ES2216336T3 - Derivados omega-cicloalquilos de la prostaglandina e2. - Google Patents

Abstract

Un derivado de W-cicloalquil-prostaglandina E2 de fórmula (I) **(fórmula)** en la que A es benceno, tiofeno o un anillo de furano; R1 es hidroxi, alcoxi de C1-6 o un grupo de fórmula: NR10R11 en la que R10 y R11 son cada uno de ellos independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo de C1-4; R2 es alquileno de C1-4, alquenileno de C2-4, alquileno de -SC1-4, alquenileno de -S-C2-4 o alquileno-S- de C1-4; R3 es oxo, metileno, un átomo de halógeno o un grupo de fórmula: R32 - COOdonde R32 es alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, fenilo, fenil-alquilo de C C1-4, R33-OOC- C1~4alquilo o R33-OOC-C2-4 alquenilo, siendo R33 un átomo de hidrógeno o alquilo de C1-4; R4 es un átomo de hidrógeno, hidroxi o alcoxi de C1-4; R5 es alquilo de C1~8, alquenilo de C2~8; alquinilo de C2~8 o alquilo de C1~8, alquenilo de C2~8 o alquinilo de C2~8, sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (1) a (5) a continuación: (1) átomo de halógeno, (2) alcoxi de C1~4, (3) cicloalquilo de C3~7 (4) fenilo o (5) fenilosustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, alquilo de C1, 4, alcoxi de C1-4, nitro o trifluorometilo; n es 0-4; es un enlace simple o un enlace doble, siempre y cuando (1) cuando el enlace C8-9 es un enlace doble, R3 sea R32 - COO donde R32 es como se ha definido antes, y R1 es alcoxi de C1-6.

Description

Derivados \omega-cicloalquilos de la prostaglandina E_{2}.

La presente invención se refiere a derivados de \omega-cicloalquil-prostaglandina E_{2}, a un proceso para su preparación, y a un agente farmacéutico que lo contiene como ingrediente activo. Más en particular, la invención se refiere a:

(1) derivados de \omega-cicloalquil-prostaglandina E_{2} de fórmula (I)

1

(en la que todos los símbolos son como se definen más adelante)

o sales no tóxicas de los mismos o clatratos de ciclodextrina de los mismos,

(2) procesos para su preparación, y

(3) un agente farmacéutico que lo contiene como ingrediente activo.

Antecedentes de la invención

La prostaglandina E_{2} (abreviado más adelante PGE_{2}) es conocida como metabolito en la cascada de ácido araquidónico. Se sabe que PGE_{2} tiene una actividad citoprotectora, actividad contráctil uterina, efecto de inducción de dolor, efecto de promoción de peristálsis digestiva, efecto de vigilia, efecto supresor de la secreción de ácido gástrico, actividad hipotensora y actividad diurética, etc.

En un reciente estudio, se ha descubierto que el receptor de PGE_{2} estaba dividido en algunos subtipos que poseen funciones fisiológicas diferentes entre sí. En el momento actual, se conocen cuatro subtipos de receptor denominados EP1, EP2, EP3 y EP4 (Negishi M. y cols., J. Lipid Mediators Cell Signaling, 12, 379-391 (1995)).

Los autores de la presente invención han investigado para encontrar nuevos compuestos que se unen a cada receptor específicamente, de manera que han concluido que los compuestos de la presente invención se pueden unir fuertemente al receptor subtipo EP2, según lo cual han realizado la presente invención.

Los compuestos de la presente invención de fórmula (I) poseen una fuerte actividad de unión al receptor subtipo EP2. Por consiguiente, son útiles para la prevención y/o tratamiento de enfermedades inmunológicas (enfermedades autoinmunes, transplantes de órganos, etc.) asma, formación ósea anormal, muerte celular neuronal, hepatopatía, aborto, nacimiento prematuro o neuropatía de retina de glaucoma, etc.

Entre los compuestos de la presente invención de fórmula (I), los compuestos que se unen débilmente a subtipos de receptor excepto receptor EP2 y otros receptores para metabolitos de cascada de ácido araquidónico (receptor de tromboxano, receptor PGI_{2}, etc.) no expresan otros defectos y, por lo tanto, es probable que estos compuestos sean agentes médicos que tengan menos efectos secundarios.

Por otra parte, se conocen muchas solicitudes de patente de derivados de PG. Se menciona la siguiente solicitud por ejemplo.

En la memoria descriptiva de JP54-115351 (es decir US4275224), se describe un compuesto de fórmula (A)

2

[en la que R^{IA} y R^{2A} son hidrógeno; R^{3A} es hidrógeno o se toma junto con R^{4A} para formar una cadena de metileno de 4 átomos de carbono en la que se forma un cicloalquilo de 6 átomos de carbono inclusive, o se toma junto con R^{4A} para formar una fracción bicicloalquenilo o bicicloalquilo que presenta la fórmula:

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3

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(en la que pA es un entero que tiene un valor comprendido entre 0 y 1 y qA es un entero que tiene un valor de 2 ó 3, estando el enlace doble de dicho bicicloalquenilo en el puente qA); R^{4A} junto con R^{3A} forma un cicloalquilo, bicicloalquilo o bicicloalquenilo tal como se ha definido antes, o junto con R^{5A} forma una cadena de metileno de 3 átomos de carbono, en la que se forma el cicloalquilo de 4 átomos de carbono inclusive; R^{5A} es hidrógeno, o se toma junto con R^{4A} para formar un cicloalquilo tal como se ha definido antes; y R^{6A} es hidrógeno o un alquilo de cadena lineal que tiene 8 átomos de carbono], que tiene actividad de tipo prostaglandina.

Descripción de la invención

La presente invención se refiere a:

(1) un derivado de \omega-cicloalquil-prostaglandina E_{2} de fórmula (I)

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4

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en la que A es benceno, tiofeno o un anillo de furano;

R^{1} es hidroxi, alcoxi de C_{1-6} o un grupo de fórmula:

NR^{10}R^{11}

en la que R^{10} y R^{11} son cada uno de ellos independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo de C_{1-4});

R^{2} es alquileno de C_{1-4}, alquenileno de C_{2-4}, alquileno de -SC_{1-4}, alquenileno de -S-C_{2-4} o alquileno-S- de C_{1-4};

R^{3} es oxo, metileno, un átomo de halógeno o un grupo de fórmula:

R^{32}-COO-

donde R^{32} es alquilo de C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4}, fenilo, fenil-alquilo de C_{1-4},

R^{34}-OOC-C_{1-4}alquilo o R^{33}-OOC-C_{2-4} alquenilo, siendo R^{33} un átomo de hidrógeno o alquilo de C_{1-4};

R^{4} es un átomo de hidrógeno, hidroxi o alcoxi de C_{1-4};

R^{5} es alquilo de C_{1-8}, alquenilo de C_{2-8}; alquinilo de C_{2-8} o alquilo de C_{1-8}, alquenilo de C_{2-8} o alquinilo de C_{2-8}, sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (1) a (5) a continuación:

(1) átomo de halógeno,

(2) alcoxi de C_{1-4},

(3) cicloalquilo de C_{3-7}

(4) fenilo o

(5) fenilo sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, alquilo de C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4}, nitro o trifluorometilo; n es 0-4;

\longquimic

es un enlace simple o un enlace doble,

siempre y cuando

(1) cuando el enlace C_{8-9} es un enlace doble, R^{3} sea

R^{32}-COO-

donde R^{32} es como se ha definido antes, y R^{1} es alcoxi de C_{1-6}, y

(2) cuando el enlace C8-9 es un enlace simple y R^{2} es alquileno de C_{1-4}, alquenileno de C_{2-4} o alquileno-5- de C_{1-4}, R^{2} se una a C8 en la configuración 8\alpha

o una sal no tóxica del mismo o un clatrato de ciclodextrina del mismo;

(2) un proceso para su preparación, y

(3) un agente farmacéutico que lo contiene como ingrediente activo.

En la fórmula (I), alquilo de C_{1-4} en las definiciones de R^{11}, R^{12}, R^{32}, R^{33} y R^{5} significa metilo, etilo, propilo, butilo e isómeros del mismo.

En la fórmula (I), alquilo de C_{1-8} en la definición de R^{5} significa metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo e isómeros del mismo.

En la fórmula (I), alcoxi de C_{1-4} representado por R^{32}, R^{4} y R^{5} significa metoxi, etoxi, propoxi, butoxi e isómeros del mismo.

En la fórmula (I), alcoxi de C_{1-6} representado por R^{1} significa metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentiloxi, hexiloxi e isómeros del mismo.

En la fórmula (I), alquenilo de C_{2-4} en las definiciones de R^{32} significa vinilo, propenilo, butenilo e isómeros del mismo.

En la fórmula (I), alquileno de C_{1-4} representado por R^{2} es metileno, dimetileno, trimetileno, tetrametileno e isómeros del mismo.

En la fórmula (I), alquileno de C_{2-4} representado por R^{2} es vinileno, propenileno, butenileno e isómeros del
mismo.

En la fórmula (I), alquenilo de C_{2-8} representado por R^{3} significa vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo e isómeros del mismo.

En la fórmula (I), alquinilo de C_{2-8} representado por R^{5} significa etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo e isómeros del mismo.

En la fórmula (I), cicloalquilo de C_{3-7} en las definiciones de R^{5} significa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.

En la fórmula (I), átomo de halógeno en las definiciones de R^{3} y R^{5} significa flúor, cloro, bromo y yodo.

En la presente invención, los especialistas en este campo podrán entender fácilmente que a no ser que se especifique de otra forma el símbolo

\rotatebox{-225}{\triangleblack}

indica que el sustituyente unido está delante de la lámina,

a no ser que se especifique de otra forma, el símbolo:

\rotatebox{-225}{\triangleline}

indica que el sustituyente unido está detrás de la lámina,

a no ser que se especifique de otro modo, el símbolo:

\linea o \quad\rotatebox{-225}{\pulse}

indica que el sustituyente unido puede estar delante o detrás de la lámina o puede ser una mezcla de isómeros delante o detrás de la lámina.

A no ser que se especifique de otra forma, se incluyen todos los isómeros en la presente invención. Por ejemplo, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo incluyen los de cadena lineal y también ramificada. El enlace doble en el grupo alquenilo incluye isómeros E, Z y EZ mixtos. Se incluyen en la presente invención los isómeros que resultan de la presencia de átomo(s) de carbono asimétrico(s), v.g., en alquilo de cadena ramificada.

En la presente invención, en el caso de que un compuesto en el que la posición C7 sea azufre, la configuración de la posición C8 de los compuestos de la presente invención se presenta como 8\alpha, pero tal como se sabe dentro de la especialidad, estos compuestos 8\alpha están en estado de equilibrio con compuestos 8\beta (compuesto 8-epi). Por lo tanto, los compuestos de fórmula (I) significan mezclas de compuestos 8\alpha y compuestos 8\beta isomérico.

Los compuestos de la presente invención preferibles incluyen los compuestos de fórmula (I) enumerados en los ejemplos o en las tablas 1-20 a continuación.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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TABLA 1

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6

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TABLA 2

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TABLA 3

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TABLA 4

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TABLA 5

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TABLA 6

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TABLA 7

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TABLA 8

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TABLA 9

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TABLA 10

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TABLA 11

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TABLA 12

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TABLA 13

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TABLA 14

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TABLA 15

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TABLA 16

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TABLA 17

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TABLA 18

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TABLA 19

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TABLA 20

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Sales

Los compuestos de la presente invención de fórmula (I) se pueden convertir a las sales correspondientes a través de medios convencionales. Son preferibles sales hidrosolubles y no tóxicas. Entre las sales apropiadas se incluyen las que se describen a continuación: sales de metales alcalinos como potasio o sodio, sales de metales alcalinotérreos como calcio o magnesio, sales de amonio, sales de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables como tetrametil amonio, trietilamina, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina, bencilamina, fenetilamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina, tris(hidroximetil)metilamina, lisina, arginina o N-metil-D-glucamina.

Clatratos de ciclodextrina

Los derivados de ácido prostánico de fórmula (I) se pueden convertir en clatratos de ciclodextrina utilizando \alpha-, \beta-, o \gamma-ciclodextrina o una mezcla de ellos, a través de los métodos descritos en la memoria descriptiva de kokoku japonesa Nº 50-3363 o kokoku japonesa Nº 52-31404 (es decir las patentes GB Nº 1351238 o 1419221). La conversión en sus clatratos de ciclodextrina sirve para aumentar la estabilidad y solubilidad en agua de los compuestos y por lo tanto es útil para su uso en sustancias farmacéuticas.

Mejor modo de realización de la invención

(1) Entre los compuestos de la presente invención de fórmula (I), se puede preparar un compuesto (en el que R^{3} es oxo, metileno o átomo de halógeno, R^{1} es hidroxi); es decir un compuesto de fórmula (IA)

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(donde R^{30} es oxo, metileno o un átomo de halógeno, y los demás símbolos son como se han definido antes)

por hidrólisis utilizando una enzima, o por hidrólisis en condiciones alcalinas de un compuesto de fórmula (IB)

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(en el que R^{12} es alquilo de C_{1-6}, y los demás símbolos son como se han definido antes).

La hidrólisis utilizando una enzima es conocida. Por ejemplo se puede llevar a cabo en una mezcla de un disolvente orgánico miscible en agua como etanol o dimetilsulfóxido y agua, en presencia o ausencia de tampón, utilizando una enzima de segmentación de éster, como esterasa o lipasa, a una temperatura comprendida entre 0ºC y 50ºC.

La hidrólisis en condiciones alcalinas es conocida, por ejemplo, se puede llevar a cabo en un disolvente orgánico miscible en agua como etanol, tetrahidrofurano (THF) o dioxano, utilizando una solución acuosa de un álcali como hidróxido sódico, hidróxido potásico o carbonato potásico, a una temperatura comprendida entre -10ºC y 90ºC.

(2) Entre los compuestos de la presente invención de fórmula (I), se puede preparar un compuesto (en el que R^{3} es oxo, metileno o un átomo de halógeno; R^{1} es un grupo de fórmula:

NR^{10}R^{11}

(en la que todos los símbolos son como se han definido antes; es decir un compuesto de fórmula (IC)

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(en la que todos los símbolos son como se han definido antes)

por amidación de un compuesto de fórmula (IA):

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(en la que todos los símbolos son como se han definido antes)

con un compuesto de fórmula (II)

(II)HNR^{10}R^{11}

(en la que todos los símbolos son como se han definido antes).

La amidación es conocida, y se puede llevar a cabo por ejemplo en un disolvente orgánico inerte, como THF, cloruro de metileno, benceno, acetona, acetonitrilo o una mezcla de los mismos, en presencia o ausencia de una amina terciaria como dimetilaminopiridina, piridina, o trietilamina, utilizando un agente de condensación como 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) o 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida (EDC) a una temperatura comprendida entre 0ºC y 50ºC.

(3) Entre los compuestos de fórmula (IB), se puede preparar un compuesto (en el que R^{4} es un átomo de hidrógeno o hidroxi); es decir un compuesto de fórmula (IB-1)

49

(en la que R^{40} es un átomo de hidrógeno o hidroxi, y los demás símbolos son como se han definido antes)

a través de una reacción de desprotección en condiciones ácidas de un compuesto de fórmula (III):

50

(en la que R^{41} es un átomo de hidrógeno o hidroxi protegido con un grupo protector que puede eliminarse en condiciones ácidas; R^{60} es un grupo protector de hidroxi que se puede eliminar en condiciones ácidas, y los demás símbolos son como se han definido antes).

Entre los grupos protectores de hidroxi que se pueden eliminar en condiciones ácidas se incluyen por ejemplo t-butildimetilsililo, trifenilmetilo o tetrahidropiran-2-ilo.

La hidrólisis en condiciones ácidas es conocida; por ejemplo, se puede llevar a cabo en un disolvente orgánico miscible en agua como tetrahidrofurano, metanol, etanol, dimetoxietano, acetonitrilo o una mezcla de los mismos, utilizando un ácido inorgánico como ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido fluorhídrico o complejo de ácido fluorhídrico-piridina, o un ácido orgánico como ácido acético, ácido toluensulfónico o ácido tricloroacético, a una temperatura comprendida entre 0ºC y 50ºC.

(4) Entre los compuestos de fórmula (IB), se puede preparar un compuesto (en el que R^{40} es alcoxi de C_{1-4}); es decir un compuesto de fórmula (IB-2)

51

(en la que R^{42} es alcoxi de C_{1-4} y los demás símbolos son como se han definido antes) por O-alquilación de un compuesto de fórmula (IB) en la que R^{4} es hidroxi, es decir un compuesto de fórmula (IB-3)

52

(en la que todos los símbolos son como se han definido antes).

La O-alquilación es conocida y se puede llevar a cabo por ejemplo en un disolvente inerte, como THF, éter dietílico, utilizando diazoalcano a una temperatura comprendida entre -30ºC y 40ºC o en un disolvente inerte como acetonitrilo, en presencia de óxido de plata, utilizando yoduro de alquilo, a una temperatura comprendida entre 0ºC y 40ºC.

(5) Entre los compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} es un grupo de fórmula:

R^{32}-COO-

(en la que R^{32} es como se ha definido antes); R^{1} es alcoxi de C_{1-6}); es decir un compuesto de fórmula (ID)

53

(en la que todos los símbolos son como se ha definido antes)

se puede preparar por desprotección en condiciones ácidas de un compuesto de fórmula (IV):

54

(en la que todos los símbolos son como se han definido antes).

La reacción de desprotección se puede llevar a cabo tal como se ha definido antes.

Un compuesto de fórmula (IV) se puede preparar según el esquema (G) o (K) tal como se describe a continuación.

Se puede dividir un compuesto de fórmula (III) en las siguientes seis clases de compuestos con arreglo a los valores de R^{30} y R^{41}. Es decir,

(1) R^{30} es oxo y R^{41} es hidroxi protegido con un grupo protector que se puede eliminar en condiciones ácidas, es decir, un compuesto de fórmula (IIIA),

55

(en la que todos los símbolos son como se han definido antes).

(2) R^{20} es metileno y R^{41} es hidroxi protegido con un grupo protector que se puede eliminar en condiciones ácidas, es decir, un compuesto de fórmula (IIIB)

56

(en la que todos los símbolos son como se han definido antes).

(3) R^{30} es un átomo de halógeno y R^{41} es hidroxi protegido con un grupo protector que puede eliminarse en condiciones ácidas, es decir, un compuesto de fórmula (IIIC)

57

(en la que R^{31} es un átomo de halógeno, y los demás símbolos son como se han definido antes).

(4) R^{30} es oxo; R^{41} es un átomo de hidrógeno, es decir, un compuesto de fórmula (IIID)

58

(en la que todos los símbolos son como se han definido antes).

(5) R^{30} es metileno y R^{41} es un átomo de hidrógeno; es decir, un compuesto de fórmula (IIIE)

59

(en la que todos los símbolos son como se han definido antes).

(6) R^{30} es un átomo de halógeno y R^{41} es un átomo de hidrógeno, es decir un compuesto de fórmula (IIIF)

60

(en la que todos los símbolos son como se han definido antes).

Un compuesto de fórmula (IIIB) se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (IIIA) con arreglo a la reacción del esquema (A) que se muestra a continuación.

Un compuesto de fórmula (IIIC) se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (IIIA) con arreglo a las reacciones de los esquemas (B), (C) o (D) que se muestran a continuación.

Un compuesto de fórmula (IIID) se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (IIIA) con arreglo a las reacciones del esquema (E) que se muestra a continuación.

Un compuesto de fórmula (IIIE) se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (IIID) con arreglo a las mismas reacciones que las del esquema (A) que se muestra a continuación.

Un compuesto de fórmula (IIIF) se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (IIID) con arreglo a las mismas reacciones que las de los esquemas (B), (C) o (D) que se muestran a continuación.

Un compuesto de fórmula (IIIA) se puede preparar con arreglo a las reacciones de los esquemas (F), (G), (H) o (J) que se muestran a continuación.

En los esquemas de reacción, los símbolos representan los siguientes significados o son como se han descrito anteriormente.

R^{21} es alquileno de C_{1-3} o alquenileno de C_{2-3};

R^{22} es alquileno de C_{1-3};

t-Bu es t-butilo;

n-Bu es butilo normal;

c-Hex es ciclohexilo;

Et es etilo;

EE es etoxietilo;

Ac es acetilo;

Ph es fenilo;

Ts es p-toluensulfonilo;

Ms es metanosulfonilo;

DMAP es dimetilaminopiridina;

AIBN es 2,2'-azobisisobutironitrilo;

DIBAL es hidruro de diisobutilaluminio;

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema A

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Esquema B

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Esquema C

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Esquema D

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Esquema E

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Esquema F

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Esquema F (continuación)

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Esquema G

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Esquema H

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Esquema J

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Esquema K

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Cada una de las reacciones de los esquemas de reacción anteriores se lleva a cabo a través de métodos conocidos. En los esquemas de reacción antes descritos, los compuestos de fórmula (V), (VII), (VIII), (IX), (X), (XII), (XIII) y (XIV) como materiales de partida, son conocidos por sí mismos o se pueden preparar a través de métodos conocidos.

Por ejemplo, entre los compuestos de fórmula (V), (4RS)-5,5-propanooct-1-in-4-ol es un compuesto conocido descrito en la memoria descriptiva JP54-115351.

Entre los compuestos de fórmula (X), (4R)-2-(dietilaminometil)-4-t-butildimetilsililoxi-2-ciclopenten-1-ona es un compuesto conocido descrito en J. Org. Chem., 53, 5590-5592 (1988).

Entre los compuestos de fórmula (VIII), (4R)-4-t-butildimetilsililoxi-2-ciclopenten-1-ona es un compuesto conocido descrito en J. Am. Chem. Soc., 110, Nº, 14, 4718-4726 (1988).

Los demás materiales de partida y reactivos de la presente invención son conocidos por sí mismos o se pueden preparar a través de métodos conocidos.

En cada reacción de la presente memoria descriptiva, los productos obtenidos se pueden purificar a través de técnicas convencionales. Por ejemplo, se puede llevar a cabo la purificación por destilación a la presión atmosférica o reducida, por cromatografía de líquidos de alto rendimiento, por cromatografía de capa fina o por cromatografía de columna utilizando gel de sílice o silicato de magnesio, por lavado o por recristalización. La purificación se puede llevar a cabo después de cada reacción, o después de una serie de reacciones.

Actividades farmacológicas

Los compuestos de la presente invención de fórmula (I) se unen y actúan sobre el receptor EP2 que es un subtipo de receptor PGE_{2}.

Por ejemplo, se confirmaron los efectos de los compuestos de la presente invención a través de un ensayo de unión utilizando células de expresión de subtipo de receptor de prostanoides.

(i) Ensayo de unión utilizando célula de expresión de subtipo de receptor de prostanoides.

Se llevó a cabo la preparación de la fracción de membrana con arreglo al método de Sugimoto y cols., (J. Biol. Chem. 267, 6463-6466 (1992)], utilizando célula de expresión CHO de subtipo de receptor de prostanoides (ratón EP1, EP2, EP3\alpha, EP4).

Se incubó la mezcla de ensayo patrón que contenía fracción de membrana (0,5 mg/ml) y [^{3}H]-PGE2 en un volumen final de 200 \mul a temperatura ambiente durante 1 hora. Se terminó la reacción por adición de tampón enfriado con hielo (3 ml). Se filtró la mezcla a través de un filtro de vidrio GF/B a presión reducida. Se midió la radioactividad asociada con el filtro por recuento de centelleo de líquidos.

Se determinaron los valores Kd y Bmax a partir de gráficos de Scatchard [Ann. N. Y. Acad. Sci., 51, 660 (1949)]. Se calculó la unión no específica como la unión en presencia de un exceso (2,5 \muM) de PGE_{2} sin etiquetar. En el experimento para determinar la competencia de unión a ^{3}H-PGE_{2} específica con los compuestos de la presente invención, se añadieron 2,5 nM de ^{3}H-PGE2 y varias concentraciones de los compuestos de la presente invención. Se utilizó el siguiente tampón en todas las reacciones.

Tampón: fosfato potásico 10 mM (pH 6,0), EDTA 1 mM, MgCl_{2} 10 mM, NaCl 0,1 M.

Todos los valores mostrados son los obtenidos mediante el uso del estereoisómero más polar de los compuestos de los ejemplos. Se calculó la constante de disociación, es decir K_{i} (\muM) de cada compuesto con arreglo a la siguiente ecuación.

K_{i} = IC_{50} /(1+[C]/Kd))

En la tabla 21 se muestran los resultados.

TABLA 21

73

Toxicidad

La toxicidad de los compuestos de la presente invención es muy baja y por lo tanto, se confirma que estos compuestos son seguros para su uso farmacéutico.

Aplicación industrial

Los compuestos de la presente invención de fórmula (I) se unen fuertemente y actúan sobre el receptor PG_{2}, sobre todo el receptor subtipo EP2 y por lo tanto son útiles para la prevención y/o tratamiento de enfermedades inmunológicas, como enfermedades autoinmunes o transplantes de órganos, asma, formación ósea anormal, muerte celular neuronal, hepatopatía, aborto, nacimiento prematuro o neuropatía de retina de glaucoma.

Entre los compuestos de la presente invención de fórmula (I), los compuestos que se unen débilmente con subtipos de receptor excepto receptor EP2 y otros receptores para metabolitos de cascada de ácido araquidónico (receptor de tromboxano o receptor PGI_{2}) no expresan otros efectos y por lo tanto es probable que estos compuestos sean agentes médicos que tienen menos efectos secundarios.

Para este fin, los compuestos de la fórmula (I), sales no tóxicas de los mismos, clatratos de ciclodextrina de los mismos se pueden administrar normalmente sistémica o parcialmente, por administración oral o parenteral.

Las dosis que se administren se determinan dependiendo de la edad, el peso corporal, los síntomas, el efecto terapéutico deseado, la ruta de administración, y la duración del tratamiento. En un ser humano adulto, la dosis por persona está comprendida normalmente entre 1 \mug a 100 mg, por administración oral, de una vez a varias veces al día, y de 0,1 \mug a 10 mg, por administración parenteral (preferiblemente en vena) desde una vez a varias veces al día, o por administración continua de 1 hora a 24 horas al día por vena.

Tal como se ha mencionado antes, las dosis que se utilicen dependen de los diversos estados patológicos. Por lo tanto, existen casos en los que se pueden utilizar dosis inferiores o superiores a los intervalos especificados.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar, por ejemplo, en forma de composiciones sólidas, composiciones líquidas u otras composiciones para administración oral, o inyecciones, linimentos o supositorios para administración parenteral.

Las composiciones sólidas para administración oral incluyen tabletas comprimidas, píldoras, cápsulas, polvos dispersables y granulados. Entre las cápsulas se incluyen cápsulas duras y cápsulas blandas.

En estas composiciones sólidas para administración oral, se formulan uno o más compuestos activos a través de un método convencional, como tal, o después de mezclarlo con excipientes como lactosa, manitol, glucosa, celulosa microcristalina, o almidón, agentes aglutinantes como hidroxipropil celulosa, polivinil pirrolidona o aluminato metasilicato de magnesio; agentes disgregantes como glicolato de celulosa de calcio; agentes lubricantes como estearato de magnesio; agentes estabilizantes, agentes para asistir a la disolución, como ácido glutámico, ácido aspártico. Las tabletas o píldoras pueden recubrirse si se desea con agentes de recubrimiento, como azúcar, gelatina, hidroxipropil celulosa o ftalato de hidroxi propil metil celulosa; o se pueden recubrir con más de una película. El recubrimiento puede incluir la contención dentro de cápsulas de materiales absorbibles como gelatina.

Las composiciones líquidas para administración oral incluyen soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. En tales composiciones líquidas, se pueden incluir uno o más compuestos activos en los diluyentes comúnmente utilizados en la técnica, como agua purificada, etanol o una mezcla de ellos. Estas composiciones líquidas también pueden incluir agentes de humectación, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes perfumantes y agentes conservantes, o agentes de tampón.

Las inyecciones para administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones e inyecciones sólidas que se pueden disolver o suspender en disolventes antes de su uso. Las inyecciones se preparan disolviendo, suspendiendo o emulsionando uno o más de los compuestos activos en disolventes. Entre los disolventes se incluyen por ejemplo agua destilada para inyección y solución salina fisiológica, aceite vegetal, propilen glicol, polietilen glicol, alcohol como etanol y una combinación de ellos. Estas inyecciones pueden incluir agentes estabilizantes, agentes para asistir la disolución, como ácido glutámico, ácido aspártico, POLYSORBATE80 (marca registrada), agentes de suspensión, agentes emulsionantes, agentes para eliminar el dolor, agentes de tampón o agentes conservantes. En el esquema final, se esterilizan o se preparan por asepsia. Las composiciones esterilizadas sólidas, como composiciones liofilizadas, se pueden preparar, para esterilización o disolución en agua destilada esterilizada para inyección u otros disolventes estériles antes de su uso.

Otras composiciones para administración parenteral incluyen líquidos para uso externo y pomadas, linimentos endérmicos, agentes de inhalación, composiciones de pulverizador, supositorios para administración rectal y pesarios para administración vaginal, que incluyen uno o más de los compuestos activos y se pueden preparar a través de los métodos convencionales.

Las composiciones de pulverizador pueden incluir agentes estabilizantes como hidruro de sulfito sódico, tampones isotónicos como cloruro sódico, citrato sódico o ácido cítrico. La preparación de las composiciones de pulverizador, por ejemplo, se describe en la patente EE.UU. Nº 2.868.691 o Nº 3.095.355 en detalle.

Ejemplos de referencia y ejemplos

Los siguientes ejemplos de referencia y ejemplos tienen como fin ilustrar, pero sin limitar, la presente invención.

Los disolventes entre paréntesis indican los disolventes de revelado o elución y las proporciones de los disolventes utilizadas son en volumen en separaciones cromatográficas. Los disolventes entre paréntesis en RMN indican los disolventes utilizados en la medida. En los ejemplos TBS es t-butildimetilsililo.

Ejemplo de referencia 1

(4RS)-4-t-butildimetilsililoxi-5,5-propanooct-1-ina

74

Se añadió a la solución de mezcla de (4RS)-5,5-propanooct-1-in-4-ol (4,0 g) e imidazol (4,9 g) en dimetilformamida (50 ml) cloruro de t-butildimetilsililo (5,4 g) con enfriamiento con hielo. Se agitó la mezcla de reacción a 60ºC durante 7 horas. Se enfrió la reacción por adición de agua. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano -> hexano: acetato de etilo = 10 : 1) para dar el compuesto del título (6,8 g) con los siguientes datos físicos:

TLC: Rf 0,64 (hexano);

RMN (CDCl_{3}) \delta 3,75 (1H, t, J = 5,8 Hz), 2,28 (1H, ddd, J = 17, 5,0, 2,5 Hz), 2,16 (1H, ddd, J = 17, 6,0, 2,5 Hz), 2,10-1,94 (1H, m), 1,92 (1H, t, J = 2,5 Hz), 1,90-1,20 (9H, m), 0,90 (3H, t, J = 6,0 Hz), 0,89 (9H, s), 0,12 (3H, s), 0,07 (3H, s).

Ejemplo de referencia 2

(1E, 4RS)-1-yodo-4-t-butildimetilsiloxi-5,5-propanooct-1-eno

75

Se añadió a la mezcla del compuesto preparado en el ejemplo de referencia 1 (3,0 g) y estaño hidruro de tributilo (3,7 ml) azobisisobutironitrilo (35 mg). Se agitó la mezcla a 80ºC durante 1,5 horas. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se añadió a la mezcla gota a gota yodo (4,1 g) en cloruro de metileno (70 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 10 minutos. Se añadieron a la mezcla de reacción una solución saturada de tiosulfato sódico, acetato de etilo y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. Se agitó la mezcla, se filtró y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano) para dar el compuesto del título (3,9 g) que tenía los siguientes datos físicos.

TLC: Rf 0,77 (hexano);

RMN (CDCl_{3}): \delta 6,49 (1H, dt, J = 14,5, 7,5 Hz), 5,97 (1H, d, J = 14,5 Hz), 3,58 (1H, t, J = 6,0 Hz), 2,20-1,20 (12H, m), 0,91 (3H, t, J = 6,0 Hz), 0,91 (9H, s), 0,06 (3H, s), 0,05 (3H, s).

Ejemplo de referencia 3

(3S,4R)-t-butildimetilsililoxi-2-metilen-3-(4-t-butildimetilsiloxi-5,5-propanooct-1-enil)ciclopentan-1-ona

76

Bajo una atmósfera de argon, se añadió a una solución en agitación de (1E, 4RS)-1-yodo-4-t-butildimetilsililoxi-5,5-propanooct-1-eno (302 mg, preparado en el ejemplo de referencia 2) en éter dietílico (5 ml) a -78ºC, solución de t-butillitio/pentano (0,87 ml, 1,64 M) gota a gota, y se agitó la mezcla durante 45 minutos. Se añadió a la mezcla gota a gota solución de cianocuprato de 2-tienillitio/THF (3,6 ml, 0,25 M) y se agitó la mezcla durante 20 minutos. Se añadió a la solución (4R)-4-t-butildimetilsililoxi-2-dietilamino metilciclopent-2-en-1-ona (200 mg) disuelto en éter dietílico (3 ml) y se agitó la mezcla templándola de -78ºC a 0ºC durante 1 hora. Se terminó la reacción por adición de una solución saturada de cloruro de amonio, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo tres veces. Se lavó la capa orgánica con una solución saturada de cloruro de amonio dos veces, y una solución saturada de cloruro sódico una vez, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice (Fuji Silysia BW-300 40 ml, acetato de etilo/hexano = 0/1 -> 1/50) para dar el compuesto del título (235 mg) que tenía los siguientes datos físicos como un aceite color sepia.

TLC: Rf 0,54 (acetato de etilo : hexano = 1 : 15).

Ejemplo de referencia 4

Éster metílico de ácido (11\alpha,13E)-9-oxo-11,15-bis(t-butildimetilsililoxi)-17,17-propano-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,5-tetranorprost-13-enoico

77

A. Preparación de reactivo de Reformatosky

Bajo una atmósfera de argon, se añadió a una suspensión de zinc en polvo (654 mg) en agitación en THF (0,5 ml) a temperatura ambiente, gota a gota, dibromoetano (15 ml) y se agitó la mezcla a 60ºC durante 2 minutos. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se añadió cloruro de trimetilsililo (22 \mul), gota a gota, y se agitó la mezcla a 0ºC. Se añadió una solución de bromuro de bencilo (1,14 g) en THF (4,5 ml), y se agitó la mezcla a 10ºC durante 3 horas.

B. Preparación de reactivo cuproso

Bajo una atmósfera de argon, se disolvieron cianuro cuproso (896 mg) y cloruro de litio (890 mg) en THF (10 ml) y se agitó la mezcla durante 3 horas.

C. Reacción de adición de Michael

Bajo una atmósfera de argon, se añadió gota a gota a un reactivo de Reformatosky (0,58 ml) en agitación a -78ºC, el reactivo cuproso (0,72 ml). Se agitó la solución de reacción a -78ºC durante 30 minutos. Se añadieron cloruro de trimetilsililo (66 \mul) y el compuesto preparado en el ejemplo de referencia 3 (150 mg) en THF (2 ml), gota a gota, sucesivamente. Se agitó la solución de reacción a -78ºC durante 1 hora y a -20ºC durante 2 horas. Se terminó la reacción por adición de una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo la mezcla con acetato de etilo tres veces. Se lavó la capa orgánica con agua dos veces, con una solución acuosa saturada de cloruro sódico una vez y se concentró. Se disolvió el residuo en el disolvente mixto metanol /éter (2 ml + 1 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Se añadió p-toluensulfonato de piridinio (4 mg), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se terminó la reacción por adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Se lavó la capa orgánica con agua dos veces, con una solución acuosa saturada de cloruro sódico una vez y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice (Merck 7734 20 ml, acetato de etilo /hexano = 1 /20 -> 1/5) para dar el compuesto del título (53 mg) con los siguientes datos físicos como un aceite incoloro.

TLC: RF 0,60 (acetato de etilo : hexano = 1 : 5);

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,94 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,80-5,50 (1H, m), 5,40-5,20 (1H, m), 4,96 (1H, dd, J = 7,5, 2,5 Hz), 3,70 (3H, s), 3,57 (1H, t, J = 5,0 Hz), 2,90-1,10 (20 Hz, m), 1,00-0,75 (21H, m), 0,10-0,00 (6H, m).

Ejemplo 1 Éster metílico de ácido (11\alpha,13E)-9-oxo-11,16-dihidroxi-17,17-propano-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,5-tetranorprost-13-enoico

78

Bajo una atmósfera de argon, se añadió a una solución del compuesto preparado en el ejemplo de referencia 4 (53 mg) en acetonitrilo (2 ml) en agitación a 0ºC, una solución acuosa de ácido fluorhídrico (0,2 ml, 48%) y se agitó la mezcla durante 3 horas. Se terminó la reacción por adición de agua y se extrajo la solución con acetato de etilo tres veces. Se lavó la capa orgánica con agua dos veces, con una solución acuosa saturada de cloruro sódico una vez, y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice (columna rellenada previamente tamaño A Merck Lobar acetato de etilo/hexano = 1/1) para dar los compuestos del título (isómero menos polar (12 mg) e isómero más polar (11,5 mg)) que tenían los siguientes datos físicos como un aceite incoloro respectivamente.

Menos polar

TLD: Rf 0,28 (acetato de etilo : hexano = 1 : 1);

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,94 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,74 (1H, dt, J = 15,5, 7,0 Hz), 5,43 (1H, dd, J = 15,5, 8,5 Hz), 4,06 (1H, q, J = 9,0 Hz), 3,90 (3H, s), 3,58 (1H, dd, J = 9,5, 3,0 Hz), 3,00-2,80 (3H, m), 2,50-1,20 (19H, m), 0,95 (3H, t, J = 6,5 Hz).

Más polar

TLC: Rf 0,22 (acetato de etilo : hexano = 1 : 1);

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,94 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,69 (1H, ddd, J = 15,0, 9,0, 5,0 Hz), 5,37 (1H, dd, J = 15,0, 9,5 Hz), 4,03 (1H, q, J = 8,0 Hz), 3,90 (3H, s), 3,56 (1H, dd, J = 10,0, 2,5 Hz), 3,00-2,60 (3H, m), 2,50-1,20 (19H, m), 0,94 (3H, t, J = 7,0 Hz).

Ejemplo 1(a)-1(d)

Siguiendo el mismo procedimiento que el ejemplo de referencia 1, 2, 3, 4 y el ejemplo 1, se obtuvieron compuestos con los siguientes datos físicos.

Ejemplo 1(a)

Éster metílico de ácido (11\alpha,13E)-9-oxo-11,16-dihidroxi-17,17-propano-1,6-(p-fenilen)-2,3,4,5-tetranorprost-13,19-dienoico

79

Menos polar

TLC: RF 0,42 (hexano : acetato de etilo = 1 : 2);

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,94 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,2 Hz), 5,96 (1H, ddt, J = 17,0, 10,0, 7,2 Hz), 5,74 (1, dt, J = 15,4, 6,8 Hz), 5,42 (1H, dd, J = 15,4, 8,6 Hz), 5,20-5,05 (2H, m), 4,15-3,98 (1H, m), 3,90 (3H, s), 3,59 (1H, dd, J = 9,5, 2,7 Hz), 2,90-2,65 (3H, m), 2,60-1,60 (17H, m).

Más polar

TLC: Rf 0,36 (hexano: acetato de etilo = 1 : 2);

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,94 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,2 Hz), 5,95 (1H, ddt, J = 17,0, 10,0, 7,2 Hz), 5,69 (1H, ddd, J = 15,0, 8,6, 5,4 Hz), 5,37 (1H, dd, J = 15,0, 8,6 Hz), 5,20-5,05 (2H, m), 4,10-3,95 (1H, m), 3,90 (3H, s), 3,57 (1H, dd, J = 10,2, 2,2 Hz), 2,90-2,65 (3H, m), 2,45-1,55 (17H, m).

Ejemplo 1(b)

Éster metílico de ácido (11\alpha,13E)-9-oxo-11,16-dihidroxi-17,17-propano-19,20-metano-1,6-(p-fenilen)-2,3,4,5-tetranorprost-13-enoico

80

Más polar

TLC: RF 0,56 (hexano : acetato de etilo = 1 : 2);

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,94 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,3 Hz), 5,69 (1H, ddd, J = 15, 9,1, 5,5 Hz), 5,36 (1H, dd, J = 15, 8,7 Hz), 4,02 (1H, m), 3,90 (3H, s), 3,69 (1H, dd, J = 10, 1,4 Hz), 2,78 (3H, m), 2,56-1,63 (13H, m), 1,51 (1H, dd, J = 14, 6,6 Hz), 1,38 (1H, dd, J = 14, 6,2 Hz), 0,77 (1H, m), 0,50 (2H, m), 0,11 (2H, m).

Ejemplo 1(c)

Éster metílico de ácido (11\alpha,13E)-9-oxo-11,16-dihidroxi-17,17-propano-19-metil-1,6-(p-fenilen)-2,3,4,5-tetranorprost-13-enoico

81

Más polar

TLC: Rf 0,64 (hexano: acetato de etilo = 1: 2);

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,94 (2H, d, J = 8,2Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,2 Hz), 5,69 (1H, ddd, J = 15, 9,4 , 5,3 Hz), 5,38 (1H, dd, J = 15, 8,7 Hz), 4,03 (1H, m), 3,90 (3H, s), 3,64 (1H, dd, J = 10, 1,5 Hz), 2,77 (3H, m), 2,58-1,63 (14H, m), 1,55 (1H, dd, J = 14, 6,6 Hz), 1,34 (1H, dd, J=14, 6,4 Hz), 0,92 (6H, d, J = 6,4 Hz).

Ejemplo 1(d)

Éster metílico de ácido (11\alpha,13E)-9-oxo-11,16-dihidroxi-17,17-propano-1,6-(p-fenilen)-2,3,4,5,20-pentanorprost-13-enoico

82

Menos polar

TLC: Rf 0,49 (acetato de etilo : hexano = 3 : 2);

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,94 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,73 (1H, dt, J = 15,5, 6,5 Hz), 5,43 (1H, dd, J = 15,5, 8,5 Hz), 4,06 (1H, q, J = 8,0 Hz), 3,90 (3H, s), 3,59 (1H, dd, J = 9,5, 2,5 Hz), 3,00-2,60 (4H, m), 2,50-1,30 (14H, m), 0,93 (3H, t, J = 7,5 Hz).

Más polar

TLC: Rf 0,43 (acetato de etilo : hexano = 3 : 2);

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,94 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,0 Hz), 5,69 (1H, ddd, J = 15,0, 9,0, 5,5 Hz), 5,37 (1H, dd, J = 15,0, 9,0 Hz), 4,03 (1H, q, J = 8,5Hz), 3,90 (3H, s), 3,57 (1H, dd, J = 10,0, 2,0 Hz), 2,95-2,60 (3H, m), 2,50-1,30 (15H, m), 0,93 (3H, t, J = 7,5 Hz).

Ejemplo 2 Ácido (11\alpha,13E)-9-oxo-11,16-dihidroxi-17,17-propano-1,6-(p-fenilen)-2,3,4,5-tetranorprost-13-enocio

83

Se añadió a una suspensión del compuesto preparado en el ejemplo 1 (10 mg, menos polar) en agitación en tampón de DMSO-ácido fosfórico (1 ml + 1 ml) a temperatura ambiente, PLE (esterasa de hígado porcino, 100 \mul), y se agitó a temperatura ambiente la mezcla durante 9 horas. Se enfrió la reacción por adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera/ácido clorhídrico 1N dos veces, con salmuera una vez y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice (WAKO-C200 5 ml, acetato de etilo /hexano = 1 / 1 -> 1/ 0 para dar el compuesto del título (7 mg, menos polar) que tenía los siguientes datos físicos como un aceite incoloro.

TLC: Rf 0,39 (acetato de etilo : hexano = 3 : 1);

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,98 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,0 Hz), 5,75 (1H, dt, J = 15,5, 6,5 Hz), 5,45 (1H, dd, J = 15,5, 8,0 Hz), 4,08 (1H, q, J = 9,0 Hz), 3,61 (1H, dd, J = 10, 3,0 Hz), 300-2,60 (3H, m), 2,50-1,20 (19H, m), 0,95 (3H, t, J = 7,0 Hz).

Siguiendo el mismo procedimiento que el antes descrito, utilizando el compuesto preparado en el ejemplo 1 (más polar), se obtuvo el compuesto que tenía los siguientes datos físicos.

TLC: Rf 0,32 (hexano: acetato de etilo = 1 : 3);

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,99 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,2 Hz), 5,71 (1H, ddd, J = 15,4, 8,4, 5,2 Hz), 5,40 (1H, dd, J = 15,4, 8,6 Hz), 4,15-3,95 (1H, m), 3,59 (1H, dd, J = 10,0, 2,2 Hz), 3,00-1,50 (3H, ancho), 2,90-2,65 (3H, m), 2,50-1,20 (17H, m), 0,95 (3H, t, J = 6,8 Hz).

Ejemplo 2(a)-2(d)

Siguiendo el mismo procedimiento que el del ejemplo 2, utilizando los compuestos preparados en el ejemplo 1(a)-1(d), se obtuvieron compuestos que tenían los siguientes datos físicos.

Ejemplo 2(a)

Ácido (11\alpha,13E)-9-oxo-11,16-dihidroxi-17,17-propano-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,5-tetranorprost-13,19-dienoico

84

Más polar

TLC: Rf 0,33 (hexano : acetato de etilo : ácido acético = 1 : 2 : 0,03);

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,99 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,2 Hz), 5,95 (1H, ddt, J = 17,0, 10,0, 7,4 Hz), 5,69 (1H, ddd, J = 15,0, 8,6, 5,2Hz), 5,38 (1H, dd, J = 15,0, 9,0 Hz), 5,20-5,05 (2H, m), 5,00-3,00 (3H, br), 4,15-3,95 (1H, m), 3,59 (1H, dd, J = 10,2, 2,2Hz), 2,95-2,65 (3H, m), 2,50-1,65 (15H, m).

Ejemplo 2(b)

Ácido (11\alpha,13E)-9-oxo-11,16-dihidroxi-17,17-propano-19,20-metano-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,5-tetranorprost-13-enoico

85

Más polar

TLC: Rf 0,44 (hexano : acetato de etilo = 1 : 4);

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,99 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,3 Hz), 5,71 (1H, ddd, J = 15, 9,1, 5,3 Hz), 5,38 (1H, dd, J = 15, 8,7 Hz), 4,19 (3H, ancho), 4,05 (1H, m), 3,71 (1H, dd, J = 9,4, 1,5 Hz), 2,78 (3H, m), 2,31 (3H, m), 2,17-1,61 (10H, m), 1,52 (1H, dd, J = 14, 6,8 Hz), 1,38 (1H, dd, J = 14, 6,4 Hz), 0,78 (1H, m), 0,51 (2H, m), 0,11 (2H, m).

Ejemplo 2(c)

Ácido (11\alpha,13E)-9-oxo-11,16-dihidroxi-17,17-propano-19-metil-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,5-tetranorprost-13-enoico

86

Más polar

TLC: Rf 0,52 (hexano: acetato de etilo = 1 : 4);

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,99 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,71 (1H, ddd, J = 15, 9,4, 5,4 Hz), 5,40 (1H, dd, J = 15, 9,0 Hz), 4,48 (3H, ancho), 4,06 (1H, m), 3,69 (1H, dd, J = 9,0, 1,4 Hz), 2,78 (3H, m), 2,50-1,62 (14H, m), 1,56 (1H, dd, J = 14, 6,7 Hz), 1,35 (1H, dd, J = 14, 6,3 Hz), 0,92 (6H, d, J = 6,2 Hz).

Ejemplo 2(d)

Ácido (11\alpha,13E)-9-oxo-11,16-dihidroxi-17,17-propano-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,5,20-pentanorprost-13-enoico

87

Más polar

TLC: Rf 0,39 (acetato de etilo : hexano : ácido acético = 9 : 3 : 0,1);

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,99 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,0 Hz), 5,70 (1H, ddd, J = 14,0, 8,5, 5,0 Hz), 5,39 (1H, dd, J = 14,0, 9,0 Hz), 4,05 (1H, q, J = 8,0 Hz), 3,60 (1H, dd, J = 10, 2,0 Hz), 2,90-2,65 (3H, m), 2,50-2,15 (3H, m), 2,15-1,30 (14H, m), 0,93 (3H, t, J = 7,5 Hz).

Ejemplo de referencia 5

(4R)-2-(4-metoxicarbonilfenilmetiltio)-4-t-butildimetilsililoxiciclopent-2-en-1-ona

88

Se añadió a una solución de 4-(t-butildimetilsililoxi)-ciclopent-2-en-1-ona (466 mg) en metanol (5 ml), gota a gota, una solución acuosa de peróxido de hidrógeno (1,00 ml, 31%) con enfriamiento con hielo, y se agitó la mezcla durante 15 minutos. Se añadió a la solución de reacción una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo dos veces y se lavó la capa orgánica combinada con una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico, con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, sucesivamente. Se secó la solución sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se añadió a la solución del producto bruto en cloroformo (15 ml) alúmina (5 g) y benzoato de 4-mercaptometil metilo (3,43 g) y se agitó la mezcla durante 15 horas. Se filtró la solución de reacción y se concentró el filtrato al vacío para dar un producto bruto. Se purificó el producto bruto por cromatografía de columna sobre gel de sílice (acetato de etilo - hexano) para dar el compuesto del título (611 mg) que tenía los siguientes datos físicos.

TLC: Rf 0,38 (hexano : acetato de etilo = 1 : 1);

RMN (CDCl_{3}) \delta 8,00 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,83 (1H, d, J = 3,0 Hz), 4,87 (1H, m), 4,15 (1H, d, J = 13,0 Hz), 4,07 (1H, d, J = 13,0Hz), 3,90 (3H, s), 2,81 (1H, dd, J = 19,0, 6,0 Hz), 2,33 (1H, dd, J = 19,0, 2,0 Hz), 0,90 (9H, s), 0,06 (6H, s).

Ejemplo de referencia 6

Éster metílico de ácido (11\alpha,8Z,13E)-9-acetiloxi-11,16-bis(t-butildimetilsililoxi)-17,17-propano-17-tia-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,5,20-pentanorprost-8,13-dienoico

89

Bajo una atmósfera de argon, se añadió a una solución de 1-yodo-4-t-butildimetilsililoxi-5,5-propano-1-hepteno (400 mg) en éter dietílico (10 ml) agitado a -78ºC, t-butillitio/solución de pentano (1,24 ml, 1,64 M), gota a gota, lentamente y se agitó la mezcla a -78ºC durante 45 minutos. Se añadió cuprato de ciano tiopentilo de litio /solución de THF (4,8 ml, 0,25 M), y se agitó la mezcla durante 20 minutos. Se añadió a la mezcla una solución del compuesto preparado en el ejemplo de referencia 5 (362 mg) en éter dietílico (6 ml) gota a gota, lentamente, y se templó de -78ºC a -10ºC durante un período de 1,5 horas. Se añadió a la solución de reacción anhídrido acético (0,13 ml) gota a gota, y se agitó la mezcla a una temperatura de -10ºC a 0ºC durante 15 minutos. Se enfrió la reacción por adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo la mezcla con acetato de etilo tres veces. Se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio dos veces, con salmuera una vez, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gel Merck Kiesel 7734, 50 ml, acetato de etilo /hexano = 1 /15) para dar el compuesto del título (422 mg) que tenía los siguientes datos físicos como un aceite amarillo claro.

TLC: Rf 0,31 (acetato de etilo : hexano = 1 : 10);

RMN (CDCl_{3}) \delta 7,93 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,70-5,50 (1H, m), 5,30-5,10 (1H, m), 4,10-4,00 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,85-3,78 (2H, m), 3,57 (1H, t, J = 5,0 Hz), 3,10-3,00 (1H, m), 2,95-2,80 (1H, m), 2,42-2,30 (1H, m), 2,20-2,10 (2H, m), 2,07 (3H, s), 2,00-1,30 (5H, m), 1,00-0,90 (3H, s), 0,89 (9H, s), 0,84 (9H, s), 0,10-0,00 (6H, m), 0,00 (6H, s).

Ejemplo 3 Éster metílico de ácido (11\alpha,8Z,13E)-9-acetiloxi-11,16-dihidroxi-17,17-propano-7-tia-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,5,20-pentanorprost-8,13-dienoico

90

Siguiendo el mismo procedimiento que el del ejemplo 1, utilizando el compuesto preparado en el ejemplo de referencia 6, se obtuvieron compuestos con los siguientes datos físicos.

Menos polar

TLC: Rf 0,59 (acetato de etilo : hexano = 3 : 2);

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,98 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,55 (1H, ddd, J = 15,0, 8,5, 6,0 Hz), 5,26 (1H, dd, J = 15,0, 9,0 Hz), 4,20-4,05 (1H, m), 3,91 (3H, s), 3,86 (2H, s), 3,49 (1H, dd, J = 10,0, 2,5Hz), 3,10-3,00 (1H, m), 2,92 (1H, ddd, J = 16,5, 7,0, 1,0 Hz), 2,49 (1H, ddd, J = 16,5, 12,5, 1,0 Hz), 2,30-1,30 (12H, m), 2,15 (3H, s), 0,92 (3H, t, J = 7,5 Hz).

Más polar

TLC: Rf 0,52 (acetato de etilo : hexano = 3 : 2);

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,97 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,0 Hz), 5,61 (1H, ddd, J = 15,0, 8,5, 7,0 Hz), 5,35 (1H, dd, J = 15,0, 8,5 Hz), 4,20-4,05 (1H, m), 3,91 (3H, s), 3,86 (2H, s), 3,54 (1H, dd, J = 9,0, 3,0Hz), 3,08 (1H, dd, J = 8,5, 3,0 Hz), 2,92 (1H, ddd, J = 16,0, 6,5, 1,5Hz), 2,46 (1H, ddd, J = 16,0, 4,0, 1,5 Hz), 2,30-2,10 (1H, m), 2,15 (3H, s), 2,10-1,30 (10H, m), 0,92 (3H, t, J = 7,5 Hz).

Ejemplo 3(a)-3(d)

Siguiendo el mismo procedimiento que el del ejemplo de referencia 1, 2, 3, 4 y el ejemplo 3, se obtuvieron compuestos con los siguientes datos físicos.

Ejemplo 3(a)

Éster metílico de ácido (11\alpha,8Z,13E)-9-acetiloxi-11,16-dihidroxi-17,17-propano-7-tia-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,5-tetranorprost-8,13-dienoico

\vskip1.000000\baselineskip

91

Menos polar

TLC: Rf 0,55 (acetato de etilo : hexano = 3:2);

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,97 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,0 Hz), 5,55 (1H, ddd, J = 15,0, 8,5, 5,5 Hz), 5,26 (1H, dd, J = 15,0, 9,0 Hz), 4,20-4,05 (1H, m), 3,91 (3H, s), 3,86 (2H, s), 3,49 (1H, dd, J = 10,0, 2,0 Hz), 3,07 (1H, dd, J = 9,0, 4,0 Hz), 2,92 (1H, ddd, J = 16,5, 7,0, 2,0 Hz), 2,49 (1H, ddd, J = 16,5, 4,0, 2,0 Hz), 2,40-1,20 (15H, m), 2,15 (3H, s), 0,94 (3H, t, J = 6,5 Hz).

Más polar

TLC: Rf 0,50 (acetato de etilo : hexano = 3 : 2);

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,97 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,0 Hz), 5,56 (1H, ddd, J = 15,5, 8,0, 5,5 Hz), 5,36 (1H, dd, J = 15,5, 8,5 Hz), 4,20-4,05 (1H, m), 3,90 (3H, s), 3,88 (2H, s), 3,52 (1H, dd, J = 10,0, 2,5Hz), 3,09 (1H, dd, J = 8,5, 3,5 Hz), 2,90 (1H, ddd, J = 16,5, 7,0, 2,0 Hz), 3,00-2,60 (1H, anchos), 2,46 (1H, ddd, J = 16,0, 4,0, 1,5Hz), 2,25-2,15 (1H, m), 2,15 (3H, s), 2,10-1,20 (13H, m), 0,94 (3H, t, J = 6,5 Hz).

Ejemplo 3(b)

Éster metílico de ácido (11\alpha,8Z,13E)-9-acetiloxi-11,16-dihidroxi-17,17-propano-7-tia-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,5-tetranorprost-8,13,19-trienoico

92

Menos polar

TLC: Rf 0,59 (acetato de etilo : hexano = 3 : 2);

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,98 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,06-5,82 (1H, m), 5,54 (1H, ddd, J = 15,5, 8,5, 6,0 Hz), 5,26 (1H, dd, J = 15,5, 8,5 Hz), 5,18-5,04 (2H, m), 4,20-4,05 (1H, m), 3,91 (3H, s), 3,86 (2H, s), 3,50 (1H, dd, J = 10,0, 2,5 Hz), 3,10-3,00 (1H, m), 2,92 (1H, ddd, J = 16,5, 7,0, 1,5 Hz), 2,60-1,30 (13H, m), 2,15 (3H, s).

Más polar

TLC: Rf 0,52 (acetato de etilo : hexano = 3 : 2);

RMN (CDCl_{3}) \delta 7,97 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,06-5,82 (1H, m), 5,62 (1H, ddd, J = 15,5, 8,5, 5,5 Hz), 5,35 (1H, dd, J = 15,0, 8,5 Hz), 5,20-4,94 (2H, m), 4,20-4,05 (1H, m), 3,90 (3H, s), 3,88 (2H, s), 3,53 (1H, dd, J = 10,0, 2,5 Hz), 3,08 (1H, dd, J = 6,0, 1,5Hz), 2,91 (1H, ddd, J = 16,5, 7,0, 2,0 Hz), 2,55-1,30 (13H, m), 1,26 (3H, t, J = 7,0 Hz).

Ejemplo 3(c)

Éster metílico de ácido (11\alpha,8Z,13E)-9-acetiloxi-11,16-dihidroxi-19-metil-17,17-propano-7-tia-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,5-tetranorprost-8,13-dienoico

93

Menos polar

TLC: Rf 0,45 (acetato de etilo : hexano = 1 : 1);

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,98 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,56 (1H, ddd, J = 14,5, 8,5, 6,0 Hz), 5,27 (1H, dd, J = 14,5, 9,0Hz), 4,20-4,05 (1H, m), 3,91 (3H, s), 3,88 (2H, s), 3,58 (1H, dd, J = 10,0, 2,0 Hz), 3,14-3,00 (1H, m), 2,92 (1H, ddd, J = 16,0, 6,0, 1,5Hz), 2,49 (1H, ddd, J = 16,0, 4,0, 1,5 Hz), 2,35-2,20 (1H, m), 2,20-1,50 (10H, m), 2,15 (3H, s), 1,33 (1H, dd, J = 14,0, 6,0 Hz), 0,93 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,93 (3H, d, J = 6,5 Hz).

Más polar

TLC: Rf 0,38 (acetato de etilo : hexano = 1 : 1);

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,97 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,0 Hz), 5,75-5,55 (1H, m), 5,38 (1H, dd, J = 15,5, 8,0 Hz), 4,20-4,05 (1H, m), 3,91 (3H, s), 3,88 (2H, s), 3,62 (1H, d, J = 10,0Hz), 3,09 (1H, d, J = 8,5 Hz), 2,93 (1H, ddd, J = 16,5, 6,5, 1,5 Hz), 2,46 (1H, dd, J = 16,5, 3,5Hz), 2,40-2,20 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,15-1,50 (9H, m), 1,55 (1H, dd, J = 14,5, 7,0Hz), 1,33 (1H, dd, J = 14,5, 6,5 Hz), 0,91 (6H, d, J = 6,5 Hz).

Ejemplo 3(d)

Éster metílico de ácido (11\alpha,8Z,13E)-9-acetiloxi-11,16-dihidroxi-17,17-propano-19,20-metano-7-tia-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,5-tetranorprost-8,13-dienoico

94

Menos polar

TLC: Rf 0,38 (acetato de etilo : hexano = 1 : 1);

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,97 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,0 Hz), 5,57 (1H, ddd, J = 15,0, 8,5, 6,0 Hz), 5,26 (1H, dd, J = 15,0, 9,0 Hz), 4,20-4,15 (1H, m), 3,90 (3H, s), 3,86 (2H, s), 3,64 (1H, dd, J = 10,0, 2,0Hz), 3,06 (1H, dd, J = 8,5, 3,0 Hz), 2,92 (1H, ddd, J = 16,5, 7,0, 1,5 Hz), 2,49 (1H, ddd, J = 16,5, 4,0, 1,5 Hz), 2,35-2,20 (1H, m), 2,15 (3H, s), 2,10-1,50 (8H, m), 1,55 (1H, dd, J = 14,0, 6,5Hz), 1,33 (1H, dd, J = 14,0, 6,0Hz), 0,90-0,70 (1H, m), 0,55-0,45 (1H, m), 0,15-0,05 (1H, m).

Más polar

TLC: Rf 0,32 (acetato de etilo : hexano = 1 : 1);

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,97 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,0Hz), 5,70-5,50 (1H, m), 3,35 (1H, dd, J = 15,5, 8,5 Hz), 4,20-4,05 (1H, m), 3,91 (3H, s), 3,88 (2H, s), 3,67 (1H, dd, J = 9,5, 2,0Hz), 3,15-3,05 (1H, m), 2,92 (1H, dd, J = 16,0, 6,5 Hz), 2,55-1,60 (7H, m), 1,51 (1H, dd, J = 14,5, 7,0Hz), 1,35 (1H, dd, J = 14,5, 6,0Hz), 0,90-0,70 (1H, m), 0,60-0,45 (2H, m), 0,15-0,05 (2H, m).

Ejemplo 4 Éster metílico de ácido (11\alpha,13E)-9-oxo-11,16-dihidroxi-17,17-propano-7-tia-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,5,20-pentanorprost-13-enoico

95

Se añadió a una solución del compuesto preparado en el ejemplo 3 (112 mg, más polar) en tampón de DMSO/ácido fosfórico (3 ml + 3 ml) agitado a temperatura ambiente, lipasa (200 mg, Amano-Ps), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se enfrió la reacción por adición de una solución saturada de sulfato sódico. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo tres veces. Se lavó la capa orgánica con agua dos veces, con salmuera una vez. Se secó el extracto sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gel Merck Kiesel 7734, 20 ml, acetato de etilo /hexano = 1 / 1 -> 2/1) para dar el compuesto del título (77 mg) que tenía los siguientes datos físicos como un aceite amarillo claro.

Más polar

TLC: Rf 0,36, 0,40 (acetato de etilo : hexano = 3: 2);

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,97 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,44, 7,42 (2H, cada-d, J = 8,0 Hz), 5,80-5,16 (2H, m), 4,50-3,70 (4H, m), 3,91 (3H, s), 3,52 (1H, dd, J = 10,0, 2,0 Hz), 3,24-2,64 (3H, m), 2,50-1,20 (12H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,0 Hz).

Siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito, utilizando el compuesto preparado en el ejemplo 3 (menos polar), se obtuvo el compuesto que tenía los siguientes datos físicos.

Menos polar

TLC: Rf 0,40 (acetato de etilo : hexano = 3: 2);

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,98 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,44, 7,43 (2H, cada-d, J = 8,0 Hz), 5,75-5,22 (2H, m), 4,52-3,70 (3H, m), 3,91 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 9,0, 2,5 Hz), 3,30-2,68 (3H, m), 2,50-2,10 (3H, m), 2,10-1,30 (10H, m), 0,92 (3H, t, J = 7,5 Hz).

Ejemplo 4(a)-4(d)

Siguiendo el mismo procedimiento que el del ejemplo 4, utilizando los compuestos preparados en el ejemplo 3(a)-3(d), se obtuvieron compuestos que tenían los siguientes datos físicos.

Ejemplo 4(a)

Éster metílico de ácido (11\alpha,13E)-9-oxo-11,16-dihidroxi-17,17-propano-7-tia-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,5-tetranorprost-13-enoico

96

Menos polar

TLC: Rf 0,49 (acetato de etilo : hexano = 3 : 2);

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,98 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,0 Hz), 5,75-5,23 (2H, m), 4,50-3,70 (3H, m), 3,91 (3H, s), 3,50 (1H, dd, J = 10,0, 2,0Hz), 3,30-2,55 (3H, m), 2,55-2,10 (3H, m), 2,10-1,20 (12H, m), 0,94 (3H, t, J = 6,0Hz).

Más polar

TLC: Rf 0,42, 0,49 (acetato de etilo : hexano = 3 : 2);

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,97 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,43, 7,42 (2H, cada-d, J = 8,0Hz), 5,75-5,18 (2H, m), 4,50-3,62 (3H, m), 3,90 (3H, s), 3,52 (1H, dd, J = 10,0, 2,0 Hz), 3,22-2,65 (3H, m), 2,55-1,20 (15H, m), 0,94 (3H, t, J = 6,5 Hz).

Ejemplo 4(b)

Éster metílico de ácido (11\alpha,13E)-9-oxo-11,16-dihidroxi-17,17-propano-7-tia-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,5-tetranorprost-13,19-dienoico

97

Menos polar

TLC: Rf 0,40 (acetato de etilo : hexano = 3 : 2);

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,98 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,43, 7,42 (2H, cada-d, J = 8,0Hz), 6,16-5,80 (1H, m), 5,75-5,22 (2H, m), 5,18-5,02 (2H, m), 4,50-3,70 (3H, m), 3,91 (3H, s), 3,51 (1H, dd, J = 9,5, 2,0Hz), 3,30-2,67 (2H, m), 2,60-1,50 (13H, m).

Más polar

TLC: Rf 0,36, 0,40 (acetato de etilo : hexano = 3 : 2);

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,97 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,43, 7,41 (2H, cada-d, J 0 8,0Hz), 6,50-5,80 (1H, m), 5,70-5,20 (2H, m), 5,20-5,00 (2H, m), 4,50-3,68 (4H, m), 3,91 (3H, s), 3,51 (1H, d, J = 10,0Hz), 3,22-2,65 (2H, m), 2,50-1,60

\hbox{(12H, m).}

Ejemplo 4(c)

Éster metílico de ácido (11\alpha,13E)-9-oxo-11,16-dihidroxi-19-metil-17,17-propano-7-tia-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,5-tetranorprost-13-enoico

98

Menos polar

TLC: Rf 0,60 (acetato de etilo : hexano = 3 : 2);

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,99 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,44, 7,43 (2H, cada-d, J = 8,0Hz), 5,80-5,25 (2H, m), 4,55-3,70 (3H, m), 3,91 (3H, s), 3,64-3,52 (1H, m), 3,30-2,70 (2H, m), 2,60-1,40 (14H, m), 1,40-1,20 (1H, m), 0,93, 0,92 (6H, cada-d, J = 6,5 Hz).

Más polar

TLC: Rf 0,52, 0,58 (acetato de etilo : hexano = 3 : 2);

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,98 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,44, 7,43 (2H, cada-d, J = 8,0Hz), 5,80-5,20 (2H, m), 4,55-3,70 (3H, m), 3,91 (3H, s), 3,62 (1H, d, J = 10,0Hz), 3,24-2,68 (3H, m), 2,55-2,20 (3H, m), 2,20-1,60 (10H, m), 1,54 1H, dd, J = 14,0, 6,5 Hz), 1,32 (1H, dd, J = 14,0, 5,5 Hz), 0,91, 0,90 (6H, cada-d, J = 6,5 Hz).

Ejemplo 4(d)

Éster metílico de ácido (11\alpha,13E)-9-oxo-11,16-dihidroxi-17,17-propano-19,20-metano-7-tia-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,5-tetranorprost-13-enoico

99

Menos polar

TLC: Rf 0,54 (acetato de etilo : hexano = 3 : 2);

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,98 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,44, 7,43 (2H, cada-d, J = 8,0Hz), 5,80-5,24 (2H, m), 4,55-3,70 (3H, m), 3,91 (3H, s), 3,70-3,60 (1H, m), 3,30-2,70 (2H, m), 2,60-2,15 (4H, m), 2,10-1,60 (8H, m), 1,52 (1H, dd, J = 14,0, 6,5Hz), 1,34 (1H, dd, J = 14,0, 6,0Hz), 1,00-0,65 (1H, m), 0,60-0,45 (2H, m), 0,16-0,05 (2H, m).

Más polar

TLC: Rf 0,43, 0,49 (acetato de etilo : hexano = 3 : 2);

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,98 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,44, 7,42 (2H, cada-d, J = 8,0 Hz), 5,80-5,16 (2H, m), 4,50-3,76 (3H, m), 3,91 (3H, s), 3,66 (1H, dd, J = 10,5, 2,0 Hz), 3,22-2,66 (3H, m), 2,55-2,20 (3H, m), 2,10-1,60 (8H, m), 1,60-1,30 (2H, m), 0,85-0,68 (1H, m), 0,58-0,45 (2H, m), 0,18-0,04 (2H, m).

Ejemplo 5 Ácido (11\alpha,13E)-9-oxo-11,16-dihidroxi-17,17-propano-7-tia-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,5,20-pentanorprost-13-enoico

100

Siguiendo el mismo procedimiento que el del ejemplo 2, utilizando el compuesto preparado en el ejemplo 4 (más polar), se obtuvo el compuesto que tenía los siguientes datos físicos.

Más polar

TLC: Rf 0,32, 0,37 (acetato de etilo : hexano : ácido acético = 6 : 4 : 0,1);

RMN (CDCl_{3}): \delta 8,03 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,70-5,20 (2H, m), 4,54-3,70 (3H, m), 3,56 (1H, dd, J = 9,5, 2,0 Hz), 3,25-1,30 (16H, m), 0,92 (3H, t, J = 7,5Hz).

Ejemplo 5(a)-5(d)

Siguiendo el mismo procedimiento que el del ejemplo 2, utilizando los compuestos preparados en el ejemplo 4(a)-4(d), se obtuvieron los compuestos que tenían los siguientes datos físicos.

Ejemplo 5(a)

Ácido (11\alpha,13E)-9-oxo-11,16-dihidroxi-17,17-propano-7-tia-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,5-tetranorprost-13-enoico

101

Menos polar

TLC: Rf 0,34 (acetato de etilo : hexano : ácido acético = 200 : 100 : 1);

RMN (CDCl_{3}) \delta 8,02 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,0Hz), 5,80-5,25 (2H, m), 4,55-3,66 (4H, m), 4,25 (3H, ancho s), 3,53 (1H, dd, J = 10,0, 2,5Hz), 3,30-2,10 (5H, m), 2,10-1,20 (10H, m), 0,93 (3H, t, J = 7,0Hz).

Más polar

TLC: Rf 0,29, 0,34 (acetato de etilo : hexano : ácido acético = 200 : 100 : 1);

RMN (CDCl_{3}): \delta 8,02 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,0 Hz), 5,80-5,20 (2H, m), 4,55-3,70 (4H, m), 3,55 (1H, dd, J = 10,0, 2,0Hz), 3,40-2,65 (2H, m), 3,20 (3H, ancho s), 2,60-2,20 (3H, m), 2,10-1,20 (10H, m), 0,94 (3H, t, J = 6,5 Hz).

Ejemplo 5(b)

Ácido (11\alpha,13E)-9-oxo-11,16-dihidroxi-17,17-propano-7-tia-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,5-tetranorprost-13,19-dienoico

102

Más polar

TLC: Rf 0,33, 0,39 (acetato de etilo : hexano : ácido acético = 6 : 4 : 0,1);

RMM (CDCl_{3}) \delta 8,03 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,05-5,80 (1H, m), 5,70-5,50 (1H, m), 5,36-5,20 (1H, m), 5,20-5,04 (2H, m), 4,20-3,70 (3H, m), 3,54 (1H, dd, J = 10,0, 3,0Hz), 2,85-2,60 (2H, m), 2,60-1,60 (14H, m).

Ejemplo 5(c)

Ácido (11\alpha,13E)-9-oxo-11,16-dihidroxi-19-metil-17,17-propano-7-tia-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,5-tetranorprost-13-enoico

103

Más polar

TLC: Rf 0,32, 0,37 (acetato de etilo : hexano : ácido acético = 6 : 3 : 0,1);

RMN (CDCl_{3}): \delta 8,02 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,46, 7,45 (2H, cada-d, J = 8,0 Hz), 5,80-5,20 (2H, m), 4,52-3,95 (2H, m), 3,95-3,60 (2H, m), 3,30-2,70 (3H, m), 2,65-2,20 (3H, m), 2,15-1,60 (9H, m), 1,54 (1H, dd, J = 14,0, 7,0Hz), 1,33 (1H, dd, J = 14, 6,5 Hz), 0,91 (6H, d, J = 6,5 Hz).

Ejemplo 5(d)

Ácido (11\alpha,13E)-9-oxo-11,16-dihidroxi-17,17-propano-19,20-metano-7-tia-1,6-(p-fenilen)-2,3,4,5-tetranorprost-13-enoico

104

Más polar

TLC: Rf 0,25, 0,31 (acetato de etilo : hexano : ácido acético = 6 : 3 : 0,1);

RMN (CDCl_{3}): \delta 8,02 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,46, 7,45 (2H, cada-d, J = 8,0 Hz), 5,70-5,16 (2H, m), 4,52-3,62 (5H, m), 3,30-2,70 (3H, m), 2,65-2,20 (3H, m), 2,10-1,60 (7H, m), 1,50 (1H, dd, J = 14,0, 6,5 Hz), 1,38 (1H, dd, J = 14, 6,0 Hz), 0,85-0,70 (1H, m), 0,58-0,45 (2H, m), 0,16-0,05 (2H, m).

\newpage

Ejemplo de referencia 7

Éster metílico de ácido (11\alpha,13E)-9-oxo-11,16-bis(t-butildimetilsililoxi)-17,17-propano-6-tia-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,5-tetranorprost-13-enoico

105

Bajo una atmósfera de argon, se añadieron a una solución del compuesto preparado en el ejemplo de referencia 3 (102 mg) en metanol (2 ml) benzoato de 4-mercapto metilo (32 mg) y piperidina (10 \mul) a -78ºC. Se agitó la mezcla a -78ºC durante 1 hora. Se añadió a esta solución, una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica, se secó y después se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (77 mg) que tenía los siguientes datos físicos.

TLC: Rf 0,58 (hexano : acetato de etilo = 4 : 1).

Ejemplo 6 Éster metílico de ácido (11\alpha,13E)-9-oxo-11,16-dihidroxi-17,17-propano-6-tia-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,5-tetranorprost-13-enoico

106

Se añadió a una solución del compuesto preparado en el ejemplo de referencia 7 (76 mg) en acetonitrilo (20 ml), una solución acuosa de ácido fluorhídrico (1 ml; 47%) con enfriamiento con hielo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió a esta solución una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se agitó vigorosamente la mezcla y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, con salmuera y se secó y después se concentró al vacío. Se purificó el residuo por columna de Lobar (tamaño de columna de Lobar A, hexano /acetato de etilo = 2/3) para dar los compuestos del título (menos polar:18 mg, más polar: 16 mg) con los siguientes datos físicos.

Menos polar

TLC: Rf 0,42 (hexano : acetato de etilo = 2 : 3);

RMN (CDCl_{3}) \delta 7,94 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,64 (1H, ddd, J = 15,0, 8,2, 5,6 Hz), 5,47 (1H, dd, J = 15,0, 8,2 Hz), 4,20-4,05 (1H, m), 3,90 (3H, s), 3,54 (1H, dd, J = 10,0, 2,2 Hz), 3,43 (1H, dd, J = 13,3, 4,1Hz), 3,14 (1H, dd, J = 13,3, 6,7 Hz), 2,81 (1H, ddd, J = 18,6, 7,8, 1,0Hz), 2,61 (1H, dt, J = 11,6, 8,2Hz), 2,45-2,20 (2H, m), 2,29 (1H, dd, J = 18,6, 9,2Hz), 2,10-1,20 (13H, m), 0,95 (3H, t, J = 6,7 Hz).

Más polar

TLC: Rf 0,34 (hexano : acetato de etilo = 2 : 3);

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,93 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,62 (1H, ddd, J = 15,2, 7,8, 5,4 Hz), 5,42 (1H, dd, J = 15,2, 8,2Hz), 4,15-4,00 (1H, m), 3,90 (3H, s), 3,54 (1H, dd, J = 9,8, 2,6Hz), 3,35 (1H, dd, J = 13,4, 4,6Hz), 3,19 (1H, dd, J = 13,4, 5,7 Hz), 2,79 (1H, ddd, J = 18,8, 7,6, 1,0Hz), 2,60 (1H, dt, J = 12,2, 8,2 Hz), 2,45-2,20 (2H, m), 2,28 (1H, dd, J = 18,8, 9,4 Hz), 2,10-1,20 (13H, m), 0,95 (3H, t, J = 6,8 Hz).

Ejemplo 7 Ácido (11\alpha,13E)-9-oxo-11,16-dihidroxi-17,17-propano-6-tia-1,6-(p-fenileno)2,3,4,5-tetranorprost-13-enoico

107

Siguiendo el mismo procedimiento que el del ejemplo 2, utilizando los compuestos preparados en el ejemplo 6, se obtuvieron los compuestos del título que tenían los siguientes datos físicos.

Menos polar

TLC: Rf 0,33 (hexano : acetato de etilo : ácido acético = 2 : 3 : 0,05);

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,96 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,66 (1H, ddd, J = 15,4, 7,8, 5,4 Hz), 5,49 (1H, dd, J = 15,4, 7,8Hz), 4,20-4,05 (1H, m), 4,00-2,50 (3H, ancho), 3,57 (1H, dd, J = 10,0, 2,2Hz), 3,43 (1H, dd, J = 13,4, 4,0Hz), 3,16 (1H, dd, J = 13,4, 6,4Hz), 2,82 (1H, ddd, J = 18,8, 7,2, 1,0Hz), 2,62 (1H, dt, J = 12,0, 8,4Hz), 2,50-2,20 (2H, m), 2,30 (1H, dd, J = 18,8, 9,2Hz), 2,15-1,20 (13H, m), 0,94 (3H, t, J = 6,7Hz).

Más polar

TLC: Rf 0,27 (hexano: acetato de etilo : ácido acético = 2 : 3: 0,05);

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,96 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,70-5,35 (2H, m), 4,20-4,00 (1H, m), 4,00-2,50 (3H, ancho), 3,58 (1H, d, J = 10,0Hz), 3,35 (1H, dd, J = 13,8, 4,4Hz), 3,20 (1H, dd, J = 13,8, 5,6Hz), 2,80 (1H, dd, J = 18,8, 7,2Hz), 2,73-2,55 (1H, m), 2,50-2,15 (3H, m), 2,15-1,20 (11H, m), 0,94 (3H, t, J = 6,9 Hz).

Ejemplo de referencia 8

Éster metílico de ácido (9\alpha,11\alpha,13E)-9-hidroxi-11,16-bis(t-butildimetilsililoxi)-17,17-propano-19,20-metano-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,5-tetranorprost-13-enoico

108

Bajo una atmósfera de argon, se añadió a una solución de éster metílico de ácido (11\alpha,13e)-9-oxo-11,16-bis(t-butildimetilsililoxi)-17,17-propano-19,20-metano-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,5-tetranorprost-13-enoico (170 mg, un intermediario en el ejemplo 1(b), que se preparó según el mismo procedimiento que el proporcionado en el ejemplo de referencia 1,2,3 y 4) en THF anhidro (2,5 ml), se añadió borohidruro de tri-s-butil litio (1,0 M, 279 \mul), gota a gota a -78ºC, y se agitó la mezcla a -78ºC durante 1,5 horas. Se añadió a la mezcla, gota a gota, una solución acuosa de peróxido de hidrógeno (0,5 ml) y se templó la mezcla a 0ºC. Se aciduló la mezcla por adición de ácido clorhídrido 1N, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica, se secó, se concentró al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice (Merck 7734, 10 g, hexano /acetato de etilo = 25 /1 -> 15/1) para dar el compuesto del título (102 mg) que tenía los siguientes datos físicos.

TLC: Rf 0,36 (hexano : acetato de etilo = 9: 1);

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,94 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,1 Hz), 5,41 (1H, m), 5,17 (1H, m), 4,17 (1H, m), 4,04 (1H, m), 3,90 (3H, s), 3,64 (1H, t, J = 5,1 Hz), 3,00-2,50 (3H, m), 2,31-1,41 (14H, m), 1,22 (2H, m), 0,86 (19H, m), 0,47 (2H, m), 0,05 (14H, m).

Ejemplo de referencia 9

Éster metílico de ácido (9\alpha,11\alpha,13E)-9-acetiloxi-11,16-dihidroxi-17,17-propano-19,20-metano-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,5-tetranorprost-13-enoico

109

Se añadió a una solución del compuesto preparado en el ejemplo de referencia 8 (0 mg) y dimetilaminopiridina (5 mg) en piridina (2 ml), gota a gota, anhídrido acético (112 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua con hielo. Se extrajo la mezcla con éter etílico. Se lavó la capa orgánica, se secó, se concentró al vacío, para dar un producto bruto. Se añadió a una solución del producto bruto en acetonitrilo (7 ml), gota a gota, una solución acuosa de ácido flurohídrico (0,35 ml, 47%) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se vertió la mezcla de reacción en acetato de etilo enfriado/una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica, se secó y se concentró al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice (tamaño Lobar A, hexano/acetato de etilo = 3 / 2 - > 1/1) para dar los compuestos del título (menos polar: 25 mg, más polar : 24 mg) que tenía los siguientes datos físicos.

Menos polar

TLC : Rf 0,46 (hexano : acetato de etilo = 2 : 3);

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,94 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,3 Hz), 5,66 (1H, m), 5,32 (1H, dd, J = 14, 8,8 Hz), 5,22 (1H, m), 3,90 (3H, s), 3,87 (1H, m), 3,68 (1H, dd, J = 9,8, 1,9Hz), 2,79-1,43 (17H, m), 2,09 (3H, s), 1,34 (1H, dd, J = 14, 6,2Hz), 0,78 (1H, m), 0,49 (2H, m), 0,10 (2H, m).

Más polar

TLC: Rf 0,39 (hexano : acetato de etilo = 2 : 3);

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,94 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,4Hz), 5,61 (1H, ddd, J = 15, 8,9, 5,9Hz), 5,25 (2H, m), 3,90 (3H, s), 3,82 (1H, m), 3,66 (1H, dd, J = 10, 2,4 Hz), 2,80-1,42 (17H, m), 2,09 (3H, s), 1,34 (1H, dd, J = 14, 5,9 Hz), 0,77 (1H, m), 0,49 (2H, m), 0,10 (2H, m).

\newpage

Ejemplo de referencia 10

Éster metílico de ácido (9\alpha,11\alpha,13E)-9-hidroxi-11,16-bis(t-butildimetilsililoxi)-17,17-propano-19,20-metano-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,5-tetranorprost-13-enoico

110

Bajo una atmósfera de argon, se añadieron a una solución del compuesto preparado en el ejemplo de referencia 9 (22 mg, más polar) en cloruro de metileno anhidro (0,5 ml), gota a gota, 2,6-lutidina (16 \mul) y éster t-butildimetilsilílico de ácido trifluorometanosulfónico (25 \mul) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió a la mezcla de reacción, agua. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica, se secó, y se concentró al vacío para dar un compuesto bruto.

Se añadió a una solución del compuesto bruto en metanol anhidro (1 ml), carbonato potásico (8 mg), y se agitó la mezcla durante 15 horas. Se aciduló la mezcla por adición de ácido clorhídrico 1N a 0ºC, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica, se secó y se concentró al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice (Merck 7734, 2 g, hexano /acetato de etilo = 25 / 1 -> 15 /1) para dar el compuesto del título (28 mg) que tenía los siguientes datos físicos.

TLC: Rf 0,33 (hexano: acetato de etilo = 9: 1);

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,94 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,2 Hz), 5,45 (1H, dt, J = 15, 7,4 Hz), 5,17 (1H, dd, J = 15, 8,6 Hz), 4,17 (1H, m), 3,99 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,64 (1H, t, J = 7,3 Hz), 2,96-2,52 (3H, m), 2,29-1,41 (14H, m), 1,21 (1H, dd, J = 14, 6,7 Hz), 0,88 (19H, m), 0,47 (2H, m), 0,05 (14H, m).

Ejemplo de referencia 11

Éster metílico de ácido (9\alpha,11\alpha,13E)-9-tosiloxi-11,16-bis(t-butildimetilsililoxi)-17,17-propano-19,20-metano-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,5-tetranorprost-13-enoico

111

Bajo una atmósfera de argon, se añadió a una solución del compuesto preparado en el ejemplo de referencia 10 (28 mg) en piridina anhidra (1,5 ml), cloruro de tosilo (80 mg) a 0ºC. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió a la solución de reacción agua (0,5 ml) y se agitó la mezcla durante 5 minutos. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica, se secó, se concentró al vacío para dar el compuesto del título (34 mg) que tenía los siguientes datos físicos.

TLC: Rf 0,82 (tolueno: alcohol isopropílico = 30 : 1)

\newpage

Ejemplo de referencia 12

Éster metílico de ácido (9\beta,11\alpha,13E)-9-cloro-11,16-bis(t-butildimetilsililoxi)-17,17-propano-19,20-metano-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,5-tetranorprost-13-enoico

112

Bajo una atmósfera de argon, se añadió a una solución del compuesto preparado en el ejemplo de referencia 11 (34 mg) en tolueno anhidro (2 ml), cloruro de tetrabutilamonio (116 mg) rápidamente, y se agitó la mezcla a 55ºC durante 1 hora. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lavó, se secó y se concentró al vacío para dar el compuesto del título que tenía los siguientes datos físicos.

TLC: Rf 0,88 (tolueno : alcohol isopropílico = 30 : 1).

Ejemplo 8 Éster metílico de ácido (9\beta,11\alpha,13E)-9-cloro-11,16-dihidroxi-17,17-propano-19,20-metano-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,5-tetranorprost-13-enoico

113

Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, utilizando el compuesto preparado en el ejemplo de referencia 12, se obtuvo el compuesto del título que tenía los siguientes datos físicos.

Más polar

TLC: Rf 0,58 (hexano : acetato de etilo = 1 : 1);

RMN (CDCl_{3}) \delta 7,94 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,3 Hz), 5,59 (1H, ddd, J = 15, 8,6, 5,4 Hz), 5,38 (1H, dd, J = 15, 8,0Hz), 4,09 (2H, m), 3,90 (3H, s), 3,66 (1H, dd, J = 10, 2,0 Hz), 3,08 (1H, bs) 2,78 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,40-1,62 (14H, m), 1,50 (1H, dd, J = 14, 6,6 Hz), 1,36 (1H, dd, J = 14, 6,3 Hz), 0,77 (1H, m), 0,50 (2H, m), 0,10

\hbox{(2H, m). }

Ejemplo 8(a)-8(c)

Siguiendo el mismo procedimiento que en el ejemplo de referencia 8, 9, 10, 11, 12 y el ejemplo 1, se obtuvieron los compuestos que tenían los siguientes datos físicos.

\newpage

Ejemplo 8(a)

Éster metílico de ácido (9\beta,11\alpha,13E)-9-cloro-11,16-dihidroxi-17,17-propano-19-metil-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,5-tetranorprost-13-enoico

114

Más polar

TLC: Rf 0,65 (hexano : acetato de etilo = 1 : 1);

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,95 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,60 (1H, ddd, J = 15, 8,6, 5,2 Hz), 5,40 (1H, dd, J = 15, 7,7Hz), 4,09 (2H, m), 3,90 (3H, s), 3,61 (1H, dd, J = 10, 1,8 Hz), 2,86 (1H, ancho s), 2,78 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,38-1,62 (15H, m), 1,54 (1H, dd, J = 14, 6,8 Hz), 1,33 (1H, dd, J = 14, 6,5 Hz), 0,92 (3H, d, J = 6,2 Hz), 0,91 (3H, d, J = 6,1 Hz).

Ejemplo 8(b)

Éster metílico de ácido (9\beta,11\alpha,13E)-9-cloro-11,16-dihidroxi-17,17-propano-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,5,20-pentanorprost-13-enoico

115

Más polar

TLC: Rf 0,45 (tolueno : alcohol isopropílico = 9 : 1);

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,95 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,0Hz), 5,58 (1H, ddd, J = 15,4, 8,0, 5,6 Hz), 5,38 (1H, dd, J = 15,4, 8,0 Hz), 4,16-4,02 (2H, m), 3,90 (3H, s), 3,53 (1H, dd, J = 10,0, 2,2 Hz), 2,78 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,37-1,32 (18H, m) 0,91 (3H, t, J = 7,4Hz).

\newpage

Ejemplo 8(c)

Éster metílico de ácido (9\beta,11\alpha,13E)-9-cloro-11,16-dihidroxi-17,17-propano-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,5-tetranorprost-13,19-dienoico

116

Más polar

TLC: Rf 0,39 (tolueno : alcohol isopropílico = 9 : 1);

RMN (CDCl_{3}): \delta 7,95 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,93 (1H, ddt, J = 17,2, 9,8, 7,4 Hz), 5,56 (1H, ddd, J = 15,4, 8,0, 5,6Hz), 5,37 (1H, dd, J = 15,4, 8,0Hz), 5,15-5,06 (2H, m), 4,15-4,02 (2H, m), 3,90 (3H, s), 3,52 (1H, dd, J = 10,2, 2,6Hz), 2,77 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,42-1,60 (18H, m).

Ejemplo 9 Ácido (9\beta,11\alpha,13E)-9-cloro-11,16-dihidroxi-17-17-propano-19,20-metano-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,5-tetranorprost-13-enoico

117

Se añadió a una solución del compuesto preparado en el ejemplo 8 (10 mg) en metanol (1 ml), una solución acuosa 2N de hidróxido sódico (0,5 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Se aciduló la mezcla por adición de ácido clorhídrico 1N y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica, se secó, se concentró al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice (Wakogel C-200, 1 g, hexano /acetato de etilo = 2 / 1 - > 1 /1) para dar el compuesto del título (9,3 mg) que tenía los siguientes datos físicos.

TLC: Rf 0,26 (hexano : acetato de etilo = 1 : 2);

RMN (CDCl_{3}): \delta 8,01 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,0 Hz), 5,57 (1H, m), 5,39 (1H, m), 4,38 (3H, ancho), 4,10 (2H, m), 3,70 (1H, bd, J = 8,4Hz), 2,79 (2H, t, J = 7,6Hz), 2,40-1,62 (14H, m), 1,52 (1H, dd, J = 14, 6,6 Hz), 1,36 (1H, dd, J = 14, 6,4Hz), 0,78 (1H, m), 0,49 (2H, m), 0,10 (2H, m).

Ejemplo 9(a)-Ejemplo 9(c)

Siguiendo el mismo procedimiento que en el ejemplo 9, utilizando los compuestos preparados en el ejemplo 8(a)-8(c), se obtuvieron los compuestos que tenían los siguientes datos físicos.

\newpage

Ejemplo 9(a)

Ácido (9\beta,11\alpha,13E)-9-cloro-11,16-dihidroxi-17,17-propano-19-metil-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,5-tetranorprost-13-enoico

118

TLC: Rf 0,33 (hexano : acetato de etilo = 1 : 2);

RMN (CDCl_{3}): \delta 8,00 (2H, d, J = 8,2Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,2Hz), 5,60 (1H, ddd, J = 15, 8,8, 5,2Hz), 5,42 (1H, dd, J = 15, 7,8Hz), 4,12 (2H, m), 3,69 (3H, ancho), 3,63 (1H, dd, J = 10, 1,8 Hz), 2,79 (2H, t, J = 7,9Hz), 2,38-1,62 (15H, m), 1,54 (1H, dd, J = 14, 6,8 Hz), 1,33 (1H, dd, J = 14, 6,4Hz), 0,91 (3H, d, J = 6,6Hz), 0,90 (3H, d, J = 6,2 Hz).

Ejemplo 9(b)

Ácido (9\beta,11\alpha,13E)-9-cloro-11,16-hidroxi-17,17-propano-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,5,20-petanorprost-13-enoico

119

TLC: Rf 0,14 (hexano : acetato de etilo = 1 : 1);

RMN (CDCl_{3}): \delta 8,00 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,27 (2H, d, J = 18,0Hz), 5,58 (1H, ddd, J = 15,4, 8,4, 6,6 Hz), 5,40 (1H, dd, J = 15,4, 8,2 Hz), 4,40-3,00 (3H, ancho), 4,18-4,03 (2H, m), 3,56 (1H, dd, J = 10,2, 2,2Hz), 2,79 (2H, t, J = 7,6Hz), 2,38-1,30 (16H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,8 Hz).

Ejemplo 9(c)

Ácido (9\beta,11\alpha,13E)-9-cloro-11,16-dihidroxi-17,17-propano-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,5-tetranorprost-13,19-dienoico

120

TLC: Rf 0,15 (hexano : acetato de etilo = 1 : 1);

RMN (CDCl_{3}): \delta 8,00 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,27 (2H, d, J = 18,0 Hz), 5,93 (1H, ddt, J = 17,4, 10,0, 7,2 Hz), 5,65-5,50 (1H, m), 5,38 (1H, dd, J = 15,4, 8,4 Hz), 5,15-5,06 (2H, m), 4,80-3,60 (3H, ancho), 4,18-4,00 (2H, m), 3,55 (1H, bd, J = 8,4Hz), 2,78 (2H, t, J = 7,6Hz), 2,41-1,60 (16H, m).

Ejemplo de formulación 1

Se mezclaron los siguientes compuestos según el método convencional, se secaron y se añadió celulosa microcristalina para alcanzar un peso de 10 g en total; se mezcló hasta que quedó homogéneo y se troqueló según el método convencional para obtener 100 tabletas que contenían cada una de ellas 30 \mug de ingrediente activo.

Solución de ácido (11\alpha,13E)-9-oxo-11,16-dihidroxi-17,17-propano-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,5-tetranorprost-13-
enoico (3 mg) en

Etanol	10 ml
Estearato de magnesio	100 mg
Dióxido de silicio	20 mg
Talco	10 mg
Carboximetil celulosa cálcica	200 mg
Celulosa microcristalina	5,0 g

Claims (14)

1. Un derivado de \omega-cicloalquil-prostaglandina E_{2} de fórmula (I)

121

en la que A es benceno, tiofeno o un anillo de furano;

R^{1} es hidroxi, alcoxi de C_{1-6} o un grupo de fórmula:

NR^{10}R^{11}

en la que R^{10} y R^{11} son cada uno de ellos independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo de C_{1-4};

R^{2} es alquileno de C_{1-4}, alquenileno de C_{2-4}, alquileno de -SC_{1-4}, alquenileno de -S-C_{2-4} o alquileno-S- de C_{1-4};

R^{3} es oxo, metileno, un átomo de halógeno o un grupo de fórmula:

R^{32}-COO-

donde R^{32} es alquilo de C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4}, fenilo, fenil-alquilo de C_{1-4},

R^{33}-OOC- C_{1-4}alquilo o R^{33}-OOC-C_{2-4} alquenilo, siendo R^{33} un átomo de hidrógeno o alquilo de C_{1-4};

R^{4} es un átomo de hidrógeno, hidroxi o alcoxi de C_{1-4};

R^{5} es alquilo de C_{1-8}, alquenilo de C_{2-8}; alquinilo de C_{2-8} o alquilo de C_{1-8}, alquenilo de C_{2-8} o alquinilo de C_{2-8}, sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre (1) a (5) a continuación:

(1) átomo de halógeno,

(2) alcoxi de C_{1-4},

(3) cicloalquilo de C_{3-7}

(4) fenilo o

(5) fenilo sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, alquilo de C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4}, nitro o trifluorometilo; n es 0-4;

\longquimic

es un enlace simple o un enlace doble,

siempre y cuando

(1) cuando el enlace C_{8-9} es un enlace doble, R^{3} sea

R^{32}-COO-

donde R^{32} es como se ha definido antes, y R^{1} es alcoxi de C_{1-6}, y

\newpage

(2) cuando el enlace C_{8-9} es un enlace simple y R^{2} es alquileno de C_{1-4}, alquenileno de C_{2-4} o alquileno-S- de C_{1-4}, R^{2} se una a C8 en la configuración 8\alpha

o una sal no tóxica del mismo o clatrato de ciclodextrina del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que A es un anillo de benceno.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R^{2} es alquileno de C_{1-4} o alquenileno de C_{2-4}.

4. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que R^{2} es alquileno de -S-C_{1-4} o alquenileno de C_{2-4}.

5. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que R^{2} es alquileno-S- de C_{1-4}.

6. Un compuesto según la reivindicación 3, que es

(1) ácido (11\alpha,13E)-9-oxo-11,16-dihidroxi-17,17-propano-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,5-tetranorprost-13-enoico,

(2) ácido (11\alpha,13E)-9-oxo-11,16-dihidroxi-17,17-propano-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,5-tetranorprost-13,19-dienoico,

(3) ácido (11\alpha,13E)-9-oxo-11,16-dihidroxi-17,17-propano-19,20-metano-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,5-tetranorprost-
13-enoico,

(4) ácido (11\alpha,13E)-9-oxo-11,16-dihidroxi-17,17-propano-19-metil-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,5-tetranorprost-13-
enoico,

(5) ácido (11\alpha,13E)-9-oxo-11,16-dihidroxi-17,17-propano-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,5,20-pentanorprost-13-enoico,

(6) ácido (9\beta,11\alpha,13E)-9-cloro-11,16-dihidroxi-17,17-propano-19,20-metano-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,5-tetranor-
prost-13-enoico,

(7) ácido (9\beta ,11\alpha,13E)-9-cloro-11,16-dihidroxi-17,17-propano-19-metil-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,5-tetranorprost-
13-enoico,

(8) ácido (9\beta ,11\alpha,13E)-9-cloro-11,16-dihidroxi-17,17-propano-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,5,20-pentanorprost-13-
enoico o

(9) ácido (9\beta ,11\alpha,13E)-9-cloro-11,16-dihidroxi-17,17-propano-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,5-tetranorprost-13,19-dienoico o un éster metílico del mismo.

7. Un compuesto según la reivindicación 4, que es

(1) éster metílico de ácido (11\alpha,8Z,13E)-9-acetiloxi-11,16-dihidroxi-17,17-propano-7-tia-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,
5,20-pentanorprost-8,13-dienoico,

(2) éster metílico de ácido (11\alpha,8Z,13E)-9-acetiloxi-11,16-dihidroxi-17,17-propano-7-tia-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,
5-tetranorprost-8,13-dienoico,

(3) éster metílico de ácido (11\alpha,8Z,13E)-9-acetiloxi-11,16-dihidroxi-17,17-propano-7-tia-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,
5-tetranorprost-8,13,19-trienoico,

(4) éster metílico de ácido (11\alpha,8Z,13E)-9-acetiloxi-11,16-dihidroxi-19-metil-17,17-propano-7-tia-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,5-tetranorprost-8,13-dienoico, o

1) éster metílico de ácido (11\alpha,8Z,13E)-9-acetiloxi-11,16-dihidroxi-17,17-propano-19,20-metano-7-tia-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,5-tetranorprost-8,13-dienoico.

8. Un compuesto según la reivindicación 4, que es:

(1) ácido (11\alpha,13E)-9-oxo,11,16-dihidroxi-17,17-propano-7-tia-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,5,20-pentanorprost-13-
enoico,

(2) ácido (11\alpha,13E)-9-oxo,11,16-dihidroxi-17,17-propano-7-tia-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,5,-tetranorprost-13-enoico,

(3) ácido (11\alpha,13E)-9-oxo-11,16-dihidroxi-17,17-propano-7-tia-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,5,-tetranorprost-13,19-dienoico,

(4) ácido (11\alpha,13E)-9-oxo,11,16-dihidroxi-19-metil-17,17-propano-7-tia-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,5-tetranorprost-
13-enoico,

(5) ácido (11\alpha,13E)-9-oxo-11,16-dihidroxi-17,17-propano-19,20-metano-7-tia-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,5-tetranor-
prost-13-enoico,

o un éster metílico de los mismos.

9. Un compuesto según la reivindicación 5, que es

(1) ácido (11\alpha,13E)-9-oxo-11,16-dihidroxi-17,17-propano-6-tia-1,6-(p-fenileno)-2,3,4,5-tetranorprost-13-enoico o un éster metílico del mismo.

10. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (1A)

122

en la que R^{30} es oxo, metileno o un átomo de halógeno y los demás símbolos son como se han definido en la reivindicación 1,

caracterizado por la hidrólisis de un compuesto de fórmula (IB):

123

en la que R^{12} es alquilo de C_{1-6} y los demás símbolos son como se han definido antes,

utilizando una enzima o por hidrólisis en condiciones alcalinas.

11. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (IC):

124

en la que R^{30} es como se ha definido en la reivindicación 10, y los demás símbolos son como se han definido en la reivindicación 1

caracterizado por la amidación de un compuesto de fórmula (IA)

125

en la que todos los símbolos son como se han definido anteriormente,

y un compuesto de fórmula (II)

(II)HNR^{10}R^{11}

donde todos los símbolos son como se han definido anteriormente.

12. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (IB-1)

\vskip1.000000\baselineskip

126

en la que R^{40} es un átomo de hidrógeno o hidroxi, R^{12} y R^{30} son como se han definido en la reivindicación 10, y los demás símbolos son como se han definido en la reivindicación 1, caracterizado por la desprotección en condiciones ácidas de un compuesto de fórmula (III)

\vskip1.000000\baselineskip

127

en la que R^{41} es un átomo de hidrógeno o hidroxi protegido por un grupo que se puede retirar en condiciones ácidas, R^{60} es un grupo de protección para hidroxi que se puede retirar en condiciones ácidas y los demás símbolos son como se han definido antes.

\newpage

13. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (IB-2)

\vskip1.000000\baselineskip

128

\vskip1.000000\baselineskip

en la que R^{12} y R^{30} son como se han definido en la reivindicación 10, R^{42} es alcoxi de C_{1-4}, y los demás símbolos son como se han definido en la reivindicación 1,

caracterizado por la O-alquilación de un compuesto de fórmula (IB-3)

\vskip1.000000\baselineskip

129

\vskip1.000000\baselineskip

en la que todos los símbolos son como se han definido antes.

14. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (ID):

\vskip1.000000\baselineskip

130

\vskip1.000000\baselineskip

en la que R^{12} es como se ha definido en la reivindicación 10, R^{32} es como se ha definido en la reivindicación 1, y los demás símbolos son como se han definido en la reivindicación 1,

caracterizado por la desprotección en condiciones ácidas de un compuesto de fórmula (IV):

131

en la que R^{43} es un átomo de hidrógeno, un hidroxi protegido por un grupo que se puede retirar en condiciones ácidas o alcoxi de C_{1-4}, R^{60} es como se ha definido en la reivindicación 12, y los demás símbolos son como se han definido antes.