JPH11322709A - ６−オキソ−ｐｇｅ１化合物、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有するプロスタグランジンｅ２受容体作働薬 - Google Patents
６−オキソ−ｐｇｅ１化合物、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有するプロスタグランジンｅ２受容体作働薬Info
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- JPH11322709A JPH11322709A JP10123541A JP12354198A JPH11322709A JP H11322709 A JPH11322709 A JP H11322709A JP 10123541 A JP10123541 A JP 10123541A JP 12354198 A JP12354198 A JP 12354198A JP H11322709 A JPH11322709 A JP H11322709A
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式（Ｉ）
（式中、Ａは炭素環；Ｒ1はＯＨ、アルコキシ、ＮＲ4Ｒ
5；Ｒ2はＯＨで置換されたアルキレン、アルケニレン、
アルキニレン；Ｒ3は（１）Ｈ、アルキル、（２）置換
されてもよいフェニル、シクロアルキル、（３）置換さ
れてもよいフェノキシ；ただし（ｉ）Ｒ2がＯＨで置換
されたアルケニレン、アルキニレンの時、ＯＨは、二重
結合または三重結合に関係する炭素原子に結合せず、
（ｉｉ）Ｒ3が（３）の時、Ｒ2中のＯＨおよび当該Ｒ3
基は、同一の炭素原子に結合しない。）で示される化合
物、それらの非毒性塩、それらのシクロデキストリン包
接化合物およびそれらを有効成分として含有するＥＰ１
受容体作働薬。 【効果】 一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの非
毒性塩およびそれらのシクロデキストリン包接化合物
は、ＰＧＥ2受容体のサブタイプであるＥＰ１受容体に
強く結合してそれに作働するため、抗うつ剤、抗潰瘍
剤、消化管機能改善剤として有用であると考えらる。ま
た、ＰＧＥ2の他のサブタイプ受容体にほとんど結合し
ないため、ＰＧＥ2が持つ他の様々な作用に関与しない
副作用のない薬剤となる。
5；Ｒ2はＯＨで置換されたアルキレン、アルケニレン、
アルキニレン；Ｒ3は（１）Ｈ、アルキル、（２）置換
されてもよいフェニル、シクロアルキル、（３）置換さ
れてもよいフェノキシ；ただし（ｉ）Ｒ2がＯＨで置換
されたアルケニレン、アルキニレンの時、ＯＨは、二重
結合または三重結合に関係する炭素原子に結合せず、
（ｉｉ）Ｒ3が（３）の時、Ｒ2中のＯＨおよび当該Ｒ3
基は、同一の炭素原子に結合しない。）で示される化合
物、それらの非毒性塩、それらのシクロデキストリン包
接化合物およびそれらを有効成分として含有するＥＰ１
受容体作働薬。 【効果】 一般式（Ｉ）で示される化合物、それらの非
毒性塩およびそれらのシクロデキストリン包接化合物
は、ＰＧＥ2受容体のサブタイプであるＥＰ１受容体に
強く結合してそれに作働するため、抗うつ剤、抗潰瘍
剤、消化管機能改善剤として有用であると考えらる。ま
た、ＰＧＥ2の他のサブタイプ受容体にほとんど結合し
ないため、ＰＧＥ2が持つ他の様々な作用に関与しない
副作用のない薬剤となる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、６−オキソ−ＰＧＥ1
化合物に関する。さらに詳しくは、（１）一般式（Ｉ）
化合物に関する。さらに詳しくは、（１）一般式（Ｉ）
【０００２】
【化４】
【０００３】（式中、すべての記号は後記と同じ意味を
表す。）で示される化合物、（２）それらの製造方法お
よび（３）それらを有効成分として含有するプロスタグ
ランジンＥ2（以下、ＰＧＥ2と略記する。）受容体作働
薬に関する。
表す。）で示される化合物、（２）それらの製造方法お
よび（３）それらを有効成分として含有するプロスタグ
ランジンＥ2（以下、ＰＧＥ2と略記する。）受容体作働
薬に関する。
【０００４】
【従来の技術】プロスタグランジンＥ1、Ｅ2（それぞ
れ、ＰＧＥ1、ＰＧＥ2と略記する。）は、アラキドン酸
カスケード中の代謝産物として知られており、その作用
は、細胞保護作用、子宮収縮、発痛作用、消化管の蠕動
運動促進、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作
用、利尿作用等を有していることが知られている。
れ、ＰＧＥ1、ＰＧＥ2と略記する。）は、アラキドン酸
カスケード中の代謝産物として知られており、その作用
は、細胞保護作用、子宮収縮、発痛作用、消化管の蠕動
運動促進、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作
用、利尿作用等を有していることが知られている。
【０００５】例えば、一般式（Ｉ）で示される本発明化
合物と関連のある構造式を有する化合物（６−オキソ−
ＰＧＥ1化合物）について以下の特許出願が知られてい
る。 （１）特開昭54-44639号（米国特許番号4215142号）で
は、６−オキソ−ＰＧＥ1化合物が各種のＰＧ様作用
（降圧、血小板凝集抑制、胃酸分泌抑制、子宮収縮等の
作用）を有し、高血圧、血栓、胃潰瘍等の治療、分娩誘
発等に有用であることが記載されている。 （２）特開昭53-84842号でも、６−オキソ−ＰＧＥ1化
合物が各種のＰＧ様作用（降圧、血小板凝集抑制、胃酸
分泌抑制、子宮収縮等の作用）を有し、高血圧、血栓、
胃潰瘍等の治療、分娩誘発等に有用であることが記載さ
れている。 （３）特開昭58-164512号（米国特許番号4443478号）で
は、６−オキソ−ＰＧＥ 1化合物が細胞保護作用を有
し、細胞障害による疾患（肝臓、膵臓等の障害）の治療
に有用であることが記載されている。
合物と関連のある構造式を有する化合物（６−オキソ−
ＰＧＥ1化合物）について以下の特許出願が知られてい
る。 （１）特開昭54-44639号（米国特許番号4215142号）で
は、６−オキソ−ＰＧＥ1化合物が各種のＰＧ様作用
（降圧、血小板凝集抑制、胃酸分泌抑制、子宮収縮等の
作用）を有し、高血圧、血栓、胃潰瘍等の治療、分娩誘
発等に有用であることが記載されている。 （２）特開昭53-84842号でも、６−オキソ−ＰＧＥ1化
合物が各種のＰＧ様作用（降圧、血小板凝集抑制、胃酸
分泌抑制、子宮収縮等の作用）を有し、高血圧、血栓、
胃潰瘍等の治療、分娩誘発等に有用であることが記載さ
れている。 （３）特開昭58-164512号（米国特許番号4443478号）で
は、６−オキソ−ＰＧＥ 1化合物が細胞保護作用を有
し、細胞障害による疾患（肝臓、膵臓等の障害）の治療
に有用であることが記載されている。
【０００６】近年の研究の中で、ＰＧＥ2受容体には、
それぞれ役割の異なったサブタイプが存在することが分
かってきた。現時点で知られているサブタイプは、大別
して４つあり、それぞれ、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、Ｅ
Ｐ４と呼ばれている（Negishi M. et al, J. Lipid Med
iators Cell Signalling 12, 379-391 (1995)）。ＰＧ
Ｅ2は、その生理活性が多岐にわたるため、目的とする
作用以外の作用が副作用となってしまう欠点を有してい
るが、それぞれのサブタイプの役割を調べ、そのサブタ
イプのみに有効な化合物を得ることによって、この欠点
を克服する研究が続けられている。
それぞれ役割の異なったサブタイプが存在することが分
かってきた。現時点で知られているサブタイプは、大別
して４つあり、それぞれ、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、Ｅ
Ｐ４と呼ばれている（Negishi M. et al, J. Lipid Med
iators Cell Signalling 12, 379-391 (1995)）。ＰＧ
Ｅ2は、その生理活性が多岐にわたるため、目的とする
作用以外の作用が副作用となってしまう欠点を有してい
るが、それぞれのサブタイプの役割を調べ、そのサブタ
イプのみに有効な化合物を得ることによって、この欠点
を克服する研究が続けられている。
【０００７】これらのサブタイプのうち、ＥＰ１サブタ
イプは、神経終末からの神経伝達物質の遊離を促進し
（Nature, 245, 280-282, (1973)）、消化管平滑筋を収
縮させる（Br. J. Pharmacol., 85, 273, (1985)）こと
が知られている。そのため、この受容体に作働すること
は、抗うつ剤、抗潰瘍剤、消化管機能改善剤として有用
であると考えらる。
イプは、神経終末からの神経伝達物質の遊離を促進し
（Nature, 245, 280-282, (1973)）、消化管平滑筋を収
縮させる（Br. J. Pharmacol., 85, 273, (1985)）こと
が知られている。そのため、この受容体に作働すること
は、抗うつ剤、抗潰瘍剤、消化管機能改善剤として有用
であると考えらる。
【０００８】我々はこの目的のため、ＥＰ１サブタイプ
受容体に選択的に結合する化合物を見いだすべく研究を
行なった結果、一般式（Ｉ）で示される６−オキソ−Ｐ
ＧＥ 1化合物が、他のサブタイプの受容体にはほとんど
結合せず、ＥＰ１受容体に選択的かつ強力に結合するこ
とを見いだし、本発明を完成した。
受容体に選択的に結合する化合物を見いだすべく研究を
行なった結果、一般式（Ｉ）で示される６−オキソ−Ｐ
ＧＥ 1化合物が、他のサブタイプの受容体にはほとんど
結合せず、ＥＰ１受容体に選択的かつ強力に結合するこ
とを見いだし、本発明を完成した。
【０００９】
【発明の開示】本発明は、（１）一般式
【００１０】
【化５】
【００１１】（式中、Ａは４〜７員の炭素環を表わし、
Ｒ1は水酸基、Ｃ１〜４のアルコキシ基または一般式 ＮＲ4Ｒ5 （式中、Ｒ4およびＲ5は各々独立して、水素原子または
Ｃ１〜４のアルキル基を表わす。）を表わし、Ｒ2は１
個の水酸基で置換されたＣ１〜８のアルキレン基、Ｃ３
〜８のアルケニレン基またはＣ３〜８のアルキニレン基
を表わし、Ｒ3は、（１）水素原子、Ｃ１〜４アルキル
基、（２）１〜３個のＣ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４
のアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基
またはニトロ基で置換されてもよいフェニル基またはＣ
３〜７のシクロアルキル基または（３）１〜３個のＣ１
〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、ハロゲン
原子、トリフルオロメチル基またはニトロ基で置換され
てもよいフェノキシ基を表わす。）で示される基を表わ
す。ただし、（ｉ）Ｒ2が１個の水酸基で置換されたＣ
３〜８のアルケニレン基またはＣ３〜８のアルキニレン
基を表わす時、基中の水酸基は、二重結合または三重結
合に関係する炭素原子には結合せず、かつ（ｉｉ）Ｒ3
が（３）を表わす時、Ｒ2中の水酸基および当該Ｒ3基
は、同一の炭素原子には結合しないものとする。）で示
される６−オキソ−ＰＧＥ1化合物、それらの非毒性塩
またはそれらのシクロデキストリン包接化合物、（２）
それらの製造方法および（３）それらを有効成分として
含有するＰＧＥ2受容体サブタイプであるＥＰ１受容体
作働薬に関する。
Ｒ1は水酸基、Ｃ１〜４のアルコキシ基または一般式 ＮＲ4Ｒ5 （式中、Ｒ4およびＲ5は各々独立して、水素原子または
Ｃ１〜４のアルキル基を表わす。）を表わし、Ｒ2は１
個の水酸基で置換されたＣ１〜８のアルキレン基、Ｃ３
〜８のアルケニレン基またはＣ３〜８のアルキニレン基
を表わし、Ｒ3は、（１）水素原子、Ｃ１〜４アルキル
基、（２）１〜３個のＣ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４
のアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基
またはニトロ基で置換されてもよいフェニル基またはＣ
３〜７のシクロアルキル基または（３）１〜３個のＣ１
〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、ハロゲン
原子、トリフルオロメチル基またはニトロ基で置換され
てもよいフェノキシ基を表わす。）で示される基を表わ
す。ただし、（ｉ）Ｒ2が１個の水酸基で置換されたＣ
３〜８のアルケニレン基またはＣ３〜８のアルキニレン
基を表わす時、基中の水酸基は、二重結合または三重結
合に関係する炭素原子には結合せず、かつ（ｉｉ）Ｒ3
が（３）を表わす時、Ｒ2中の水酸基および当該Ｒ3基
は、同一の炭素原子には結合しないものとする。）で示
される６−オキソ−ＰＧＥ1化合物、それらの非毒性塩
またはそれらのシクロデキストリン包接化合物、（２）
それらの製造方法および（３）それらを有効成分として
含有するＰＧＥ2受容体サブタイプであるＥＰ１受容体
作働薬に関する。
【００１２】一般式（Ｉ）中、Ｒ4およびＲ5が表わすＣ
１〜４のアルキル基およびＲ3中のＣ１〜４のアルキル
基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル基およびこ
れらの異性体を意味する。一般式（Ｉ）中、Ｒ2中のＣ
１〜８のアルキレン基とは、メチレン、エチレン、プロ
ピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレ
ン、オクチレン基およびこれらの異性体を意味する。
１〜４のアルキル基およびＲ3中のＣ１〜４のアルキル
基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル基およびこ
れらの異性体を意味する。一般式（Ｉ）中、Ｒ2中のＣ
１〜８のアルキレン基とは、メチレン、エチレン、プロ
ピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレ
ン、オクチレン基およびこれらの異性体を意味する。
【００１３】一般式（Ｉ）中、Ｒ2中のＣ３〜８のアル
ケニレン基とは、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニ
レン、ヘキセニレン、ヘプテニレン、オクテニレン基お
よびこれらの異性体を意味する。一般式（Ｉ）中、Ｒ2
中のＣ３〜８のアルキニレン基とは、プロピニレン、ブ
チニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン、ヘプチニレ
ン、オクチニレン基およびこれらの異性体を意味する。
ケニレン基とは、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニ
レン、ヘキセニレン、ヘプテニレン、オクテニレン基お
よびこれらの異性体を意味する。一般式（Ｉ）中、Ｒ2
中のＣ３〜８のアルキニレン基とは、プロピニレン、ブ
チニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン、ヘプチニレ
ン、オクチニレン基およびこれらの異性体を意味する。
【００１４】一般式（Ｉ）中、Ｒ1が表わすＣ１〜４の
アルコキシ基およびＲ3中のＣ１〜４のアルコキシ基と
は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基およ
びこれらの異性体を意味する。一般式（Ｉ）中、Ｒ3中
のハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素
原子を意味する。
アルコキシ基およびＲ3中のＣ１〜４のアルコキシ基と
は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基およ
びこれらの異性体を意味する。一般式（Ｉ）中、Ｒ3中
のハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素
原子を意味する。
【００１５】一般式（Ｉ）中、Ｒ3中のＣ３〜７のシク
ロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基
を意味する。一般式（Ｉ）中、Ａが表わす４〜７員の炭
素環とは、４〜７員の芳香族炭素環およびその一部が飽
和した炭素環およびＣ４〜７のシクロアルキル環を意味
する。
ロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基
を意味する。一般式（Ｉ）中、Ａが表わす４〜７員の炭
素環とは、４〜７員の芳香族炭素環およびその一部が飽
和した炭素環およびＣ４〜７のシクロアルキル環を意味
する。
【００１６】上記、４〜７員の芳香族炭素環として、例
えば、ベンゼン環が挙げられる。上記、４〜７員の芳香
族炭素環の一部が飽和した炭素環として例えば、シクロ
ペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シク
ロヘプテン、シクロヘプタジエン環等が挙げられる。上
記、Ｃ４〜７のシクロアルキル環として、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプ
チル環が挙げられる。
えば、ベンゼン環が挙げられる。上記、４〜７員の芳香
族炭素環の一部が飽和した炭素環として例えば、シクロ
ペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シク
ロヘプテン、シクロヘプタジエン環等が挙げられる。上
記、Ｃ４〜７のシクロアルキル環として、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプ
チル環が挙げられる。
【００１７】Ａとして好ましくは、Ｃ４〜７のシクロア
ルキル環であり、より好ましくは、シクロヘキシル環で
ある。Ｒ2として好ましくは、１−ヒドロキシ−Ｃ１〜
８のアルキレン基である。Ｒ3として好ましくは、水素
原子またはＣ１〜４アルキル基である。すなわち、−Ｒ
2−Ｒ3として好ましくは、１−ヒドロキシ−Ｃ１〜１２
のアルキル基であり、より好ましくは１−ヒドロキシ−
３−メチルヘプチル基である。
ルキル環であり、より好ましくは、シクロヘキシル環で
ある。Ｒ2として好ましくは、１−ヒドロキシ−Ｃ１〜
８のアルキレン基である。Ｒ3として好ましくは、水素
原子またはＣ１〜４アルキル基である。すなわち、−Ｒ
2−Ｒ3として好ましくは、１−ヒドロキシ−Ｃ１〜１２
のアルキル基であり、より好ましくは１−ヒドロキシ−
３−メチルヘプチル基である。
【００１８】本発明において、特に断わらない限り、当
業者にとって明らかなように記号
業者にとって明らかなように記号
【００１９】
【化６】
【００２０】は紙面の手前に結合していることを表わ
し、
し、
【００２１】
【化７】
【００２２】は紙面の向こう側に結合していることを表
わす。本発明中においては、特に指示しない限り異性体
はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルキ
レン基、アルケニレン基およびアルキニレン基には直鎖
のもの、分枝鎖のものが含まれ、アルケニレン基中の二
重結合は、Ｅ、ＺおよびＥＺ混合物であるものを含む。
また、分枝鎖のアルキル基が存在する場合等の不斉炭素
原子の存在により生ずる異性体も含まれる。一般式
（Ｉ）で示される本発明化合物中、好ましい化合物とし
ては、実施例に記載した化合物および以下の表１〜４に
示す化合物と相当するエステルおよびアミドが挙げられ
る。
わす。本発明中においては、特に指示しない限り異性体
はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルキ
レン基、アルケニレン基およびアルキニレン基には直鎖
のもの、分枝鎖のものが含まれ、アルケニレン基中の二
重結合は、Ｅ、ＺおよびＥＺ混合物であるものを含む。
また、分枝鎖のアルキル基が存在する場合等の不斉炭素
原子の存在により生ずる異性体も含まれる。一般式
（Ｉ）で示される本発明化合物中、好ましい化合物とし
ては、実施例に記載した化合物および以下の表１〜４に
示す化合物と相当するエステルおよびアミドが挙げられ
る。
【００２３】表１〜４の各表では、各−Ｒ2−Ｒ3に相当
する基を有する１１個の化合物が開示されていることを
意味する。
する基を有する１１個の化合物が開示されていることを
意味する。
【００２４】
【表１】
【００２５】
【表２】
【００２６】
【表３】
【００２７】
【表４】
【００２８】
【塩】一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で
相当する塩に変換される。塩は毒性のない、水溶性のも
のが好ましい。適当な塩として、アルカリ金属（カリウ
ム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウ
ム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に
許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、ト
リエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シク
ロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミ
ン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノール
アミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リ
ジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の
塩が挙げられる。
相当する塩に変換される。塩は毒性のない、水溶性のも
のが好ましい。適当な塩として、アルカリ金属（カリウ
ム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウ
ム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に
許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、ト
リエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シク
ロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミ
ン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノール
アミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リ
ジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の
塩が挙げられる。
【００２９】
【シクロデキストリン包接化合物】一般式（Ｉ）で示さ
れる化合物は、α−、β−あるいはγ−シクロデキスト
リン、あるいはこれらの混合物を用いて、特公昭50-336
2 号、同 52-31404 号または同 61-52146 号明細書記載
の方法を用いることによりシクロデキストリン包接化合
物に変換することができる。シクロデキストリン包接化
合物に変換することにより、安定性が増大し、また水溶
性が大きくなるため、薬剤として使用する際好都合であ
る。
れる化合物は、α−、β−あるいはγ−シクロデキスト
リン、あるいはこれらの混合物を用いて、特公昭50-336
2 号、同 52-31404 号または同 61-52146 号明細書記載
の方法を用いることによりシクロデキストリン包接化合
物に変換することができる。シクロデキストリン包接化
合物に変換することにより、安定性が増大し、また水溶
性が大きくなるため、薬剤として使用する際好都合であ
る。
【００３０】
【本発明化合物の製造方法】一般式（Ｉ）で示される化
合物は以下にのべる方法、実施例に記載された方法また
は公知の方法に従って製造できる。 一般式（Ｉ）
合物は以下にのべる方法、実施例に記載された方法また
は公知の方法に従って製造できる。 一般式（Ｉ）
【００３１】
【化８】
【００３２】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物は、一般式（ＩＩ）
表わす。）で示される化合物は、一般式（ＩＩ）
【００３３】
【化９】
【００３４】（式中、Ｙは酸性条件下で脱離可能な水酸
基の保護基を表わし、Ｒ2aは１個のＯＹ基（基中、Ｙは
前記と同じ意味を表わす。）で置換されたＣ１〜８のア
ルキレン基、Ｃ３〜８のアルケニレン基、Ｃ３〜８のア
ルキニレン基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味
を表わす。）で示される化合物を酸性条件下で水酸基の
保護基を脱離することにより、製造することができる。
基の保護基を表わし、Ｒ2aは１個のＯＹ基（基中、Ｙは
前記と同じ意味を表わす。）で置換されたＣ１〜８のア
ルキレン基、Ｃ３〜８のアルケニレン基、Ｃ３〜８のア
ルキニレン基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味
を表わす。）で示される化合物を酸性条件下で水酸基の
保護基を脱離することにより、製造することができる。
【００３５】酸性条件下で脱離可能な水酸基の保護基と
しては、例えば、テトラヒドロピラニル基（以下、ＴＨ
Ｐと略する。）、ｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリ
ル含有基、１−エトキシエチル基、メトキシメチル基等
が挙げられる。酸性条件下で水酸基の保護基を脱離する
反応は公知であり、例えば、溶媒（塩化メチレン、ジオ
キサン、酢酸エチル、酢酸、水またはそれらの混合溶媒
等）中、有機酸（トリフルオロ酢酸等）または無機酸
（塩化水素、臭化水素等）を用いて、０〜１２０℃の温
度で行なわれる。
しては、例えば、テトラヒドロピラニル基（以下、ＴＨ
Ｐと略する。）、ｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリ
ル含有基、１−エトキシエチル基、メトキシメチル基等
が挙げられる。酸性条件下で水酸基の保護基を脱離する
反応は公知であり、例えば、溶媒（塩化メチレン、ジオ
キサン、酢酸エチル、酢酸、水またはそれらの混合溶媒
等）中、有機酸（トリフルオロ酢酸等）または無機酸
（塩化水素、臭化水素等）を用いて、０〜１２０℃の温
度で行なわれる。
【００３６】一般式（ＩＩ）で示される化合物は、以下
の反応工程式（Ａ）および（Ｂ）に従って製造すること
ができる。反応工程式（Ａ）および（Ｂ）中の記号は、
前記と同じ意味を表わすかまたは、下記の意味を表わ
す。 Ｃｌ：クロライド、 Ｒ1b：Ｃ１〜４アルキル基、 Ｒ1a：Ｃ１〜４アルキル基。
の反応工程式（Ａ）および（Ｂ）に従って製造すること
ができる。反応工程式（Ａ）および（Ｂ）中の記号は、
前記と同じ意味を表わすかまたは、下記の意味を表わ
す。 Ｃｌ：クロライド、 Ｒ1b：Ｃ１〜４アルキル基、 Ｒ1a：Ｃ１〜４アルキル基。
【００３７】
【化１０】
【００３８】
【化１１】
【００３９】
【化１２】
【００４０】反応工程式（Ａ）中、アシル化、脱炭酸、
酸化の各工程は、特開昭６０−１９７６６７号（ヨーロ
ッパ特許公開0156611号または米国特許4622410号）に記
載されている方法に従って行なわれる。反応工程式
（Ａ）中、アミド化反応は公知であり、例えば、不活性
有機溶媒（塩化メチレン、ＴＨＦ、ベンゼン、アセト
ン、アセトニトリル等）中、三級アミン（トリエチルア
ミン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン等）の存在下
または非存在下、縮合剤（ＥＤＣ、ＤＣＣ等）を用いる
かまたは用いないで、−１０〜５０℃の温度で行なわれ
る。
酸化の各工程は、特開昭６０−１９７６６７号（ヨーロ
ッパ特許公開0156611号または米国特許4622410号）に記
載されている方法に従って行なわれる。反応工程式
（Ａ）中、アミド化反応は公知であり、例えば、不活性
有機溶媒（塩化メチレン、ＴＨＦ、ベンゼン、アセト
ン、アセトニトリル等）中、三級アミン（トリエチルア
ミン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン等）の存在下
または非存在下、縮合剤（ＥＤＣ、ＤＣＣ等）を用いる
かまたは用いないで、−１０〜５０℃の温度で行なわれ
る。
【００４１】反応工程式（Ａ）および（Ｂ）中、エステ
ル化反応は、公知であり、例えば、相当するアルカノー
ル中、酸（塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化
水素ガス等）または縮合剤（ＤＣＣ、ピバロイルハライ
ド、アリールスルホニルハライド、アルキルスルホニル
ハライド等）を用いて０〜４０℃で反応させることによ
り行なわれる。
ル化反応は、公知であり、例えば、相当するアルカノー
ル中、酸（塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化
水素ガス等）または縮合剤（ＤＣＣ、ピバロイルハライ
ド、アリールスルホニルハライド、アルキルスルホニル
ハライド等）を用いて０〜４０℃で反応させることによ
り行なわれる。
【００４２】反応工程式（Ｂ）中、アルカリ条件下での
加水分解は公知であり、例えば、水と混和しうる有機溶
媒（ＴＨＦ、メタノール、エタノール、ジメトキシエタ
ンまたはこれらの混合溶媒等）中、アルカリ（例えば、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）の水溶液を用い
て、０〜５０℃の温度で行なわれる。反応工程式（Ｂ）
中、一般式（ＩＸ）で示されるカルボン酸化合物から一
般式（ＶＩ）で示される酸ハライド化合物を得る反応
は、当該カルボン酸を有機溶媒（無水トルエン、クロロ
ホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等）
中または無溶媒で、ハロゲン化試薬（塩化オキサリル、
チオニルクロライド等）と−２０℃〜還流温度で反応さ
せることにより行なわれる。
加水分解は公知であり、例えば、水と混和しうる有機溶
媒（ＴＨＦ、メタノール、エタノール、ジメトキシエタ
ンまたはこれらの混合溶媒等）中、アルカリ（例えば、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）の水溶液を用い
て、０〜５０℃の温度で行なわれる。反応工程式（Ｂ）
中、一般式（ＩＸ）で示されるカルボン酸化合物から一
般式（ＶＩ）で示される酸ハライド化合物を得る反応
は、当該カルボン酸を有機溶媒（無水トルエン、クロロ
ホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等）
中または無溶媒で、ハロゲン化試薬（塩化オキサリル、
チオニルクロライド等）と−２０℃〜還流温度で反応さ
せることにより行なわれる。
【００４３】
【出発物質および試薬】本発明で用いる出発物質および
試薬は、それ自体公知であるかまたは公知の方法により
製造することができる。一般式（ＩＩＩ）、（ＶＩＩ）
で示される化合物は、それ自身公知であるかまたは公知
の方法により製造することができる。例えば、一般式
（ＩＩＩ）で示される化合物のうち、（１）Ｒ3が水素
原子またはＣ１〜４のアルキル基である化合物は、特開
昭49-124048号、同50-11340号（米国特許番号4061865
号）に、特に−Ｒ2−Ｒ3としてｎ−ヘキシル基である化
合物は、J. Am. Chem. Soc., 92, 397 (1970)に、
（２）Ｒ3が置換されてもよいフェニル基である化合物
は、米国特許番号4061865号に、（３）Ｒ3が置換されて
もよいＣ３〜７のシクロアルキル基である化合物は、特
開昭50-148339号、同53-25544号（米国特許番号3966792
号、同4045468号、同4061865号、同4117119号）に、
（４）Ｒ3が置換されてもよいフェノキシ基である化合
物は、日本特許番号1214209号（米国特許番号4065632
号）に記載されている。
試薬は、それ自体公知であるかまたは公知の方法により
製造することができる。一般式（ＩＩＩ）、（ＶＩＩ）
で示される化合物は、それ自身公知であるかまたは公知
の方法により製造することができる。例えば、一般式
（ＩＩＩ）で示される化合物のうち、（１）Ｒ3が水素
原子またはＣ１〜４のアルキル基である化合物は、特開
昭49-124048号、同50-11340号（米国特許番号4061865
号）に、特に−Ｒ2−Ｒ3としてｎ−ヘキシル基である化
合物は、J. Am. Chem. Soc., 92, 397 (1970)に、
（２）Ｒ3が置換されてもよいフェニル基である化合物
は、米国特許番号4061865号に、（３）Ｒ3が置換されて
もよいＣ３〜７のシクロアルキル基である化合物は、特
開昭50-148339号、同53-25544号（米国特許番号3966792
号、同4045468号、同4061865号、同4117119号）に、
（４）Ｒ3が置換されてもよいフェノキシ基である化合
物は、日本特許番号1214209号（米国特許番号4065632
号）に記載されている。
【００４４】本明細書中の各反応において、反応生成物
は通常の精製手段、例えば常圧下または減圧下における
蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高
速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、
あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶
等の方法により精製することができる。精製は各反応ご
とに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なっ
てもよい。
は通常の精製手段、例えば常圧下または減圧下における
蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高
速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、
あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶
等の方法により精製することができる。精製は各反応ご
とに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なっ
てもよい。
【００４５】
【本発明化合物の薬理活性】一般式（Ｉ）で示される６
−オキソ−ＰＧＥ1化合物、それらの非毒性塩またはそ
れらのシクロデキストリン包接化合物は、ＰＧＥ2受容
体のサブタイプであるＥＰ１受容体に強く結合し、それ
に作働する。前述したようにＥＰ１受容体は、神経終末
からの神経伝達物質の遊離、消化管平滑筋の収縮に関与
していることが知られている。そのため、この受容体に
作働することは、抗うつ剤、抗潰瘍剤、消化管機能改善
剤として有用であると考えらる。しかも、本発明化合物
は、ＰＧＥ2の他のサブタイプ受容体にほとんど結合し
ないため、ＰＧＥ2の他の様々な作用に関与せず、副作
用のない薬剤となると考えられる。
−オキソ−ＰＧＥ1化合物、それらの非毒性塩またはそ
れらのシクロデキストリン包接化合物は、ＰＧＥ2受容
体のサブタイプであるＥＰ１受容体に強く結合し、それ
に作働する。前述したようにＥＰ１受容体は、神経終末
からの神経伝達物質の遊離、消化管平滑筋の収縮に関与
していることが知られている。そのため、この受容体に
作働することは、抗うつ剤、抗潰瘍剤、消化管機能改善
剤として有用であると考えらる。しかも、本発明化合物
は、ＰＧＥ2の他のサブタイプ受容体にほとんど結合し
ないため、ＰＧＥ2の他の様々な作用に関与せず、副作
用のない薬剤となると考えられる。
【００４６】例えば、実験室の実験では、プロスタノイ
ドレセプターサブタイプ発現細胞を用いた受容体結合実
験により、これらを確認した。 （ｉ）プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を
用いた受容体結合実験スギモト（Sugimoto）らの方法
（J. Biol. Chem., 267, 6463-6466 (1992)）に準じ
て、プロスタノイドレセプターサブタイプ（マウスＥＰ
１、ＥＰ２、ＥＰ３およびＥＰ４）を発現したＣＨＯ細
胞を調製し、膜標品とした。
ドレセプターサブタイプ発現細胞を用いた受容体結合実
験により、これらを確認した。 （ｉ）プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を
用いた受容体結合実験スギモト（Sugimoto）らの方法
（J. Biol. Chem., 267, 6463-6466 (1992)）に準じ
て、プロスタノイドレセプターサブタイプ（マウスＥＰ
１、ＥＰ２、ＥＰ３およびＥＰ４）を発現したＣＨＯ細
胞を調製し、膜標品とした。
【００４７】調製した膜画分（0.5ｍｇ／ｍｌ）、3Ｈ−
ＰＧＥ2を含む反応液（２００μｌ）を室温で１時間イ
ンキュベートした。反応を氷冷バッファー（３ｍｌ）で
停止し、減圧下吸引ろ過して結合した3Ｈ−ＰＧＥ2をガ
ラスフィルター（ＧＦ／Ｂ）にトラップし、結合放射活
性を液体シンチレーターで測定した。Ｋｄ値とＢｍａｘ
値は、Scatchard plots から求めた[Ann. N.Y. Acad. S
ci.,51, 660 (1949)]。非特異的結合は過剰量（2.5μ
Ｍ）の非標識ＰＧＥ2の存在下での結合として求めた。
本発明化合物による3Ｈ−ＰＧＥ2結合阻害作用の測定
は、3Ｈ−ＰＧＥ2を2.5ｎＭ、本発明化合物を添加して
行なった。なお、反応にはすべて次のバッファーを用い
た。 バッファー：１０ｍＭ リン酸カリウム（ｐＨ6.0），
１ｍＭ ＥＤＴＡ，１０ｍＭ ＭｇＣｌ2，0.1Ｍ Ｎａ
Ｃｌ。
ＰＧＥ2を含む反応液（２００μｌ）を室温で１時間イ
ンキュベートした。反応を氷冷バッファー（３ｍｌ）で
停止し、減圧下吸引ろ過して結合した3Ｈ−ＰＧＥ2をガ
ラスフィルター（ＧＦ／Ｂ）にトラップし、結合放射活
性を液体シンチレーターで測定した。Ｋｄ値とＢｍａｘ
値は、Scatchard plots から求めた[Ann. N.Y. Acad. S
ci.,51, 660 (1949)]。非特異的結合は過剰量（2.5μ
Ｍ）の非標識ＰＧＥ2の存在下での結合として求めた。
本発明化合物による3Ｈ−ＰＧＥ2結合阻害作用の測定
は、3Ｈ−ＰＧＥ2を2.5ｎＭ、本発明化合物を添加して
行なった。なお、反応にはすべて次のバッファーを用い
た。 バッファー：１０ｍＭ リン酸カリウム（ｐＨ6.0），
１ｍＭ ＥＤＴＡ，１０ｍＭ ＭｇＣｌ2，0.1Ｍ Ｎａ
Ｃｌ。
【００４８】本発明化合物の解離定数Ｋｉ値（μＭ）は
次式により求めた。 Ｋｉ＝ＩＣ50／(１＋(［Ｃ］／Ｋｄ)) 実施例１の本発明化合物のマウスＥＰ１に対する結合活
性におけるＫｉ値は0.15μＭであるのに対して、マウス
ＥＰ２、ＥＰ３およびＥＰ４に対するＫｉ値はいずれも
１０μＭ以上であった。
次式により求めた。 Ｋｉ＝ＩＣ50／(１＋(［Ｃ］／Ｋｄ)) 実施例１の本発明化合物のマウスＥＰ１に対する結合活
性におけるＫｉ値は0.15μＭであるのに対して、マウス
ＥＰ２、ＥＰ３およびＥＰ４に対するＫｉ値はいずれも
１０μＭ以上であった。
【００４９】
【毒性】本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、
医薬品として使用するために十分安全であることが確認
されている。
医薬品として使用するために十分安全であることが確認
されている。
【００５０】
【医薬品への適用】一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物、その非毒性の塩またはシクロデキストリン包接物を
上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的
に、経口または非経口の形で投与される。投与量は、年
齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等によ
り異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｍ
ｇから１００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与さ
れるか、または成人一人当たり、一回につき、０．１ｍ
ｇから１０ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与
（好ましくは、静脈内投与）されるか、または一日１時
間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
物、その非毒性の塩またはシクロデキストリン包接物を
上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的
に、経口または非経口の形で投与される。投与量は、年
齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等によ
り異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｍ
ｇから１００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与さ
れるか、または成人一人当たり、一回につき、０．１ｍ
ｇから１０ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与
（好ましくは、静脈内投与）されるか、または一日１時
間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
【００５１】もちろん前記したように、投与量は種々の
条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十
分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合
もある。本発明化合物を投与する際には、経口投与のた
めの固体組成物、液体組成物およびその他の組成物、非
経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いら
れる。
条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十
分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合
もある。本発明化合物を投与する際には、経口投与のた
めの固体組成物、液体組成物およびその他の組成物、非
経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いら
れる。
【００５２】経口投与のための固体組成物には、錠剤、
丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセ
ル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含ま
れる。このような固体組成物においては、ひとつまたは
それ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希
釈剤、例えばラクトース、マンニトール、マンニット、
グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セ
ルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ
酸アルミン酸マグネシウムと混和される。組成物は、常
法に従って、不活性な希釈剤以外の添加物、例えばステ
アリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコー
ル酸カルシウムのような崩壊剤、グルタミン酸またはア
スパラギン酸のような溶解補助剤を含有してもよい。錠
剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースフ
タレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで
被膜していてもよいし、また２以上の層で被膜していて
もよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカ
プセルも包含される。
丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセ
ル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含ま
れる。このような固体組成物においては、ひとつまたは
それ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希
釈剤、例えばラクトース、マンニトール、マンニット、
グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セ
ルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ
酸アルミン酸マグネシウムと混和される。組成物は、常
法に従って、不活性な希釈剤以外の添加物、例えばステ
アリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコー
ル酸カルシウムのような崩壊剤、グルタミン酸またはア
スパラギン酸のような溶解補助剤を含有してもよい。錠
剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースフ
タレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで
被膜していてもよいし、また２以上の層で被膜していて
もよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカ
プセルも包含される。
【００５３】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤
等を含む。このような液体組成物においては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる不活性
な希釈剤（例えば精製水、エタノール）に含有される。
この組成物は、不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤の
ような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有
してもよい。
許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤
等を含む。このような液体組成物においては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる不活性
な希釈剤（例えば精製水、エタノール）に含有される。
この組成物は、不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤の
ような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有
してもよい。
【００５４】経口投与のためのその他の組成物として
は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体
公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。こ
の組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウム
のような安定剤と等張性を与えるような安定化剤、塩化
ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のよ
うな等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方
法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,3
55号明細書に詳しく記載されている。
は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体
公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。こ
の組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウム
のような安定剤と等張性を与えるような安定化剤、塩化
ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のよ
うな等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方
法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,3
55号明細書に詳しく記載されている。
【００５５】本発明による非経口投与のための注射剤と
しては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳
濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例え
ば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水性の
溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物
油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート
８０（登録商標）等がある。このような組成物は、さら
に防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補
助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のよう
な補助剤を含んでいてもよい。これらはバクテリア保留
フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合または照射によっ
て無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造
し、使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他
の溶媒に溶解して使用することもできる。
しては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳
濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例え
ば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水性の
溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物
油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート
８０（登録商標）等がある。このような組成物は、さら
に防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補
助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のよう
な補助剤を含んでいてもよい。これらはバクテリア保留
フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合または照射によっ
て無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造
し、使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他
の溶媒に溶解して使用することもできる。
【００５６】非経口投与のためその他の組成物として
は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法によ
り処方される外用液剤、軟膏、塗布剤、直腸内投与のた
めの坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれ
る。
は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法によ
り処方される外用液剤、軟膏、塗布剤、直腸内投与のた
めの坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれ
る。
【００５７】
【参考例および実施例】以下、参考例および実施例によ
って本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。クロマトグラフィーによる分離の箇所に
示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒また
は展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。参考例１ トランス−１，４−シクロヘキサンジカルボ
ン酸モノエチルエステル
って本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。クロマトグラフィーによる分離の箇所に
示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒また
は展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。参考例１ トランス−１，４−シクロヘキサンジカルボ
ン酸モノエチルエステル
【００５８】
【化１３】
【００５９】トランス−１，４−シクロヘキサンジカル
ボン酸（１０ｇ）にベンゼン（３００ｍｌ）、エタノー
ル（３２ｍｌ）、濃硫酸（0.8ｍｌ）を加え還流した。
３日後室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、
ジエチルエステルの白色固体（13.2ｇ）を得た。これを
エタノール（５０ｍｌ）に溶かし、１Ｎ水酸化ナトリウ
ム（５８ｍｌ）を加え、２時間攪拌した。２Ｎ塩酸で酸
性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→
酢酸エチル→メタノール）で精製して、下記物性値を有
する標題化合物（5.48ｇ）を白色固体として得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.16（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１)； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： δ 4.10 (2H, q, J=6.6Hz),
2.45-1.83 (6H, m), 1.66-1.32 (4H, m), 1.25 (3H, t,
J=6.6Hz)。参考例２ （１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オ
キサ−４−（トランス−４−エトキシカルボニルシクロ
ヘキシルカルボニル）−６−［（３Ｓ，５Ｓ）−（１
Ｅ）−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−
５−メチル−ノナ−１−エニル］−７−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）−ビシクロ［３，３，０］オ
クタン−３−オン
ボン酸（１０ｇ）にベンゼン（３００ｍｌ）、エタノー
ル（３２ｍｌ）、濃硫酸（0.8ｍｌ）を加え還流した。
３日後室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、
ジエチルエステルの白色固体（13.2ｇ）を得た。これを
エタノール（５０ｍｌ）に溶かし、１Ｎ水酸化ナトリウ
ム（５８ｍｌ）を加え、２時間攪拌した。２Ｎ塩酸で酸
性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→
酢酸エチル→メタノール）で精製して、下記物性値を有
する標題化合物（5.48ｇ）を白色固体として得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.16（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１)； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： δ 4.10 (2H, q, J=6.6Hz),
2.45-1.83 (6H, m), 1.66-1.32 (4H, m), 1.25 (3H, t,
J=6.6Hz)。参考例２ （１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オ
キサ−４−（トランス−４−エトキシカルボニルシクロ
ヘキシルカルボニル）−６−［（３Ｓ，５Ｓ）−（１
Ｅ）−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−
５−メチル−ノナ−１−エニル］−７−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）−ビシクロ［３，３，０］オ
クタン−３−オン
【００６０】
【化１４】
【００６１】（１）酸クロライド体の調製：
【００６２】
【化１５】
【００６３】トランス−１，４−シクロヘキサンジカル
ボン酸モノエチルエステル（参考例１で合成した。）
（1.12ｇ）を無水トルエン（２０ｍｌ）に溶かし、塩化
オキサリル（1.0ｍｌ）を加え、１時間反応させた後、
溶媒を留去、トルエン共沸を行ない、上記構造式を有す
る酸クロライド体を調製した。 （２）標題化合物（ビシクロ体）の合成：アルゴン雰囲
気下、無水トルエン（５０ｍｌ）、リチウム ジイソプ
ロピルアミド（2.0M）のＴＨＦ溶液（4.5ｍｌ）を加
え、−７０℃に冷却した。この溶液に、（１Ｓ，５Ｓ，
６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−６−［（３Ｓ，５Ｓ）−
（１Ｅ）−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−５−メチル−ノナ−１−エニル］−７−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）−ビシクロ［３，３，
０］オクタン−３−オン（2.00ｇ）の無水トルエン（１
０ｍｌ）溶液を滴下し、１時間攪拌し、上記（１）で調
製した酸クロライド体の無水トルエン（１４ｍｌ）溶液
を滴下した。１時間後、水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）で精製し
て、下記物性値を有する標題化合物（ビシクロ体と呼
ぶ。）（2.724ｇ）を黄色固体として得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： δ 5.75-4.90 (3H, m), 4.78-
4.50 (2H, m), 4.40-3.70 (7H, m), 3.60-3.40 (2H,
m), 3.40-1.04 (38H, m), 0.98-0.74 (6H, m)。参考例３ （１３Ｅ）−（９α，１１α，１５Ｓ，１７
Ｓ）−２，５−エタノ−６−オキソ−９−ヒドロキシ−
１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−１７，２０−ジメチルプロスタ−１３−エン酸
ボン酸モノエチルエステル（参考例１で合成した。）
（1.12ｇ）を無水トルエン（２０ｍｌ）に溶かし、塩化
オキサリル（1.0ｍｌ）を加え、１時間反応させた後、
溶媒を留去、トルエン共沸を行ない、上記構造式を有す
る酸クロライド体を調製した。 （２）標題化合物（ビシクロ体）の合成：アルゴン雰囲
気下、無水トルエン（５０ｍｌ）、リチウム ジイソプ
ロピルアミド（2.0M）のＴＨＦ溶液（4.5ｍｌ）を加
え、−７０℃に冷却した。この溶液に、（１Ｓ，５Ｓ，
６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−６−［（３Ｓ，５Ｓ）−
（１Ｅ）−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−５−メチル−ノナ−１−エニル］−７−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）−ビシクロ［３，３，
０］オクタン−３−オン（2.00ｇ）の無水トルエン（１
０ｍｌ）溶液を滴下し、１時間攪拌し、上記（１）で調
製した酸クロライド体の無水トルエン（１４ｍｌ）溶液
を滴下した。１時間後、水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）で精製し
て、下記物性値を有する標題化合物（ビシクロ体と呼
ぶ。）（2.724ｇ）を黄色固体として得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： δ 5.75-4.90 (3H, m), 4.78-
4.50 (2H, m), 4.40-3.70 (7H, m), 3.60-3.40 (2H,
m), 3.40-1.04 (38H, m), 0.98-0.74 (6H, m)。参考例３ （１３Ｅ）−（９α，１１α，１５Ｓ，１７
Ｓ）−２，５−エタノ−６−オキソ−９−ヒドロキシ−
１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−１７，２０−ジメチルプロスタ−１３−エン酸
【００６４】
【化１６】
【００６５】ビシクロ体（参考例２（２）で合成し
た。）（2.677ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶か
し、水酸化カリウム（1.16ｇ）の水（２０ｍｌ）溶液を
加え、２時間還流した。室温に冷却後、酢酸エチルで希
釈し、１Ｎ塩酸で酸性にした。有機層を飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１）で精製して、下記物性値を有する標題化合物
（ｂｉｓ−ＯＴＨＰ−ＰＧＦ1α体と呼ぶ。）（2.56
ｇ）を褐色油状物として得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.19（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： δ 5.66-5.12 (2H, m), 4.78-
4.54 (2H, m), 4.26-3.70 (7H, m), 3.56-3.36 (2H,
m), 2.60-1.04 (37H, m), 0.98-0.80 (6H, m)。参考例４ （１３Ｅ）−（１１α，１５Ｓ，１７Ｓ）−
２，５−エタノ−６，９−ジオキソ−１１，１５−ビス
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１７，２０
−ジメチルプロスタ−１３−エン酸
た。）（2.677ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶か
し、水酸化カリウム（1.16ｇ）の水（２０ｍｌ）溶液を
加え、２時間還流した。室温に冷却後、酢酸エチルで希
釈し、１Ｎ塩酸で酸性にした。有機層を飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１）で精製して、下記物性値を有する標題化合物
（ｂｉｓ−ＯＴＨＰ−ＰＧＦ1α体と呼ぶ。）（2.56
ｇ）を褐色油状物として得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.19（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： δ 5.66-5.12 (2H, m), 4.78-
4.54 (2H, m), 4.26-3.70 (7H, m), 3.56-3.36 (2H,
m), 2.60-1.04 (37H, m), 0.98-0.80 (6H, m)。参考例４ （１３Ｅ）−（１１α，１５Ｓ，１７Ｓ）−
２，５−エタノ−６，９−ジオキソ−１１，１５−ビス
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１７，２０
−ジメチルプロスタ−１３−エン酸
【００６６】
【化１７】
【００６７】ｂｉｓ−ＯＴＨＰ−ＰＧＦ1α体（参考例
３で合成した。）（2.6ｇ）をアセトン（３０ｍｌ）に
溶かし、−６０℃に冷却した。これに、ジョーンズ試薬
（Jones reagent）（１０ｍｌ）を加え、さらにアセト
ン（２０ｍｌ）を加え−４０℃から−２０℃に温度を制
御して、１時間反応させた。これにイソプロパノール
（５０ｍｌ）を加え、エーテルで希釈した。有機層を
水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝４：１→２：１→酢酸エチル）で精製して、
下記物性値を有する標題化合物（ｂｉｓ−ＯＴＨＰ−Ｐ
ＧＥ1体と呼ぶ。）（731.2ｍｇ）を淡黄色高粘性油状物
として得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１)； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： δ 5.70-5.47 (1H, m), 5.43-
5.22 (1H, m), 4.80-4.57 (2H, m), 4.33-3.94 (2H,
m), 3.94-3.72 (2H, m), 3.60-3.36 (2H, m), 2.90-2.2
0 (8H, m), 2.20-1.04 (29H, m), 0.97-0.81 (6H, m)。実施例１ （１３Ｅ）−（１１α，１５Ｓ，１７Ｓ）−
２，５−エタノ−６，９−ジオキソ−１１，１５−ジヒ
ドロキシ−１７，２０−ジメチルプロスタ−１３−エン
酸 ［（１７Ｓ）−２，５−エタノ−６−オキソ−１
７，２０−ジメチル−ＰＧＥ1］
３で合成した。）（2.6ｇ）をアセトン（３０ｍｌ）に
溶かし、−６０℃に冷却した。これに、ジョーンズ試薬
（Jones reagent）（１０ｍｌ）を加え、さらにアセト
ン（２０ｍｌ）を加え−４０℃から−２０℃に温度を制
御して、１時間反応させた。これにイソプロパノール
（５０ｍｌ）を加え、エーテルで希釈した。有機層を
水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝４：１→２：１→酢酸エチル）で精製して、
下記物性値を有する標題化合物（ｂｉｓ−ＯＴＨＰ−Ｐ
ＧＥ1体と呼ぶ。）（731.2ｍｇ）を淡黄色高粘性油状物
として得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１)； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： δ 5.70-5.47 (1H, m), 5.43-
5.22 (1H, m), 4.80-4.57 (2H, m), 4.33-3.94 (2H,
m), 3.94-3.72 (2H, m), 3.60-3.36 (2H, m), 2.90-2.2
0 (8H, m), 2.20-1.04 (29H, m), 0.97-0.81 (6H, m)。実施例１ （１３Ｅ）−（１１α，１５Ｓ，１７Ｓ）−
２，５−エタノ−６，９−ジオキソ−１１，１５−ジヒ
ドロキシ−１７，２０−ジメチルプロスタ−１３−エン
酸 ［（１７Ｓ）−２，５−エタノ−６−オキソ−１
７，２０−ジメチル−ＰＧＥ1］
【００６８】
【化１８】
【００６９】ｂｉｓ−ＯＴＨＰ−ＰＧＥ1体（参考例４
で合成した。）（７２０ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に
溶かし、６５％酢酸（５０ｍｌ）を加え、４０℃にて２
時間反応させた。室温に冷却後、溶媒を留去し、更にト
ルエン共沸を３回行ない、カラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１→酢酸エチ
ル）で精製して、下記物性値を有する標題化合物（333.
4ｍｇ）を白色固体として得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22（酢酸エチル)； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： δ 5.61-5.45 (2H, m), 4.26-
3.98 (2H, m), 2.88-1.84 (12H, m), 1.80-1.00 (13H,
m), 0.96-0.80 (6H, m)。製剤例１ 以下の各成分を常法により混合し、常法により打錠し、
１錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を
得た。 ・（１７Ｓ）−２，５−エタノ−６−オキソ−１７，２０−ジメチル−ＰＧＥ1 （実施例１で合成した。） ・・・１．０ｇ ・線維素グリコール酸カルシウム ・・・２００ｍｇ ・ステアリン酸マグネシウム ・・・１００ｍｇ ・微結晶セルロース ・・・９．７ｇ
で合成した。）（７２０ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に
溶かし、６５％酢酸（５０ｍｌ）を加え、４０℃にて２
時間反応させた。室温に冷却後、溶媒を留去し、更にト
ルエン共沸を３回行ない、カラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１→酢酸エチ
ル）で精製して、下記物性値を有する標題化合物（333.
4ｍｇ）を白色固体として得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22（酢酸エチル)； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： δ 5.61-5.45 (2H, m), 4.26-
3.98 (2H, m), 2.88-1.84 (12H, m), 1.80-1.00 (13H,
m), 0.96-0.80 (6H, m)。製剤例１ 以下の各成分を常法により混合し、常法により打錠し、
１錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を
得た。 ・（１７Ｓ）−２，５−エタノ−６−オキソ−１７，２０−ジメチル−ＰＧＥ1 （実施例１で合成した。） ・・・１．０ｇ ・線維素グリコール酸カルシウム ・・・２００ｍｇ ・ステアリン酸マグネシウム ・・・１００ｍｇ ・微結晶セルロース ・・・９．７ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/557 ＡＣＬ Ａ６１Ｋ 31/557 ＡＣＬ ＡＥＤ ＡＥＤ
Claims (6)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ａは４〜７員の炭素環を表わし、Ｒ1は水酸
基、Ｃ１〜４のアルコキシ基または一般式 ＮＲ4Ｒ5 （式中、Ｒ4およびＲ5は各々独立して、水素原子または
Ｃ１〜４のアルキル基を表わす。）を表わし、Ｒ2は１
個の水酸基で置換されたＣ１〜８のアルキレン基、Ｃ３
〜８のアルケニレン基またはＣ３〜８のアルキニレン基
を表わし、Ｒ3は、（１）水素原子、Ｃ１〜４のアルキ
ル基、（２）１〜３個のＣ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜
４のアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル
基またはニトロ基で置換されてもよいフェニル基または
Ｃ３〜７のシクロアルキル基または（３）１〜３個のＣ
１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、ハロゲ
ン原子、トリフルオロメチル基またはニトロ基で置換さ
れてもよいフェノキシ基を表わす。）で示される基を表
わす。ただし、（ｉ）Ｒ2が１個の水酸基で置換された
Ｃ３〜８のアルケニレン基またはＣ３〜８のアルキニレ
ン基を表わす時、基中の水酸基は、二重結合または三重
結合に関係する炭素原子には結合せず、かつ（ｉｉ）Ｒ
3が（３）を表わす時、Ｒ2中の水酸基および当該Ｒ3基
は、同一の炭素原子には結合しないものとする。）で示
される６−オキソ−ＰＧＥ1化合物、その非毒性塩また
はそのシクロデキストリン包接化合物。 - 【請求項２】 ＡがＣ４〜７のシクロアルキル環である
請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ2が１−ヒドロキシ−Ｃ１〜８のアル
キレン基であり、Ｒ3が水素原子またはＣ１〜４のアル
キル基である請求項１または２記載の化合物。 - 【請求項４】 化合物が、２，５−エタノ−６−オキソ
−１７，２０−ジメチル−ＰＧＥ1、（１７Ｓ）−２，
５−エタノ−６−オキソ−１７，２０−ジメチル−ＰＧ
Ｅ1、（１７Ｒ）−２，５−エタノ−６−オキソ−１
７，２０−ジメチル−ＰＧＥ1またはそのメチルエステ
ルである請求項２記載の化合物。 - 【請求項５】 一般式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｙは酸性条件下で脱離可能な水酸基の保護基を
表わし、Ｒ2aは１個のＯＹ基（基中、Ｙは前記と同じ意
味を表わす。）で置換されたＣ１〜８のアルキレン基、
Ｃ３〜８のアルケニレン基またはＣ３〜８のアルキニレ
ン基を表わし、その他の記号は請求項１での定義と同じ
意味を表わす。）で示される化合物を酸性条件下で水酸
基の保護基を脱離することを特徴とする一般式（Ｉ） 【化３】 （式中、すべての記号は請求項１での定義と同じ意味を
表わす。）で示される６−オキソ−ＰＧＥ1化合物の製
造方法。 - 【請求項６】 請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示され
る６−オキソ−ＰＧＥ1化合物、その非毒性塩またはそ
のシクロデキストリン包接化合物を有効成分として含有
するプロスタグランジンＥ2受容体サブタイプであるＥ
Ｐ１受容体作働薬。
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|---|---|---|---|
| JP12354198A JP4123568B2 (ja) | 1998-05-06 | 1998-05-06 | ６−オキソ−ｐｇｅ１化合物、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有するプロスタグランジンｅ２受容体作働薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12354198A JP4123568B2 (ja) | 1998-05-06 | 1998-05-06 | ６−オキソ−ｐｇｅ１化合物、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有するプロスタグランジンｅ２受容体作働薬 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11322709A true JPH11322709A (ja) | 1999-11-24 |
| JP4123568B2 JP4123568B2 (ja) | 2008-07-23 |
Family
ID=14863159
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12354198A Expired - Lifetime JP4123568B2 (ja) | 1998-05-06 | 1998-05-06 | ６−オキソ−ｐｇｅ１化合物、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有するプロスタグランジンｅ２受容体作働薬 |
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| Country | Link |
|---|---|
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002072145A1 (fr) * | 2001-03-14 | 2002-09-19 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedes antidepresseurs contenant un antagoniste ep1 en tant que principe actif |
| WO2002076505A1 (fr) * | 2001-03-16 | 2002-10-03 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedes pour trouble de stress post-traumatique |
| WO2009133863A1 (ja) | 2008-04-28 | 2009-11-05 | 国立大学法人浜松医科大学 | Ｅｐ１アゴニストを含有してなる免疫増強剤 |
| EP2465537A1 (en) | 2002-10-10 | 2012-06-20 | ONO Pharmaceutical Co., Ltd. | Microspheres comprising ONO-1301 |
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|---|---|---|---|---|
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-
1998
- 1998-05-06 JP JP12354198A patent/JP4123568B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002072145A1 (fr) * | 2001-03-14 | 2002-09-19 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedes antidepresseurs contenant un antagoniste ep1 en tant que principe actif |
| EP1369129A4 (en) * | 2001-03-14 | 2005-08-03 | Ono Pharmaceutical Co | ANTIDEPRESSOR REMEDIES CONTAINING AN EP1 ANTAGONIST AS ACTIVE INGREDIENT |
| US7335776B2 (en) | 2001-03-14 | 2008-02-26 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedies for depression containing EP1 antagonist as the active ingredient |
| WO2002076505A1 (fr) * | 2001-03-16 | 2002-10-03 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedes pour trouble de stress post-traumatique |
| EP2465537A1 (en) | 2002-10-10 | 2012-06-20 | ONO Pharmaceutical Co., Ltd. | Microspheres comprising ONO-1301 |
| WO2009133863A1 (ja) | 2008-04-28 | 2009-11-05 | 国立大学法人浜松医科大学 | Ｅｐ１アゴニストを含有してなる免疫増強剤 |
| EP2305304A1 (en) * | 2008-04-28 | 2011-04-06 | National University Corporation Hamamatsu University School of Medicine | Immunopotentiating agent comprising ep1 agonist |
| EP2305304A4 (en) * | 2008-04-28 | 2011-08-10 | Nat University Corp Hamamatsu University School Of Medicine | IMMUNOSTIMULATOR WITH EP1 AGONIST |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
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