KR20160070772A - 복분해를 사용하는 프로스타글란딘 및 프로스타글란딘 중간체의 합성 경로 - Google Patents

복분해를 사용하는 프로스타글란딘 및 프로스타글란딘 중간체의 합성 경로 Download PDF

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KR20160070772A
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Abstract

프로스타글란딘, 프로스타글란딘 유사체 및 이의 합성 중간체를 합성하는 방법이 기재된다. 상기 방법은 금속 촉매화된 복분해 반응을 포함할 수 있다. 또한, 프로스타글란딘 및 프로스타글란딘 유사체의 합성에 사용될 수 있는 합성 중간체가 제공된다.

Description

복분해를 사용하는 프로스타글란딘 및 프로스타글란딘 중간체의 합성 경로{NOVEL SYNTHESIS ROUTES FOR PROSTAGLANDINS AND PROSTAGLANDIN INTERMEDIATES USING METATHESIS}
본원은 프로스타글란딘 및 프로스타글란딘 유사체의 합성에 관한 것이다. 본원은 또한 프로스타글란딘 및 프로스타글란딘 유사체의 합성에 사용될 수 있는 신규한 합성 중간체에 관한 것이다.
본원은 2013년 9월 30일자로 출원된 미국 가특허 출원 제 61/884,656 호를 우선권 주장하고, 이의 개시내용은 전체가 참조로 본원에 혼입된다.
프로스타글란딘(Prostaglandin)은 지방산(예를 들면, 아라키돈산)의 산화 대사작용에 의해 생성된 천연 20개 탄소 지방산 유도체이다. 프로스타글란딘 및 이의 비천연 유사체(프로스타노이드로서 지칭될 수 있는 것과 함께)는 광범위한 치료 용도를 갖는다.
프로스타글란딘은 전형적으로 하나 이상의 5-원 고리를 포함한다. 예를 들면, PGFα 프로스타글란딘 및 프로스타글란딘 유사체는 시스 배열에서 2개의 하이드록실 기 및 트랜스 배열에서 2개의 측쇄를 운반하는 사이클로펜틸 고리를 포함할 수 있다. 측쇄는 이중 결합 및 다양한 치환기를 함유할 수 있다. 이들은 비제한적으로, 녹내장, 고안압증, 궤양, 및 유도 분만 또는 촉진 분만을 비롯한 여러 적응증에서 치료 가치를 갖는다.
예시적인 PGFα 프로스타글란딘 유사체인 비마토프로스트(Bimatoprost)는 녹내장의 진행을 제어하고 고안압증의 관리에 있어서 점안액으로서 전형적으로 사용하는 상표명 루미간(LUMIGAN: 상표)[알레르간 인코포레이티드(Allergan, Inc.), 미국 캘리포니아주 이르빈 소재]으로 알레르간에 의해 미국, 캐나다 및 유럽에서 판매된다. 이는 눈으로부터 수성 유체의 유출을 증가시켜 안내압을 감소시킨다. 2008년 12월에, 미국 식품 의약품국은 비마토프로스트의 화장용 제형[불충분한 속눈썹 성장을 위한 치료로 사용하기 위해 상표명 라티쎄(상표)(알레르간 인코포레이티드, 미국 캘리포니아주 이르빈 소재)하에 판매된]을 승인하였다. 또한, 비마토프로스트는 지방질(지방) 조직을 감소시키는 능력을 갖는 것으로 제안되었다.
PGFα, 및 다른 프로스타글란딘 및 프로스타글란딘 유사체를 합성하는 다양한 방법은 공지되어 있다. 예를 들면, 글리솔드(Clissold) 등의 WO 2005/058812, WO 02/096868, WO 02/090324, 문헌[Chem. Rev.(1993, vol. 93, pages 1533 1564)], 문헌[Chinese Journal of Medicinal Chemistry(1998, vol. 36, pages 213-217)]을 참고하고, 이들은 본원에 참조로 인용된다. 그러나, 프로스타노이드를 합성하는 추가 방법, 예컨대, 비제한적으로 더욱 다용도의 효과적인 방법에 대한 요구가 남아있다.
일부 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 III의 화합물을 제공한다:
[화학식 III]
Figure pct00001
상기 식에서,
m은 각각 0 내지 10의 정수이고;
R1은 각각 독립적으로 H 또는 하이드록실 보호기이고;
R3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴 및 치환된 아릴을 포함하는 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 IV의 화합물을 제공한다:
[화학식 IV]
Figure pct00002
상기 식에서,
m, R1 및 R3은 화학식 III의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같고;
R은 각각 알데하이드, 아실, 니트로알킬, 아미노알킬, 티오알킬, 비닐, 및 하기 화학식의 알킬 또는 알켄일을 포함하는 군으로부터 선택되고:
Figure pct00003
상기 식에서,
Figure pct00004
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
A1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이고,
A2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, A1 또는 A3이 하이드록실 또는 아미노인 경우 A2는 할로겐 또는 아미노가 아니고,
A3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, A1 또는 A2가 하이드록실 또는 아미노인 경우 A3은 할로겐 또는 아미노가 아니거나,
A1, A2 및 A3 중 2개는 함께 고리 또는 =O를 형성하고;
A4 및 A5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실 또는 아르알콕실이다.
일부 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 V의 화합물을 제공한다:
[화학식 V]
Figure pct00005
상기 식에서,
m, R1, R3 및 R은 화학식 IV의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 VI의 화합물을 제공한다:
[화학식 VI]
Figure pct00006
상기 식에서,
m, R1, R3 및 R은 화학식 IV의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같고;
n은 독립적으로 0 내지 10의 정수이고;
R2, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴 및 치환된 아릴을 포함하는 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본원은 화학식 VI의 화합물을 제공하는 단계, 및 화학식 VI의 화합물을 전이 금속 촉매와 반응시켜 폐환 복분해 반응을 수행하여, 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유사체의 합성 중간체인 락톤을 형성하는 단계를 포함하고, 임의적으로 형성된 락톤에서 탄소-탄소 이중 결합을 환원하는 단계를 추가로 포함하는, 프로스타글란딘, 프로스타글란딘 유사체, 또는 이의 합성 중간체의 제조 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 I의 화합물로 금속 촉매화된 분자간 복분해 반응을 수행하는 단계를 포함하는, 상기된 바와 같이 화학식 III의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00007
상기 식에서,
m, R1 및 R3은 화학식 III의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고;
R3' 및 R3"은 각각 H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알콕실, 아르알콕실 및 아실옥실로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본원은
(a) 1,4-부가용 시약, 임의적으로 하기 화학식 Z의 화합물로부터 제조된 큐프레이트 시약을 제조하거나 제공하는 단계; 및
(b) 상기 단계 (a)로부터의 시약과 화학식 III의 화합물 사이에 1,4-부가 반응을 수행하는 단계
를 포함하는, 상기된 바와 같이 화학식 IV의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 Z]
Figure pct00008
상기 식에서,
A1, A2, A3, A4 및 A5는 화학식 IV의 화합물에 대하여 기재된 바와 같고;
Z'은 할로 및 알콕시로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 II의 화합물의 금속 촉매화된 교차-복분해 반응을 수행하는 단계를 포함하는, 상기된 바와 같이 화학식 IV의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 II]
Figure pct00009
상기 식에서,
m, R, R1 및 R3은 화학식 IV의 화합물에 대하여 기재된 바와 같고;
R3' 및 R3"은 각각 H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알콕실, 아르알콕실 및 아실옥실로 이루어진 군으로부터 선택되고;
임의적으로 R3' 및 R3" 중 1개 이상은 H가 아니다.
일부 실시양태에서, 본원은 화학식 IV의 화합물의 2개의 카본일 기의 거울상이성질체 선택적 환원을 포함하는, 상기된 바와 같이 화학식 V의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 (예를 들면, 화학식 V의 화합물에서) 2개의 비보호된 하이드록실 기를 알켄산 또는 이의 유도체로 에스터화하는 단계를 포함하는, 상기된 바와 같이 화학식 VI의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은, -R, -OR1, 및 2개의 추가 치환기를 포함하는 4개 이상의 치환기로 치환된 사이클로펜탄 고리를 포함하는 전구체 화합물을 전이 금속 촉매와 접촉시켜 폐환 복분해 반응을 수행하는 단계, 및 임의적으로 탄소-탄소 이중 결합을 탄소-탄소 단일 결합으로 환원하는 단계를 포함하되, 상기 R 및 R1이 하기 화학식 VII 및 화학식 VIII의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고, 2개의 추가 치환기가 각각 알켄 잔기(moiety)를 포함하고, 또한 2개의 추가 치환기 중 하나 이상이 비말단 알켄 잔기를 포함하는, 하기 화학식 VII 또는 화학식 VIII의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 VII]
Figure pct00010
[화학식 VIII]
Figure pct00011
상기 식에서,
Figure pct00012
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
n, m, R1, R3, R4 및 R은 화학식 VI의 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 본원은 화학식 V의 화합물의 탄소-탄소 이중 결합을 절단하는 반응을 수행하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 IX의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 IX]
Figure pct00013
상기 식에서,
R1 및 R은 화학식 VI의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 VII 또는 화학식 VIII의 화합물을 제공한다:
[화학식 VII]
Figure pct00014
[화학식 VIII]
Figure pct00015
상기 식에서,
Figure pct00016
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
n, m, R1, R3, R4 및 R은 화학식 VI의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 II 또는 화학식 V-A의 화합물을 제공한다:
[화학식 II]
Figure pct00017
[화학식 V-A]
Figure pct00018
상기 식에서,
m, R1, R3 및 R은 화학식 IV의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같고;
R3' 및 R3"은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알콕실, 아르알콕실 및 아실옥실을 포함하는 군으로부터 선택되고, 또한 R3' 및 R3" 중 하나 이상은 H가 아니다.
일부 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 VI-A의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 VI-A]
Figure pct00019
상기 식에서,
m, n, R1, R2, R3, R4, R5 및 R은 화학식 VI의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고;
R3' 및 R3"은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알콕실, 아르알콕실 및 아실옥실을 포함하는 군으로부터 선택되고, 또한 R3' 및 R3" 중 하나 이상은 H가 아니다.
일부 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 XI, 화학식 XIV, 화학식 XV, 또는 화학식 XVI 중 하나의 화합물을 제공한다:
[화학식 XI]
Figure pct00020
[화학식 XIV]
Figure pct00021
[화학식 XV]
Figure pct00022
[화학식 XVI]
Figure pct00023
상기 식에서,
Figure pct00024
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
m, n, R3 및 R4는 화학식 III 내지 VI의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같고;
Y는 H 또는 하이드록실 보호기이고;
화학식 XI, 화학식 XV 및 화학식 XVI의 화합물에 대하여 R9는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 비닐, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 푸릴, 피란일, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이고,
화학식 XI, 화학식 XV 및 화학식 XVI의 화합물에 대하여 R9'은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 비닐, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 푸릴, 피란일, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, R9 또는 R9"이 하이드록실 또는 아미노인 경우 R9'은 할로겐 또는 아미노가 아니고,
화학식 XI, 화학식 XV 및 화학식 XVI의 화합물에 대하여 R9"은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 비닐, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 푸릴, 피란일, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, R9 또는 R9'이 하이드록실 또는 아미노인 경우 R9"은 할로겐 또는 아미노가 아니거나,
R9, R9' 및 R9" 중 2개 이상은 함께 고리(예를 들면, 알킬렌 기, 또는 아릴 또는 헤테로아릴 기)를 형성하고;
화학식 XIV의 화합물에 대하여 M은 산소, 질소, 또는 황이고;
화학식 XIV의 화합물에 대하여 R10은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 알킬아실, 하이드록시아실, 알콕시아실, 아미노아실, 알킬아미노아실, 또는 알킬티오아실이고;
화학식 XV 및 화학식 XVI의 화합물에 대하여 *는 라세믹 또는 거울상이성질체적으로 순수할 수 있는 키랄 중심을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 본원은 하기를 포함하는 군으로부터 선택된 화합물을 제공한다:
Figure pct00025
Figure pct00026
일부 실시양태에서, 본원은
하기 화학식 1의 니트로 기-함유 화합물을 제공하는 단계; 및
상기 니트로 기-함유 화합물을 티타늄 트라이클로라이드 및 나트륨 아세테이트와 접촉시켜 하기 화학식 2의 알데하이드를 제공하는 단계
를 포함하는, 프로스타글란딘, 프로스타글란딘 유사체, 또는 이의 합성 중간체의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pct00027
[화학식 2]
Figure pct00028
상기 식에서,
Figure pct00029
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
n 및 m은 각각 독립적으로 0 내지 10의 정수이고;
R1은 H 또는 하이드록실 보호기이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴 및 치환된 아릴을 포함하는 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본원은
하기 화학식 VII-6 또는 VIII-6의 화합물을 제공하는 단계; 및
(a) 화학식 VII-6 또는VIII-6의 화합물을 금속 촉매 및 적절한 에논과 접촉시켜 교차-복분해 반응을 수행하여, 화학식 XI의 화합물을 제공하는 단계,
(b) 화학식 VII-6 또는 VIII-6의 화합물을 가수분해시켜 락톤을 개방하고, 이어서 생성된 카복실산을 알콕사이드, 티올, 또는 아민과 반응시켜 화학식 XIV의 화합물을 수득하는 단계,
(c) 화학식 VII-6 또는 VIII-6의 화합물을 키랄 알릴 알코올로 에스터 교환 반응시켜 화학식 XV의 화합물을 제공하고, 임의적으로 화학식 XV의 화합물을 금속 촉매와 추가 반응시켜 분자내 복분해 반응을 수행하여 화학식 XVI의 화합물을 수득하는 단계
중 하나를 수행하는 단계
를 포함하는, 프로스타글란딘, 프로스타글란딘 유사체, 또는 이의 합성 중간체의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 VII-6 또는 VIII-6]
Figure pct00030
상기 식에서,
Figure pct00031
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
n 및 m은 독립적으로 1 내지 10, 또는 0 내지 10의 정수이고;
Y는 화학식 VII-6의 화합물에 대하여 하이드록실 보호기 및 화학식 VIII-6의 화합물에 대하여 H이고;
R3 및 R4는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴 및 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본원은 화학식 I의 화합물 및 헥센산의 에스터의 금속 촉매화된 복분해 반응을 수행하여 하기 화학식 X의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 프로스타글란딘, 프로스타글란딘 유사체, 또는 이의 합성 중간체의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 X]
Figure pct00032
상기 식에서,
R1은 H 또는 하이드록실 보호기이고;
Y1은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴, 또는 치환된 아릴이다.
일부 실시양태에서, 본원은
하기 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계; 및
하기 화학식 I의 화합물을 친핵체와 반응시켜 1,4-부가를 수행하여 하기 화학식 II의 화합물을 제공하는 단계
를 포함하는, 프로스타글란딘, 프로스타글란딘 유사체, 또는 이의 합성 중간체의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00033
[화학식 II]
Figure pct00034
상기 식에서,
m은 0 내지 10의 정수이고, 임의적으로 m은 1이고;
R1은 독립적으로 H 또는 하이드록실 보호기이고;
R3은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴 및 치환된 아릴을 포함하는 군으로부터 선택되고;
R3' 및 R3"은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알콕실, 아르알콕실 및 아실옥실을 포함하는 군으로부터 선택되되,
R3' 및 R3" 중 하나는 H가 아니고, 임의적으로 R3' 및 R3" 중 하나는 알킬이고;
R은 알데하이드, 아실, 니트로알킬, 아미노알킬, 티오알킬, 비닐, 및 하기 화학식의 알킬 또는 알켄일을 포함하는 군으로부터 선택되고:
Figure pct00035
상기 식에서,
Figure pct00036
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
A1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이고,
A2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, A1 또는 A3이 하이드록실 또는 아미노인 경우 A2는 할로겐 또는 아미노가 아니고,
A3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, A1 또는 A2가 하이드록실 또는 아미노인 경우 A3은 할로겐 또는 아미노가 아니거나,
A1, A2 및 A3 중 2개는 함께 고리 또는 =O를 형성하고;
A4 및 A5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실 또는 아르알콕실이다].
일부 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물을 제공한다:
[화학식 XII]
Figure pct00037
[화학식 XIII]
Figure pct00038
상기 식에서,
Figure pct00039
, m, n, Y, R3, R4, R9, R9' 및 R9"은 화학식 XI의 화합물에 대하여 기재된 바와 같고;
M 및 R10은 화학식 XIV의 화합물에 대하여 기재된 바와 같다.
프로스타글란딘을 위한 합성 중간체 및/또는 전구약물, 예를 들면, 화학식 I, II, III, IV, V, V-A, VI, VI-A, VII, VII-5, VII-5A, VII-6, VIII, VIII-5, VIII-5A, VIII-6, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV 및/또는 XVI의 화합물을 제공하고, 프로스타글란딘을 합성하는 방법 및 이의 합성 중간체를 제공하는 것이 본원의 목적이다.
상기 언급되어 있는 본원의 특정한 목적은 본원의 전체 또는 일부에 설명되어 있고, 다른 목적 및 양상은 하기 잘 기재되어 있는 수반된 실시예와 관련하여 취해지는 경우 설명이 진행됨에 따라 분명해질 것이다.
본원은 대표적인 실시양태를 나타낸, 수반하는 실시예를 참조하여 이하에서 더욱 완전히 기재될 것이다. 그러나, 본원은 다양한 형태로 구현될 수 있고 본원에 제시된 실시양태를 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다. 오히려, 이러한 실시양태는, 본원을 철저하고 완전하게 하도록 제공되고, 당업자에게 실시양태의 범주를 완전히 전달할 것이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적이고 과학적인 용어는 본원이 속하는 분야에서 당업자에게 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 언급된 모든 문헌, 특허 출원, 특허 및 다른 참조문헌은 이의 전체가 참조로서 혼입된다.
명세서 및 청구범위를 통틀어, 주어진 화학식 및 명칭은, 달리 구체적으로 지시되지 않는 한, 모든 광학이성질체 및 입체이성질체, 뿐만 아니라 상기 이성질체 및 혼합물이 존재하는 라세믹 혼합물을 포괄할 것이다.
I. 정의
오랜 특허법 규칙에 따라, 단수 용어는 청구범위를 비롯한 본 명세서에서 사용되는 경우 "하나 이상"을 지칭한다. 따라서, 예를 들면, "하나의 용매"에 대한 언급은 하나 이상의 용매, 2개 이상의 용매, 등의 혼합물을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 사용된 많은 성분, 반응 조건 등을 표현하는 모든 수는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 달리 언급하지 않는 한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 제시된 수치 변수는 본원에 의해 수득하고자 하는 목적 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다.
본원에 사용된 용어 "약"은, 측정 값, 예컨대, 질량, 몰 당량, 시간, 온도 등을 지칭할 경우 명시된 양으로부터 일 예에서 ±20% 또는 ±10%의 편차, 또 다른 예에서 ±5%의 편차, 또 다른 예에서 ±1%의 편차, 다른 예에서 ±0.1%의 편차를 포함하는 것을 의미하고, 상기 편차는 개시된 방법을 수행하는데 적절하다.
용어 "및/또는"은, 2개 이상의 활성, 조건, 또는 결과를 기재하기 위해 사용되는 경우 나열된 조건 중 2개가 포함되거나 2개의 나열된 조건 중 오직 1개가 포함되는 상황을 지칭한다.
"비롯하여", "함유하여" 또는 "~ 특징으로 하는"과 동의어인 용어 "포함하는"은 포괄적이거나 제한을 두지 않고, 추가로 명시되지 않은 요소 또는 방법 단계를 제외하지 않는다. "포함하는"은, 명명된 요소가 필수적이지만, 다른 요소가 더해질 수 있고 계속해서 청구범위의 범주 내에서 구조를 형성하는 것을 의미하는, 청구범위 언어로 사용된 당해 분야의 용어이다.
본원에 사용된 어구 "~로 이루어진"은 청구범위에서 명시되지 않은 임의의 요소, 단계 또는 성분을 제외한다. 어구 "~로 이루어진"이 서문의 바로 다음보다 청구범위의 주요 부분의 절에서 나오는 경우, 상기 절에 제시된 요소만을 제한하고, 다른 요소는 전체로서 청구범위에서 제외되지 않는다.
본원에 사용된 어구 "~로 본질적으로 이루어진"은 명시된 물질 또는 단계에 대한 주장의 범위를 제한하고 덧붙여 청구된 주제의 기본적이고 신규한 특징에 실질적으로 영향을 끼치지 않는다.
용어 "포함하는", "~로 이루어진" 및 "~로 본질적으로 이루어진"과 관련하여, 이러한 3개의 용어 중 1개가 본원에서 사용되는 경우, 본원에 개시되고 청구된 주제는 다른 2개의 용어의 사용을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 선형(즉, "직쇄"), 분지형, 포화된 또는 적어도 부분적으로 및 일부 경우에 완전히 불포화된(즉, 알켄일 및 알킨일) 탄화수소 쇄, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸, 에텐일, 프로펜일, 부텐일, 펜텐일, 헥센일, 옥텐일, 부타다이엔일, 프로핀일, 부틴일, 펜틴일, 헥신일, 헵틴일, 및 알렌일 기를 포함하는 C1 -20을 지칭한다. "분지된"은 저급 알킬 기, 예컨대, 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알킬 쇄에 부착된 알킬 기를 지칭한다. "저급 알킬"은 1 내지 약 8개의 탄소 원자(즉, C1 -8 알킬), 예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. "고급 알킬"은 약 10 내지 약 20개의 탄소 원자, 예를 들면, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다.
알킬 기는 임의적으로 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 알킬 치환기로 치환될 수 있다("치환된 알킬"). 용어 "알킬 치환기"는 비제한적으로 알킬(포화된 또는 불포화된), 치환된 알킬(예를 들면, 할로-치환된 및 퍼할로-치환된 알킬, 예컨대, 비제한적으로, -CF3), 사이클로알킬, 할로, 니트로, 하이드록실, 카본일, 카복실, 아실, 알콕시, 아릴옥실, 아르알콕시, 티오알킬, 티오아릴, 티오아르알킬, 아미노(예를 들면, 아미노알킬, 아미노다이알킬, 아미노아릴, 등), 설폰일, 및 설핀일을 포함한다.
용어 "아릴"은 단일 방향족 고리, 또는 공통 기에 연결되거나 공유결합으로 연결되거나 함께 융합된 다중 방향족 고리일 수 있는 방향족 치환기, 예컨대, 비제한적으로, 메틸렌 또는 에틸렌 잔기를 지칭하기 위해 본원에 사용된다. 공통 연결 기는 또한 벤조페논에서와 같이 카본일, 또는 다이페닐에터에서와 같이 산소일 수 있다. 따라서, 아릴의 예는 비제한적으로, 특히 페닐, 나프틸, 바이페닐, 및 다이페닐에터를 포함한다. 아릴 기는, 방향족 고리가 헤테로 원자(예를 들면, N, O, S, 또는 Se)를 포함하는 헤테로아릴 기를 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는 비제한적으로, 푸란일, 피리딜, 피리미딘일, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸란일, 벤조티오페닐, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 및 티오페닐을 포함한다.
아릴 기는 임의적으로 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 아릴 치환기로 치환될 수 있고("치환된 아릴"), 이때 "아릴 치환기"는 알킬(포화된 또는 불포화된), 치환된 알킬(예를 들면, 할로알킬 및 퍼할로알킬, 예컨대, 비제한적으로 -CF3), 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 할로, 니트로, 하이드록실, 아실, 카복실, 알콕시, 아릴옥실, 아르알킬옥실, 티오알킬, 티오아릴, 티오아르알킬, 아미노(예를 들면, 아미노알킬, 아미노다이알킬, 아미노아릴, 등), 설폰일, 및 설핀일을 포함한다.
"알킬렌"은 1 내지 약 20개의 탄소 원자, 예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 2가 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬렌 기는 선형, 분지형 또는 환형일 수 있다. 알킬렌 기는 또한 임의적으로 하나 이상의 "알킬 치환기"로 치환되고/되거나 비치환될 수 있다. 임의적으로 알킬렌 기를 따라 하나 이상의 산소, 황 또는 치환된 또는 비치환된 질소 원자가 삽입될 수 있고(또한 본원에서 "알킬아미노알킬"로서 지칭됨), 이때 질소 치환기는 이전에 기재된 바와 같은 알킬이다. 알킬렌 기의 예는 메틸렌(-CH2-); 에틸렌(-CH2-CH2-); 프로필렌(-(CH2)3-); 사이클로헥실렌(-C6H10-); -CH=CH―CH=CH-; -CH=CH-CH2-; -(CH2)q-N(R)-(CH2)r-을 포함하고, 여기서 q 및 r은 각각 독립적으로 0 내지 약 20의 정수, 예를 들면, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20이고, R은 수소 또는 저급 알킬; 메틸렌다이옥실(-O-CH2-O-); 및 에틸렌다이옥실(-O-(CH2)2-O-)이다. 알킬렌 기는 약 2 또는 약 3개의 탄소 원자를 가질 수 있고 추가로 6 내지 20개의 탄소를 가질 수 있다.
용어 "아릴렌"은 2가 방향족 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아실"은 카복실산 기의 -OH가 또 다른 치환기로 대체된 유기 카복실산 기를 지칭한다. 따라서, 아실 기는 RC(=O)-(여기서 R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴 또는 치환된 아릴 기이다)로 나타낼 수 있다. 상기와 같이, 용어 "아실"은 구체적으로 아릴아실 기, 예컨대, 펜아실 기를 포함한다. 아실 기의 구체적인 예는 아세틸 및 벤조일을 포함한다.
"환형" 및 "사이클로알킬"은 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자, 예를 들면, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자의 비방향족 일환형 또는 다중환형 고리 시스템을 지칭한다. 사이클로알킬 기는 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있다. 사이클로알킬 기는 또한 임의적으로 본원에 정의된 바와 같은 알킬 치환기로 치환될 수 있다. 임의적으로 환형 알킬 쇄를 따라 하나 이상의 산소가 삽입될 수 있다. 대표적인 일환형 사이클로알킬 고리는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로헵틸을 포함한다. 다중환형 사이클로알킬 고리는 아다만틸, 옥타하이드로나프틸, 데칼린, 캄판, 및 노르아다만틸을 포함한다.
"알콕실"은 알킬-O-기를 지칭하고, 여기서 알킬은 치환된 알킬을 포함하여 이전에 기재된 바와 같다. 본원에 사용된 용어 "알콕실"은 예를 들면, 메톡실, 에톡실, 프로폭실, 이소프로폭실, 부톡실, t-부톡실, 및 펜톡실을 지칭할 수 있다. 용어 "옥시알킬"은 "알콕실"과 상호교환적으로 사용될 수 있다.
"아릴옥실"은 아릴-O-기를 지칭하고, 여기서 아릴 기는 치환된 아릴을 포함하여 이전에 기재된 바와 같다. 본원에 사용된 용어 "아릴옥실"은 페닐옥실 또는 헥실옥실, 및 알킬, 치환된 알킬, 또는 알콕실 치환된 페닐옥실 또는 헥실옥실을 지칭할 수 있다.
"아르알킬"은 아릴-알킬- 또는 -알킬-아릴 기를 지칭하고, 여기서 아릴 및 알킬은 이전에 기재된 바와 같고, 치환된 아릴 및 치환된 알킬을 포함할 수 있다. 따라서, "치환된 아르알킬"은 하나 이상의 알킬 또는 아릴 치환기를 포함하는 아르알킬 기를 지칭할 수 있다. 아르알킬 기의 예는 벤질, 페닐에틸, 및 나프틸메틸을 포함한다.
"아르알킬옥실" 또는 "아르알콕실"은 아르알킬-O-기를 지칭하고, 여기서 아르알킬 기는 이전에 기재된 바와 같다. 아르알킬옥실 기의 예는 벤질옥실이다. "치환된 아르알킬옥실"은 아르알콕실 기를 지칭할 수 있고, 여기서 아르알킬의 알킬 및/또는 아릴 부분은 하나 이상의 알킬 또는 아릴 치환기로 치환된다.
용어 "카본일"은 기 -C(=O)-를 지칭한다. 용어 "카본일 탄소"는 카본일 기의 탄소 원자를 지칭한다. 다른 기, 예컨대, 비제한적으로, 아실 기, 무수물, 알데하이드, 에스터, 락톤, 아미드, 케톤, 카보네이트, 및 카복실산은 카본일 기를 포함한다.
용어 "카복실"은 -C(=O)OH 또는 -C(=O)O- 기를 지칭한다.
용어 "알데하이드"는 -C(=O)H 기를 지칭할 수 있다.
용어 "케톤"은 -R'-C(=O)-R 기 또는 -C(=O)R 기를 지칭할 수 있고(즉, -C(=O)R 기가 탄소 원자에 직접 치환된 경우), 여기서 R은 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴, 또는 치환된 아릴이고, R'은 임의적으로 치환된 알킬렌 또는 아릴렌이다.
용어 "비닐"은 기 -CH=CH2를 지칭할 수 있고, 임의적으로 하나 이상의 수소 원자는 알킬 치환기로 대체된다. 따라서, 비닐은 치환된 또는 비치환된 비닐을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "할로", "할라이드", 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드 기를 지칭한다.
용어 "설폰일"은 -S(=O)2R 기를 지칭하고, 여기서 R은 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴, 또는 치환된 아릴이다.
용어 "설핀일"은 -S(=O)R 기를 지칭하고, 여기서 R은 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴, 또는 치환된 아릴이다.
용어 "에스터"는 기 R'-O-C(=O)-R를 포함하고, 상기 R 및 R'이 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 또는 아릴이고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 또는 아릴이 임의적으로 치환된 화합물을 지칭한다. 용어 "에스터화"는 카복실산 또는 이의 유도체를 함유하는 화합물(예를 들면, 산 클로라이드)을 하이드록실 기를 함유하는 화합물(예를 들면, 알코올 또는 페놀)과 접촉시켜 에스터를 형성하는 것을 지칭할 수 있다.
용어 "락톤"은 환형 에스터를 지칭하고, 여기서 에스터의 산소 원자 및 카본일 탄소 원자는 헤테로환형 기의 백본의 일부를 형성한다.
예를 들면, 하기 구조에서 물결선에 의해 교차된 파선은 치환기가 또 다른 기에 결합할 수 있는 부위를 나타낸다:
Figure pct00040
.
화학식에서 결합을 나타내는 파선은 결합이 존재하거나 부재할 수 있음을 나타낸다. 예를 들면 하기 화학 구조는 C1 및 C2가 단일 결합 또는 이중 결합에 의해 연결될 수 있는 화합물을 지칭한다:
Figure pct00041
.
기
Figure pct00042
는 카본일(즉, C(=O)) 또는 하이드록실 기를 포함할 수 있는 화합물을 지칭한다. 따라서, 상기 기에서, 탄소 및 산소 원자가 단일 결합에 의해 결합되는 경우, 산소는 양성자화될 수 있다.
예컨대, 화학 구조에서 결합을 나타내는 물결선, 예컨대 하기 구조에서 다이-플루오로-치환된 알킬 쇄에서 OH 기와 탄소 사이에 결합을 나타내는 물결선은 결합의 비특이적 입체화학을 나타내고, 화합물은 단일 입체이성질체 또는 2개의 가능한 입체이성질체의 혼합물일 수 있다. 다르게는, 비특이적 입체화학을 갖는 키랄 중심을 "*"로 나타낼 수 있다:
Figure pct00043
.
용어 "친핵체"는 1 또는 2개의 전자를 공여함으로써 전자 부족 기(예를 들면, 카본일 탄소)와 결합을 형성할 수 있는 분자 또는 이온을 지칭한다. 친핵체는 비제한적으로, 탄소, 산소, 및 황 친핵체를 포함한다. 친핵체의 예는 물, 하이드록사이드, 알코올(즉, 방향족 및 지방족 알코올), 알콕사이드, 아릴옥사이드(예를 들면, 페녹사이드), 티올(예를 들면, HS-알킬, HS-아릴), 티올레이트(예를 들면, -S-알킬 및 -S-아릴) 및 아민(예를 들면, 암모니아, 1차 아민, 및 2차 아민)을 포함한다. 친핵체는 또한 염, 예컨대, 비제한적으로, 알칼리 금속 염(즉, 음이온성 친핵체, 예컨대, 알콕사이드, 아릴옥사이드, 또는 티올레이트, 및 알칼리 금속 양이온, 예컨대, 비제한적으로 나트륨(Na), 칼륨(K), 리튬(Li), 칼슘(Ca), 또는 세슘(Cs) 양이온을 포함하는 염)으로서 제공될 수 있다.
용어 "아민"은 화학식 N(R)3을 갖는 분자 또는 이의 양성자화 형태를 지칭하고, 여기서 R은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬이거나, 2개의 R 기는 함께 알킬렌 또는 아릴렌 기를 형성한다. 용어 "1차 아민"은 2개 이상의 R 기가 H인 아민을 지칭한다. 용어 "2차 아민"은 오직 1개의 R 기가 H인 아민을 지칭한다. 용어 "알킬아민"은 2개의 R 기가 H이고, 다른 R 기가 알킬 또는 치환된 알킬인 아민을 지칭할 수 있다. "다이알킬아민"은 2개의 R 기가 알킬인 아민을 지칭할 수 있다. "아릴아민"은 1개의 R 기가 아릴인 아민을 지칭할 수 있다. 아민은 또한 양성자화될 수 있는바, 화학식 [NH(R)3]+를 갖는다.
용어 "아미노"는 기 -N(R)2를 지칭하고, 여기서 R은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬 또는 치환된 아르알킬이다. 용어 "아미노알킬" 및 "알킬아미노"는 기 -N(R)2를 지칭할 수 있고, 여기서 R은 각각 H, 알킬 또는 치환된 알킬이고, 1개 이상의 R은 알킬 또는 치환된 알킬이다.
용어 "티오알킬"은 기 -SR을 지칭할 수 있고, 여기서 R은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴 및 치환된 아릴로부터 선택된다. 유사하게, 용어 "티오아르알킬" 및 "티오아릴"은 -SR 기를 지칭하고, 여기서 R은 각각 아르알킬 및 아릴이다.
용어 "하이드록실 보호기"는 화학 기가 분자에서 다른 곳으로 변환하는 동안 하이드록실 기를 차폐하기 위해 유기 합성 분야에서 공지된 기를 지칭한다. 따라서, 하이드록실 보호기는 분자에서 하이드록시 기의 수소 원자를 대체할 수 있고 보호된 분자가 노출되는 반응 조건에 안정하고 비반응성인 기이다. 적절한 하이드록실 보호기는 예를 들면, 문헌[Greene and Wuts, Protective Group in Organic Synthesis, 3rd Edition; New York, John Wiley & Sons, Inc., 1999]에 기재되어 있다. 하이드록실 보호기는 비제한적으로, 하이드록실 기와 반응시켜 에터, 예컨대, 실릴 에터(예를 들면, 트라이메틸실릴(TMS), 트라이에틸실릴(TES), t-부틸다이메틸실릴(TBDMS, 때때로 TBS로서 지칭됨), t-부틸다이페닐실릴(TBDPS), 또는 페닐다이메틸실릴 에터), 치환된 메틸 에터(예를 들면, 메톡시메틸(MOM), 벤질옥시메틸(BOM), 테트라하이드로피란일(THP)), 치환된 에틸 에터, 벤질 에터 및 치환된 벤질 에터; 에스터(예를 들면, 아세테이트, 포름에이트, 클로로아세테이트); 및 카보네이트를 형성할 수 있는 기를 포함한다. 용어 "보호된 하이드록실"은 기 -OR를 지칭할 수 있고, 여기서 R은 하이드록실 보호기이다.
용어 "실릴"은 규소 원자(Si)를 포함하는 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 용어 실릴은 기 -Si(R)3을 지칭하고, 여기서 R은 각각 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 아릴 및 치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, 용어 실릴은 트라이알킬실릴 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "실록시" 및 "실릴 에터"는 규소-산소(Si-OR) 결합을 포함하는 기 또는 화합물을 지칭하고, 여기서 R은 유기 기, 예컨대, 알킬 또는 아릴 기(즉, 메틸, 에틸, 페닐, 등)이다.
용어 "반양성자성 용매"는 양성자를 수용할 수 없거나 공여할 수 없는 용매 분자를 지칭한다. 반양성자성 용매의 예는 비제한적으로, 에틸 아세테이트; 탄소 다이설파이드; 에터, 예컨대, 다이에틸 에터, 테트라하이드로푸란(THF), 에틸렌 글리콜 다이메틸 에터, 다이부틸 에터, 다이페닐 에터, MTBE, 등; 지방족 탄화수소, 예컨대, 헥산, 펜탄, 사이클로헥산, 등; 방향족 탄화수소, 예컨대, 벤젠, 톨루엔, 나프탈렌, 아니솔, 자일렌, 메시틸렌, 등; 및 대칭적인 할로겐화된 탄화수소, 예컨대, 탄소 테트라클로라이드, 테트라클로로에탄, 및 다이클로로메탄을 포함한다. 추가 반양성자성 용매는 예를 들면, 아세톤, 아세토니트릴, 부탄온, 부티로니트릴, 클로로벤젠, 클로로포름, 1,2-다이클로로에탄, 다이메틸아세트아미드, N,N-다이메틸포름아미드(DMF), 다이메틸설폭사이드(DMSO), 및 1,4-다이옥산을 포함한다.
용어 "양성자성 용매"는 음전기 원자, 예컨대, 산소 원자 또는 질소 원자에 결합된 수소 원자를 함유하는 용매 분자를 지칭한다. 전형적인 양성자성 용매는 비제한적으로, 카복실산, 예컨대, 아세트산, 알코올, 예컨대, 메탄올 및 에탄올, 아민, 아미드, 및 물을 포함한다.
II . 화합물
용어 "프로스타글란딘"은 지방산(예를 들면, 아라키돈산)의 산화적 대사에 의해 생합성적으로 생성된 천연 20개 탄소 지방산 유도체를 지칭할 수 있다. 일부 실시양태에서, "프로스타글란딘"은 또한 천연 화합물의 유사체, 예컨대, 천연 화합물에 유사한 생물학적 효과를 갖고/갖거나 약학 산업에서 사용되고 있는 합성 유사체를 지칭할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "유사체"는 천연 산물의 생물학적으로 활성인 변형된 버전을 지칭하는 것을 의미하고, 여기서 하나 이상의 원자, 예컨대, 비제한적으로 탄소, 수소, 산소, 질소, 황 또는 할라이드는 모 구조로부터 더해지거나 감해진다. 용어 "프로스타노이드"는 천연 프로스타글란딘 및 프로스타글란딘 유사체를 지칭한다. 따라서, "프로스타노이드" 및 "프로스타글란딘"은 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.
프로스타글란딘의 다양하게 공지된 부류의 구조는 예를 들면, 참조로서 본원에 혼입된 US 4,049,648에서 보여진다. 예를 들면, PGFα 프로스타글란딘 및 프로스타글란딘 유사체는 시스 배열에서 2개의 하이드록실 기 및 트랜스 배열에서 2개의 측쇄를 운반하는 사이클로펜틸 고리를 포함할 수 있다. 측쇄는 탄소-탄소 이중 결합(즉, 알켄 기) 및 다양한 치환기를 함유할 수 있다. 그러나, 측쇄는 또한 알켄 기가 없을 수 있다.
일부 실시양태에서, 용어 "프로스타글란딘 유사체"는 프로스타글란딘 F1α 또는 프로스타글란딘 F2α(PGF2 α, 국제 일반 명칭(INN)에 의해 디노프로스트로도 지칭됨)의 유사체를 지칭한다. PGF2 α는 하기 구조를 갖는 반면, 프로스타글란딘 F1α는 사이클로펜탄 고리의 탄소 2에 부착된 측쇄에서 알켄이 부족한 것을 제외하고 동일한 구조를 갖는다:
Figure pct00044
.
일부 실시양태에서, 프로스타글란딘 유사체는 PGF2 α의 구조에 대한 하나 이상의 하기 구조 변화를 포함하는 화합물일 수 있다: 하나 이상의 하이드록실 기는 보호기에 의해 보호되거나 H 또는 =O로 대체되고; 하나 이상의 메틸렌 단위는 사이클로펜탄 고리의 탄소 2 및/또는 탄소 3에 부착된 측쇄로부터 더해지거나 감해지고; 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합은 더해지거나, 감해지거나, 재배치되고; 카복실산 기는 카복실산 유도체(예를 들면, 산 클로라이드, 에스터, 티오에스터, 아미드 또는 무수물)에 의해 또는 알데하이드, -CH2OH, 또는 메틸에 의해 대체되고; 하나 이상의 알킬 치환기(예를 들면, 할로, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 니트로, 티오, 티오알킬, 설폰일, 설핀일, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 또는 아르알콕시)는 사이클로펜탄 고리의 탄소 2 및/또는 탄소 3에서 측쇄에 더해진다.
일부 실시양태에서, 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유사체는 하기 화학식 4를 갖는 화합물일 수 있다:
[화학식 4]
Figure pct00045
상기 식에서,
Z는 각각 독립적으로 카본일, 또는 하이드록실 또는 보호된 하이드록실이고(예를 들면, 상기 하이드록실 또는 보호된 하이드록실은 탄소 2에서 측쇄에 대하여 시스이다);
p 및 q는 독립적으로 0 내지 10의 정수(즉, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10)이고;
Z1은 알데하이드, 케톤, 니트로알킬, 아미노알킬, 티오알킬, 비닐, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬(예를 들면, 포화된 알킬) 또는 알켄일이고;
Z2는 각각 독립적으로 H, 및 치환된 또는 비치환된 알킬, 아르알킬 또는 아릴로부터 선택되고;
Z3은 H, 할로, OH, SH, NH2, 알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, -O-아실, -NH-알킬, -NH-아릴, -NH-아르알킬, -NH-설폰일-알킬, -NH-설폰일-아릴, -N(알킬)2, -N(아릴)2, 및 -N(알킬)(아릴)로부터 선택되고;
Z4는 =O, OH, 또는 수소이다.
일부 실시양태에서, p 및 q는 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이다. 일부 실시양태에서, p는 1이고, q는 3이다.
일 양상에서, 본원은 예를 들면, 광범위하게 다양한 프로스타글란딘 및 프로스타글란딘 유사체의 합성에서 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유사체에 대한 전구약물로서 및/또는 합성 중간체로서 사용될 수 있는 주요 화합물, 예컨대, 비제한적으로, 시판중인 생성물 비마토프로스트, 라타노프로스트, 트라보프로스트, 설프로스톤, 타플루프로스트, 우노프로스톤, 프로스타글란딘 F2α(PGF2 α; 디노프로스트로도 공지됨), 카보프로스트, 리마프로스트, 플루프로스테놀, 13,14-다이하이드로-15-(2-벤조티엔일)-15-펜타노르, 미소프로스톨, 및 클로프로스테놀을 생성하기 위한 신규한 방법을 제공한다. 본원에 의해 제공될 수 있는 다른 프로스타글란딘 유사체는 비제한적으로 아르바프로스틸, 에니소프로스트, 멕시프로스틸, 다이목사프로스트, 티프로스타나이드, 및 레미프로스톨, 뿐만 아니라 임상 개발에서 다른 프로스타글란딘 유사체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원은 프로스타글란딘 및 프로스타글란딘 유사체에 대한 합성 중간체, 예컨대, 하기 화학식 VIII의 화합물의 제조 방법(하기 반응식 1A에 요약된 예시적인 실시양태)을 제공한다:
[화학식 VIII]
Figure pct00046
상기 식에서,
Figure pct00047
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
n 및 m은 독립적으로 1 내지 10, 또는 0 내지 10의 정수(예를 들면, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10)이고;
R3 및 R4는 독립적으로 비제한적으로, H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴 및 치환된 아릴(치환된 경우는 임의의 알킬 또는 아릴 치환기(예를 들면, 카본일 또는 카복실)를 포함할 수 있다)을 포함하는 기로부터 선택되고;
R은 알데하이드(즉, -C(=O)H), 아실(예를 들면, -C(=O)-알킬), 니트로알킬, 아미노알킬, 티오알킬, 비닐(즉, 임의적으로 치환될 수 있는 -CH=CH2), 또는 하기 화학식의 알킬 또는 알켄일이고:
Figure pct00048
상기 식에서,
Figure pct00049
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
A1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이고,
A2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, A1 또는 A3이 하이드록실 또는 아미노인 경우 A2는 할로겐 또는 아미노가 아니고,
A3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, A1 또는 A2가 하이드록실 또는 아미노인 경우 A3은 할로겐 또는 아미노가 아니거나,
A1, A2 및 A3 중 2개는 고리(예를 들면, 알킬렌 기) 또는 =O를 형성하고;
A4 및 A5는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 아실, 알콕실 또는 아르알콕실이다.
일부 실시양태에서, R은 하기 화학식의 알킬 또는 알켄일이다:
Figure pct00050
상기 식에서,
Figure pct00051
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
A4 및 A5는 상기 정의된 바와 같고;
y 및 z는 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
R11 및 R11'은 존재하는 경우 각각 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택되고;
R12 및 R12'은 존재하는 경우 각각 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택되고;
M1은 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(R13)2-, -NR11- 및 -CR13=CR13-으로부터 선택되고, 여기서 R13은 존재하는 경우 각각 독립적으로 H, 알킬, 알콕시 및 하이드록실로부터 선택되고;
M2는 H, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된다.
바로 위의 R에 대한 화학식에서 산소 원자가 단일 결합으로 탄소 원자에 결합되는 경우, 산소 원자는 양성자화될 수 있다(즉, 당업자는 함축된 H가 단독으로 결합된 O에 부착될 수 있음을 이해할 수 있다).
일부 실시양태에서, R은 하기 화학식의 알킬 또는 알켄일이다:
Figure pct00052
상기 식에서,
Figure pct00053
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
A4 및 A5는 상기 정의된 바와 같고;
R9는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 비닐, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 푸릴, 피란일, 티오페닐, 벤조티오페닐, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이고,
R9'은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 비닐, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 푸릴, 피란일, 티오페닐, 벤조티오페닐, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, R9 또는 R9"이 하이드록실 또는 아미노인 경우 R9'은 할로겐 또는 아미노가 아니고,
R9"은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 비닐, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 푸릴, 피란일, 티오페닐, 벤조티오페닐, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, R9 또는 R9'이 하이드록실 또는 아미노인 경우 R9"은 할로겐 또는 아미노가 아니거나,
R9, R9' 및 R9" 중 2개 이상은 함께 고리(예를 들면, 알킬렌 기, 또는 아릴 또는 헤테로아릴 기)를 형성한다.
바로 위의 R에 대한 화학식에서 산소 원자가 단일 결합으로 탄소 원자에 결합되는 경우, 산소 원자는 양성자화될 수 있다(즉, 당업자는 함축된 H가 단독으로 결합된 O에 부착될 수 있음을 이해할 수 있다).
일부 실시양태에서, R9, R9' 및 R9" 중 하나는 하기 화학식을 가질 수 있다:
Figure pct00054
상기 식에서,
M3은 탄소, 질소, 산소 또는 황이고;
R14, R14', 및 R14"은 각각 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 비닐, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 푸릴, 피란일, 티오페닐, 벤조티오페닐, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되,
R14' 및/또는 R14"은 존재하거나 부재할 수 있고(예를 들면, M3이 탄소인 경우, 탄소는 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있도록; M3이 질소인 경우, 질소는 일치환 또는 이치환될 수 있도록; M3이 산소 또는 황인 경우, 산소 또는 황은 일치환될 수 있도록);
또한 R14, R14', 및 R14" 중 1개가 하이드록실 또는 아미노인 경우, R14, R14' 및 R14" 중 다른 2개는 할로겐 또는 아미노가 아니다.
일부 실시양태에서, R9, R9' 및 R9" 중 다른 2개는 H 또는 알킬일 수 있다.
일부 실시양태에서, R14, R14' 및 R14" 중 2 또는 3개는 동일하거나 상이할 수 있다.
화학식 VIII의 화합물은 락톤 고리를 친핵체로 개방하여 개환 생성물을 형성하는 단계 및 임의의 추가 단계(예를 들면, 탄소-탄소 이중 결합의 환원, 하나의 카복실산 유도체(예를 들면, 카복실산, 에스터 또는 아미드)를 또 다른 카복실산 유도체로 변형; 카복실산 유도체의 환원, 보호기의 제거, 등)에 의해 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유사체로 변형될 수 있다. 화학식 VIII의 화합물은 또한 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유사체를 위한 전구약물로서 사용될 수 있다(예를 들면, 락톤 고리는 생체내에서 개방된다).
일부 다른 실시양태에서, 본원은 프로스타글란딘 및 프로스타글란딘 유사체를 위한 합성 중간체, 예컨대, 하기 화학식 XI의 화합물의 제조 방법(하기 반응식 1B에 요약된 예시적인 실시양태)을 제공한다:
[화학식 XI]
Figure pct00055
상기 식에서,
Figure pct00056
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
Y는 H 또는 하이드록실 보호기이고;
n 및 m은 독립적으로 1 내지 10, 또는 0 내지 10의 정수이고;
R3 및 R4는 독립적으로, 비제한적으로, H, 알킬, 치환된 알킬(예를 들면, 카본일- 또는 카복실-치환된 알킬), 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴 및 치환된 아릴을 포함하는 군으로부터 선택되고;
R9는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 비닐, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 푸릴, 피란일, 티오페닐, 벤조티오페닐, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이고,
R9'은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 비닐, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 푸릴, 피란일, 티오페닐, 벤조티오페닐, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, R9 또는 R9"이 하이드록실 또는 아미노인 경우 R9'은 할로겐 또는 아미노가 아니고,
R9"은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 비닐, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 푸릴, 피란일, 티오페닐, 벤조티오페닐, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, R9 또는 R9'이 하이드록실 또는 아미노인 경우 R9"은 할로겐 또는 아미노가 아니거나,
R9, R9' 및 R9" 중 2개 이상은 함께 고리(예를 들면, 알킬렌 기, 또는 아릴 또는 헤테로아릴 기)를 형성한다.
화학식 XI에서 단독으로 또는 이중으로 결합된 산소가 단독으로 결합된 경우, 이는 양성자화될 수 있다.
일부 실시양태에서, 단독으로 또는 이중으로 결합된 산소는 화학식 XI의 저급 우측면의 측쇄가 케톤을 함유하도록 이중으로 결합된다.
일부 실시양태에서, R9, R9' 및 R9" 중 하나는 하기 화학식을 가질 수 있다:
Figure pct00057
상기 식에서,
M3은 탄소, 질소, 산소 또는 황이고;
R14, R14' 및 R14"은 각각 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 비닐, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 푸릴, 피란일, 티오페닐, 벤조티오페닐, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되,
R14' 및/또는 R14"은 존재하거나 부재할 수 있고;
또한, R14, R14' 및 R14" 중 1개가 하이드록실 또는 아미노인 경우, R14, R14' 및 R14" 중 다른 2개는 할로겐 또는 아미노가 아니다.
일부 실시양태에서, R14, R14' 및 R14" 중 2 또는 3개는 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 실시양태에서, R9, R9' 및 R9" 중 다른 2개는 H 또는 알킬일 수 있다.
화학식 XI의 화합물은 거울상이성질체 선택적으로 카본일 기를 환원하는 단계(예를 들면, 케톤 기가 화학식 구조의 저급 우측 면에서 측쇄에 존재하는 경우), 하이드록시 기를 탈보호하는 단계, 및/또는 락톤 고리를 친핵체로 개방하여 개환 생성물을 형성하는 단계, 및 임의의 추가 단계(예를 들면, 탄소-탄소 이중 결합의 환원, 하나의 카복실산 유도체(예를 들면, 카복실산, 에스터 또는 아미드)를 또 다른 카복실산 유도체로 변형, 카복실산 유도체의 환원, 보호기의 제거, 등)에 의해 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유사체로 변형될 수 있다. 화학식 XI의 화합물은 또한 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유사체에 대한 전구약물로서 사용될 수 있다(예를 들면, 락톤 고리는 생체내에서 개방된다).
일부 다른 실시양태에서, 본원은 프로스타글란딘 및 프로스타글란딘 유사체를 위한 합성 중간체, 예컨대, 하기 화학식 XII의 화합물의 제조 방법(하기 반응식 1B에 요약된 예시적인 실시양태)을 제공한다:
[화학식 XII]
Figure pct00058
상기 식에서,
Figure pct00059
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
Y, n, m, R3, R4, R9, R9' 및 R9"은 화학식 XI에 대하여 정의된 바와 같고;
M은 산소, 질소, 또는 황이고;
R10은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 알킬아실, 하이드록시아실, 알콕시아실, 아미노아실, 알킬아미노아실, 또는 알킬티오아실이다.
화학식 XII의 단독으로 또는 이중으로 결합된 산소 원자가 단독으로 결합된 경우, 산소 원자는 양성자화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 XII의 단독으로 또는 이중으로 결합된 산소는 이중으로 결합된다.
일부 실시양태에서, R9, R9' 및 R9" 중 하나는 하기 화학식을 가질 수 있다:
Figure pct00060
상기 식에서,
M3은 탄소, 질소, 산소 또는 황이고;
R14, R14' 및 R14"은 각각 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 비닐, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 푸릴, 피란일, 티오페닐, 벤조티오페닐, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되,
R14' 및/또는 R14"은 존재하거나 부재할 수 있고,
또한, R14, R14' 및 R14" 중 하나는 하이드록실 또는 아미노이고, R14, R14' 및 R14" 중 다른 2개는 할로겐 또는 아미노가 아니다.
일부 실시양태에서, R9, R9' 및 R9" 중 다른 2개는 H 또는 알킬일 수 있다.
화학식 XII의 화합물은 거울상이성질체 선택적으로 측쇄 케톤의 카본일 기를, 존재하거나 필요한 경우, 환원하는 단계 및/또는 하이드록실 기를 탈보호하는 단계, 및 임의적으로 추가 단계(예를 들면, 탄소-탄소 이중 결합의 환원, 하나의 카복실산 유도체(예를 들면, 카복실산, 에스터 또는 아미드)를 또 다른 카복실산 유도체로 변형, 카복실산 유도체의 환원, 보호기의 제거, 등)에 의해 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유사체로 변형될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원은 하기 반응식 1A에 또한 도시된 화학식 II, III, IV, V, V-A, VI, VI-A, VII, IX, 및 X의 화합물을 제공한다.
[반응식 1A]
복분해 전략을 통해 프로스타글라딘 중간체의 합성
Figure pct00061
일부 실시양태에서, 본원은 하기 반응식 1B에 또한 도시된 화학식 XI, XII, XIII, XIV, XV, 및 XVI의 화합물을 제공한다.
[반응식 1B]
복분해 전략을 통해 락톤(VIII-5A 및 VIII-6)으로부터 프로스타글란딘 중간체 및 프로스타글란딘의 합성
Figure pct00062
상기 반응식 1B에서, Y는 일반적으로 화학식 VII-6 및 VII-5A에 대한 것을 제외하고, 하이드록실 보호기 또는 H일 수 있고, Y는 화학식 VIII-6 및 VIII-5A에 대하여 하이드록실 보호기이고, Y는 H이다. "*"는 라세믹 또는 거울상이성질체적으로 순수할 수 있는 키랄 중심을 나타낸다. 화학식 VII-6 및 VIII-6의 화합물은 반응식 1A의 화학식 VII 및 VIII의 화합물일 수 있고, 여기서 R은 비치환된 비닐이다. 화학식 VII-5A 및 VIII-5A의 화합물은 반응식 1A의 화학식 VII 및 VIII의 화합물일 수 있고, 여기서 R은 알데하이드이다.
상기한 화합물은 약학 분야, 특히 프로스타글란딘 분야에서 합성시 상업적인 유용성을 갖는다. 여러 이러한 중간체는 천연에서 결정질이고, 따라서 종래의 일반적으로 유성인 프로스타글란딘 중간체의 통상적으로 실시된 크로마토그래피 정제와 비교하여 통상적인 결정화를 통해 정제 기회를 제공한다.
II .A. 화학식 II 의 화합물
일부 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 II의 화합물을 제공한다:
[화학식 II]
Figure pct00063
상기 식에서,
m은 0 내지 10의 정수이고;
R은 화학식 VIII의 화합물에 관하여 상기 정의된 바와 같거나 화학식 IV의 화합물에 대하여 하기한 바와 같고;
R1은 독립적으로 H 또는 하이드록실 보호기이고;
R3, R3' 및 R3"은 독립적으로 비제한적으로, H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알콕실, 아르알콕실 및 아실옥실을 포함하는 군으로부터 선택된다. 알킬 및/또는 아릴 치환기는, 존재하는 경우 예를 들면, 비제한적으로, 카본일 및 카복실일 수 있다.
일부 실시양태에서, R3은 비제한적으로, H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴 및 치환된 아릴을 포함하는 기로부터 선택되고; R3' 및 R3" 중 하나 이상은 비제한적으로, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알콕실, 아르알콕실 및 아실옥실을 포함하는 기로부터 선택된다. 치환된 알킬 및/또는 치환된 아릴의 예는 비제한적으로, 카본일- 및 카복실-치환된 알킬 및/또는 아릴을 포함한다.
일부 실시양태에서, R3' 및 R3" 중 하나 이상은 H가 아니다. 일부 실시양태에서, R3, R3' 및 R3" 중 1, 2 또는 3개는 동시에 3개가 모두 H가 아닌 한, H 또는 알킬이다.
일부 실시양태에서, m은 0 내지 4의 정수이다. 일부 실시양태에서, m은 각각 동일하다. 일부 실시양태에서, m은 1이다.
일부 실시양태에서, R1은 하이드록실 보호기이다. R1은 임의의 적절한 하이드록실 보호기일 수 있다. 예를 들면, 적절한 하이드록실 보호기는 비제한적으로 실릴 보호기(예를 들면, TMS, TES, TBDMS, TBDPS, 및 페닐다이메틸실릴); 치환된 메틸 에터(예를 들면, MOM, BOM, 및 THP); 치환된 에틸 에터; 벤질 에터 및 치환된 벤질 에터; 에스터(예를 들면, 아세테이트, 포름에이트, 클로로아세테이트); 및 카보네이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, R1은, 화학식 II의 분자가 실릴 에터를 포함하도록 실릴 기(예를 들면, TMS, TES, TBDMS, TBDPS 등)이다. 일부 실시양태에서, R1은 TBDMS이다. 일부 실시양태에서, R1은 에톡시에틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 다이니트로벤조일 또는 TMS가 아니다.
II .B. 화학식 III 의 화합물
일부 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 III의 화합물을 제공한다:
[화학식 III]
Figure pct00064
상기 식에서,
m은 각각 0 내지 10의 정수이고;
R1은 각각 독립적으로 H 또는 하이드록실 보호기이고;
R3은 각각 독립적으로 화학식 II의 화합물에 대하여 기재된 바와 같고/같거나, 비제한적으로, H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴 및 치환된 아릴을 포함하는 기로부터 선택된다. 예시적인 알킬 및/또는 아릴 치환기는, 존재하는 경우 비제한적으로, 카본일 및 카복실을 포함한다.
일부 실시양태에서, 1 또는 2개의 R3은 H 또는 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1 기 둘 다가 동일하다. 일부 실시양태에서, R3 기 둘 다가 동일하다. 일부 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 동일한 키랄 알릴사이클로펜텐온의 2개 분자의 분자간 복분해 반응에 의해 제조될 수 있다. 그러나, 일부 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 2개의 상이한 키랄 알릴사이클로펜텐온의 분자간 복분해 반응에 의해 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 결정질이다.
일부 실시양태에서, m은 0 내지 4의 정수이다. 일부 실시양태에서, m은 각각 동일하다. 일부 실시양태에서, m은 1이다.
일부 실시양태에서, R1은 하이드록실 보호기이다. R1은 임의의 적절한 하이드록실 보호기일 수 있다. 예를 들면, 적절한 하이드록실 보호기는 비제한적으로 실릴 보호기(예를 들면, TMS, TES, TBDMS, TBDPS, 및 페닐다이메틸실릴); 치환된 메틸 에터(예를 들면, MOM, BOM, 및 THP); 치환된 에틸 에터; 벤질 에터 및 치환된 벤질 에터; 에스터(예를 들면, 아세테이트, 포름에이트, 클로로아세테이트); 및 카보네이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, R1은, 화학식 III의 분자가 실릴 에터를 포함하도록, 실릴 기(예를 들면, TMS, TES, TBDMS, TBDPS 등)이다. 일부 실시양태에서, R1은 TBDMS 또는 에톡시에틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 다이니트로벤조일 또는 TMS가 아니다.
II .C. 화학식 IV 의 화합물
일부 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 IV의 화합물을 제공한다:
[화학식 IV]
Figure pct00065
상기 식에서,
m, R1 및 R3은 화학식 III의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같고;
R은 각각 독립적으로 알데하이드, 케톤, 아실, 니트로알킬, 아미노알킬, 티오알킬, 비닐, 및 하기 화학식의 알킬 또는 알켄일을 포함하는 기로부터 선택되고:
Figure pct00066
상기 식에서,
Figure pct00067
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
A1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이고,
A2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, A1 또는 A3이 하이드록실 또는 아미노인 경우 A2는 할로겐 또는 아미노가 아니고,
A3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, A1 또는 A2가 하이드록실 또는 아미노인 경우 A3은 할로겐 또는 아미노가 아니거나,
A1, A2 및 A3 중 2개는 함께 고리(예를 들면, 알킬렌 기) 또는 =O를 형성하고;
A4 및 A5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실 또는 아르알콕실이다.
알킬 또는 알켄일 R 기는 (물결선에 의해 교차된 점선으로 나타낸 바와 같이) A5에 직접 부착된 고리와 탄소 사이의 결합을 통해 사이클로펜탄온 고리에 부착될 수 있다.
일부 실시양태에서, m은 각각 1이다. 일부 실시양태에서, R1 둘 다 및/또는 R3 둘 다는 동일하다. 일부 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 결정질이다.
일부 실시양태에서, R 기 둘 다가 동일하다. 일부 실시양태에서, R은 하기 화학식의 알킬 또는 알켄일이다:
Figure pct00068
.
일부 실시양태에서, A4 및 A5 중 1 또는 2개는 H이다. 일부 실시양태에서, A1, A2 및 A3은 독립적으로 H, 하이드록실, 보호된 하이드록실, 알킬, 치환된 알킬(예를 들면, 아릴옥실-치환된 메틸 또는 치환된 아릴옥실-치환된 메틸), 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴(예를 들면, 헤테로아릴), 치환된 아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐 및 할로로부터 선택되고; A1, A2 및 A3 중 2개는 함께 고리 또는 =O를 형성한다.
일부 실시양태에서, R은 하기 표 1에 나타낸 것을 포함하는 기 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 또 다른 알킬 또는 알켄일 화학식의 R 기로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R은 임의적으로 하나 이상의 보호기(예를 들면, 하나 이상의 하이드록실 보호기)를 포함하는 시판중인 프로스타글란딘 유사체의 또 다른 측쇄, 또는 당해 분야에 이전에 기재된 프로스타글란딘 유사체의 또 다른 측쇄일 수 있다. 예를 들면, R은 미국 특허 출원 공개 제 2010/0105771 호의 화학식 II에 기재된, 또는 미국 특허 출원 공개 제 2007/0254920 호에 기재된 바와 같은 측쇄일 수 있고, 상기 두 특허는 이의 전체가 참조로서 본원에 혼입된다.
[표 1]
측쇄 R에 대한 예시적인 구조
Figure pct00069
II .D. 화학식 V의 화합물
일부 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 V의 화합물을 제공한다:
[화학식 V]
Figure pct00070
상기 식에서,
m, R, R1 및 R3은 화학식 III 및 IV의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다. 일부 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 결정질이다.
II .E. 화학식 V-A의 화합물
일부 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 V-A의 화합물을 제공한다:
[화학식 V-A]
Figure pct00071
상기 식에서,
m, R 및 R1은 화학식 III 및 IV의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같고;
R3, R3' 및 R3"은 독립적으로 비제한적으로, H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알콕실, 아르알콕실 및 아실옥실을 포함하는 기로부터 선택된다.
알킬 및/또는 아릴 치환기의 예는, 존재하는 경우 비제한적으로, 카본일 및 카복실을 포함한다.
일부 실시양태에서, R3은 비제한적으로, H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴 및 치환된 아릴을 포함하는 기로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R3' 및 R3" 중 하나 이상은 H가 아니다. 따라서, 임의적으로 R3' 및 R3" 중 하나 이상은 비제한적으로, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알콕시, 아르알콕시 및 아실옥실을 포함하는 기로부터 선택된다.
II .F. 화학식 VI 의 화합물
일부 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 VI의 화합물을 제공한다:
[화학식 VI]
Figure pct00072
상기 식에서,
m, R, R1 및 R3은 화학식 III 내지 V의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같고;
n은 각각 0 내지 10의 정수이고;
R2, R4 및 R5는 각각 독립적으로 비제한적으로, H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴 및 치환된 아릴을 포함하는 기로부터 선택된다.
알킬 및/또는 아릴 치환기의 예는, 존재하는 경우 비제한적으로, 카본일 및 카복실을 포함한다.
일부 실시양태에서, n은 각각 0 내지 4의 정수이다. 일부 실시양태에서, n은 각각 2 또는 3이다. 일부 실시양태에서, n은 각각 동일하다. 일부 실시양태에서, n은 3이다.
일부 실시양태에서, m은 각각 1이다. 일부 실시양태에서, R1 둘 다 및/또는 R3 둘 다는 동일하다. 일부 실시양태에서, R 기 둘 다는 동일하고/하거나 하기 화학식의 알킬 또는 알켄일이다:
Figure pct00073
.
일부 실시양태에서, R2, R4 및/또는 R5는 각각 동일하다. 일부 실시양태에서, R2, R4 및 R5는 H 또는 알킬이다. 일부 실시양태에서, R2, R4 및 R5는 H이다. 다른 실시양태에서, R2, R4 및 R5 중 하나 이상은 H가 아니다. 일부 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은 결정질이다.
II .G. 화학식 VI -A의 화합물
일부 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 VI-A의 화합물을 제공한다:
[화학식 VI-A]
Figure pct00074
상기 식에서,
m, R 및 R1은 화학식 III 내지 V의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같고;
n은 각각 0 내지 10의 정수이고;
R2, R4 및 R5는 각각 독립적으로 비제한적으로, H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴 및 치환된 아릴을 포함하는 기로부터 선택되고;
R3, R3' 및 R3"은 독립적으로 비제한적으로, H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알콕실, 아르알콕실 및 아실옥실을 포함하는 기로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R3은 비제한적으로, H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴 및 치환된 아릴을 포함하는 기로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R3' 및 R3" 중 하나 이상은 H가 아니다. 따라서, 임의적으로 R3' 및 R3" 중 하나 이상은 비제한적으로, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알콕실, 아르알콕실 및 아실옥실을 포함하는 기로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R3' 및 R3" 중 하나는 알킬이다.
일부 실시양태에서, n은 각각 0 내지 4의 정수이다. 일부 실시양태에서, n은 각각 2 또는 3이다. 일부 실시양태에서, n은 각각 동일하다. 일부 실시양태에서, n은 각각 3이다.
일부 실시양태에서, R2, R4 및/또는 R5는 각각 동일하다. 일부 실시양태에서, R2, R4 및 R5는 H 또는 알킬이다. 일부 실시양태에서, R2, R4 및 R5는 H이다. 다른 실시양태에서, R2, R4 및 R5 중 하나 이상은 H가 아니다. 일부 실시양태에서, R2는 H가 아니다.
II .H. 화학식 VII 및 화학식 VIII 의 화합물
일부 실시양태에서, 본원은 화학식 VII 및/또는 화학식 VIII의 화합물을 제공한다. 화학식 VII의 화합물은 하기 구조를 가질 수 있다:
[화학식 VII]
Figure pct00075
상기 식에서,
Figure pct00076
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
n, m, R, R1, R3 및 R4는 화학식 III 내지 VI의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물이 10- 또는 9-원 락톤이도록, m 및 n의 합은 3 또는 4이다.
일부 실시양태에서, R1은 하이드록실 보호기이다. 일부 실시양태에서, 즉, R1이 H인 경우, 화학식 VII의 화합물은 또한 하기 화학식 VIII의 화합물일 수 있다:
[화학식 VIII]
Figure pct00077
상기 식에서,
Figure pct00078
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
m, n, R, R3 및 R4는 화학식 III 내지 VI의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물이 10- 또는 9-원 락톤이도록, m 및 n의 합은 3 또는 4이다.
일부 실시양태에서, 화학식 VII 및 VIII의 화합물에 대하여 R은 알데하이드, 니트로알킬, -CH2NO2, 또는 -CH=CH2일 수 있다. 일부 실시양태에서, R은 케톤을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, R은 벤조티오페닐 기를 포함할 수 있고, 임의적으로 R은 하기 화학식의 알킬 또는 알켄일 기를 포함한다:
Figure pct00079
상기 식에서,
A1, A2 및 A3 중 하나는 벤조티오페닐이다.
일부 실시양태에서, R은 알킬 또는 알켄일이고, A1, A2 및 A3 중 2개는 =O이고, 나머지 A1, A2 및 A3 기는 페녹시알킬 또는 치환된 페녹시알킬 기가 아니다.
일부 실시양태에서, R1은 H, 에톡시에틸, 또는 TBDMS이고/이거나, 다이니트로벤조일 또는 TMS가 아니다.
II .I. 화학식 XI 의 화합물
일부 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 XI의 신규한 화합물을 제공한다:
[화학식 XI]
Figure pct00080
상기 식에서,
Figure pct00081
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
m, n, R3 및 R4는 화학식 III 내지 VI의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같고;
R9는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 비닐, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 푸릴, 피란일, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이고,
R9'은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 비닐, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 푸릴, 피란일, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, R9 또는 R9"이 하이드록실 또는 아미노인 경우 R9'은 할로겐 또는 아미노가 아니고,
R9"은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬 비닐, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 푸릴, 피란일, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, R9 또는 R9'이 하이드록실 또는 아미노인 경우 R9"은 할로겐 또는 아미노가 아니거나,
R9, R9' 및 R9" 중 2개 이상은 함께 고리(예를 들면, 알킬렌 기, 또는 아릴 또는 헤테로아릴 기)를 형성하고;
Y는 수소 또는 하이드록실 보호기이다.
일부 실시양태에서, R9, R9' 및 R9" 중 하나는 하기 화학식을 가질 수 있다:
Figure pct00082
상기 식에서,
M3은 탄소, 질소, 산소 또는 황이고;
R14, R14' 및 R14"은 각각 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 비닐, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 푸릴, 피란일, 티오페닐, 벤조티오페닐, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이고,
R14' 및/또는 R14"은 존재하거나 부재할 수 있고,또한
R14, R14' 및 R14" 중 하나는 하이드록실 또는 아미노이고, R14, R14' 및 R14" 중 다른 2개는 할로겐 또는 아미노가 아니다.
일부 실시양태에서, R14, R14' 및 R14" 중 2 또는 3개는 동일하거나 상이할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 XI의 단독으로 또는 이중으로 결합된 산소 원자는 이중으로 결합된다. 그러나, 단독으로 또는 이중으로 결합된 산소 원자가 단독으로 결합된 경우, 이는 양성자화될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 XI의 화합물이 10- 또는 9-원 락톤이도록, m 및 n의 합은 3 또는 4이다.
일부 실시양태에서, 화학식 XI의 화합물(또는 화학식 XII, XIII, XV, 및/또는 XVI의 화합물)의 -C(R9)(R9')(R9") 기는 하기 기로 대체될 수 있다:
Figure pct00083
상기 기에서,
y 및 z는 독립적으로 0 내지 4의 정수(즉, 0, 1, 2, 3, 또는 4)이고;
R11 및 R11'은 존재하는 경우 각각 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택되고;
R12 및 R12'은 존재하는 경우 각각 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택되고;
M1은 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(R13)2-, -NR11- 및 -CR13=CR13-으로부터 선택되고, R13은 존재하는 경우 각각 독립적으로 H, 알킬, 알콕시 및 하이드록실로부터 선택되고;
M2는 H, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된다.
II .J. 화학식 XII 의 화합물
일부 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 XII의 화합물을 제공한다:
[화학식 XII]
Figure pct00084
상기 식에서,
Figure pct00085
, m, n, Y, R3, R4, R9, R9' 및 R9"은 화학식 XI의 화합물에 대하여 상기된 바와 같고;
M은 산소, 황 또는 질소이고;
R10은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 알킬아실, 하이드록시아실, 알콕시아실, 아미노아실, 알킬아미노아실, 또는 알킬티오아실을 포함하는 기로부터 선택된다.
임의적으로, R9, R9' 및 R9" 중 하나는 -M3(R14)(R14')(R14")이고, 여기서 M3은 탄소, 질소, 산소 또는 황이고; R14, R14' 및 R14"은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 알킬, 비닐, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 푸릴, 피란일, 티오페닐, 벤조티오페닐, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이고, R14' 및/또는 R14"은 존재하거나 부재할 수 있고/있거나, 또한 R14, R14' 및 R14" 중 하나는 하이드록실 또는 아미노이고, R14, R14' 및 R14" 중 다른 2개는 할로겐 또는 아미노가 아니다.
II .K. 화학식 XIII 의 화합물
일부 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 XIII의 화합물을 제공한다:
[화학식 XIII]
Figure pct00086
상기 식에서,
Figure pct00087
, m, n, Y, R3, R4, R9, R9' 및 R9"은 화학식 XI의 화합물에 대하여 상기된 바와 같고;
M 및 R10은 화학식 XII의 화합물에 대하여 상기된 바와 같다.
임의적으로, R9, R9' 및 R9" 중 하나는 -M3(R14)(R14')(R14")이고, 여기서 M3은 탄소, 질소, 산소 또는 황이고; R14, R14' 및 R14"은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 알킬, 비닐, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 푸릴, 피란일, 티오페닐, 벤조티오페닐, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이고이고; R14' 및/또는 R14"은 존재하거나 부재할 수 있고/있거나, 또한 R14, R14' 및 R14" 중 하나는 하이드록실 또는 아미노이고, R14, R14' 및 R14" 중 다른 2개는 할로겐 또는 아미노가 아니다.
II .L. 화학식 XIV 의 화합물
일부 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 XIV의 화합물을 제공하다:
[화학식 XIV]
Figure pct00088
상기 식에서,
Figure pct00089
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
m, n, R3 및 R4는 화학식 III 내지 VI의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같고;
Y는 수소 또는 하이드록실 보호기이고;
M은 산소, 질소, 또는 황이고;
R10은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 알킬아실, 하이드록시아실, 알콕시아실, 아미노아실, 알킬아미노아실, 또는 알킬티오아실이다.
일부 실시양태에서, m 및 n의 합은 3 또는 4이다.
II .M. 화학식 XV 의 화합물
일부 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 XV의 화합물을 제공한다:
[화학식 XV]
Figure pct00090
상기 식에서,
*는 라세믹 또는 거울상이성질체적으로 순수할 수 있는 키랄 중심을 나타내고;
Figure pct00091
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
m, n, R3 및 R4는 화학식 III 내지 VI의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같고;
Y는 H 또는 하이드록실 보호기이고;
R9는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 비닐, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 푸릴, 피란일, 티오페닐, 벤조티오페닐, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이고,
R9'은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 비닐, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 푸릴, 피란일, 티오페닐, 벤조티오페닐, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, R9 또는 R9"이 하이드록실 또는 아미노인 경우 R9'은 할로겐 또는 아미노가 아니고,
R9"은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 비닐, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 푸릴, 피란일, 티오페닐, 벤조티오페닐, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, R9 또는 R9'이 하이드록실 또는 아미노인 경우 R9"은 할로겐 또는 아미노가 아니거나,
R9, R9' 및 R9" 중 2개 이상은 함께 고리(예를 들면, 알킬렌 기, 또는 아릴 또는 헤테로아릴 기)를 형성한다.
일부 실시양태에서, m 및 n의 합은 3 또는 4이다.
임의적으로, R9, R9' 및 R9" 중 하나는 -M3(R14)(R14')(R14")이고, 여기서 M3은 탄소, 질소, 산소 또는 황이고; R14, R14' 및 R14"은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 알킬, 비닐, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 푸릴, 피란일, 티오페닐, 벤조티오페닐, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이고, R14' 및/또는 R14"은 존재하거나 부재할 수 있고/있거나, 또한 R14, R14' 및 R14" 중 하나는 하이드록실 또는 아미노이고, R14, R14' 및 R14" 중 다른 2개는 할로겐 또는 아미노가 아니다.
II .N. 화학식 XVI 의 화합물
일부 실시양태에서, 본원은 하기 화학식 XVI의 화합물을 제공한다:
[화학식 XVI]
Figure pct00092
상기 식에서,
*는 라세믹 또는 거울상이성질체적으로 순수할 수 있는 키랄 중심을 나타내고;
Figure pct00093
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
m, n, R3 및 R4는 화학식 III 내지 VI의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같고;
Y는 H 또는 하이드록실 보호기이고;
R9는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 비닐, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 푸릴, 피란일, 티오페닐, 벤조티오페닐, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이고,
R9'은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 비닐, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 푸릴, 피란일, 티오페닐, 벤조티오페닐, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, R9 또는 R9"이 하이드록실 또는 아미노인 경우 R9'은 할로겐 또는 아미노가 아니고,
R9"은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 비닐, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 푸릴, 피란일, 티오페닐, 벤조티오페닐, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, R9 또는 R9'이 하이드록실 또는 아미노인 경우 R9"은 할로겐 또는 아미노가 아니거나,
R9, R9' 및 R9" 중 2개 이상은 함께 고리(예를 들면, 알킬렌 기, 또는 아릴 또는 헤테로아릴 기)를 형성한다.
일부 실시양태에서, m 및 n의 합은 3 또는 4이다.
임의적으로, R9, R9' 및 R9" 중 하나는 -M3(R14)(R14')(R14")이고, 여기서 M3은 탄소, 질소, 산소 또는 황이고; R14, R14' 및 R14"은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 알킬, 비닐, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 푸릴, 피란일, 티오페닐, 벤조티오페닐, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이고, R14' 및/또는 R14"은 존재하거나 부재할 수 있고/있거나, 또한 R14, R14' 및 R14" 중 하나는 하이드록실 또는 아미노이고, R14, R14' 및 R14" 중 다른 2개는 할로겐 또는 아미노가 아니다.
III . 프로스타노이드 및 화학식 II , III , IV , V, V-A, VI , VI -A, VII , VIII, IX , X, XI , XIV , XV 및 XVI 의 화합물의 제조 방법
본원에 개시된 방법은 알켄을 포함하는 알킬렌 기를 통해 서로에 부착된 2개의 사이클로펜탄 고리를 포함하는 화합물의 분자내 폐환 복분해 반응을 포함할 수 있다. 이 알켄은 분자내 복분해 반응에 수반된 알켄 중 하나이다. 따라서, 본 분자내 폐환 복분해 반응에 수반된 알켄 기 중 하나는 알켄 기의 탄소 원자 2개가 수소 이외의 하나 이상의 기로 치환된 기이다. 본원에 개시된 방법은 또한 키랄 알릴사이클로펜텐온을 수반하는 분자간 복분해 반응을 포함할 수 있고/있거나 일반적으로 결정질인 프로스타노이드 전구체를 제공할 수 있고, 통상적인 결정화로 정제될 수 있다. 전형적으로 오일인 프로스타글란딘 중간체의 정제는 힘든 크로마토그래피 정제를 통해 역사상 수행되고 있다.
상기 반응식 1A는 키랄 알릴사이클로펜텐온(반응식 1A의 화합물 I)으로부터 출발하여 다음 6가지 합성 단계를 포함할 수 있는 화학식 VIII의 프로스타노이드 중간체 합성의 실시양태를 보여준다: (1) 분자간 복분해 반응(즉, 반응식 1A의 화합물 I을 분자간 복분해 반응시켜 화합물 III을 형성하거나, 반응식 1A의 화합물 II을 분자간 복분해 반응시켜 화합물 IV를 형성한다), (2) 거울상이성질체 선택적 1,4-부가 반응(즉, 반응식 1A의 화합물 I을 거울상이성질체 선택적 1,4-부가 반응시켜 화합물 II를 형성하거나, 반응식 1A의 화합물 III을 거울상이성질체 선택적 1,4-부가 반응시켜 화합물 IV를 형성한다), (3) 비대칭 카본일 환원(즉, 반응식 1A의 화합물 IV을 비대칭 카본일 환원하여 화합물 V를 형성한다), (4) 에스터화(즉, 반응식 1A의 화합물 V를 에스터화하여 화합물 VI을 형성한다), (5) 분자내 복분해 반응(즉, 반응식 1A의 화합물 VI을 분자내 복분해 반응시켜 화합물 VII을 형성한다), 및 (6) 보호기의 제거(예를 들면, 가수분해)(즉, 반응식 1A의 화합물 VII의 보호기를 제거하여 화합물 VIII을 형성한다). 일부 실시양태에서, 화합물 VII 및 VIII(예를 들면, 락톤 고리 내에 탄소-탄소 이중 결합을 포함하지 않는 화합물 VII 및 VIII의 실시양태)은 추가 환원 반응(즉, 분자내 복분해 반응 동안 형성된 탄소-탄소 이중 결합의 환원 반응)에 의해 제공될 수 있다. 중간체(VIII)로부터 프로스타글란딘의 합성은 전형적으로 1 단계에서 완수되는 락톤의 개방 및 카복실산, 또는 에스터 또는 아미드 또는 다른 카복실산 유도체의 형성을 수반한다. 다르게는, 반응식 1A의 화합물 VII의 락톤을 개방할 수 있고 개환 생성물을 나중에 탈보호할 수 있다(예를 들면, 개환 생성물의 신규한 하이드록실 기의 산화 후 사이클로펜탄온-함유 프로스타노이드 유사체를 제공한다). 일부 실시양태에서, 상기 방법은 화합물 III에 적절한 시약의 입체선택적으로 1,4-이중 부가를 통해 화합물 IV를 제공하는 단계를 포함한다.
III .A. 화학식 IA 의 화합물의 제조 방법
화학식 I의 키랄 알릴사이클로펜톤온은 여러 가지 방법에 의해 이전에 제조되었고 프로스타글란딘의 합성에 사용되었다. 다수의 예는 과학 및 특허 문헌에서 입증된다. 1996년 9월 19일자 PCT 국제 출원 제 9628419 호(Trampota, Miroslav and Zak); 2006년 6월 15일자 PCT 국제 출원 제 2006/063179 호(Donde, Yariv and Nguyen, Jeremiah H); 문헌[Rodriguez, Ana et al, Archiv der Pharmazie(Weinheim, Germany), 331(9), 279-282, 1998]; 문헌[Kalish, Vincent J. et al Synehesis Communications, 20(11), 1641-5, 1990]; 문헌[Okamoto, Sentaro et al Journal of Organic Chemistry, 53(23), 5590-2, 1988]; 문헌[Rodriguez, Ana R. and Spur, Bernd W. Tetrahedron Letters, 43(50), 9249-9253, 2002]; 2010년 9월 16일자 PCT 국제 출원 문헌 제 2010/104344 호(Oh, Changyoung, et al); 2002년 11월 14일자 PCT 국제 출원 제 2002/090324 호(Ham, Won-Hun, et al); 문헌[Obadalova, Iva et al Chirality, 17(Suppl.), S109-S113, 2005]; 문헌[Tani, Kousuke et al Bioorganic & Medicinal Chemistry, 10(4), 1093-1106, 2002]; 2009년 10월 15일자 US 2009/0259058(Henschke, Julian P. et al); 2003년 5월 15일자 PCT 국제 출원 제 2003/040126 호(Burk, Robert M. et al); 2012년 4월 19일자 PCT 국제 출원(Henschke, Julian P. et al); 2005년 10월 13일자 US 0050228185(Donde, Yariv); 2004년 4월 1일자 PCT 국제 출원 제 2004/026224 호(Kim, Yong Hyun and Lee, Yiu Suk)를 참조한다.
[반응식 2]
화학식 IA의 화합물의 합성
Figure pct00094
일부 실시양태에서, 본원은 화학식 I의 키랄 알릴사이클로펜텐온을 전이 금속 촉매, 예컨대, 비제한적으로 루테늄계 촉매에 의해 촉매화된 또 다른 적절한 알켄으로 교차-복분해 반응을 통해 다른 키랄 알릴사이클로펜텐온(예를 들면 화학식 IA의 화합물)으로 전환하는 방법을 제공한다. 상기 반응식 2를 참조한다. 반응식 2에 나타낸 알켄에서, R3은 임의의 기(예를 들면, H, 알킬, 아르알킬, 또는 아릴, 또는 이들의 치환된 버전)일 수 있되, R3은 전자를 공여하지 않고/않거나 알켄의 탄소에 직접 부착된 헤테로 원자를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, R3' 및 R3" 기는 화학식 II의 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같을 수 있다. 일부 실시양태에서, R3' 및 R3" 중 하나는 알킬일 수 있지만, 둘 다 알킬은 아니다. 일부 실시양태에서, R3' 및 R3" 중 하나는 알킬이고, 다른 하나는 H이다. 일부 실시양태에서, R8 및 R8'은 R3' 및 R3"에 대하여 정의된 바와 동일한 기일 수 있다. 일부 실시양태에서, R8 및 R8' 중 하나는 알킬이고, 다른 하나는 H이다. 일부 실시양태에서, 2개의 R8 및 R8'은 H이다. R7 및 R7'은 독립적으로 임의의 기(예를 들면, 알킬, 아실, 할로겐, 등)일 수 있다. 반응을 완료시키기 위해, 상기 반응 동안 부산물로서 형성된 에틸렌 또는 알킬렌을 반응 시스템을 통해 제거할 수 있다.
일부 실시양태에서, 촉매는 전이 금속, 예컨대, 비제한적으로, Ni, W, Ru, Rh, 또는 Mo를 포함한다. 일부 실시양태에서, 전이 금속은 Ru이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 전이 금속 카르벤 착체, 예컨대, 비제한적으로 전이 금속 벤질리덴(예를 들면, 루테늄 벤질리덴)이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 슈록(Schrock), 그루브(Grubb), 또는 호베이다-그루브(Hoveyda-Grubb) 촉매이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 벤질리덴-비스(트라이사이클로헥실포스핀) 다이클로로루테늄이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물을 촉매와 반응시켜 시켜 복분해 반응을 수행하는 것은 무극성 반양성자성 용매, 예컨대, 비제한적으로, 다이클로로메탄, 톨루엔, 헵탄, 또는 MTBE에서 수행된다.
화학식 IA의 화합물은 반응식 1A에 나타낸 것과 유사한 경로를 통해 본원의 추가 합성물의 합성시, 예를 들면, 화학식 II, III 등의 화합물의 합성시 화학식 I의 화합물 대신에 사용될 수 있다.
III .B. 화학식 III 의 화합물의 제조 방법
상기한 바와 같이, 화학식 I의 키랄 알릴사이클로펜텐온은 과학 문헌에 입증된 다양한 방법에 의해 생성될 수 있다. 예를 들면, 문헌[Mitsuda et al., Applied Microbiology and Biotechnology, 31(4), 334-337(1989)]; 문헌[Hazato et al., Chem. Pharm. Bull., 33(5), 1815-1825(1985)]; 및 US 7,109,371을 참조한다.
[반응식 3]
화학식 III의 화합물의 합성
Figure pct00095
일부 실시양태에서, 본원은 화학식 I의 키랄 알릴사이클로펜텐온을 전이 금속 촉매, 예컨대, 비제한적으로 루테늄계 촉매에 의해 촉매화된 복분해 반응을 통해 화학식 III의 화합물로 전환하는 방법을 제공한다. 상기 반응식 3을 참조한다. 복분해 반응은 동일하거나 상이할 수 있는 화학식 I의 2개의 화합물 사이에서 반응될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 2개의 화합물은 동일하다. 반응을 완료시키기 위해, 상기 반응 동안 부산물로서 형성된 에틸렌 또는 알킬렌을 반응 시스템으로부터 제거할 수 있다.
일부 실시양태에서, 촉매는 전이 금속, 예컨대, 비제한적으로, Ni, W, Ru, Rh, 또는 Mo를 포함한다. 일부 실시양태에서, 전이 금속은 Ru이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 전이 금속 카르벤 착체, 예컨대, 비제한적으로 전이 금속 벤질리덴(예를 들면, 루테늄 벤질리덴)이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 슈록, 그루브, 또는 호베이다-그루브 촉매이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 벤질리덴-비스(트라이사이클로헥실포스핀) 다이클로로루테늄이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물을 촉매와 반응시켜 복분해 반응을 수행하는 것은 무극성 반양성자성 용매, 예컨대, 비제한적으로, 다이클로로메탄, 톨루엔, 헵탄, 또는 MTBE에서 수행된다.
III .C. 화학식 IV 의 화합물의 제조 방법
일부 실시양태에서, 본원은 다음의 순차적인 수행에 의해 화학식 IV의 화합물을 생성하는 방법을 제공한다: (a) 키랄 알릴사이클로펜텐온에 적절한 시약의 입체선택적으로 1,4-부가 반응, 및 (b) 복분해 반응. 상기 반응식 1A를 참조한다. 복분해 반응을 1,4-부가 반응 전에 수행할 수 있고, 예를 들면, 화학식 IV의 화합물을 화학식 I의 화합물(예를 들면, 동일하거나 상이할 수 있는 화학식 I의 제 2 화합물)의 금속 촉매화된 교차-복분해 반응에 의해 제조하여 화학식 III의 화합물을 제공한 후, 적절한 시약의 1,4-이중 부가 반응에 의해 화학식 IV의 화합물을 제공할 수 있다. 다르게는, 1,4-부가를 복분해 반응 전에 수행할 수 있고, 예를 들면, 화학식 IV의 화합물을 화학식 I의 화합물에 적절한 시약을 1,4-부가함으로써 제조하여 화학식 II의 화합물을 제공한 후, 화학식 II의 화합물(예를 들면, 동일하거나 상이할 수 있는 화학식 II의 제 2 화합물)을 금속 촉매화된 교차-복분해 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 제공할 수 있다. 복분해 반응을 위한 촉매는 화학식 III위 화합물을 제조하는 방법에 대하여 기재된 바와 같은 전이 금속 촉매일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원은 화학식 III의 화합물에 적절한 시약의 입체선택적으로 1,4-이중 부가를 포함한다. 하기 반응식 4를 참조한다. 일부 실시양태에서, 1,4-부가 반응은 동일한 2개의 시약의 1,4-이중 부가이다(즉, 사이클로펜텐온 탄소-탄소 이중 결합의 각각 중 하나에 2개의 동일한 시약의 첨가).
[반응식 4]
1,4-이중 부가를 통해 화학식 IV의 화합물의 합성
Figure pct00096
α,β-불포화된 케톤에 적절한 시약의 입체선택적인 공액 부가는 이전에 보고되었다. 예를 들면, 문헌[Taylor, Synthesis, 364-392, (1985)]을 참조한다. 입체선택적으로 1,4-부가 반응에 적절한 시약은 비제한적으로, 특정한 친핵체(예를 들면, 니트로알킬 음이온, 알킬 설폰 음이온, 아실 음이온 당량, 및 알킬 할라이드, 비닐 할라이드, 또는 비닐 에터로부터 생성된 유기큐프레이트, 및 알킨)를 포함한다.
화학식 Z의 유기큐프레이트 전구체 화합물 및 이의 제조 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 화학식 Z는 하기 구조를 갖는다:
[화학식 Z]
Figure pct00097
상기 식에서,
A1, A2, A3, A4 및 A5는 화학식 IV의 화합물에 대하여 상기된 바와 같을 수 있지만, Z'은 예를 들면, 할로(즉, I, Br, Cl 또는 F) 또는 알콕시일 수 있다.
화학식 Z의 화합물로부터 적절한 유기큐프레이트 시약을 형성하는 기법은 또한 당업자에게 널리 공지되어 있다. 예를 들면, 화학식 Z의 화합물을 저온(예를 들면, -78℃ 내지 0℃)에서 적절한 용매, 예컨대, THF 또는 MTBE 중에서 알킬리튬 시약(예를 들면, n-BuLi) 및 구리 시아나이드와 반응시킬 수 있다. 상기 반응에서 형성된 유기큐프레이트 시약을 또한 저온에서 화학식 III의 화합물과 반응시켜 1,4-부가 반응을 수행하고 화학식 IV의 화합물을 생성할 수 있다.
III .D. 화학식 V의 화합물의 제조 방법
일부 실시양태에서, 본원은 화학식 IV의 화합물을 사이클로펜탄 고리의 카본일 기의 환원(예를 들면, 거울상이성질체 선택적 환원)을 통해 화학식 V의 화합물로 전환하는 방법을 제공한다. 하기 반응식 5를 참조한다.
[반응식 5]
화학식 V의 화합물의 합성
Figure pct00098
전형적인 환원 시약은 보론 또는 알루미늄 하이드라이드 공여체, 예컨대, 비제한적으로 나트륨 구리 시아나이드 보로하이드라이드(NaBH4), 리튬 알루미늄 하이드라이드(LiAlH4), 및 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBALH)이다. 화학식 IV의 화합물의 환원은, 사용된 환원제 및/또는 조건에 따라, 이성질체 알코올의 혼합물을 야기하는 비입체선택적일 수 있거나, 알코올의 단일 이성질체의 형성을 야기하는 입체선택적일 수 있다. 일부 실시양태에서, 환원제는 저온(예를 들면, -78℃)에서 사용된 입체선택적인 환원제(예를 들면, 셀렉트라이드(SELECTRIDE: 상표))일 수 있다. 일부 실시양태에서, 환원은 환원제 및 키랄 리간드를 사용하여 수행된다. 일부 실시양태에서, 환원 시약은 CBS 옥사자보롤리딘 촉매(코레이-바크시-시바타(Corey-Bakshi-Shibata: CBS) 환원으로서 공지됨)를 갖는 보란이다.
임의의 적절한 용매를 이러한 반응을 위해 사용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 반응에 적절한 용매는 반양성자성 용매, 예컨대, 비제한적으로, 에터(예를 들면, 테트라하이드로푸란(THF) 또는 메틸 t-부틸 에터(MTBE)) 또는 할로겐화된 알칸(예를 들면, 다이클로로메탄(DCM))을 포함한다.
III .E. 화학식 VI 의 화합물의 제조 방법
일부 실시양태에서, 본원은 화학식 V의 화합물을(즉, 2개의 사이클로펜탄 하이드록실 기에서) 카복실산(예를 들면, 알켄산) 또는 산 클로라이드 또는 무수물로 에스터화하는 방법을 제공한다. 하기 반응식 6을 참조한다.
[반응식 6]
화학식 VI의 화합물의 합성
Figure pct00099
일부 실시양태에서, 적절한 카보다이이미드(예를 들면, N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC)) 및 비친핵체 염기는 에스터화를 위해 알켄산과 함께 사용된다.
일부 실시양태에서, 알켄산은 비제한적으로, 2-프로펜산(즉, 아크릴산), 2-메틸-2-프로펜산(즉, 메타크릴산), 2-부텐산(즉, 크로톤산), 3-부텐산, 4-펜텐산, 5-헥센산, 5-헵텐산, 6-메틸-5-헵텐산, 6-헵텐산, 7-옥텐산, 8-노넨산, 9-데센산, 10-운데센산, 11-도데센산, 및 12-트라이데센산 또는 이의 유도체를 포함하는 기로부터 선택될 수 있다. 알켄산은 또한 비치환된 알켄산의 유도체일 수 있고, 예를 들면, 하나 이상의 알킬 치환기(예를 들면, 탄소-탄소 이중 결합의 탄소 중 1개에 부착됨)를 포함할 수 있다.
III .F. 화학식 VII 의 제조 방법
일부 실시양태에서, 본원은 전구체 화합물의 폐환 복분해(RCM)에 기초한 접근 방식을 사용하여 프로스타글란딘 주요 중간체를 제조하는 방법을 제공하고, 이때 전구체 화합물은 하나 이상의 사이클로펜탄 고리를 포함하고, 하나 이상의 사이클로펜탄 고리는 4개 이상의 치환기, 즉, -OR1, R 및 2개의 추가 치환기에 의해 치환된다(여기서 R1 및 R은 상기 화학식 VII 및 VIII의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고, 2개의 추가 치환기는 각각 알켄 잔기를 포함하고, 또한 2개의 추가 치환기 중 하나 이상은 비말단 알켄을 포함한다). 일부 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물을 사용하여 전이 금속 촉매, 예컨대, 비제한적으로 루테늄계 촉매에 의해 촉매화된 RCM 반응을 통해 프로스타글라닌-1,9-락톤(예를 들면, 화학식 VII의 화합물)을 형성한다. 하기 반응식 7을 참조한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 전구체 화합물은 화학식 VI의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 전구체 화합물은 상기된 화학식 VI-A의 화합물이다.
[반응식 7]
화학식 VII의 화합물의 합성
Figure pct00100
일부 실시양태에서, 촉매는 전이 금속, 예컨대, 비제한적으로, Ni, W, Ru, Rh, 또는 Mo를 포함한다. 일부 실시양태에서, 전이 금속은 Ru이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 전이 금속 카르벤 착체, 예컨대, 비제한적으로 전이 금속 벤질리덴(예를 들면, 루테늄 벤질리덴)이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 슈록, 그루브, 또는 호베이다-그루브 촉매이다. 일부 실시양태에서, 촉매는 벤질리덴-비스(트라이사이클로헥실포스핀) 다이클로로루테늄이다.
일부 실시양태에서, 전구체 화합물(예를 들면, 화학식 VI의 화합물)을 촉매와 반응시켜 폐환 복분해 반응을 수행하는 것은 무극성 반양성자성 용매, 예컨대, 비제한적으로, 다이클로로메탄, 톨루엔, 헵탄, 또는 MTBE에서 수행된다.
일부 실시양태에서, 락톤은 9- 또는 10-원 고리이고, n 및 m의 합은 3 또는 4이다. 일부 실시양태에서, 락톤은 10-원 고리이고, n 및 m의 합은 4이다. 일부 실시양태에서, n은 2 또는 3이고, m은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 3이고, m은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 1이고, m은 4이다. 일부 실시양태에서, 화학식 VI 또는 VI-A의 화합물에서 R2는 알킬이다.
일부 실시양태에서(예를 들면, 락톤 고리 탄소-탄소 이중 결합이 부재하는 화학식 VII의 화합물을 제공하기 위해), 폐환 복분해 반응은 복분해 반응 동안 형성된 탄소-탄소 이중 결합을 탄소-탄소 단일 결합으로 환원하는 환원 반응(예를 들면, 팔라듐 촉매화된 수소화 반응)에 따를 수 있다.
III .G. 화학식 VIII 의 화합물의 제조 방법
일부 실시양태에서, 본원은 화학식 VII의 화합물로부터 하이드록실 보호기(즉, R1)의 제거를 통해 화학식 VIII의 프로스타글란딘 중간체를 제조하는 방법을 제공한다. 하기 반응식 8을 참조한다. 예를 들면, 상기 방법은 보호된 하이드록실 기의 가수분해(예를 들면, 산-또는 염기-촉매화된 가수분해)를 포함할 수 있다.
[반응식 8]
화학식 VIII의 화합물의 합성
Figure pct00101
일부 실시양태에서(예를 들면, 락톤 고리 탄소-탄소 이중 결합이 부재하는 화학식 VIII의 화합물을 제공하기 위해), 합성은 또한 락톤 고리 탄소-탄소 이중 결합(예를 들면, 화학식 VII의 화합물에 여전히 남아있는 경우)을 탄소-탄소 단일 결합으로 환원하는 환원 반응(예를 들면, 팔라듐 촉매화된 수소화 반응)을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서(예를 들면, 화학식 VI 또는 VI-A의 화합물에서 R1이 H인 경우), 화학식 VIII의 화합물을 화학식 VII의 화합물에 대하여 기재된 바와 같은 RCM 반응으로 제조할 수 있다.
프로스타노이드의 합성시 중간체인 화학식 VIII의 화합물을 제공하기 위해 본원에 개시된 합성 경로는, 매우 다양하고 확장가능하고 용이하게 이용가능하거나, 용이하게 출발 물질을 제조한다. 합성의 개별적인 단계는 각각 고수율로 수행될 수 있다. 더욱 중요하게, 본원에 개시된 방법은 일반적으로 이들의 중간체 및 실제 생성물이 일반적으로 오일인 것과 같이 프로스타글란딘 및 프로스타글란딘 유사체의 합성에서 중요한 인자인 결정질 중간체를 제공한다. 상기와 같이, 이들은 일반적으로 힘든 대규모 크로마토그래피 정제를 요구한다. 본원에 개시된 방법은 통상적인 결정화 방법을 통해 중간체의 정제를 허용하고, 결과적으로 실제로 현재 상업적인 공정을 거쳐 유의한 이점을 제공한다.
III .H. 화학식 IX 의 화합물의 제조 방법
일부 실시양태에서, 본원은 화학식 V의 화합물의 이중 결합의 절단을 통해 화학식 IX의 프로스타글란딘 중간체의 제조 방법을 제공한다. 하기 반응식 9를 참조한다. 예를 들면, 상기 방법은 이중 결합의 오존분해 또는 다른 화학적 이중 결합 절단을 포함할 수 있다. 화학식 IX의 화합물은 문헌에 잘 기록되어 있고 다른 많은 문헌 중에서 문헌[Classics in Total Synthesis, Weinheim, Chapter 5, The Logic of Chemical Synthesis, Wiley, 1995], 문헌[Chemical Reviews 93, 1993, 1533-1564], 문헌[Prostaglandin Synthesis, Academic Press, 1977], 및 문헌[Chinese Journal of Medicinal Chemistry, 36, 1998, 213-217]에 개시된 바와 같이 통상의 경로를 통해 프로스타노이드를 생성하기 위해 종래 사용되었다.
[반응식 9]
화학식 IX의 화합물의 합성
Figure pct00102
III .I. 화학식 X의 화합물의 제조 방법
일부 실시양태에서, 본원은 하기 반응식 10에 나타낸 바와 같이 화학식 I의 화합물과 적절한 길이의 알켄산, 예컨대, 5-헥센산 또는 5-헵텐산 사이의 금속 촉매화된 교차-복분해 반응을 통해 화학식 X의 프로스타글란딘 중간체의 제조 방법을 제공한다. 화학식 X의 화합물은 문헌에 잘 기록되어 있고 프로스타노이드를 생성하기 위해 종래 사용되었다. 1996년 9월 19일자 PCT 국제 출원 제 9628419 호(Trampota, Miroslav and Zak, Bohumil); 2006년 6월 15일자 PCT 국제 출원 2006063179(Donde, Yariv and Nguyen, Jeremiah H); 문헌[Rodriguez, Ana et al; Archiv der Pharmazie(Weinheim, Germany), 331(9), 279-282, 1998]; 문헌[Kalish, Vincent J. et al Synthesis Communications, 20(11), 1641-5, 1990]; 문헌[Okamoto, Sentaro et al Journal of Organic Chemistry, 53(23), 5590-2, 1988]; 문헌[Rodriguez, Ana R. and Spur, Bernd W. Tetrahedron Letters, 43(50), 9249-9253, 2002]; 2010년 9월 16일자 PCT 국제 출원 2010/104344(Oh, Changyoung et al); 2002년 11월 14일자 PCT 국제 출원 2002/090324(Ham, Won-Hun et al); 문헌[Obadalova, Iva et al Chirality, 17(Suppl.), S109-S113, 2005]; 문헌[Tani, Kousuke et al Bioorganic & Medicinal Chemistry, 10(4), 1093-1106, 2002]; 2009년 10월 15일자 US 2009/0259058(Henschke, Julian P. et al); 2003년 5월 15일자 PCT 국제 출원 2003/040126(Burk, Robert M. et al); 2012년 4월 19일자 PCT 국제 출원 2012/048447(Henschke, Julian P. et al); 2005년 10월 13일자 US 0050228185(Donde, Yariv); 2004년 4월 1일자 PCT 국제 출원 2004/026224(Kim, Yong Hyun and Lee, Yiu Suk)를 참조한다.
[반응식 10]
화학식 X의 화합물의 합성
Figure pct00103
상기 화학식 X에서 Y1은, 화학식 X의 화합물이 카복실산 또는 에스터이도록, 예를 들면, H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴, 또는 치환된 아릴일 수 있다.
III .J. 화학식 XI 의 화합물의 제조 방법
일부 실시양태에서, 본원은 하기 반응식 11에 나타낸 바와 같이 다음 2가지 가능한 경로를 통해 화학식 XI의 프로스타글란딘 중간체의 제조 방법을 제공한다: (a) 적절한 포스포네이트를 갖는 화학식 VII-5A 또는 VIII-5A의 화합물로부터 호르너-에몬스(Horner-Emmons) 반응을 통한 방법, 및 (b) 화학식 VII-6 또는 VIII-6의 화합물과 적절한 에논 사이의 금속 촉매화된 교차-복분해 반응을 통한 방법.
[반응식 11]
화학식 XI의 화합물의 합성
Figure pct00104
일부 실시양태에서, 화학식 VII-5A 및 VIII-5A의 화합물은 니트로 기-함유 화합물(예를 들면, R이 -CH2NO2인 화학식 VII 또는 VIII의 화합물)로부터 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 니트로 기-함유 화합물은 티타늄 트라이클로라이드 및 아세테이트(예를 들면, 암모늄 또는 나트륨 아세테이트)와 접촉시켜 화학식 VII-5A 또는 VIII-5A의 알데하이드-함유 화합물을 제공할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 VII-5A, VIII-5A, VII-6 및/또는 VIII-6의 화합물에 대하여, n은 3이고, m은 1이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R4는 각각 H이다.
III .K. 화학식 XIV 의 화합물의 제조 방법
일부 실시양태에서, 본원은 (a) 화학식 VII-6 또는 VIII-6의 락톤의 가수분해 후 에스터화 또는 아미드 결합 형성을 통해, 또는 (b) 동일한 락톤을 적절한 알콕사이드, 티올, 또는 아민으로 직접 개방을 통해 화학식 XIV의 프로스타글란딘 중간체의 제조 방법을 제공한다. 하기 반응식 12를 참조한다.
[반응식 12]
화학식 XIV의 화합물의 합성
Figure pct00105
III.L. 화학식 XV의 화합물의 제조 방법
일부 실시양태에서, 본원은 (a) 화학식 VII-6 또는 VIII-6의 락톤의 가수분해 후 적절한 키랄 알릴 알코올로 에스터화를 통해, 또는 (b) 동일한 락톤을 적절한 키랄 알릴 알코올의 알콕사이드로 직접 개방을 통해 화학식 XV의 프로스타글란딘 중간체의 제조 방법을 제공한다. 하기 반응식 13을 참조한다.
[반응식 13]
화학식 XV의 화합물의 합성
Figure pct00106
III .M. 화학식 XVI 의 화합물의 제조 방법
일부 실시양태에서, 본원은 금속 촉매화된(예를 들면, 루테늄-촉매화된) 분자내 복분해 반응을 통해 화학식 XVI의 프로스타글란딘 중간체의 제조 방법을 제공한다. 하기 반응식 14를 참조한다.
[반응식 14]
화학식 XVI의 화합물의 합성
Figure pct00107
III .N. 프로스타글란딘의 제조 방법
본원의 일부 실시양태에서, 프로스타글란딘은 화학식 VII 또는 VIII의 화합물의 락톤 고리를 적절한 친핵체로 개방시켜 개환 생성물을 제공하는 단계에 의해 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 친핵체는 물, 알코올(예를 들면, 지방족 또는 방향족 알코올), 티올(예를 들면, 알킬티올 및 아릴티올), 및 아민(또는 또 다른 질소 친핵체, 예컨대, 비제한적으로 설폰아미드 또는 이미드)을 포함하는 기로부터 선택된다. 친핵체는 탈양자화된 형태(예를 들면, 하이드록사이드, 알콕사이드 또는 티올레이트로서)로, 또는 염, 예컨대, 알칼리 금속 양이온(예를 들면, 하이드록사이드, 알콕사이드 또는 티올레이트의 나트륨 구리 시아나이드, 리튬, 칼륨, 또는 세슘 염) 또는 동일반응계에서 반응 동안 탈양자화된 염으로서 제공될 수 있다. 일부 실시양태에서, 친핵체는 알킬아민 또는 아릴아민, 예컨대, 비제한적으로, 에틸아민이다. 일부 실시양태에서, 친핵체는 알코올, 알콕사이드, 알콕사이드 염, 또는 이들의 혼합물, 예컨대, 비제한적으로 2-프로판올 및/또는 나트륨 구리 시아나이드 이소프로폭사이드이다.
친핵체가 아민인 경우, 개환은 아미드를 포함하는 화합물을 제공할 수 있다. 친핵체가 알코올, 알콕사이드 또는 아릴옥사이드인 경우, 개환은 에스터를 포함하는 화합물을 제공할 수 있다. 친핵체가 물 또는 하이드록사이드인 경우, 개환은 필요에 따라 에스터 또는 다른 카복실산 유도체를 제공하기 위해 추가 반응할 수 있는 카복실산을 제공할 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 락톤 고리는 가수분해(예를 들면, 산-촉매화된 가수분해)를 통해 개방되고, 생성된 카복실산은 에스터화된다.
일부 실시양태에서, 락톤을 친핵체와 반응시키는 것은 반양성자성 용매, 예컨대, 비제한적으로, 테트라하이드로푸란에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 개환은 양성자성 용매, 예컨대, 알코올에서 수행된다.
필요에 따라, 개환 생성물(예를 들면, 화학식 VII의 화합물의 개환의 생성물)을 락톤의 개방으로부터 헝성된 하이드록실 기를 산화하기 위해 추가로 반응시킬 수 있다(예를 들면, 스웨른(Swern) 산화를 통해 또는 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난, 피리디늄 클로로크로메이트, 존스(Jones) 시약 또는 콜린스(Collins) 시약을 사용하여). 일부 실시양태에서, 개환 생성물은 하나 이상의 하이드록실 보호기를 제거하기 위해 추가로 반응할 수 있다. 일부 실시양태에서, 개환 생성물은 알켄 기를 제거하거나 또 다른 기로 알켄 기를 변형시키기 위해(예를 들면, 알켄 기를 촉매 수소화를 통해 탄소-탄소 단일 결합으로 변형시키기 위해) 시약과 추가로 반응할 수 있다. 일부 실시양태에서, 락톤의 개방 동안 또는 개방 후에 형성된 카복실산 유도체는 (예를 들면, 하이드록실 또는 알데하이드 기를 제공하기 위해)적절한 환원제로 환원될 수 있다.
하이드록실 보호기 또는 카본일 보호기(예를 들면, 환형 케탈, 예컨대, 에틸렌다이옥시)는, 사용되는 경우, 락톤 개환 전에 또는 개환 후에 제거될 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 보호기는 개환 전에(즉, 락톤을 친핵체와 접촉시키기 전에) 제거될 수 있다. 일부 실시양태에서, 보호기는 폐환 복분해 반응 전에 제거될 수 있다. 일부 실시양태에서, 예를 들면, 실릴 에터, 예컨대, 비제한적으로, TBDMS 기가 하이드록실 보호기로서 사용되는 경우, 이들은 화학식 VII의 화합물, 화학식 VIII의 화합물 또는 개환된 화합물을 시약, 예컨대, 비제한적으로, NH4HF2, 트라이플루오로아세트산, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 및 테트라부틸암모늄 클로라이드, 또는 하이드록실 보호기를 제거하기 위해 공지된 임의의 다른 적절한 시약과 반응시켜 제거될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화학식 IV, V, VI, VII, VIII, 또는 IX의 화합물의 제조 방법 또는 임의의 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유사체의 제조 방법은 화학식 I의 화합물에 1,4-부가를 하지 않는다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식 I의 화합물에 1,4-부가를 하지 않고, 이때 R3, R3' 및 R3"은 모두 수소이거나, R3' 및 R3" 중 2개는 수소이다.
[표 2]
1,4-부가 반응을 위한 시약
Figure pct00108
예를 들면, 일부 실시양태에서 R이 상기 표 1의 기(1)인 경우, 상기된 반응 순서(즉, 반응식 1A의 순서)는 락톤(VIII-1) 및 궁극적으로 반응식 15에 요약된 바와 같이 라타노프로스트의 생성을 야기한다. 화합물(IV-1)을 다음 2가지 경로를 통해 화합물(I')로부터 생성할 수 있다; (a) 표 2의 구리 리튬 시약(1I)을 화합물(I')에 1,4-부가한 후 금속 촉매 작용제, 예컨대, 트라이사이클로헥실포스핀[1,3-비스(2,4,6-트라이메틸페닐)이미다졸-2-일리덴][3-페닐-1H-인덴-1-일리덴]루테늄(II)다이클로라이드를 사용하여 교차 복분해 반응하는 단계를 통해, 또는 (b) 먼저 화합물(I')을 동일한 촉매를 사용하여 금속 촉매화된 교차 복분해 반응시켜 화합물(III')을 생성한 후 구리 리튬 시약(1I)을 이중 1,4-부가하는 단계를 통해. 이어서, 화합물(IV-1)의 카본일 기를 거울상이성질체 선택적 환원 시약, 예컨대 (R)-(+)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘[(R)-CBS] 및 보란 다이메틸설파이드를 사용하여 다이올(V-1)로 거울상이성질체 선택적으로 환원할 수 있다. 이어서, 2개의 생성된 다이올의 하이드록실 기를 5-헵텐산으로 에스터화하여 화합물(VI-1)을 생성한다. 이 중간체를 금속 촉매 작용제, 예컨대, 트라이사이클로헥실포스핀[1,3-비스(2,4,6-트라이메틸페닐)이미다졸-2-일리덴][3-페닐-1H-인덴-1-일리덴]루테늄(II)다이클로라이드를 사용하여 분자내 복분해 반응을 겪게 하여 보호된 락톤(VII-1)을 생성한다. 이 락톤을 적절한 시약, 예컨대, 암모늄 수소 다이플루오라이드로 탈보호하여 라타노프로스트의 합성시 페눌티메이트 중간체인 락톤(VIII-1)을 생성한다. 락톤(VIII-1)의 합성에 대한 상세한 화학적 방법은 실시예 1 내지 6에 제공된다.
산성 또는 염기성 조건하에 수행될 수 있는 락톤의 개방 후 에스터화, 또는 락톤을 이소프로폭사이드로 직접 개방은 US 8,476,471에 기재된 바와 같이 라타노프로스트의 제조를 야기한다.
[반응식 15]
라타노프로스트의 합성
Figure pct00109
일부 실시양태에서, 예를 들면, R이 표 1로부터의 기(2)인 경우, 상기된 반응 순서는 반응식 16에 요약된 바와 같이 비마토프로스트의 생성을 야기한다. 화합물(IV-2)은 다음 2가지 경로를 통해 화합물(I')로부터 생성될 수 있다: (a) 표 2로부터의 구리 리튬 시약(2I)을 화합물(I')에 1,4-부가한 후 금속 촉매 작용제, 예컨대, 트라이사이클로헥실포스핀[1,3-비스(2,4,6-트라이메틸페닐)이미다졸-2-일리덴][3-페닐-1H-인덴-1-일리덴]루테늄(II)다이클로라이드를 사용하는 교차 복분해 반응을 통해, 또는 (b) 먼저 동일한 촉매를 사용하여 화합물(I')을 금속 촉매화된 교차 복분해 반응시켜 화합물(III')을 생성한 후 구리 리튬 시약(2I)을 이중 1,4-부가하는 반응을 통해. 이어서, 화합물(IV-2)의 카본일 기를 거울상이성질체 선택적 환원 시약, 예컨대 (R)-(+)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘[(R)-CBS] 및 보란 다이메틸설파이드를 사용하여 거울상이성질체 선택적으로 환원하여 다이올(V-2)을 수득할 수 있다. 이어서, 생성된 다이올의 2개의 하이드록실 기를 5-헵텐산으로 에스터화하여 화합물(VI-2)을 생성한다. 이 중간체를 금속 촉매 작용제, 예컨대, 트라이사이클로헥실포스핀[1,3-비스(2,4,6-트라이메틸페닐)이미다졸-2-일리덴][3-페닐-1H-인덴-1-일리덴]루테늄(II)다이클로라이드를 사용하여 분자내 복분해 반응을 겪게 하여 보호된 락톤(VII-2)을 생성한다. 이 락톤을 적절한 시약, 예컨대, 암모늄 수소 다이플루오라이드로 탈보호하여 비마토프로스트의 합성시 페눌티메이트 중간체인 락톤(VIII-2)을 생성한다. 락톤(VIII-2)의 합성에 대한 상세한 화학적 방법은 실시예 7 내지 13에 제공된다. 락톤을 에틸아민으로 직접 개방하는 것은 US 8,476,471에 기재된 바와 같이 비마토프로스트의 제조를 야기한다.
[반응식 16]
비마토프로스트의 합성
Figure pct00110
또한 일부 다른 실시양태에서, 예를 들면, R이 표 1이 기(3)인 경우, 상기된 반응 순서는 락톤(VIII-3) 및 궁극적으로 반응식 17에 요약된 바와 같이 트라보프로스트의 생성을 야기한다. 화합물(IV-3)은 다음 2가지 경로를 통해 화합물(I')로부터 생성될 수 있다; (a) 표 2로부터의 구리 리튬 시약(3I)을 화합물(I')에 1,4-부가한 후 금속 촉매 작용제, 예컨대, 트라이사이클로헥실포스핀[1,3-비스(2,4,6-트라이메틸페닐)이미다졸-2-일리덴][3-페닐-1H-인덴-1-일리덴]루테늄(II)다이클로라이드를 사용하는 교차 복분해 반응을 통해, 또는 (b) 먼저 동일한 촉매를 사용하여 화합물(I')의 금속 촉매화된 교차 복분해 반응시켜 화합물(III')을 생성한 후 구리 리튬 시약(3I)의 이중 1,4-부가를 통해. 이어서, 화합물(IV-3)의 카본일 기를 거울상이성질체 선택적 환원 시약, 예컨대 (R)-(+)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘[(R)-CBS] 및 보란 다이메틸설파이드를 사용하여 거울상이성질체 선택적으로 환원하여 다이올(V-3)을 생성할 수 있다. 이어서, 생성된 다이올의 2개의 하이드록실 기를 5-헵텐산으로 에스터화하여 화합물(VI-3)을 생성한다. 이 중간체를 금속 촉매 작용제, 예컨대, 트라이사이클로헥실포스핀[1,3-비스(2,4,6-트라이메틸페닐)이미다졸-2-일리-덴][3-페닐-1H-인덴-1-일리덴]루테늄(II)다이클로라이드를 사용하여 분자내 복분해 반응을 겪게 하여 보호된 락톤(VII-3)을 생성한다. 이 락톤을 적절한 시약, 예컨대, 암모늄 수소 다이플루오라이드로 탈보호하여 트라보프로스트의 합성시 페눌티메이트 중간체인 락톤(VIII-3)을 생성한다. 상세한 화학적 방법은 실시예 14 및 15에 제공된다.
산성 또는 염기성 조건하에 수행될 수 있는 락톤의 개방 후 에스터화, 또는 락톤을 이소프로폭사이드로 직접 개방은 US 8,476,471에 기재된 바와 같이 트라보프로스트의 제조를 야기한다.
[반응식 17]
트라보프로스트의 합성
Figure pct00111
또한 일부 다른 실시양태에서, 예를 들면, R이 표 1의 기(4)인 경우, 상기된 반응 순서는 락톤(VIII-4) 및 궁극적으로 반응식 18에 요약된 바와 같이 타플루프로스트의 생성을 야기한다. 화합물(IV-4)은 다음 2가지 경로를 통해 화합물(I')로부터 생성될 수 있다; (a) 표 2로부터의 구리 리튬 시약(4I)을 화합물(I')에 1,4-부가한 후 금속 촉매 작용제, 예컨대, 트라이사이클로헥실포스핀[1,3-비스(2,4,6-트라이메틸페닐)이미다졸-2-일리덴][3-페닐-1H-인덴-1-일리덴]루테늄(II)다이클로라이드를 사용하는 교차 복분해 반응을 통해, 또는 (b) 먼저 동일한 촉매를 사용하여 화합물(I')을 금속 촉매화된 교차 복분해 반응시켜 화합물(III')을 생성한 후 구리 리튬 시약(4I)의 이중 1,4-부가를 통해. 이어서, 화합물(IV-4)에서 카본일 기를 거울상이성질체 선택적 환원 시약, 예컨대 (R)-(+)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘[(R)-CBS] 및 보란 다이메틸설파이드를 사용하여 거울상이성질체 선택적으로 환원하여 다이올(V-4)을 제공할 수 있다. 이어서, 생성된 다이올의 2개의 하이드록실 기를 5-헵텐산으로 에스터화하여 화합물(VI-4)을 생성한다. 이 중간체 금속 촉매 작용제, 예컨대, 트라이사이클로헥실포스핀[1,3-비스(2,4,6-트라이메틸페닐)이미다졸-2-일리덴][3-페닐-1H-인덴-1-일리덴]루테늄(II)다이클로라이드를 사용하여 분자내 복분해 반응을 겪게 하여 보호된 락톤(VII-4)을 생성한다. 이 락톤을 적절한 시약, 예컨대, 암모늄 수소 다이플루오라이드로 탈보호하여 타플루프로스트의 합성시 페눌티메이트 중간체인 락톤(VIII-4)을 생성한다.
산성 또는 염기성 조건하에 수행될 수 있는 락톤의 개방 후 에스터화, 또는 락톤을 이소프로폭사이드로 직접 개방은 타플루프로스트의 제조를 야기한다.
[반응식 18]
타플루프로스트의 합성
Figure pct00112
일부 다른 실시양태에서, 예를 들면, R이 표 1의 기(5)인 경우, 화합물, 예컨대, 화합물(VII-5)을 반응식 1A의 상기한 순서를 통해 생성할 수 있다. 이 화합물을 사용하여 반응식 19에 요약된 바와 같이 다른 경로를 통해 타플루프로스트를 제조할 수 있다. 화합물(VII-5)을 수성 암모늄 아세테이트 용액 중 티타늄 트라이클로라이드로 처리하여 화합물(VII-5A')로 전환할 수 있다. 이어서, 생성된 알데하이드(VII-5A')를 염기의 존재하에 다이에틸-2-옥소-3-페녹시프로필포스포네이트와 반응시킨다. 중간 염기, 예컨대, 카보네이트로부터 강한 염기, 예컨대, 나트륨 구리 시아나이드 하이드라이드까지 범위의 다양한 염기가 이 반응에 적절하다. 카본일 작용기를 다양한 친전자성 불소화 시약, 예컨대 XeF2, DUST, 및 데옥소-플루오르(Deoxo-Fluor)를 통해 상응하는 다이플루오라이드로 전환하여 다이플루오로락톤(VII-5C)을 제공할 수 있다. 다이플루오로락톤 중간체(VII-5C)를 타플루프로스트로 전환하는 것은 TBDMS 기의 제거, 및 상기 다른 프로스타글란딘 유사체에 기재된 바와 같이 락톤을 이소프로필 에스터로 개방하는 것을 수반한다.
[반응식 19]
타플루프로스트의 다른 합성
Figure pct00113
일부 다른 실시양태에서, 예를 들면, R이 표 1의 기(6)(예컨대, 반응식 20A에 요약된 바와 같이 상기한 임의의 순서를 통해 제조될 수 있는 화학식 VII-6 및 VIII-6의 화합물)인 경우, 프로스타글란딘이 생성될 수 있다. 비닐 그리나드 큐프레이트를 화합물(I')에 첨가하여 상기한 동일한 반응 순서를 사용하는 유사한 방식으로 화합물(VII-6') 및 (VIII-6')로 전환할 수 있는 화합물(II-6A)을 야기한다. 화합물(II-6A)은 또한 금속 촉매화된 교차-복분해 반응을 통해 화합물(IV-6)로 전환될 수 있다. 화합물(IV-6)은 또한 (a) 금속 촉매화된 교차-복분해 반응 후 (b) 비닐 그리나드 큐프레이트 첨가를 통해 화합물(I')로부터 생성될 수 있다. 화합물(IV-6)은 또한 동일한 프로스타글란딘 중간체(VII-6') 및 (VIII-6')로 전환될 수 있다. 이 반응 순서에 대한 기술적 설명은 실시예 22 내지 26에 제공된다.
[반응식 20A]
락톤(VIII-6')의 합성
Figure pct00114
또한 일부 다른 실시양태에서, 적절한 에논, 예컨대, 하기 표 3에 제공된 실시예는 화학식 VII-6 및 VIII-6(예를 들면, 화합물 VII-6' 및 VIII-6')의 화합물과 교차-복분해 반응시켜 하기 반응식 20B에 요약된 바와 같이 화학식 XI의 화합물을 생성하는데 사용된다.
[표 3]
예시적인 "에논" 구조
Figure pct00115
[반응식 20B]
화학식 XI의 화합물의 합성
Figure pct00116
일부 다른 실시양태에서, 예를 들면, R이 표 1의 기(7)인 경우, 상기된 반응 순서는 반응식 21에 요약된 바와 같이 루브프로스톤의 합성에 대한 전구체 락톤 VII-7B의 생성을 야기한다. 화합물(IV-7)을 다음 2가지 경로를 통해 화합물(I')로부터 생성할 수 있다; (a) 표 2의 구리 리튬 시약(7I)을 화합물(I')에 1,4-부가한 후 금속 촉매 작용제, 예컨대, 트라이사이클로헥실포스핀[1,3-비스(2,4,6-트라이메틸페닐)이미다졸-2-일리덴][3-페닐-1H-인덴-1-일리덴]루테늄(II)다이클로라이드를 사용하는 교차 복분해 반응을 통해, 또는 (b) 먼저 동일한 촉매를 사용하여 화합물(I')의 금속 촉매화된 교차 복분해 반응을 통해 화합물(III')을 생성한 후 구리 리튬 시약(7I)의 이중 1,4-부가를 통해. 이어서, 화합물(IV-7)의 카본일 기를 거울상이성질체 선택적 환원 시약, 예컨대 (R)-(+)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘[(R)-CBS] 및 보란 다이메틸설파이드를 사용하여 거울상이성질체 선택적으로 환원하여 다이올(V-7)을 생성할 수 있다. 이어서, 생성된 다이올의 2개의 하이드록실 기를 5-헵텐산으로 에스터화하여 화합물(VI-7)을 생성한다. 이 중간체를 금속 촉매 작용제, 예컨대, 트라이사이클로헥실포스핀[1,3-비스(2,4,6-트라이메틸페닐)이미다졸-2-일리덴][3-페닐-1H-인덴-1-일리덴]루테늄(II)다이클로라이드를 사용하여 분자내 복분해 반응을 겪게 하여 보호된 락톤(VII-7)을 생성한다. t-부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여 TBDMS 기를 선택적으로 제거하여 화합물(VIII-7A)을 야기한다. 비보호된 하이드록시 기의 산화를 다양한 산화 시약, 2-요오도벤조산(IBX)을 사용하여 수행할 수 있다. 화합물(VII-7B)은 루비프로스톤의 합성시 중간체이다. 락톤(VII-7B)의 합성에 대한 상세한 화학적 방법은 실시예 16 내지 28에 제공된다.
[반응식 21]
루비프로스톤 락톤 전구체 VII-7B의 합성
Figure pct00117
또한 일부 다른 실시양태에서, 예를 들면, R이 표 1의 기(5)인 경우, 상기된 반응 순서는 반응식 22에 요약된 바와 같이 상기 전구체 락톤(VII-7B)의 합성을 또한 야기하는 전구체 니트로메틸 락톤(VIII-5)의 생성을 야기한다. 화합물(I')을 염기, 예컨대 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘의 존재하에 니트로메탄(5I)과 반응시켜 화합물(II-5)을 야기한다. 거울상이성질체 선택적 환원 시약, 예컨대 (R)-(+)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘[(R)-CBS] 및 보란 다이메틸설파이드를 사용하는 카본일 기의 거울상이성질체 선택적 환원은 알코올(V-5A)을 생성한다. 5-헥센산을 사용하여 에스터화한 후 금속 촉매 작용제, 예컨대, 트라이사이클로헥실포스핀[1,3-비스(2,4,6-트라이메틸페닐)이미다졸-2-일리덴][3-페닐-1H-인덴-1-일리덴]루테늄(II)다이클로라이드를 사용하여 분자내 복분해 반응시켜 보호된 락톤(VII-5)을 생성한다.
동일한 락톤(VII-5)은 또한 다음 2가지 경로를 통해 화합물(I')로부터 생성될 수 있는 화합물(IV-5)을 통해 이용가능하다: (a) 니트로메탄(5I)을 염기, 예컨대 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘의 존재하에 화합물(I')에 1,4-부가한 후 금속 촉매 작용제, 예컨대, 트라이사이클로헥실포스핀[1,3-비스(2,4,6-트라이메틸페닐)이미다졸-2-일리덴][3-페닐-1H-인덴-1-일리덴]루테늄(II)다이클로라이드를 사용하는 교차 복분해 반응을 통해, 또는 (b) 먼저 화합물(I')을 동일한 촉매를 사용하여 금속 촉매화된 교차 복분해 반응시켜 화합물(III')을 생성한 후 염기, 예컨대 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘의 존재하에 니트로메탄(5I)의 이중 1,4-부가를 통해.
이어서, 화합물(IV-5)의 카본일 기를 거울상이성질체 선택적 환원 시약, 예컨대 (R)-(+)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘[(R)-CBS] 및 보란 다이메틸설파이드를 사용하여 거울상이성질체 선택적으로 환원하여 다이올(V-5)을 생성할 수 있다. 이어서, 생성된 다이올의 2개의 하이드록실 기를 5-헵텐산으로 에스터화하여 화합물(VI-5)을 생성한다. 이 중간체를 금속 촉매 작용제, 예컨대, 트라이사이클로헥실포스핀[1,3-비스(2,4,6-트라이메틸페닐)이미다졸-2-일리덴][3-페닐-1H-인덴-1-일리덴]루테늄(II)다이클로라이드를 사용하여 분자내 복분해 반응을 겪게 하여 보호된 락톤(VII-5)을 생성한다. 암모늄 이수소 플루오라이드로 TBDMS 보호기를 제거하여 루비프로스톤 전구체 락톤(VII-7B)의 합성시 중간체인 화합물(VIII-5)을 야기한다.
상기 락톤(VIII-5)으로부터 화합물(VII-7B)의 합성은 (a) 화합물(VIII-5)의 니트로메틸 작용기를 수성 암모늄 아세테이트 용액 중 티타늄 트라이클로라이드를 사용하여 알데하이드로 전환하는 단계, (b) 알데하이드(VIII-5A)를 염기, 예컨대, 나트륨 구리 시아나이드 하이드라이드의 존재하에 다이에틸 3,3-다이플루오로-2-옥소헥실포스포네이트와 반응시켜 화합물(VIII-7)을 생성하는 단계, 및 (c) 자유 하이드록시 기를 촉매량의 산, 예컨대, p-톨루엔설폰산의 존재하에 에틸 비닐 에터로 보호하는 단계로 이용가능하다. 락톤(VII-7B)의 합성에 대한 상세한 화학적 방법은 실시예 16 내지 28에 제공된다.
[반응식 22]
루비프로스톤 락톤 전구체(VIII-7B)의 다른 합성
Figure pct00118
일부 다른 실시양태에서, 상기된 일반적인 순서의 3가지 상이한 변형을 통해 생성될 수 있는 전구체 락톤 화합물(VII-7B)로부터 루비프로스톤을 생성하는 방법이 개시된다. 반응식 23에 요약된 이 방법은 다음과 같이 진행된다. 전구체 락톤(VII-7B)의 2개의 이중 결합을 촉매로서 탄소상 팔라듐을 사용하여 수소화하여 화합물(VII-7C)을 생성한다. 이어서, 카본일 기를 상응하는 알코올(VII-7D)로 환원하고, 락톤을 리튬 하이드록사이드를 사용하여 가수분해시켜 산(LUB-1)을 생성한다. 루비프로스톤의 합성에 대한 상세한 화학적 방법은 실시예 29 내지 34에서 제공된다.
[반응식 23]
락톤 전구체(VII-7B)로부터 루비프로스톤의 합성
Figure pct00119
또한 일부 다른 실시양태에서, 반응식 24에 요약된 바와 같이 루비프로스톤을 생성하는 방법이 개시된다. 이는 (a) 화합물(I')과 헥센산의 에스터 사이에 교차 복분해 반응을 수행하여 화합물(X')을 생성하는 단계, 및 (b) 적절한 유기큐프레이트 시약을 사용하여 사이클로펜텐에 1,4-부가를 수행하여 화합물(LUB-5)을 생성하고, 이어서 이를 탈벤질화하여 중간체(LUB-6)를 수득하는 단계에 의해 화합물(I')을 화합물(LUB-6)로 전환하는 단계를 포함한다. 이 관점으로부터, 루비프로스톤의 생성 방법은 또한 반응식 24에 나타낸 바와 같이 2가지 가능한 경로를 통해 진행될 수 있다. 먼저 하부 측쇄의 하이드록시 기를 IBX를 사용하여 케톤으로 산화하여 화합물(LUB-7)을 생성한 후 사이클로펜텐온 하이드록시 기를 탈보호하여 루비프로스톤을 수득한다. 두번째 경로는 루비프로스톤 벤질 에스터(LUB-4)를 통해 진행되고, 이를 상기 방법의 최종 단계에서 탈벤질화한다. 루비프로스톤 벤질 에스터(LUB-4)는 (a) 화합물(LUB-6)을 에스터화하는 단계, (b) 하부 측쇄 알코올을 산화하는 단계, 및 (c) 사이클로펜텐온의 보호된 하이드록시 기를 탈보호하는 단계를 통해 생성된다. 상세한 기법은 실시예 35 내지 40에 제공된다.
[반응식 24]
루비프로스톤의 다른 합성
Figure pct00120
또한, 일부 다른 실시양태에서, 반응식 25에 요약된 바와 같이 루비프로스톤을 생성하는 방법이 개시된다. 상기 방법은 (a) 화합물(VII-6")을 수성 매질 중 염기, 예컨대, 리튬 하이드록사이드로 처리하여 화합물(XIV-6')로 전환하는 단계, (b) 자유 산을 적절한 키랄 알릴 알코올로 에스터화하여 화합물(XV')을 형성하는 단계, (c) 화합물(XV')을 루테늄 촉매를 사용하여 복분해 반응을 겪게 하여 매크로환형 락톤(XVI')을 생성하는 단계, (d) 2개의 이중 결합을 적절한 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐 촉매를 사용하여 수소화하여 포화 매크로환형 락톤(XVI'-A)을 수득하는 단계, 및 (e) 매크로환형 락톤을 적절한 염기, 예컨대, 리튬 하이드록사이드로 개방하여 루비프로스톤 중간체(LUB-1A)를 생성하는 단계를 포함한다. 이 중간체로부터, 루비프로스톤은 상기된 경로 중 하나를 통해, 즉, 직접적으로 또는 벤질 에스터를 통해 생성될 수 있다. 상세한 기법은 실시예 51 내지 55에 제공된다.
[반응식 25]
루비프로스톤의 다른 합성
Figure pct00121
일부 다른 실시양태에서, 예를 들면, R이 표 1의 기(8)인 경우, 상기된 반응 순서는 반응식 26에 요약된 바와 같이 우노프로스톤의 생성을 야기한다. 화합물(IV-8)은 다음 2가지 경로를 통해 화합물(I')로부터 생성될 수 있다: (a) 구리 리튬 시약(8I)을 화합물(I')에 1,4-부가한 후 금속 촉매 작용제, 예컨대, 트라이사이클로헥실포스핀[1,3-비스(2,4,6-트라이메틸페닐)이미다졸-2-일리덴][3-페닐-1H-인덴-1-일리덴]루테늄(II)다이클로라이드를 사용하는 교차 복분해 반응을 통해, 또는 (b) 먼저 동일한 촉매를 사용하여 화합물(I')을 금속 촉매화된 교차 복분해 반응시켜 화합물(III')을 생성한 후 구리 리튬 시약(8I)의 이중 1,4-부가를 통해. 이어서, 화합물(IV-8)의 카본일 기를 거울상이성질체 선택적 환원 시약, 예컨대 (R)-(+)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘[(R)-CBS] 및 보란 다이메틸설파이드를 사용하여 거울상이성질체 선택적으로 환원하여 다이올(V-8)을 생성할 수 있다. 이어서, 생성된 다이올의 2개의 하이드록실 기를 5-헵텐산으로 에스터화하여 화합물(VI-8)을 생성한다. 이 중간체를 금속 촉매 작용제, 예컨대, 트라이사이클로헥실포스핀[1,3-비스(2,4,6-트라이메틸페닐)이미다졸-2-일리덴][3-페닐-1H-인덴-1-일리덴]루테늄(II)다이클로라이드를 사용하여 분자내 복분해 반응을 겪게 하여 보호된 락톤(VII-8)을 생성한다. 이 락톤을 적절한 시약, 예컨대, 암모늄 수소 다이플루오라이드로 탈보호하여 우노프로스톤의 합성시 페눌티메이트 중간체인 락톤(VIII-8)을 생성한다. 락톤(VIII-8)의 합성에 대한 상세한 화학적 방법은 실시예 41 내지 47에 제공된다. 락톤의 개방을 산성 또는 염기성 조건하에 수행한 후, 락톤을 이소프로폭사이드로 에스터화 또는 직접 개방하여 우노프로스톤의 제조를 야기한다.
[반응식 26]
우노프로스톤 이소프로필 에스터의 합성
Figure pct00122
일부 추가 실시양태에서, 또한 교차-복분해 반응에 기초하는 우노프로스톤 이소프로필 에스터에 대한 다른 방법은 반응식 27에 요약된 바와 같이 개시된다. 이 단기 방법은 (a) 화합물(VIII-6')의 락톤 고리를 가수분해시켜 산(XIV-6)을 형성하는 단계, (b) 산을 에스터화하여 이소프로필 에스터 화합물(XIV-6A)을 형성하는 단계, (c) 헵틸 비닐 케톤으로 금속 촉매화된 교차-복분해 반응을 수행하여 화합물(UNO-1)을 생성하는 단계, 및 (d) 분자의 불포화된 이중 결합을 선택적으로 수소화하여 우노프로스톤 이소프로필 에스터를 수득하는 단계를 포함한다. 이 과정에 대한 상세한 기법은 실시예 48 내지 50에 제공된다.
[반응식 27]
비닐 락톤(VIII-6)으로부터 우노프로스톤의 합성
Figure pct00123
일부 다른 실시양태에서, 예를 들면, R이 표 1의 기(10)인 경우, 상기된 반응 순서는 반응식 28에 요약된 바와 같이 디노프로스트의 생성을 야기한다. 화합물(IV-10)은 다음 2가지 경로를 통해 화합물(I')로부터 생성될 수 있다: (a) 구리 리튬 시약(10I)을 화합물(I')에 1,4-부가 후 금속 촉매 작용제, 예컨대, 트라이사이클로헥실포스핀[1,3-비스(2,4,6-트라이메틸페닐)이미다졸-2-일리덴][3-페닐-1H-인덴-1-일리덴]루테늄(II)다이클로라이드를 사용하는 교차 복분해 반응을 통해, 또는 (b) 먼저 화합물(I')을 동일한 촉매를 사용하여 금속 촉매화된 교차 복분해 반응시켜 화합물(III')을 생성한 후 구리 리튬 시약(10I)의 이중 1,4-부가를 통해. 이어서, 화합물(IV-10)의 카본일 기를 거울상이성질체 선택적 환원 시약, 예컨대 (R)-(+)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘[(R)-CBS] 및 보란 다이메틸설파이드를 사용하여 거울상이성질체 선택적으로 환원하여 다이올(V-10)을 생성할 수 있다. 이어서, 생성된 다이올의 2개의 하이드록실 기를 5-헵텐산으로 에스터화하여 화합물(VI-10)을 생성한다. 이 중간체를 금속 촉매 작용제, 예컨대, 트라이사이클로헥실포스핀[1,3-비스(2,4,6-트라이메틸페닐)이미다졸-2-일리덴][3-페닐-1H-인덴-1-일리덴]루테늄(II)다이클로라이드를 사용하여 분자내 복분해 반응을 겪게 하여 보호된 락톤(VII-10)을 보호한다. 이 락톤을 적절한 시약, 예컨대, 암모늄 수소 다이플루오라이드로 탈보호하여 디노프로스트의 합성시 페눌티메이트 중간체인 락톤(VIII-10)을 생성한다. 락톤을 리튬 하이드록사이드를 사용하여 가수분해시켜 디노프로스트의 생성을 야기한다.
[반응식 28]
디노프로스트의 합성
Figure pct00124
또한 일부 다른 실시양태에서, 예를 들면, R이 표 1의 기(13)인 경우, 상기된 반응 순서는 반응식 29에 기재된 바와 같이 상기 다른 프로스타글란딘 유사체와 유사한 방식으로 클로프로스테놀의 생성을 야기한다.
[반응식 29]
클로프로스테놀의 합성
Figure pct00125
실시예
하기 실시예는 본원의 대표적인 실시양태를 시행하기 위해 당업자에게 지침을 제공하도록 포함된다. 본원 및 당해 분야의 일반적인 기술 수준에 비추어, 당업자는 하기 실시예가 예시적으로만 의도되고, 많은 변화, 변형 및 변경이 본원의 범주로부터 벗어나지 않고 이용될 수 있음을 이해할 수 있다.
실시예 1: 화합물( III' )의 제조
환저 플라스크를 아르곤 하에 화합물(I')(25 g) 및 무수 톨루엔(100 mL)으로 채웠다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고 트라이사이클로헥실포스핀[1,3-비스(2,4,6-트라이메틸페닐)이미다졸-2-일리덴][3-페닐-1H-인덴-1-일리덴]루테늄(II)다이클로라이드(CAS 번호 254972-49-1)(100 mg)를 이에 첨가하였다. 반응 생성물을 70℃에서 12시간에 걸쳐서 교반하였다. 에틸 비닐 에터(5 mL)를 첨가하고, 반응 생성물을 30분 동안 교반하고 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체로서 화합물(III')(22 g)을 수득하였다.
실시예 2: 화합물( IV -1)의 제조
반응 플라스크를 비닐 요오다이드 유도체(1I)(1.0 g) 및 무수 에터(5 mL)로 채웠다. 반응 용액을 -70℃로 냉각하고, 헥산 중 n-BuLi의 1.7 M 용액(3.1 mL)을 서서히 첨가하고, 첨가 동안 온도를 -65℃ 미만으로 유지하였다. 반응 생성물을 -70℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 분리 플라스크를 CuCN(0.466 g) 및 무수 에틸 에터(5 mL)로 질소 대기하에 채웠다. 혼합물을 -70℃로 냉각하고 에틸 에터 중 MeLi의 1.6 M 용액(2.5 mL)을 이에 서서히 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 혼합물을 -15℃ 이하로 가온하도록 하고, 이 온도에서 추가 45분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 -70℃로 냉각하고, 제 1 용액(비닐리튬 시약)을 질소하에 합하였다. 생성된 혼합물을 -40℃ 이하로 가온하고 이 온도에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 -70℃로 냉각하고, 무수 에틸 에터(5 mL) 중 화합물(III')(0.476 g)의 용액을 적가하였다. 반응 생성물을 -70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 생성물을 포화 NH4Cl 용액으로 급랭하였다. 이어서, 이를 -10℃ 이하로 가온하도록 하고, 이 온도에서 약 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 분별 깔때기로 옮겼다. 층을 분리하고, 유기 층을 나트륨 구리 시아나이드 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(IV-1)(0.75 g)을 수득하였다.
실시예 3: 화합물(V-1)의 제조
반응 플라스크를 화합물(II-1)(2 g), 무수 톨루엔(10 mL), 및 트라이사이클로헥실포스핀[1,3-비스(2,4,6-트라이메틸페닐)이미다졸-2-일리덴][3-페닐-1H-인덴-1-일리덴]루테늄(II)다이클로라이드(50 mg)로 채우고, 75℃에서 아르곤 대기하에 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 상이한 반응 플라스크를 R-CBS(톨루엔 중 1 M, 4.1 mL) 및 BH3-THF(THF 중 1 M, 4.1 mL)로 채웠다. 혼합물을 -78℃로 냉각하고, 제 1 반응 혼합물을 -70℃에서 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하고, MeOH(5 mL)로 급랭하였다. 혼합물을 0.5 M HCl(0.5 mL)로 희석하고, MTBE(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(10 mL)로 세척하고, 나트륨 구리 시아나이드 설페이트로 건조하고, 진공에서 농축하여 화합물(V-1)(2 g)을 수득하였다.
실시예 4: 화합물( VI -1)의 제조
반응 플라스크를 무수 THF(8 mL) 중 화합물(V-1)(2 g), 5-헵텐산(470 mg), DMAP(50 mg), 및 DIC(520 mg)를 첨가하여 채웠다. 혼합물을 20시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조질 생성물을 실리카 겔로 정제하여 화합물(VI-1)(1.8 g)을 수득하였다.
실시예 5: 화합물( VII -1)의 제조
반응 플라스크를 무수 톨루엔(180 mL) 중 화합물 3(1.8 g) 및 트라이사이클로헥실포스핀[1,3-비스(2,4,6-트라이메틸페닐)이미다졸-2-일리덴][3-페닐-1H-인덴-1-일리덴]루테늄(II)다이클로라이드(50 mg)로 채웠다. 혼합물을 4시간 동안 75℃에서 교반하였다. 이어서, 이를 주변 온도로 냉각하고, 비닐 에틸 에터(2 mL)로 처리하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 화합물(VII-1)(600 mg)을 수득하였다.
실시예 6: 화합물( VIII -1)의 제조
반응 플라스크를 THF(5 mL)/MeOH(5 mL)중 LAT4(600 mg) 및 NH4HF2(230 mg)로 채웠다. 혼합물을 40℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이를 물(50 mL)로 희석하고, MTBE(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 구리 시아나이드 설페이트로 건조하고 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 화합물(VIII-1)(200 mg)을 수득하였다.
실시예 7: 화합물( II -2)의 제조
반응 플라스크를 비닐 요오다이드 유도체(2I)(86.5 g) 및 무수 에터(400 mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 -70℃로 냉각하고, 헥산 중 n-BuLi의 2.5 M 용액(107.5 mL)을 천천히 첨가하고, 첨가 동안 -65℃ 미만으로 온도를 유지하였다. 반응 생성물을 -70℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 분리 플라스크를 CuCN(19.3 g) 및 무수 에틸 에터(540 mL)로 질소 대기하에 채웠다. 혼합물을 -70℃로 냉각하고, 에틸 에터 중 MeLi의 1.6 M 용액(134 mL)을 이에 서서히 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 혼합물을 -15℃ 이하로 가온하도록 하고, 이 온도에서 추가 45분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 -70℃로 냉각하고, 제 1 용액(비닐리튬 시약)을 질소하에 합하였다. 생성된 혼합물을 -40℃ 이하로 가온하도록 하고, 이 온도에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 -70℃로 냉각하고, 무수 에틸 에터(150 mL) 중 화합물(I')(46 g)의 용액을 적가하였다. 반응 생성물을 -70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 생성물을 포화 NH4Cl 용액으로 급랭하였다. 이어서, 이를 -10℃ 이하로 가온하도록 하고, 이 온도에서 약 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 분별 깔때기로 옮겼다. 층을 분리하고, 유기 층을 나트륨 구리 시아나이드 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체로서 화합물(II-2)(80 g)을 수득하였다.
실시예 8: 화합물( II -2)로부터 화합물( IV -2)의 제조
반응 플라스크를 화합물(II-2)(10 g) 및 무수 톨루엔(40 mL)으로 채웠다. 용액을 통해 아르곤을 발포하고, 반응 혼합물을 70℃로 가열하였다. 트라이사이클로헥실포스핀[1,3-비스(2,4,6-트라이메틸페닐)이미다졸-2-일리덴][3-페닐-1H-인덴-1-일리덴]루테늄(II)다이클로라이드(50 mg)를 첨가하고, 반응 생성물을 70℃에서 12시간에 걸쳐서 교반하였다. 반응 생성물을 에틸 비닐 에터(1 mL)로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 농축하고, 조질 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 화합물(IV-2)(9 g)을 수득하였다.
실시예 9: 화합물(V-2)의 제조
반응 플라스크를 톨루엔 중 BH3-THF 착체의 1 M 용액(23 mL) 및 (R)-CBS의 1 M 용액(23 mL)으로 채웠다. 혼합물을 주변 온도에서 10분 동안 교반하고, -70℃로 냉각하였다. 무수 THF(18 mL) 중 화합물(IV-2)(9 g)의 용액을 반응 혼합물에 서서히 첨가하고, 첨가 동안 온도를 -70℃ 미만으로 유지하였다. 반응 생성물을 MeOH(10 mL)로 급랭하고 -15℃ 이하로 가온하도록 하였다. 이어서, 이를 물(30 mL)로 처리하고 MTBE로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 0.5 N HCl(30 mL)로 세척하고, 나트륨 구리 시아나이드 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하여 화합물(V-2)(8.5 g)을 수득하였다.
실시예 10: 화합물( III' )로부터 화합물( IV -2)의 제조
반응 플라스크를 화합물(2I)(40.5 g) 및 무수 다이에틸 에터(100 mL)로 채웠다. 이어서, 이를 -78℃로 냉각하고, 헥산(42.1 mL) 중 2.5 M n-부틸리튬의 용액을 이에 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 분리 플라스크를 실온에서 CuCN-2LiCl 용액(18.5 mL) 및 에터(100 mL)로 채웠다. 현탁액을 -78℃로 냉각하고, THF 중 1.6 M 메틸리튬(65.7 mL)을 10분간에 걸쳐서 서서히 첨가하고, 이때 온도를 -60℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 -15℃로 가온시키면서 30분 동안 교반하여 투명한 큐프레이트 용액을 수득하였다. 이어서, 큐프레이트 용액을 -78℃로 냉각하고, 상기 제조된 비닐리튬 용액을 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 생성된 용액을 -40℃로 가온하도록 하고, 30분 동안 -40℃에서 교반한 후 -78℃로 다시 냉각하였다. 이 용액에 IRX-3(즉, 화합물(III'))(13.8 g)을 10 내지 15분간에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 교반한 후, 포화 암모늄 클로라이드(150 mL)를 서서히 첨가하여 급랭하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 케익을 MTBE(30 ml)로 세척하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, 나트륨 구리 시아나이드 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 연황색 오일로서 화합물(IV-2)(16.7 g)을 수득하였다.
실시예 11: 화합물(V-2)의 제조(대안적)
반응 플라스크를 질소로 퍼징하고 BH3-SMe2 복합체(23 mL) 및 R-메틸 옥사자보롤리딘(톨루엔 중 1.0 M)(8.3 mL)으로 채웠다. 혼합물을 주변 온도에서 10분 이상 동안 교반한 후 -70℃로 냉각하였다. 무수 테트라하이드로푸란(60 mL) 중 화합물(IV-2)(10.6 g)의 용액을 혼합물에 60분 이상에 걸쳐서 첨가하고, 온도를 -20℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 -20℃에서 18시간 이상 동안 교반하였다. 혼합물을 -70℃로 냉각하고, MeOH(3 mL)로 급랭하였다. 혼합물을 헥산(25 mL)으로 희석하고, -20℃로 가온하였다. 물(50 mL)을 이에 천천히 첨가하고(거품과 함께 발열), 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 0.5 N HCl(50 mL)로 세척한 후 포화 수성 나트륨 구리 시아나이드 바이카보네이트 용액(50 mL) 및 염수(5 부피)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 연황색 오일로서 화합물(V-2)(6.6 g)을 수득하였다.
실시예 12: 화합물( VI -2)의 제조
반응 플라스크를 질소로 퍼징하고, 4-다이메틸아미노피리딘(0.31 g), 5-헵텐산(2.06 g), N,N'-다이이소프로필카보다이이미드(DIC)(2.4 mL), 화합물(V-2)(6.6 g) 및 무수 테트라하이드로푸란(20 mL)으로 채웠다. 혼합물을 40℃로 가열하고, 21시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MTBE(66 mL)로 희석하고, 물(50 mL)로 세척하였다. 수성 층을 MTBE(30 mL)로 재추출하였다. 합한 유기 층을 수성 나트륨 구리 시아나이드 바이카보네이트(30 mL), 이어서 염수(30 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 연황색 오일로서 화합물(VI-2)(5.9 g)을 수득하였다.
실시예 13: 화합물( VII -2)의 제조
반응 플라스크를 화합물(VI-2)(0.5 g) 및 무수 DCM(30 mL)으로 채웠다. 용액을 통해 아르곤을 발포하고, 트라이사이클로헥실포스핀[1,3-비스(2,4,6-트라이메틸페닐)이미다졸-2-일리덴][3-페닐-1H-인덴-1-일리덴]루테늄(II)다이클로라이드(50 mg)를 첨가하고, 반응 생성물을 40℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아민(THF 중 2 M, 2 mL)으로 급랭하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MTBE로 희석하고, 수성 나트륨 구리 시아나이드 바이카보네이트로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 MTBE로 재추출하였다. 합한 유기 층을 수성 나트륨 구리 시아나이드 바이카보네이트 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 연황색 오일로서 화합물(VII-2)(0.41 g)을 수득하였다.
실시예 14: 화합물( IV -3)의 제조
반응 플라스크를 질소하에 비닐 요오다이드 화합물(3I)(17.79 g) 및 무수 MTBE(30 mL)로 채웠다. 반응 플라스크를 -78℃로 냉각하고, 헥산 중 2.5 M n-부틸 리튬(15.12 mL)을 이에 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 교반하도록 하였다. 분리 플라스크를 실온에서 CuCN-2LiCl 용액(6.6 ml, 37.66 mmol) 및 MTBE(20 mL)로 채웠다. 현탁액을 -78℃로 냉각하고, 1.5 M 메틸 리튬 용액(23.6 ml)을 서서히 10분간에 걸쳐서 첨가하고 온도를 -50℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 -15℃로 가온하도록 하고 -5℃ 내지 -10℃에서 30분 동안 교반을 계속하여 투명한 큐프레이트 용액을 수득하였다. 이어서, 큐프레이트 용액을 -78℃로 냉각하고, 미리 제조된 비닐 리튬 용액을 서서히 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 -40℃로 가온하도록 하고, 45분 동안 -40℃ 내지 -30℃에서 교반하고, 이어서 -78℃로 다시 냉각한 후, 화합물(III')(6 g)을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 포화 NH4Cl(100 mL)을 서서히 첨가하여 급랭하였다. 이어서, 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 케익을 MTBE(30 ml) 및 헥산(30 ml)으로 세척하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 나트륨 구리 시아나이드 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 0 내지 5% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고 농축하여 담황색 오일로서 생성물(IV-3)(24.5 g)을 수득하였다.
실시예 15: 화합물(V-3)의 제조
반응 플라스크를 톨루엔(1.4 mL) 중 보란-다이메틸 설파이드 착체(BH3-SMe2) 및 톨루엔(2.54 mL) 중 R-메틸 옥사자보롤리딘으로 채웠다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후 -70℃로 냉각하였다. 분리 플라스크 중에 화합물(IV-3)(1.48 g)을 THF(15 mL)에 용해하고, 보란 시약을 함유하는 혼합물에 60분간에 걸쳐서 첨가하고 온도를 -50℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 -50℃에서 1시간 동안 교반하고, -20℃로 서서히 가온하고 -20℃에서 48시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을, 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 물(20 mL)로 급랭하였다. 혼합물을 0.5 N HCl(15 mL)로 30분 동안 처리한 후 MTBE(30 mL) 및 헥산(20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 바이카보네이트 용액(15 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 조질 생성물을 10 내지 30% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 투명한 오일로서 화합물(V-3)(1.2 g)을 수득하였다.
실시예 16: 화합물( II -5)의 제조
반응 플라스크를 주변 온도에서 니트로메탄(700 mL) 중 화합물(I')(200 g)로 채웠다. 반응 플라스크를 -10℃ 내지 0℃로 냉각하고, 교반하면서 1,1,3,3-테트라메틸 구아니딘(9.5 g)을 첨가하였다. 혼합물을 -10℃ 내지 0℃에서 6시간 동안 교반하도록 하였다. 혼합물을 아세트산(10 ml)으로 pH 4로 산성화하고, 농축하여 니트로메탄을 제거하였다. 이어서, MTBE(1 L) 및 0.5 N HCl(1 L)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 나트륨 구리 시아나이드 바이카보네이트(500 mL) 및 염수(200 mL)로 세척하고, 나트륨 구리 시아나이드 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(II-5)(156 g)을 수득하였다.
실시예 17: 화합물(V-5A)의 제조
반응 플라스크를 톨루엔 중 BH3-THF 착체(THF 중 1.0 M, 535 mL), R-CBS(톨루엔 중 1.0 M, 535 mL), 및 (R)-메틸 옥사자보롤리딘으로 채웠다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 10분 동안 교반한 후 -75℃로 냉각하였다. -70℃ 미만을 유지하면서 THF(300 mL) 중 화합물(II-5)(151 g)의 용액을 첨가하고, 반응 생성물을 1시간 이상 동안 -75℃에서 교반하였다. 반응 생성물을, -70℃ 미만을 유지하면서 메탄올로 급랭하였다. 함유물을 -15℃ 이하로 가온하고, 물(450 mL)로 희석하고, MTBE(600 mL)로 추출하였다. MTBE 층을 분리하고, 수성 층을 MTBE(600 mL)로 재추출하였다. 합한 유기 층을 0.5 N HCl(500 mL) 및 염수로 순차적으로 세척하고, 나트륨 구리 시아나이드 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(V-5A)(120 g)을 수득하였다.
실시예 18: 화합물( VI -5A)의 제조
반응 플라스크를 주변 온도에서 화합물(V-5A)(90 g), 5-헥센산(51.2 mL), 1,3-다이이소프로필 카보다이이미드(66.7 mL) 및 DMAP(7 g)로 채웠다. 혼합물을 8시간 동안 주변 온도에서 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(VI-5A)(89.2 g)을 수득하였다.
실시예 19: 화합물( VII -5)의 제조
반응 플라스크를 화합물(VI-5A)(85 g) 및 톨루엔(8.5 L)으로 주변 온도에서 아르곤의 대기하에 채웠다. 혼합물을 아르곤으로 30분 동안 퍼징하고, 트라이사이클로헥실포스핀[1,3-비스(2,4,6-트라이메틸페닐)이미다졸-2-일리덴][3-페닐-1H-인덴-1-일리덴]-루테늄(II)다이클로라이드(425 mg)를 이에 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 75℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 비닐 에터로 급랭하고, 건조 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(VII-5)(49.1 g)을 수득하였다.
실시예 20: 화합물( VIII -5)의 제조
반응 플라스크를 화합물(VII-5)(48 g), 메탄올(480 mL) 및 NH4HF2(17.8 g)로 주변 온도에서 질소의 대기하에 채웠다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각하고, 건조 농축하였다. 잔사를 DCM으로 30분 동안 마쇄하고 여과하였다. 여액을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(VIII-5)(25.2 g)을 수득하였다.
실시예 21: 화합물( VIII -5 A' )의 제조
반응 플라스크를 물(850 mL) 중 NH4OAc(175 g) 및 TiCl3(12%)(481 g)로 채웠다. THF(625 mL) 중 화합물(VIII-5)(25 g)의 용액을 상기 반응 혼합물에 1시간에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 물(1 L)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 L x 2)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조하고, 여과하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(VIII-5A')(141 g)을 수득하였다.
실시예 22: 화합물( II -6A)의 제조
반응 플라스크를 비닐 마그네슘 브로마이드(THF 중 1 M, 778 mL) 및 무수 THF(560 mL)로 질소하에 채우고, -25℃로 냉각하였다. CuCN(71 g, 778 mmol)을 반응 혼합물에 한번에 첨가하였다. 혼합물을 -25 내지 -20℃에서 1시간 이상에 걸쳐서 교반하였다. 반응 함유물을 -70 내지 -75℃로 냉각하고, 사이클로펜텐온(I')(56 g, 223 mmol)을 서서히 첨가하고, -70℃ 미만을 유지하였다. 냉각 욕을 제거하고, -50 내지 -55℃로 가온하도록 하고, 2.5 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을, -30℃ 미만을 유지하면서 수성 암모늄 클로라이드(300 mL)로 급랭하고, 0 내지 5℃로 가온하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 혼합물을 MTBE(1 L)로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기물을 염수(100 mL)로 세척하고, 나트륨 구리 시아나이드 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 비닐 사이클로펜탄온(II-6A)(61 g)을 수득하였다.
실시예 23: 화합물(V-6A)의 제조
반응 플라스크를 질소하에 톨루엔 중 BH3-THF 착체(THF 중 1.0 M, 235 mL), R-CBS(톨루엔 중 1.0 M, 235 mL), 및 (R)-메틸 옥사자보롤리딘으로 채웠다. 함유물을 주변 온도에서 10분 동안 교반한 후 -75℃로 냉각하였다. 비닐 사이클로펜탄온(II-6A)(60 g, 214 mmol) 및 THF(120 mL)의 혼합물을 -70℃ 미만을 유지하면서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 이상 동안 -75℃에서 교반하였다. 혼합물을 -70℃ 미만을 유지하면서 메탄올로 급랭하였다. 함유물을 -15℃로 가온하고, 물(200 mL) 및 MTBE(400 mL)로 희석하였다. MTBE 층을 분리하고, 수성 층을 MTBE(600 mL)로 재추출하였다. 합한 유기물을 0.5 N HCl(100 mL) 및 염수로 세척하고, 나트륨 구리 시아나이드 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(V-6A)(46 g)을 수득하였다.
실시예 24: 화합물( VI -6A)의 제조
반응 플라스크를 실온에서 질소하에 알코올(V-6A)(45 g), 5-헥센산(28.2 mL), 1,3-다이이소프로필 카보다이이미드(37 mL) 및 DMAP(3.9 g)로 채웠다. 혼합물을 8시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(VI-6A)(49.5 g)을 수득하였다.
실시예 25: 화합물( VII -6')의 제조
12 L 3 N RBF는 기계 교반기, 응축기, TC 제어기, 가열 맨틀, 및 아르곤 블랭킷을 장착하였다. 실온에서 에스터(VI-6A)(49 g, 129 mmol) 및 톨루엔(5 L)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 30분 동안 퍼징하고, 트라이사이클로헥실포스핀[1,3-비스(2,4,6-트라이메틸페닐)이미다졸-2-일리덴][3-페닐-1H-인덴-1-일리덴]루테늄(II)다이클로라이드(245 mg)를 첨가하고 아르곤 퍼징을 유지하면서 75℃로 가열하였다. 혼합물을 1.5시간 이상 동안 75℃에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 비닐 에터로 급랭하였다. 함유물을 건조 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 보호된 락톤 화합물(VII-6')(31.3 g)을 수득하였다.
실시예 26: 화합물( VIII -6')의 제조
반응 플라스크를 실온에서 질소하에 화합물(VII-6')(31 g), 메탄올(310 mL) 및 NH4HF2(7.6 g)로 채웠다. 혼합물을 4시간 이상 동안 환류 가열하고, 주변 온도로 냉각하고, 건조 농축하였다. 잔사를 DCM으로 30분 동안 마쇄하고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 락톤 화합물(VIII-6')(20 g)을 수득하였다.
실시예 27: 화합물( VIII -7)의 제조
반응 플라스크를 주변 온도에서 NaH(60%,4.7 g) 및 THF(1 L)로 채웠다. 이 혼합물에 THF(200 mL) 중 다이에틸 3,3-다이플루오로-2-옥소헥실포스포네이트(33.6 g)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 몇 분 동안 교반하고, THF(200 mL) 중 화합물(VIII-5A')(14 g)의 용액을 이에 30분간의 기간에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 출발 물질이 소비될 때까지 60℃로 2일 동안 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각하고, 포화 NH4Cl의 용액(200 mL), 이어서 물(200 mL)로 처리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(400 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조하고, 여과하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(VIII-7)(10.4 g)을 수득하였다.
실시예 28: 화합물( VII -7B)의 제조
반응 플라스크를 주변 온도에서 질소하에 THF(50 mL) 중 화합물(VIII-7)(10 g)로 채웠다. 용액을 0℃로 냉각하고, 에틸 비닐 에터(3.9 mL) 이어서 pTSA(5 mg)를 이에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 포화 NH4Cl의 용액(200 mL) 이어서 물(200 mL)로 처리하였다. 이에 트라이에틸아민(1 mL)을 첨가한 후 유기 상을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(VII-7B)(10.1 g)을 수득하였다.
실시예 29: 화합물( VII -7C)의 제조
수소화 용기를 주변 온도에서 질소하에 화합물(VII-7B)(4.8 g), IPA(250 mL) 및 10% Pd/C(2.5 g)로 채웠다. 반응기를 수소로 50 psi까지 가압하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 이를 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(VII-7C)(4.2 g)을 수득하였다.
실시예 30: 화합물( VII -7D)의 제조
반응 플라스크를 주변 온도에서 질소하에 BH3-THF 착체(THF 중 1.0 M)(10 mL) 및 (R)-메틸 옥사자보롤리딘(R-CBS)(톨루엔 중 1.0 M)(10 mL)으로 채웠다. 반응 생성물을 주변 온도에서 10분 동안 교반한 후 -75℃로 냉각하였다. THF(8 mL) 중 화합물(VII-7C)(4 g)의 용액을 -70℃ 미만에서 온도를 유지하면서 이에 첨가하였다. 이어서, 반응이 완료될 때까지(약 1시간) 반응 생성물을 -75℃에서 교반하였다. 이어서, 이를 -70℃ 미만에서 온도를 유지하면서 메탄올로 급랭하였다. 혼합물을 -15℃까지 가온하도록 하고, 물(10 mL) 및 MTBE(15 mL)로 희석하였다. MTBE 층을 분리하고, 수성 층을 MTBE(15 mL)로 재추출하였다. 합한 유기 층을 0.5 N HCl(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 나트륨 구리 시아나이드 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(VII-7D)(3.4 g)을 수득하였다.
실시예 31: 화합물(LUB-1)의 제조
반응 플라스크를 주변 온도에서 질소하에 화합물(VII-7D)(3.4 g), LiOH(0.96 g), THF(40 mL), 및 물(1 mL)로 채웠다. 반응 생성물을 55℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 1 N HCl로 pH 6 내지 7로 산성화하였다. 이어서, 이를 MTBE(50 mL)로 추출하였다. MTBE 층을 분리하고, 수성 층을 MTBE(15 mL)로 재추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 나트륨 구리 시아나이드 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(LUB-1)(3.3 g)을 수득하였다.
실시예 32: 화합물(LUB-2)의 제조
반응 플라스크를 주변 온도에서 질소하에 화합물(LUB-1)(3.3 g), THF(20 mL), DBU(2.1 g), 및 벤질 브로마이드(1.7 mL)로 채웠다. 반응 용액을 주변 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 0℃로 냉각하고, MTBE(50 mL) 및 포화 수성 나트륨 구리 시아나이드 바이카보네이트(50 mL)로 희석하였다. MTBE 층을 분리하고, 수성 층을 MTBE(15 mL)로 재추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 나트륨 구리 시아나이드 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(LUB-2)(3.2 g)을 수득하였다.
실시예 33: 화합물(LUB-3)의 제조
반응 플라스크를 주변 온도에서 질소하에 화합물(LUB-2)(3 g), 톨루엔(20 mL), DMSO(20 mL), 및 2-요오도벤조산(IBX)(10 g)으로 채웠다. 반응 혼합물을 4시간 이상 동안 50℃에서 교반하였다. 이어서, 이를 주변 온도로 냉각하고, 여과하였다. 필터 케익을 MTBE(40 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 수성 나트륨 구리 시아나이드 바이카보네이트(20 mL), 수성 나트륨 구리 시아나이드 설파이트(20 mL), 및 염수(20 mL)로 순차적으로 세척하였다. 이어서, 이를 나트륨 구리 시아나이드 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(LUB-3)(2.5 g)을 수득하였다.
실시예 34: 루비프로스톤 벤질 에스터(LUB-4)의 제조
반응 플라스크를 주변 온도에서 질소하에 루비프로스톤 벤질 에스터(LUB-3)(2.5 g), THF(15 mL), 물(15 mL), 및 아세트산(45 mL)으로 채웠다. 혼합물을 출발 물질이 소비될 때까지(4시간 이상) 40℃에서 가열하였다. 이어서, 이를 주변 온도로 냉각하고, 여과하였다. 필터를 MTBE(50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 수성 나트륨 구리 시아나이드 바이카보네이트(20 mL) 및 염수(20 mL)로 순차적으로 세척하였다. 이를 무수 나트륨 구리 시아나이드 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 루비프로스톤 벤질 에스터(LUB-4)(1.8 g)를 수득하였다.
실시예 35: 화합물(X')의 제조
반응 플라스크를 주변 온도에서 질소하에 화합물(I')(38 g) 및 벤질-5-헥소네이트(92.6 g)로 채우고, 톨루엔(300 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 아르곤으로 퍼징하고, 트라이사이클로헥실포스핀[1,3-비스(2,4,6-트라이메틸페닐)이미다졸-2-일리덴][3-페닐-1H-인덴-1-일리덴]루테늄(II)다이클로라이드(500 mg)를 첨가하고, 아르곤 퍼징을 유지하면서 75℃로 가열하였다. 혼합물을 10시간 이상 동안 75℃에서 교반하고, 에틸 비닐 에터로 급랭하였다. 함유물을 건조 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(X')(40 g)을 수득하였다.
실시예 36: 화합물(LUB-5)의 제조
반응 플라스크를 질소하에 화합물(7I)(26.6 g) 및 무수 에터(100 mL)로 채웠다. 이어서, 이를 -70 내지 -75℃으로 냉각하고, n-BuLi(헥산 중 2.5 M, 29 mL)를 서서히 첨가하고, -65℃ 미만으로 유지하였다. 반응 혼합물을 -70℃ 미만으로 냉각하고, -75 내지 -70℃로 2.5시간 이상 동안 교반하였다. 분리 플라스크 내에 CuCN(6.7 g) 및 무수 에터(150 mL)를 첨가하고, -70 내지 -75℃로 냉각하였다. 이어서, 메틸 리튬(다이에틸에터 중 1.6 M, 45 mL)을 -65℃ 미만으로 유지하면서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -15℃로 가온하도록 하면서 30분 동안 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 -70℃ 미만으로 냉각하고, 이전에 제조된 비닐 리튬 시약을 캐뉼라를 통해 서서히 첨가하고, -65℃ 미만을 유지하였다. 혼합물을 -40℃로 가온하도록 하고, 45분 동안 -40℃에서 교반한 후 다시 -78℃로 냉각하였다. 반응 생성물을 -60 내지 -65℃에서 2.5시간 동안 교반하도록 하였다. 반응 혼합물을 -65℃ 미만으로 냉각하고, -30℃ 미만을 유지하면서 암모늄 클로라이드(29 mL)로 급랭하고, 0 내지 5℃로 가온하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 케익을 MTBE(29 mL)로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수(29 mL)로 세척하고, 나트륨 구리 시아나이드 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(LUB-5)(25.5 g)을 수득하였다.
실시예 37: 화합물(LUB-6)의 제조
실온에서 THF(50 mL) 중 화합물(LUB-5)(5 g)을 수소화 용기에 채우고, 10% Pd/C(1 g, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 반응기를 50 psi로 가압하고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(LUB-6)(3 g)을 수득하였다.
실시예 38: 화합물(LUB-2A)의 제조
반응 플라스크를 질소하에 화합물(LUB-6)(3 g), DMF(15 mL), 나트륨 구리 시아나이드 바이카보네이트(2.5 g), 칼륨 카보네이트(0.8 g) 및 벤질 브로마이드(1.4 mL)로 채웠다. 함유물을 30℃ 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 고체를 여과하였다. 여액을 MTBE(100 mL)로 희석하고, 염수(50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 MTBE(15 mL)로 재추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 구리 시아나이드 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(LUB-2A)(2.7 g)을 수득하였다.
실시예 39: 화합물(LUB-3A)의 제조
반응 플라스크를 질소하에 주변 온도에서 화합물(LUB-2A)(2.7 g), 톨루엔(20 mL), DMSO(20 mL), 및 SIBX(10 g)로 채웠다. 혼합물을 50℃로 가열하고, 4시간 이상 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 케익을 MTBE(40 mL)로 세척하였다. 혼합물을 수성 나트륨 구리 시아나이드 바이카보네이트(20 mL), 나트륨 구리 시아나이드 설파이트(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 나트륨 구리 시아나이드 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(LUB-3A)(2.3 g)을 수득하였다.
실시예 40: 화합물(LUB-3A)로부터 화합물(LUB-4)의 제조
반응 플라스크를 질소하에 주변 온도에서 화합물(LUB-3A)(2.3 g), 아세토니트릴(23 mL), 및 트라이플루오로 아세트산(2.3 g)으로 채웠다. 혼합물을 40℃로 4시간 이상 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, MTBE(50 mL)로 희석하고, 물(25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 수성 나트륨 구리 시아나이드 바이카보네이트(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 나트륨 구리 시아나이드 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(LUB-4)(1.3 g)을 수득하였다.
실시예 41: 화합물( IV -8)의 제조
반응 플라스크를 무수 에틸 에터(60 mL) 및 t-BuLi(펜탄 중 1.6 M)(26 mL)로 -65℃ 미만에서 질소하에 채웠다. 이어서, 생성된 용액을 -70℃ 미만으로 냉각하고, 알킬 요오다이드(8I)를 서서히 충전하고 -65℃ 미만의 온도를 유지하였다. 반응 혼합물을 -75 내지 -70℃로 2시간 이상 동안 교반하고, CuCN(2 g)을 이에 한번에 첨가하였다. 반응 생성물을 -25 내지 -20℃ 이하로 서서히 가온하도록 하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 -70 내지 -75℃로 다시 냉각하고, 온도를 -70℃ 미만으로 유지하면서 화합물(III-A)(2 g)을 서서히 첨가하였다. 첨가를 완료한 경우, 냉각 욕을 제거하고, 반응 생성물을 -60 내지 -65℃의 온도에서 가온하도록 하고 이를 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을, 온도를 -30℃ 미만으로 유지하면서 암모늄 클로라이드(40 mL)로 급랭하고, 0 내지 5℃ 이하로 가온하도록 하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 혼합물을 MTBE(25 mL)로 희석하고, 층을 분리하고, 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 나트륨 구리 시아나이드 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(IV-8)(5.9 g)을 수득하였다.
실시예 42: 화합물(V-8)의 제조
반응 플라스크를 BH3-THF 복합체(THF 중 1.0 M)(11.6 mL) 및 R-CBS(톨루엔 중 1.0 M)(11.6 mL)로 채웠다. 함유물을 주변 온도에서 10분 동안 교반한 후 -75℃로 냉각하였다. THF(10 mL) 중 화합물(IV-8)(2.6 g)의 용액을 -70℃ 미만의 온도를 유지하면서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 이상 동안 -75℃에서 교반하고, -70℃ 미만에서 유지하면서 메탄올로 급랭하고, -15℃ 이하로 가온하도록 하였다. 이어서, 이를 물(15 mL)로 희석하고, MTBE(30 mL)로 추출하였다. MTBE 층을 제거하고, 수성 층을 MTBE(30 mL)로 재추출하였다. 합한 유기 층을 0.5 N HCl(25 mL) 및 염수(25 mL)로 순차적으로 세척하였다. 이어서, 이를 나트륨 구리 시아나이드 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(V-8)(4.3 g)을 수득하였다.
실시예 43: 화합물(VI-8)의 제조
반응 플라스크를 화합물(V-8)(2.1 g), 5-헥센산(1.6 mL), 1,3-다이이소프로필카보다이이미드(2 mL), 및 DMAP(0.2 g)로 채웠다. 혼합물을 주변 온도에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(VI-8)(4.6 g)을 수득하였다.
실시예 44: 화합물(VII-8)의 제조
반응 플라스크를 아르곤의 대기하에 화합물(VI-8)(4.5 g), 톨루엔(450 mL), 및 트라이사이클로헥실포스핀[1,3-비스(2,4,6-트라이메틸페닐)이미다졸-2-일리덴][3-페닐-1H-인덴-1-일리덴]루테늄(II)다이클로라이드(22.5 mg)로 채웠다. 반응 생성물을 75℃에서 1시간 이상 동안 교반하였다. 반응 생성물을 에틸 비닐 에터로 급랭하고, 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(VII-8)(3.1 g)을 수득하였다.
실시예 45: 화합물(VIII-8)의 제조
반응 플라스크를 화합물(VII-8)(3 g), THF(25 mL), 및 1.0 M TBAF(6.5 mL)로 채웠다. 반응 생성물을 40℃에서 4시간 이상 동안 교반하고, 주변 온도로 냉각하고, MTBE(20 mL)로 희석하고, 수성 나트륨 구리 시아나이드 바이카보네이트(15 mL)로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 염수(20 mL)로 세척하고, 나트륨 구리 시아나이드 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(VIII-8)(1.9 g)을 수득하였다.
실시예 46: 화합물(UNO-2)의 제조
반응 플라스크를 화합물(VIII-8)(1.3 g), 톨루엔(8 mL), DMSO(8 mL), 및 2-요오도벤조산(IBX)(1 g)으로 채웠다. 반응 생성물을 50℃에서 4시간 이상 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각하고, 여과하였다. 필터 케익을 MTBE(8 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 수성 나트륨 구리 시아나이드 바이카보네이트(6 mL), NaSO3(6 mL), 염수(8 mL)로 순차적으로 세척하였다. 이후 나트륨 구리 시아나이드 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(UNO-2)(1.2 g)을 수득하였다.
실시예 47: 우노프로스톤 이소프로필 에스터의 제조
반응 플라스크를 화합물(UNO-2)(1.0 g), IPA(5 mL), 및 황산(2 방울)으로 채웠다. 반응 혼합물을 75℃에서 24시간 이상 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각하고, MTBE(6 mL) 및 수성 나트륨 구리 시아나이드 바이카보네이트(5 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 구리 시아나이드 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 우노프로스톤 이소프로필 에스터(0.6 g)를 수득하였다.
실시예 48: 화합물(XIV-6)의 제조
반응 플라스크를 질소하에 락톤 화합물(VIII-6)(20 g), 물(60 mL) 중 NaOH(13.5 g), 및 에탄올(200 mL)로 채웠다. 함유물을 50℃에서 7시간 동안 교반하고, 30℃로 냉각하고, 농축하였다. 잔사를 MTBE(100 mL), 물(100 mL)로 희석하고, 12 N HCl로 pH 2로 산성화하였다. MTBE 층을 분리하고, 수성 층을 MTBE(40 mL)로 재추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 나트륨 구리 시아나이드 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(XIV-6)(17.6 g)을 수득하였다.
실시예 49: 화합물( XIV -6A)의 제조
반응 플라스크를 질소하에 화합물(XIV-6)(17 g), DMF(100 mL), K2CO3(27.7 g) 및 2-요오도 프로판(34 g)으로 채웠다. 함유물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MTBE(100 mL) 및 물(100 mL)로 희석하였다. MTBE 층을 분리하고, 수성 층을 MTBE(40 mL)로 재추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 나트륨 구리 시아나이드 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(XIV-6A)(16.8 g)을 수득하였다.
실시예 50: 화합물(UNO-1)의 제조
반응 플라스크를 질소하에 주변 온도에서 화합물(XIV-6A)(16.8 g), 헵틸 비닐 케톤(17.4 g), 및 톨루엔(60 mL)으로 채웠다. 혼합물을 아르곤으로 30분 동안 퍼지한 후 트라이사이클로헥실포스핀[1,3-비스(2,4,6-트라이메틸페닐)이미다졸-2-일리덴][3-페닐-1H-인덴-1-일리덴]루테늄(II)다이클로라이드(170 mg)를 이에 첨가하였다. 반응 용액을 75℃로 10시간 동안 아르곤 하에 가열하였다. 이어서, 이를 에틸 비닐 에터로 급랭하고, 용액을 건조 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(UNO-1)(5.6 g)을 수득하였다.
실시예 51: 화합물(XIV-6')의 제조
반응 플라스크를 주변 온도에서 질소하에 락톤(VII-6")(3 g), LiOH(1.8 g), THF(40 mL) 및 물(3 mL)을 첨가하여 채웠다. 반응 생성물을 55℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 0℃로 냉각하고 1 N HCl로 pH 6 내지 7로 산성화하였다. 함유물을 MTBE(50 mL)로 추출하였다. MTBE 층을 분리하고, 수성 층을 MTBE(15 mL)로 재추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 산(XIV-6')(2.6 g)을 수득하였다.
실시예 52: 화합물(XV')의 제조
반응 플라스크를 주변 온도에서 질소하에 THF(40 mL) 중 산(XIV-6')(2.4 g), 4,4-다이플루오로-옥트-1-엔-3-올(2.1 g), 및 N-메틸 모폴린(3.5 mL)으로 채웠다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 피발로일 클로라이드(1.6 mL)를 첨가하였다. 함유물을 20℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 NH4Cl 및 MTBE로 희석하였다. MTBE 층을 분리하고, 수성 층을 MTBE(15 mL)로 재추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에스터(XV')(2.2 g)를 수득하였다.
실시예 53: 화합물(XVI')의 제조
반응 플라스크를 주변 온도에서 질소하에 에스터(XV')(2 g) 및 톨루엔(200 mL)으로 채웠다. 이어서, 이를 아르곤으로 30분 동안 퍼징하고, "Ru" 촉매(20 mg)를 첨가하였다. 반응 생성물을 75℃로 가열하면서 아르곤으로 퍼징하고 이 온도에서 1.5시간 이상 동안 교반하였다. 이어서, 이를 에틸 비닐 에터로 급랭하고, 건조 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 매크로환형 락톤(XVI')(1.2 g)을 수득하였다.
실시예 54: 화합물(XVI'-A)의 제조
수소화 플라스크를 주변 온도에서 IPA(20 mL) 중 매크로환형 락톤(XVI')(1.1 g) 및 10% Pd/C(0.6 g)로 채웠다. 반응기를 50 psi로 가압하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 포화 매크로환형 락톤(XVI'-A)(0.9 g)을 수득하였다.
실시예 55: 화합물(LUB-1A)의 제조
반응 플라스크를 주변 온도에서 질소 블랭킷하에 포화 매크로환형 락톤(XVI'-A)(0.9 g), LiOH(0.4 g), THF(10 mL), 및 물(1 mL)로 채웠다. 반응 생성물을 55℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 0℃로 냉각하고, 1 N HCl로 pH 6 내지 7로 산성화하였다. 함유물을 MTBE(20 mL)로 추출하였다. MTBE 층을 분리하고, 수성 층을 MTBE(15 mL)로 재추출하였다. 합한 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 산(LUB-1A)(0.8 g)을 수득하였다.
본원의 다양한 상세한 설명이 본원의 범주를 벗어나지 않고 변화될 수 있음이 이해될 것이다. 또한, 앞에서 말한 상세한 설명은 단지 예시의 목적을 위함이며 제한하려는 목적은 아니다.

Claims (99)

  1. 하기 화학식 III의 화합물:
    [화학식 III]
    Figure pct00126

    상기 식에서,
    m은 각각 0 내지 10의 정수이고;
    R1은 각각 독립적으로 H 또는 하이드록실 보호기이고;
    R3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴 및 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    m이 각각 1인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1 둘 다 및/또는 R3 둘 다가 동일한 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 H 또는 알킬인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    결정질인 화합물.
  6. 하기 화학식 IV의 화합물:
    [화학식 IV]
    Figure pct00127

    상기 식에서,
    m은 각각 0 내지 10의 정수이고;
    R1은 각각 독립적으로 H 또는 하이드록실 보호기이고;
    R3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴 및 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R은 각각 알데하이드, 아실, 니트로알킬, 아미노알킬, 티오알킬, 비닐, 및 하기 화학식의 알킬 또는 알켄일로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00128

    상기 식에서,
    Figure pct00129
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    A1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이고,
    A2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, A1 또는 A3이 하이드록실 또는 아미노인 경우 A2는 할로겐 또는 아미노가 아니고,
    A3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, A1 또는 A2가 하이드록실 또는 아미노인 경우 A3은 할로겐 또는 아미노가 아니거나,
    A1, A2 및 A3 중 2개는 함께 고리 또는 =O를 형성하고;
    A4 및 A5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실 또는 아르알콕실이다.
  7. 제 6 항에 있어서,
    m이 각각 1인 화합물.
  8. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서,
    R1 둘 다 및/또는 R3 둘 다가 동일한 화합물.
  9. 제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 기 둘 다가 동일하고/하거나 하기 화학식의 알킬 또는 알켄일인 화합물:
    Figure pct00130
    .
  10. 제 9 항에 있어서,
    A4 및 A5 중 하나 또는 둘 다가 H인 화합물.
  11. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,
    A1, A2 및 A3이 독립적으로 H, 하이드록실, 보호된 하이드록실, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴, 치환된 아릴, 치환된 아르알콕실, 티오페닐, 벤조티오페닐 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  12. 제 6 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    결정질인 화합물.
  13. 하기 화학식 V의 화합물:
    [화학식 V]
    Figure pct00131

    상기 식에서,
    m은 각각 0 내지 10의 정수이고;
    R1은 각각 독립적으로 H 또는 하이드록실 보호기이고;
    R3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴 및 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R은 각각 알데하이드, 아실, 니트로알킬, 아미노알킬, 티오알킬, 비닐, 및 하기 화학식의 알킬 또는 알켄일로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00132

    상기 식에서,
    Figure pct00133
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    A1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이고,
    A2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, A1 또는 A3이 하이드록실 또는 아미노인 경우 A2는 할로겐 또는 아미노가 아니고,
    A3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, A1 또는 A2가 하이드록실 또는 아미노인 경우 A3은 할로겐 또는 아미노가 아니거나,
    A1, A2 및 A3 중 2개는 함께 고리 또는 =O를 형성하고;
    A4 및 A5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실 또는 아르알콕실이다.
  14. 제 13 항에 있어서,
    m이 각각 1인 화합물.
  15. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서,
    R1 둘 다 및/또는 R3 둘 다가 동일한 화합물.
  16. 제 13 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 기 둘 다가 동일하고, 하기 화학식의 알킬 또는 알켄일인 화합물:
    Figure pct00134
    .
  17. 제 16 항에 있어서,
    A4 및 A5 중 하나 또는 둘 다가 H인 화합물.
  18. 제 16 항 또는 제 17 항에 있어서,
    A1, A2 및 A3이 독립적으로 H, 하이드록실, 보호된 하이드록실, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴, 치환된 아릴, 치환된 아르알콕실, 티오페닐, 벤조티오페닐 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  19. 제 13 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    결정질인 화합물.
  20. 하기 화학식 VI의 화합물:
    [화학식 VI]
    Figure pct00135

    상기 식에서,
    m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 10의 정수이고;
    R1은 각각 독립적으로 H 또는 하이드록실 보호기이고;
    R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴 및 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R은 각각 알데하이드, 아실, 니트로알킬, 아미노알킬, 티오알킬, 비닐, 및 하기 화학식의 알킬 또는 알켄일로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00136

    상기 식에서,
    Figure pct00137
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    A1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이고,
    A2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, A1 또는 A3이 하이드록실 또는 아미노인 경우 A2는 할로겐 또는 아미노가 아니고,
    A3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, A1 또는 A2가 하이드록실 또는 아미노인 경우 A3은 할로겐 또는 아미노가 아니거나,
    A1, A2 및 A3 중 2개는 함께 고리 또는 =O를 형성하고;
    A4 및 A5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실 또는 아르알콕실이다.
  21. 제 20 항에 있어서,
    n이 각각 동일하고/하거나 2 또는 3인 화합물.
  22. 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서,
    m이 각각 1인 화합물.
  23. 제 20 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 둘 다 및/또는 R3 둘 다가 동일한 화합물.
  24. 제 20 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 기 둘 다가 동일하고/하거나 하기 화학식의 알킬 또는 알켄일인 화합물:
    Figure pct00138
    .
  25. 제 20 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 둘 다 및/또는 R4 둘 다 및/또는 R5 둘 다가 동일한 화합물.
  26. 제 25 항에 있어서,
    R2, R4 및 R5가 각각 H 또는 알킬인 화합물.
  27. 제 20 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    결정질인 화합물.
  28. 하기 화학식 VI의 화합물을 제공하는 단계; 및
    하기 화학식 VI의 화합물을 전이 금속 촉매와 반응시켜 폐환 복분해 반응을 수행하여 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유사체의 합성 중간체인 락톤을 형성하고, 임의적으로 형성된 락톤에서 탄소-탄소 이중 결합을 환원함을 추가로 포함하는 단계
    를 포함하는 상기 프로스타글란딘, 프로스타글란딘 유사체, 또는 이의 합성 중간체의 제조 방법:
    [화학식 VI]
    Figure pct00139

    상기 식에서,
    m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 10의 정수이고;
    R1은 각각 독립적으로 H 또는 하이드록실 보호기이고;
    R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴 및 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R은 각각 알데하이드, 아실, 니트로알킬, 아미노알킬, 티오알킬, 비닐, 및 하기 화학식의 알킬 또는 알켄일로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00140

    상기 식에서,
    Figure pct00141
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    A1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이고,
    A2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, A1 또는 A3이 하이드록실 또는 아미노인 경우 A2는 할로겐 또는 아미노가 아니고,
    A3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, A1 또는 A2가 하이드록실 또는 아미노인 경우 A3은 할로겐 또는 아미노가 아니거나,
    A1, A2 및 A3 중 2개는 함께 고리 또는 =O를 형성하고;
    A4 및 A5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실 또는 아르알콕실이다.
  29. 제 28 항에 있어서,
    전이 금속 촉매가 전이 금속 카르벤 착체 촉매인 방법.
  30. 제 28 항 또는 제 29 항에 있어서,
    전이 금속 촉매가 루테늄 벤질리덴인 방법.
  31. 제 28 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
    전이 금속 촉매가 벤질리덴-비스(트라이사이클로헥실포스핀) 다이클로로루테늄인 방법.
  32. 제 28 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서,
    폐환 복분해 반응을 반양성자성 용매 중에서 수행하는 방법.
  33. 제 32 항에 있어서,
    반양성자성 용매가 다이클로로메탄인 방법.
  34. 제 28 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서,
    락톤이 9- 또는 10-원 락톤인 방법.
  35. 제 28 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서,
    락톤이 하기 화학식 VII의 화합물인 방법:
    [화학식 VII]
    Figure pct00142

    상기 식에서,
    Figure pct00143
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    n 및 m은 독립적으로 0 내지 10의 정수이고;
    R1은 하이드록실 보호기이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴 및 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R은 알데하이드, 아실, 니트로알킬, 아미노알킬, 티오알킬, 비닐, 및 하기 화학식의 알킬 또는 알켄일로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00144

    상기 식에서,
    A1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이고,
    A2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, A1 또는 A3이 하이드록실 또는 아미노인 경우 A2는 할로겐 또는 아미노가 아니고,
    A3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, A1 또는 A2가 하이드록실 또는 아미노인 경우 A3은 할로겐 또는 아미노가 아니거나,
    A1, A2 및 A3 중 2개는 함께 고리 또는 =O를 형성하고;
    A4 및 A5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실 또는 아르알콕실이다.
  36. 제 28 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
    락톤 고리를 산 촉매화된 가수분해를 통해 개방하는 단계 및 생성된 카복실산을 에스터화하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  37. 제 28 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
    락톤을 친핵체와 반응시켜 개환 생성물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  38. 제 37 항에 있어서,
    친핵체가 아민, 알코올, 알콕사이드, 알콕사이드 염, 및 하이드록사이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  39. 제 37 항 또는 제 38 항에 있어서,
    하나 이상의 하이드록실 보호기를 제거하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  40. 제 39 항에 있어서,
    하나 이상의 하이드록실 보호기를 제거하는 단계를, 락톤을 친핵체와 반응시키는 단계 전에 수행하여 하기 화학식 VIII의 화합물을 수득하는 방법:
    [화학식 VIII]
    Figure pct00145

    상기 식에서,
    n, m, R, R3 및 R4는 화학식 VII의 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.
  41. 제 39 항에 있어서,
    하나 이상의 하이드록실 보호기를 제거하는 단계를, 락톤을 친핵체와 반응시키는 단계 후에 수행하는 방법.
  42. 제 41 항에 있어서,
    락톤을 친핵체와 반응시키는 단계 후에 및 하나 이상의 하이드록실 보호기를 제거하는 단계 전에, 락톤의 개환 동안 형성된 하이드록실 기를 산화하여 사이클로펜탄온 개환 생성물을 수득하는 방법.
  43. 제 37 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서,
    락톤을 친핵체와 반응시키는 단계를 반양성자성 용매 중에서 수행하는 방법.
  44. 제 28 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서,
    프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유사체가 비마토프로스트, 라타노프로스트, 트라보프로스트, 타플루프로스트, 우노프로스톤, 디노프로스트, 카보프로스트, 플루프로스테놀, 클로프로스테놀, 13,14-다이하이드로-15-(2-벤조티엔일)-15-펜타노르 PGF1α, 설프로스톤, 미소프로스톨, 및 리마프로스트로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  45. 제 28 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 VI의 화합물이 결정질인 방법.
  46. 제 28 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 둘 다 1인 방법.
  47. 제 28 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 둘 다 2 또는 3인 방법.
  48. 제 28 항 내지 제 47 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 V의 화합물을 에스터화하여 화학식 VI의 화합물을 수득하는 방법:
    [화학식 V]
    Figure pct00146

    상기 식에서,
    m, R, R1 및 R3은 화학식 VI의 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.
  49. 제 48 항에 있어서,
    화학식 V의 화합물을 알켄산 또는 산 클로라이드, 또는 하나 이상의 알킬 치환기를 포함하는 알켄산 또는 산 클로라이드인 이의 유도체와 접촉시켜 에스터화를 수행하는 방법.
  50. 제 49 항에 있어서,
    카보다이이미드 및 비친핵체 염기의 존재하에 에스터화를 수행하는 방법.
  51. 제 49 항 또는 제 50 항에 있어서,
    화학식 V의 화합물이 하기 화학식 IV의 화합물의 카본일 기의 거울상이성질체 선택적 환원의 생성물인 방법:
    [화학식 IV]
    Figure pct00147

    상기 식에서,
    m, R, R1 및 R3은 화학식 VI의 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.
  52. 제 51 항에 있어서,
    화학식 IV의 화합물을 반양성자성 용매 중에서 보란 및 키랄 옥사자보롤리딘 촉매와 접촉시켜 거울상이성질체 선택적 환원을 수행하는 방법.
  53. 제 51 항 또는 제 52 항에 있어서,
    화학식 IV의 화합물이, 하기 화학식 III의 화합물에 친핵체를 입체선택적으로 1,4-이중 부가하여 생성된 생성물인, 방법:
    [화학식 III]
    Figure pct00148

    상기 식에서,
    m, R1 및 R3은 화학식 VI의 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.
  54. 제 53 항에 있어서,
    친핵체가 니트로알킬 음이온, 알킬 설폰 음이온, 아실 음이온 등가물, 및 알킬 할라이드, 비닐 할라이드 또는 비닐 에터로부터 생성된 유기큐프레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  55. 제 53 항 또는 제 54 항에 있어서,
    화학식 III의 화합물이 전이 금속 촉매의 존재하에 수행된 키랄 알릴사이클로펜텐온의 분자간 복분해 반응의 생성물인 방법.
  56. 제 51 항 또는 제 52 항에 있어서,
    화학식 IV의 화합물이, 하기 화학식 II의 화합물을 전이 금속 촉매의 존재하에 분자간 복분해 반응시켜 생성된 생성물인, 방법:
    [화학식 II]
    Figure pct00149

    상기 식에서,
    m은 0 내지 10의 정수이고;
    R, R1 및 R3은 화학식 VI의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고;
    R3' 및 R3"은 각각 H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알콕실, 아르알콕실 및 아실옥실로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의적으로 R3' 및 R3" 중 1개 이상은 H가 아니다.
  57. 하기 화학식 I의 화합물과 금속 촉매화된 분자간 복분해 반응을 수행하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 III의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00150

    [화학식 III]
    Figure pct00151

    상기 식에서,
    m은 각각 0 내지 10의 정수이고;
    R1은 각각 독립적으로 H 또는 하이드록실 보호기이고;
    R3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴 및 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3' 및 R3"은 각각 H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알콕실, 아르알콕실 및 아실옥실로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  58. 제 57 항에 있어서,
    금속 촉매화된 분자간 복분해 반응을 화학식 I의 동일한 화합물의 2개 분자 사이에서 수행하는 방법.
  59. (a) 1,4-부가용 시약, 임의적으로 하기 화학식 Z의 화합물로부터 제조된 큐프레이트 시약을 제조하거나 제공하는 단계; 및
    (b) 상기 단계 (a)로부터의 시약과 하기 화학식 III의 화합물 사이에 1,4-부가 반응을 수행하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 IV의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 Z]
    Figure pct00152

    [화학식 III]
    Figure pct00153

    [화학식 IV]
    Figure pct00154

    상기 식에서,
    m은 각각 0 내지 10의 정수이고;
    R1은 각각 독립적으로 H 또는 하이드록실 보호기이고;
    R3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴 및 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R은 각각 알데하이드, 아실, 니트로알킬, 아미노알킬, 티오알킬, 비닐, 및 하기 화학식의 알킬 또는 알켄일로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00155

    상기 식에서,
    Figure pct00156
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    A1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이고,
    A2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, A1 또는 A3이 하이드록실 또는 아미노인 경우 A2는 할로겐 또는 아미노가 아니고,
    A3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, A1 또는 A2가 하이드록실 또는 아미노인 경우 A3은 할로겐 또는 아미노가 아니거나,
    A1, A2 및 A3 중 2개는 함께 고리 또는 =O를 형성하고;
    A4 및 A5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실 또는 아르알콕실이고;
    Z'은 할로 및 알콕시로부터 선택된다.
  60. 제 59 항에 있어서,
    1,4-부가 반응이 단계 (a)에서와 동일한 시약의 2개 분자의 1,4-이중 부가 반응인 방법.
  61. 하기 화학식 II의 화합물의 금속 촉매화된 교차-복분해 반응을 수행하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 IV의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 II]
    Figure pct00157

    [화학식 IV]
    Figure pct00158

    상기 식에서,
    m은 각각 0 내지 10의 정수이고;
    R1은 각각 독립적으로 H 또는 하이드록실 보호기이고;
    R3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴 및 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R은 각각 알데하이드, 아실, 니트로알킬, 아미노알킬, 티오알킬, 비닐, 및 하기 화학식의 알킬 또는 알켄일로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00159

    상기 식에서,
    Figure pct00160
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    A1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이고,
    A2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, A1 또는 A3이 하이드록실 또는 아미노인 경우 A2는 할로겐 또는 아미노가 아니고,
    A3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, A1 또는 A2가 하이드록실 또는 아미노인 경우 A3은 할로겐 또는 아미노가 아니거나,
    A1, A2 및 A3 중 2개는 함께 고리 또는 =O를 형성하고;
    A4 및 A5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실 또는 아르알콕실이고;
    R3' 및 R3"은 각각 H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알콕실, 아르알콕실 및 아실옥실로 이루어진 군으로부터 선택되고, 임의적으로 R3' 및 R3" 중 1개 이상은 H가 아니다.
  62. 하기 화학식 IV의 화합물의 2개의 카본일 기의 거울상이성질체 선택적 환원을 포함하는, 하기 화학식 V의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 IV]
    Figure pct00161

    [화학식 V]
    Figure pct00162

    상기 식에서,
    m은 각각 0 내지 10의 정수이고;
    R1은 각각 독립적으로 H 또는 하이드록실 보호기이고;
    R3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴 및 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R은 각각 알데하이드, 아실, 니트로알킬, 아미노알킬, 티오알킬, 비닐, 및 하기 화학식의 알킬 또는 알켄일로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00163

    상기 식에서,
    Figure pct00164
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    A1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이고,
    A2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, A1 또는 A3이 하이드록실 또는 아미노인 경우 A2는 할로겐 또는 아미노가 아니고,
    A3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, A1 또는 A2가 하이드록실 또는 아미노인 경우 A3은 할로겐 또는 아미노가 아니거나,
    A1, A2 및 A3 중 2개는 함께 고리 또는 =O를 형성하고;
    A4 및 A5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실 또는 아르알콕실이다.
  63. 제 62 항에 있어서,
    거울상이성질체 선택적 환원을 환원제 및 키랄 리간드를 사용하여 수행하는 방법.
  64. 2개의 비보호된 하이드록실 기를 알켄산 또는 이의 유도체로 에스터화하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 VI의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 VI]
    Figure pct00165

    상기 식에서,
    m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 10의 정수이고;
    R1은 각각 독립적으로 H 또는 하이드록실 보호기이고;
    R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴 및 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R은 각각 알데하이드, 아실, 니트로알킬, 아미노알킬, 티오알킬, 비닐, 및 하기 화학식의 알킬 또는 알켄일로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00166

    상기 식에서,
    Figure pct00167
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    A1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이고,
    A2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, A1 또는 A3이 하이드록실 또는 아미노인 경우 A2는 할로겐 또는 아미노가 아니고,
    A3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, A1 또는 A2가 하이드록실 또는 아미노인 경우 A3은 할로겐 또는 아미노가 아니거나,
    A1, A2 및 A3 중 2개는 함께 고리 또는 =O를 형성하고;
    A4 및 A5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실 또는 아르알콕실이다.
  65. -R, -OR1 및 2개의 추가 치환기를 포함하는 4개 이상의 치환기로 치환된 사이클로펜탄 고리를 포함하는 전구체 화합물을 전이 금속 촉매와 접촉시키되, 상기 R 및 R1이 하기 화학식 VII 및 화학식 VIII의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고, 상기 2개의 추가 치환기가 각각 알켄 잔기를 포함하고, 또한 상기 2개의 추가 치환기 중 1개 이상이 비말단 알켄 잔기를 포함하는 단계를 포함하는 폐환 복분해 반응을 수행하는 단계; 및
    임의적으로 탄소-탄소 이중 결합을 탄소-탄소 단일 결합으로 환원하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 VII 또는 화학식 VIII의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 VII]
    Figure pct00168

    [화학식 VIII]
    Figure pct00169

    상기 식에서,
    Figure pct00170
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    n 및 m은 각각 독립적으로 0 내지 10의 정수이고;
    R1은 H 또는 하이드록실 보호기이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴 및 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R은 알데하이드, 아실, 니트로알킬, 아미노알킬, 티오알킬, 비닐, 및 하기 화학식의 알킬 또는 알켄일로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00171

    상기 식에서,
    A1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이고,
    A2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, A1 또는 A3이 하이드록실 또는 아미노인 경우 A2는 할로겐 또는 아미노가 아니고,
    A3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, A1 또는 A2가 하이드록실 또는 아미노인 경우 A3은 할로겐 또는 아미노가 아니거나,
    A1, A2 및 A3 중 2개는 함께 고리 또는 =O를 형성하고;
    A4 및 A5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실 또는 아르알콕실이다.
  66. 제 65 항에 있어서,
    전이 금속 촉매가 전이 금속 카르벤 착체 촉매인 방법.
  67. 제 65 항 또는 제 66 항에 있어서,
    전이 금속 촉매가 루테늄 벤질리덴인 방법.
  68. 제 65 항 내지 제 67 항 중 어느 한 항에 있어서,
    전이 금속 촉매가 벤질리덴-비스(트라이사이클로헥실포스핀) 다이클로로루테늄인 방법.
  69. 제 65 항 내지 제 68 항 중 어느 한 항에 있어서,
    폐환 복분해 반응을 반양성자성 용매 중에서 수행하는 방법.
  70. 제 69 항에 있어서,
    반양성자성 용매가 다이클로로메탄, 톨루엔, 벤젠, 헵탄, 및 MTBE로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  71. 제 65 항 내지 제 70 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 VII 또는 화학식 VIII의 화합물이 9- 또는 10-원 락톤을 포함하는 방법.
  72. 제 65 항 내지 제 71 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 VII 또는 화학식 VIII의 화합물이 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유사체의 합성 중간체인 방법.
  73. 제 65 항 내지 제 72 항 중 어느 한 항에 있어서,
    전구체 화합물이 하기 화학식 VI의 화합물인 방법:
    [화학식 VI]
    Figure pct00172

    상기 식에서,
    m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 10의 정수이고;
    R1은 각각 독립적으로 H 또는 하이드록실 보호기이고;
    R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴 및 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R은 각각 알데하이드, 아실, 니트로알킬, 아미노알킬, 티오알킬, 비닐, 및 하기 화학식의 알킬 또는 알켄일로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00173

    상기 식에서,
    Figure pct00174
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    A1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이고,
    A2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, A1 또는 A3이 하이드록실 또는 아미노인 경우 A2는 할로겐 또는 아미노가 아니고,
    A3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, A1 또는 A2가 하이드록실 또는 아미노인 경우 A3은 할로겐 또는 아미노가 아니거나,
    A1, A2 및 A3 중 2개는 함께 고리 또는 =O를 형성하고;
    A4 및 A5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실 또는 아르알콕실이다.
  74. 제 73 항에 있어서,
    R2가 알킬인 방법.
  75. 제 65 항 내지 제 72 항 중 어느 한 항에 있어서,
    전구체 화합물이 하기 화학식 VI-A의 화합물인 방법:
    [화학식 VI-A]
    Figure pct00175

    상기 식에서,
    m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 10의 정수이고;
    R1은 각각 독립적으로 H 또는 하이드록실 보호기이고;
    R2, R3, R4 및 R5는 각각 H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴 및 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R3' 및 R3"은 각각 H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알콕실, 아르알콕실 및 아실옥실로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    임의적으로 R3' 및 R3" 중 1개 이상은 H가 아니고/아니거나 알킬이거나, R2는 H가 아니고;
    R은 알데하이드, 아실, 니트로알킬, 아미노알킬, 티오알킬, 비닐, 및 하기 화학식의 알킬 또는 알켄일로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00176

    상기 식에서,
    Figure pct00177
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    A1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이고,
    A2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, A1 또는 A3이 하이드록실 또는 아미노인 경우 A2는 할로겐 또는 아미노가 아니고,
    A3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, A1 또는 A2가 하이드록실 또는 아미노인 경우 A3은 할로겐 또는 아미노가 아니거나,
    A1, A2 및 A3 중 2개는 함께 고리 또는 =O를 형성하고;
    A4 및 A5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실 또는 아르알콕실이다.
  76. 하기 화학식 V의 화합물의 탄소-탄소 이중 결합을 절단하는 반응을 수행하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 IX의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 V]
    Figure pct00178

    [화학식 IX]
    Figure pct00179

    상기 식에서,
    m은 각각 0 내지 10의 정수이고;
    R3은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴 및 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 H 또는 하이드록실 보호기이고;
    R은 알데하이드, 아실, 니트로알킬, 아미노알킬, 티오알킬, 비닐, 및 하기 화학식의 알킬 또는 알켄일로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00180

    상기 식에서,
    Figure pct00181
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    A1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이고,
    A2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, A1 또는 A3이 하이드록실 또는 아미노인 경우 A2는 할로겐 또는 아미노가 아니고,
    A3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, A1 또는 A2가 하이드록실 또는 아미노인 경우 A3은 할로겐 또는 아미노가 아니거나,
    A1, A2 및 A3 중 2개는 함께 고리 또는 =O를 형성하고;
    A4 및 A5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실 또는 아르알콕실이다.
  77. 제 76 항에 있어서,
    탄소-탄소 이중 결합을 절단하는 반응이 오존분해 반응인 방법.
  78. 하기 화학식 VII 또는 화학식 VIII의 화합물:
    [화학식 VII]
    Figure pct00182

    [화학식 VIII]
    Figure pct00183

    상기 식에서,
    Figure pct00184
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    n 및 m은 각각 독립적으로 0 내지 10의 정수이고;
    R1은 H 또는 하이드록실 보호기이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴 및 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R은 알데하이드, 아실, 니트로알킬, 아미노알킬, 티오알킬, 비닐, 및 하기 화학식의 알킬 또는 알켄일로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00185

    상기 식에서,
    A1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이고,
    A2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, A1 또는 A3이 하이드록실 또는 아미노인 경우 A2는 할로겐 또는 아미노가 아니고,
    A3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, A1 또는 A2가 하이드록실 또는 아미노인 경우 A3은 할로겐 또는 아미노가 아니거나,
    A1, A2 및 A3 중 2개는 함께 고리 또는 =O를 형성하고;
    A4 및 A5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실 또는 아르알콕실이다.
  79. 제 78 항에 있어서,
    R이 알데하이드, 니트로알킬, -CH2NO2, 또는 -CH=CH2이거나, 벤조티오페닐 기를 포함하고, 임의적으로 하기 화학식의 알킬 또는 알켄일 기를 포함하는 화합물:
    Figure pct00186

    상기 식에서,
    A1, A2 및 A3 중 하나는 벤조티오페닐이다.
  80. 제 78 항에 있어서,
    R이 케톤을 포함하는 화합물.
  81. 제 80 항에 있어서,
    R1이 다이니트로벤조일 또는 트라이메틸실릴(TMS)이 아닌 화합물.
  82. 제 80 항 또는 제 81 항에 있어서,
    R1이 H, 에톡시에틸 또는 t-부틸다이메틸실릴(TBDMS)인 화합물.
  83. 제 78 항에 있어서,
    A1, A2 및 A3 중 2개가 =O이고, 나머지 A1, A2 및 A3 기가 페녹시알킬 또는 치환된 페녹시알킬 기가 아닌 화합물.
  84. 하기 화학식 II 또는 화학식 V-A의 화합물:
    [화학식 II]
    Figure pct00187

    [화학식 V-A]
    Figure pct00188

    상기 식에서,
    m은 0 내지 10의 정수이고;
    R1은 H 또는 하이드록실 보호기이고;
    R3은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴 및 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3' 및 R3"은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알콕실, 아르알콕실 및 아실옥실로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또한 R3' 및 R3" 중 1개 이상은 H가 아니고;
    R은 알데하이드, 아실, 니트로알킬, 아미노알킬, 티오알킬, 비닐, 및 하기 화학식의 알킬 또는 알켄일로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00189

    상기 식에서,
    Figure pct00190
    은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    A1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이고,
    A2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, A1 또는 A3이 하이드록실 또는 아미노인 경우 A2는 할로겐 또는 아미노가 아니고,
    A3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, A1 또는 A2가 하이드록실 또는 아미노인 경우 A3은 할로겐 또는 아미노가 아니거나,
    A1, A2 및 A3 중 2개는 함께 고리 또는 =O를 형성하고;
    A4 및 A5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실 또는 아르알콕실이다.
  85. 하기 화학식 VI-A의 화합물:
    [화학식 VI-A]
    Figure pct00191

    상기 식에서,
    m 및 n은 독립적으로 0 내지 10의 정수이고;
    R1은 H 또는 하이드록실 보호기이고;
    R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴 및 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3' 및 R3"은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알콕실, 아르알콕실 및 아실옥실로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또한 R3' 및 R3" 중 1개 이상은 H가 아니고;
    R은 각각 알데하이드, 아실, 니트로알킬, 아미노알킬, 티오알킬, 비닐, 및 하기 화학식의 알킬 또는 알켄일로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00192

    상기 식에서,
    Figure pct00193
    은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    A1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이고,
    A2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, A1 또는 A3이 하이드록실 또는 아미노인 경우 A2는 할로겐 또는 아미노가 아니고,
    A3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, A1 또는 A2가 하이드록실 또는 아미노인 경우 A3은 할로겐 또는 아미노가 아니거나,
    A1, A2 및 A3 중 2개는 함께 고리 또는 =O를 형성하고;
    A4 및 A5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실 또는 아르알콕실이다.
  86. 하기 화학식 XI, 화학식 XIV, 화학식 XV 또는 화학식 XVI 중 하나의 화합물:
    [화학식 XI]
    Figure pct00194

    [화학식 XIV]
    Figure pct00195

    [화학식 XV]
    Figure pct00196

    [화학식 XVI]
    Figure pct00197

    상기 식에서,
    Figure pct00198
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    *는 라세믹 또는 거울상이성질체적으로 순수할 수 있는 키랄 중심을 나타내고;
    m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 10의 정수이고;
    Y는 H 또는 하이드록실 보호기이고;
    M은 질소, 산소 또는 황이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴 및 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 비닐, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 푸릴, 피란일, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이고,
    R9'은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 비닐, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 푸릴, 피란일, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, R9 또는 R9"이 하이드록실 또는 아미노인 경우 R9'은 할로겐 또는 아미노가 아니고,
    R9"은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 비닐, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 푸릴, 피란일, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, R9 또는 R9'이 하이드록실 또는 아미노인 경우 R9"은 할로겐 또는 아미노가 아니거나,
    R9, R9' 및 R9" 중 2개 이상은 함께 고리를 형성하고;
    R10은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 알킬아실, 하이드록시아실, 알콕시아실, 아미노아실, 알킬아미노아실, 또는 알킬티오아실이다.
  87. 제 86 항에 있어서,
    R9, R9' 및 R9" 중 하나가 -M3(R14)(R14')(R14")이고, 여기서 M3이 탄소, 질소, 산소 또는 황이고, R14, R14' 및 R14"이 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 알킬, 비닐, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 푸릴, 피란일, 티오페닐, 벤조티오페닐, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, R14' 및/또는 R14"이 존재하거나 부재할 수 있고/있거나, 또한 R14, R14' 및 R14" 중 1개가 하이드록실 또는 아미노인 경우 R14, R14' 및 R14" 중 다른 2개는 할로겐 또는 아미노가 아닌, 화학식 XI, 화학식 XV 및 화학식 XVI 중 하나의 화합물.
  88. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00199
  89. 하기 화학식 1의 니트로 기-함유 화합물을 제공하는 단계; 및
    상기 니트로 기-함유 화합물을 티타늄 트라이클로라이드 및 나트륨 아세테이트와 접촉시켜 하기 화학식 2의 알데하이드를 수득하는 단계
    를 포함하는, 프로스타글란딘, 프로스타글란딘 유사체, 또는 이의 합성 중간체의 제조 방법:
    [화학식 1]
    Figure pct00200

    [화학식 2]
    Figure pct00201

    상기 식에서,
    Figure pct00202
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    n 및 m은 각각 독립적으로 0 내지 10의 정수이고;
    R1은 H 또는 하이드록실 보호기이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴 및 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  90. 제 89 항에 있어서,
    니트로 기-함유 화합물이 하기 화학식 VII-5 또는 화학식 VIII-5의 화합물이고, 알데하이드가 하기 화학식 VII-5A' 또는 화학식 VIII-5A'의 화합물인 방법:
    [화학식 VII-5]
    Figure pct00203

    [화학식 VIII-5]
    Figure pct00204

    [화학식 VII-5A']
    Figure pct00205

    [화학식 VIII-5A']
    Figure pct00206
  91. 제 89 항 또는 제 90 항에 있어서,
    알데하이드와 포스포네이트 사이에 호르너-에몬스 반응을 수행하여 하기 화학식 XI의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    [화학식 XI]
    Figure pct00207

    상기 식에서,
    Figure pct00208
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    Y는 H 또는 하이드록실 보호기이고;
    n 및 m은 독립적으로 0 내지 10의 정수이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴 및 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 비닐, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 푸릴, 피란일, 티오페닐, 벤조티오페닐, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이고,
    R9'은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 비닐, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 푸릴, 피란일, 티오페닐, 벤조티오페닐, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, R9 또는 R9"이 하이드록실 또는 아미노인 경우 R9'은 할로겐 또는 아미노가 아니고,
    R9"은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 비닐, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 푸릴, 피란일, 티오페닐, 벤조티오페닐, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, R9 또는 R9'이 하이드록실 또는 아미노인 경우 R9"은 할로겐 또는 아미노가 아니거나,
    R9, R9' 및 R9" 중 2개 이상은 함께 고리를 형성한다.
  92. 제 91 항에 있어서,
    R9, R9' 및 R9" 중 1개가 화학식 -M3(R14)(R14')(R14")를 갖되, M3이 탄소, 질소, 산소 또는 황이고, R14, R14' 및 R14"이 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 알킬, 비닐, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 푸릴, 피란일, 티오페닐, 벤조티오페닐, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, R14' 및/또는 R14"이 존재하거나 부재할 수 있고/있거나, 또한 R14, R14' 및 R14" 중 1개가 하이드록실 또는 아미노인 경우 R14, R14' 및 R14" 중 다른 2개는 할로겐 또는 아미노가 아닌, 방법.
  93. 하기 화학식 VII-6 또는 VIII-6의 화합물을 제공하는 단계; 및
    (a) 하기 화학식 VII-6 또는 VIII-6의 화합물을 금속 촉매 및 적절한 에논과 접촉시켜 교차-복분해 반응을 수행하여 하기 화학식 XI의 화합물을 수득하는 단계;
    (b) 하기 화학식 VII-6 또는 VIII-6의 화합물을 가수분해시켜 락톤을 개방하고, 이어서 생성된 카복실산을 알콕사이드, 티올 또는 아민과 반응시켜 하기 화학식 XIV의 화합물을 수득하는 단계; 또는
    (c) 하기 화학식 VII-6 또는 VIII-6의 화합물을 키랄 알릴 알코올로 에스터 교환 반응시켜 하기 화학식 XV의 화합물을 수득하고, 임의적으로 화학식 XV의 화합물을 금속 촉매와 추가 반응시켜 분자내 복분해 반응을 수행하여 하기 화학식 XVI의 화합물을 수득하는 단계
    중 하나를 수행하는 단계
    를 포함하는, 프로스타글란딘, 프로스타글란딘 유사체, 또는 이의 합성 중간체의 제조 방법:
    [화학식 VII-6 또는 VIII-6]
    Figure pct00209

    [상기 식에서,
    Figure pct00210
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    n 및 m은 독립적으로 1 내지 10, 또는 0 내지 10의 정수이고;
    Y는 화학식 VII-6의 화합물에 대하여 하이드록실 보호기이고 화학식 VIII-6의 화합물에 대하여 H이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴 및 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다];
    [화학식 XI]
    Figure pct00211

    [상기 식에서,
    Figure pct00212
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    Y는 H 또는 하이드록실 보호기이고;
    n 및 m은 독립적으로 0 내지 10의 정수이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴 및 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 비닐, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 푸릴, 피란일, 티오페닐, 벤조티오페닐, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이고,
    R9'은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 비닐, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 푸릴, 피란일, 티오페닐, 벤조티오페닐, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, R9 또는 R9"이 하이드록실 또는 아미노인 경우 R9'은 할로겐 또는 아미노가 아니고,
    R9"은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 비닐, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 푸릴, 피란일, 티오페닐, 벤조티오페닐, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, R9 또는 R9'이 하이드록실 또는 아미노인 경우 R9"은 할로겐 또는 아미노가 아니거나,
    R9, R9' 및 R9" 중 2개 이상은 함께 고리를 형성한다];
    [화학식 XIV]
    Figure pct00213

    [상기 식에서,
    Figure pct00214
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    Y는 H 또는 하이드록실 보호기이고;
    n 및 m은 독립적으로 0 내지 10의 정수이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴 및 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    M은 질소, 산소 또는 황이고;
    R10은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 알킬아실, 하이드록시아실, 알콕시아실, 아미노아실, 알킬아미노아실, 또는 알킬티오아실이다];
    [화학식 XV]
    Figure pct00215

    [상기 식에서,
    Figure pct00216
    , n, m, Y, R3, R4, R9, R9' 및 R9"은 상기 화학식 XI의 화합물에 대하여 기재된 바와 같고;
    *는 라세믹 또는 거울상이성질체적으로 순수할 수 있는 키랄 중심을 나타낸다];
    [화학식 XVI]
    Figure pct00217

    [상기 식에서,
    Figure pct00218
    , *, n, m, Y, R3, R4, R9, R9' 및 R9"은 상기 화학식 XV의 화합물에 대하여 기재된 바와 같다].
  94. 제 93 항에 있어서,
    (a) 하기 화학식 VI의 화합물의 금속 촉매화된 복분해 반응을 수행하는 단계; 또는
    (b) 하기 화학식 VI-A의 화합물의 금속 촉매화된 복분해 반응을 수행하는 단계
    중 하나를 포함하는 방법으로 화학식 VII-6 또는 VIII-6의 화합물을 수득하는 방법:
    [화학식 VI]
    Figure pct00219

    [화학식 VI-A]
    Figure pct00220

    상기 식에서,
    m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 10의 정수이고;
    R1은 각각 독립적으로 H 또는 하이드록실 보호기이고;
    R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴 및 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R은 각각 알데하이드, 아실, 니트로알킬, 아미노알킬, 티오알킬, 비닐, 및 하기 화학식의 알킬 또는 알켄일로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00221

    상기 식에서,
    Figure pct00222
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    A1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이고,
    A2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, A1 또는 A3이 하이드록실 또는 아미노인 경우 A2는 할로겐 또는 아미노가 아니고,
    A3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, A1 또는 A2가 하이드록실 또는 아미노인 경우 A3은 할로겐 또는 아미노가 아니거나,
    A1, A2 및 A3 중 2개는 함께 고리 또는 =O를 형성하고;
    A4 및 A5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실 또는 아르알콕실이고;
    R3' 및 R3"은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알콕실, 아르알콕실 및 아실옥실로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또한 R3' 및 R3" 중 1개 이상은 H가 아니다.
  95. 헥센산의 에스터 및 하기 화학식 I의 화합물의 금속 촉매화된 복분해 반응을 수행함을 포함하는 하기 화학식 X의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 프로스타글란딘, 프로스타글란딘 유사체, 또는 이의 합성 중간체의 제조 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00223

    [화학식 X]
    Figure pct00224

    상기 식에서,
    m은 0 내지 10의 정수이고, 임의적으로 m은 1이고;
    R1은 독립적으로 H 또는 하이드록실 보호기이고;
    R3은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴 및 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3' 및 R3"은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알콕실, 아르알콕실 및 아실옥실로 이루어진 군으로부터 선택되되, R3' 및 R3" 중 하나는 H가 아니고, 임의적으로 R3' 및 R3" 중 하나는 알킬이고;
    Y1은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴, 또는 치환된 아릴이다.
  96. 하기 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계; 및
    하기 화학식 I의 화합물을 친핵체와 반응시켜 1,4-부가를 수행하여 하기 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 프로스타글란딘, 프로스타글란딘 유사체, 또는 이의 합성 중간체의 제조 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00225

    [화학식 II]
    Figure pct00226

    상기 식에서,
    m은 0 내지 10의 정수이고, 임의적으로 m은 1이고;
    R1은 독립적으로 H 또는 하이드록실 보호기이고;
    R3은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴 및 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3' 및 R3"은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알콕실, 아르알콕실 및 아실옥실로 이루어진 군으로부터 선택되되, R3' 및 R3" 중 하나는 H가 아니고, 임의적으로 R3' 및 R3" 중 하나는 알킬이고;
    R은 알데하이드, 아실, 니트로알킬, 아미노알킬, 티오알킬, 비닐, 및 하기 화학식의 알킬 또는 알켄일로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00227

    상기 식에서,
    Figure pct00228
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    A1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이고,
    A2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, A1 또는 A3이 하이드록실 또는 아미노인 경우 A2는 할로겐 또는 아미노가 아니고,
    A3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 설폰일, 설핀일, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, A1 또는 A2가 하이드록실 또는 아미노인 경우 A3은 할로겐 또는 아미노가 아니거나,
    A1, A2 및 A3 중 2개는 함께 고리 또는 =O를 형성하고;
    A4 및 A5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실 또는 아르알콕실이다].
  97. 제 96 항에 있어서,
    친핵체가 니트로알킬 음이온, 알킬 설폰 음이온, 아실 음이온 등가물, 및 알킬 할라이드, 비닐 할라이드 또는 비닐 에터로부터 생성된 유기큐프레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  98. 제 96 항 또는 제 97 항에 있어서,
    하나 이상의 추가 단계를 추가로 포함하고, 임의적으로 상기 하나 이상의 추가 단계가
    (a) 화학식 II의 화합물의 케톤을 선택적으로 환원하여 하기 화학식 V-A의 화합물을 수득하는 단계;
    (b) 하기 화학식 V-A의 화합물의 에스터화 반응을 수행하여 하기 화학식 VI-A의 화합물을 수득하는 단계;
    (c) 하기 화학식 VI-A의 화합물의 분자내 복분해 반응을 수행하여 하기 화학식 VII의 화합물을 제공하는 단계; 및
    (d) 화학식 II의 화합물의 분자간 복분해 반응을 수행하여 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계
    중 하나 이상을 포함하는, 방법:
    [화학식 V-A]
    Figure pct00229

    [화학식 VI-A]
    Figure pct00230

    [화학식 VII]
    Figure pct00231

    [화학식 IV]
    Figure pct00232

    상기 식에서,
    m, R, R1, R3, R3' 및 R3"은 화학식 II의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고;
    n은 0 내지 10의 정수이고;
    R2, R4 및 R5는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴 및 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Figure pct00233
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다.
  99. 하기 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물:
    [화학식 XII]
    Figure pct00234

    [화학식 XIII]
    Figure pct00235

    상기 식에서,
    Figure pct00236
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 10의 정수이고;
    Y는 H 또는 하이드록실 보호기이고;
    M은 질소, 산소 또는 황이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아릴 및 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 비닐, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 푸릴, 피란일, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이고,
    R9'은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 비닐, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 푸릴, 피란일, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, R9 또는 R9"이 하이드록실 또는 아미노인 경우 R9'은 할로겐 또는 아미노가 아니고,
    R9"은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 비닐, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 아릴옥실, 푸릴, 피란일, 티오알킬, 티오아르알킬, 티오아릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되, R9 또는 R9'이 하이드록실 또는 아미노인 경우 R9"은 할로겐 또는 아미노가 아니거나,
    R9, R9' 및 R9" 중 2개 이상은 함께 고리를 형성하고;
    R10은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 알킬아실, 하이드록시아실, 알콕시아실, 아미노아실, 알킬아미노아실, 또는 알킬티오아실이고;
    R9, R9' 및 R9" 중 1개는 -M3(R14)(R14')(R14")이고, 여기서 M3은 탄소, 질소, 산소 또는 황이고;
    R14, R14' 및 R14"은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 알킬, 비닐, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아실, 알콕실, 아르알콕실, 치환된 아르알콕실, 푸릴, 피란일, 티오페닐, 벤조티오페닐, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 아미노이되,
    R14' 및/또는 R14"은 존재하거나 부재할 수 있고/있거나, 또한 R14, R14' 및 R14" 중 1개가 하이드록실 또는 아미노인 경우 R14, R14' 및 R14" 중 다른 2개는 할로겐 또는 아미노가 아니다.
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