇溶液的形式存在；和/或，步骤1)中，所述反应的温度为50-100℃；和/或，步骤1)中，所述反应的时间为15-20h；和/或，步骤1)中，所述反应结束后，对反应体系进行萃取、加入碱调节pH、浓缩，得到所述2-溴-N-甲基-6-硝基苯胺。
3.根据权利要求1所述的7-溴-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述2-溴-N-甲基-6-硝基苯胺与还原剂的摩尔比为1:1-4；和/或，步骤2)中，所述还原反应的温度为20-30℃；和/或，步骤2)中，所述还原反应的时间为2-4h；和/或，步骤2)中，所述还原反应在碱性条件和有机溶剂中进行。
4.根据权利要求1所述的7-溴-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮的制备方法，其特征在于，步骤2)中，将还原剂、碱、醇类溶剂在水中混合，得到混合液，将2-溴-N-甲基-6-硝基苯胺的有机溶液滴加到所述混合液中进行所述还原反应；和/或，步骤2)中，所述还原反应结束后，往反应体系中加入有机溶剂进行萃取、加入碱调节pH、浓缩，得到所述6-溴-N1-甲基苯-1,2-二胺。
5.根据权利要求1所述的7-溴-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述6-溴-N1-甲基苯-1,2-二胺与N,N’-二羰基咪唑的摩尔比为1:1-3；和/或，步骤3)中，所述反应在回流温度下进行；和/或，步骤3)中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙腈和丙酮中的一种或多种的组合。
6.根据权利要求1所述的7-溴-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮的制备方法，其特征在于，步骤3)中，在0-10℃下，将所述N,N’-二羰基咪唑分批加入到所述6-溴-N1-甲基苯-1,2-二胺的有机溶液中，再加热至回流温度下进行反应。
7.根据权利要求1所述的7-溴-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括：使2-溴-6-硝基苯酚
Figure FDA0004161027400000021
在碱性条件下有机溶剂中与甲磺酰氯、对甲苯磺酸酐或三氟甲磺酸酐进行反应，生成所述式I化合物。
8.根据权利要求7所述的7-溴-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮的制备方法，其特征在于，所述生成式I化合物的步骤中，所述碱性条件通过加入选自氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种碱形成；和/或，所述生成式I化合物的步骤中，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、吡啶和二氯甲烷中的一种或多种的组合。
9.根据权利要求7所述的7-溴-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮的制备方法，其特征在于，所述生成式I化合物的步骤中，所述反应的温度为20-80℃；和/或，所述生成式I化合物的步骤中，所述反应的时间为14-16h；和/或，所述生成式I化合物的步骤中，将2-溴-6-硝基苯酚溶解于所述有机溶剂中得到有机溶液，将所述有机溶液的温度降至0-15℃，往所述有机溶液中滴加碱溶液，再往所述有机溶液中加入甲磺酰氯、对甲苯磺酸酐或三氟甲磺酸酐，升温进行反应；和/或，所述生成式I化合物的步骤中，所述反应结束后，对反应体系进行萃取、干燥、过滤、浓缩，得到所述式I化合物。
10.根据权利要求7所述的7-溴-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮的制备方法，其特征在于，所述生成式I化合物的步骤中，2-溴-6-硝基苯酚与甲磺酰氯进行反应，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的一种或多种的组合；或，所述生成式I化合物的步骤中，2-溴-6-硝基苯酚与对甲苯磺酸酐进行反应，所述有机溶剂选自吡啶和/或二氯甲烷；或，所述生成式I化合物的步骤中，2-溴-6-硝基苯酚与三氟甲磺酸酐进行反应，所述有机溶剂选自吡啶和/或二氯甲烷。
11.制备7-溴-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮的中间体，其特征在于：所述中间体具有下式I所示的结构：
Figure FDA0004161027400000031
其中，式I中，基团A选自甲磺酰基、对甲苯磺酰基或三氟甲磺酰基。
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