JP2001089444A - ５−チア−ω−置換フェニル−プロスタグランジンＥ誘導体 - Google Patents
５−チア−ω−置換フェニル−プロスタグランジンＥ誘導体Info
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- JP2001089444A JP2001089444A JP2000104840A JP2000104840A JP2001089444A JP 2001089444 A JP2001089444 A JP 2001089444A JP 2000104840 A JP2000104840 A JP 2000104840A JP 2000104840 A JP2000104840 A JP 2000104840A JP 2001089444 A JP2001089444 A JP 2001089444A
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 新規な５−チア−Ｗ−置換フェニル−プロス
タグランジンＥ誘導体を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）で示される５−チア−ω−置換
フェニル−プロスタグランジンＥ誘導体であり、 Ｒ １は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、または
ＮＲ６Ｒ７基（基中、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素
またはＣ１〜４アルキルを表わす。）を表わし、Ｒ
２は、オキソ、ハロゲンまたはＯ−ＣＯＲ８基（基中、
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、フェニルまたはフェニル
（Ｃ１〜４アルキル）を表わす。）を表わし、Ｒ３は、
水素またはヒドロキシを表わし、Ｒ４ａおよびＲ
４ｂは、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜４アルキ
ルを表わし、Ｒ５は、置換されているフェニル基を表わ
す。
タグランジンＥ誘導体を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）で示される５−チア−ω−置換
フェニル−プロスタグランジンＥ誘導体であり、 Ｒ １は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、または
ＮＲ６Ｒ７基（基中、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素
またはＣ１〜４アルキルを表わす。）を表わし、Ｒ
２は、オキソ、ハロゲンまたはＯ−ＣＯＲ８基（基中、
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル、フェニルまたはフェニル
（Ｃ１〜４アルキル）を表わす。）を表わし、Ｒ３は、
水素またはヒドロキシを表わし、Ｒ４ａおよびＲ
４ｂは、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜４アルキ
ルを表わし、Ｒ５は、置換されているフェニル基を表わ
す。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、５−チア−ω−置
換フェニル−プロスタグランジンＥ誘導体に関する。さ
らに詳しくは、一般式（Ｉ）
換フェニル−プロスタグランジンＥ誘導体に関する。さ
らに詳しくは、一般式（Ｉ）
【０００２】
【化４】 （式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で
示される５−チア−ω−置換フェニル−プロスタグラン
ジンＥ誘導体に関する。
示される５−チア−ω−置換フェニル−プロスタグラン
ジンＥ誘導体に関する。
【０００３】
【従来の技術】プロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2と略記
する。）は、アラキドン酸カスケードの中の代謝産物と
して知られており、その作用は、細胞保護作用、子宮収
縮、発痛作用、消化管の蠕動運動促進、覚醒作用、胃酸
分泌抑制作用、血圧降下作用、利尿作用等を有している
ことが知られている。近年の研究の中で、ＰＧＥ2受容
体には、それぞれ役割の異なったサブタイプが存在する
ことが分かってきた。現時点で知られているサブタイプ
は、大別して４つあり、それぞれ、ＥＰ1、ＥＰ2、ＥＰ
3、ＥＰ4と呼ばれている（ Negishi M. et al, J. Lipi
d Mediators Cell Signaling, 12, 379-391 (1995)
）。
する。）は、アラキドン酸カスケードの中の代謝産物と
して知られており、その作用は、細胞保護作用、子宮収
縮、発痛作用、消化管の蠕動運動促進、覚醒作用、胃酸
分泌抑制作用、血圧降下作用、利尿作用等を有している
ことが知られている。近年の研究の中で、ＰＧＥ2受容
体には、それぞれ役割の異なったサブタイプが存在する
ことが分かってきた。現時点で知られているサブタイプ
は、大別して４つあり、それぞれ、ＥＰ1、ＥＰ2、ＥＰ
3、ＥＰ4と呼ばれている（ Negishi M. et al, J. Lipi
d Mediators Cell Signaling, 12, 379-391 (1995)
）。
【０００４】本発明者らは、これらの受容体にそれぞれ
特異的に結合する化合物を見出すべく、研究を行なった
結果、本発明化合物がＥＰ4に選択的に結合することを
見出し、本発明を完成した。ＥＰ4受容体は、ＴＮＦ−
α産生抑制、ＩＬ−１０産生増強に関与していると考え
られているため、ＥＰ4受容体に強く結合する本発明化
合物は、免疫疾患（筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多
発性硬化症、シェーグレン症候群、慢性関節リューマ
チ、全身性エリトマトーデス等の自己免疫疾患、臓器移
植後の拒絶反応など）、喘息、骨形成異常、神経細胞
死、肺傷害、肝障害、急性肝炎、腎炎、腎不全、高血
圧、心筋虚血、全身性炎症反応症候群、火傷性疼痛、敗
血症、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、
スティル（Still）病、川崎病、熱傷、全身性肉芽腫、
潰瘍性大腸炎、クローン病、透析時の高サイトカイン血
症、多臓器不全、ショック等の疾患の予防および／また
は治療に有用であると考えられている。また、睡眠異
常、血小板凝集にも関わっており、これらの疾患にも有
用であると考えられる。
特異的に結合する化合物を見出すべく、研究を行なった
結果、本発明化合物がＥＰ4に選択的に結合することを
見出し、本発明を完成した。ＥＰ4受容体は、ＴＮＦ−
α産生抑制、ＩＬ−１０産生増強に関与していると考え
られているため、ＥＰ4受容体に強く結合する本発明化
合物は、免疫疾患（筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多
発性硬化症、シェーグレン症候群、慢性関節リューマ
チ、全身性エリトマトーデス等の自己免疫疾患、臓器移
植後の拒絶反応など）、喘息、骨形成異常、神経細胞
死、肺傷害、肝障害、急性肝炎、腎炎、腎不全、高血
圧、心筋虚血、全身性炎症反応症候群、火傷性疼痛、敗
血症、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、
スティル（Still）病、川崎病、熱傷、全身性肉芽腫、
潰瘍性大腸炎、クローン病、透析時の高サイトカイン血
症、多臓器不全、ショック等の疾患の予防および／また
は治療に有用であると考えられている。また、睡眠異
常、血小板凝集にも関わっており、これらの疾患にも有
用であると考えられる。
【０００５】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、
その他のサブタイプに対し結合が弱く、他の作用を発現
しないため、副作用の少ない薬剤となる可能性がある。
一方、ＰＧの５位を硫黄原子に換え、ω鎖を化学修飾さ
れた化合物は公知であるが、ω鎖に置換もしくは非置換
フェニルを有する化合物を具体的に開示しているものは
ない。
その他のサブタイプに対し結合が弱く、他の作用を発現
しないため、副作用の少ない薬剤となる可能性がある。
一方、ＰＧの５位を硫黄原子に換え、ω鎖を化学修飾さ
れた化合物は公知であるが、ω鎖に置換もしくは非置換
フェニルを有する化合物を具体的に開示しているものは
ない。
【０００６】例えば、特開昭58-198466号は、血小板凝
集抑制作用を有している、以下の５−チア−プロスタグ
ランジン誘導体を開示している。すなわち、一般式
（Ａ）
集抑制作用を有している、以下の５−チア−プロスタグ
ランジン誘導体を開示している。すなわち、一般式
（Ａ）
【化５】 （式中、Ｒ1Aは、水素原子または炭素数１〜１０のアル
キル基を表わし、Ｒ2Aは、置換もしくは非置換の炭素数
１〜１０のアルキル基または置換もしくは非置換の炭素
数５〜６のシクロアルキル基を表わし、Ｒ3A、Ｒ4Aは同
じもしくは異なり、水素原子または保護基を表わす。）
で示される５−チアプロスタグランジン類またはＲ1Aが
水素原子を表わすときその酸の非毒性塩が、血小板凝集
抑制作用、血管拡張作用を有し、血栓症の治療・予防お
よび降圧剤として有用であることを開示している。
キル基を表わし、Ｒ2Aは、置換もしくは非置換の炭素数
１〜１０のアルキル基または置換もしくは非置換の炭素
数５〜６のシクロアルキル基を表わし、Ｒ3A、Ｒ4Aは同
じもしくは異なり、水素原子または保護基を表わす。）
で示される５−チアプロスタグランジン類またはＲ1Aが
水素原子を表わすときその酸の非毒性塩が、血小板凝集
抑制作用、血管拡張作用を有し、血栓症の治療・予防お
よび降圧剤として有用であることを開示している。
【０００７】この明細書の中で、具体的な化合物として
は、以下のω−シクロペンチル化合物が実施例３に開示
されている。
は、以下のω−シクロペンチル化合物が実施例３に開示
されている。
【化６】
【０００８】本発明者らは、ＥＰ4受容体に特異的に結
合し、かつ他のＥＰ受容体のみならず、他のプロスタノ
イド受容体に結合しない、安定な化合物を見出すべく、
鋭意研究した。その結果、５−チアプロスタグランジン
のω鎖に置換フェニル基を導入することにより、この目
的が達成できることを見出し、本発明を完成した。
合し、かつ他のＥＰ受容体のみならず、他のプロスタノ
イド受容体に結合しない、安定な化合物を見出すべく、
鋭意研究した。その結果、５−チアプロスタグランジン
のω鎖に置換フェニル基を導入することにより、この目
的が達成できることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】後述するように、α鎖の５位に硫黄原子を
導入し、ω鎖にある特定の官能基を置換したフェニル基
を導入した化合物は、ＥＰ4に対する結合活性は強く、
かつ他のサブタイプを含む他のプロスタノイド受容体と
の結合活性は低いという性質を有しており、また十分な
安定性も合わせ持っていることを見出し、本発明を完成
した。
導入し、ω鎖にある特定の官能基を置換したフェニル基
を導入した化合物は、ＥＰ4に対する結合活性は強く、
かつ他のサブタイプを含む他のプロスタノイド受容体と
の結合活性は低いという性質を有しており、また十分な
安定性も合わせ持っていることを見出し、本発明を完成
した。
【００１０】
【発明の開示】本発明は、（１）一般式
【００１１】
【化７】 （式中、Ｒ1は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキ
シ、またはＮＲ6Ｒ7基（基中、Ｒ6およびＲ7は独立し
て、水素またはＣ１〜４アルキルを表わす。）を表わ
し、Ｒ2は、オキソ、ハロゲンまたはＯ−ＣＯＲ8基（基
中、Ｒ8は、Ｃ１〜４アルキル、フェニルまたはフェニ
ル（Ｃ１〜４アルキル）を表わす。）を表わし、Ｒ
3は、水素またはヒドロキシを表わし、Ｒ4aおよびＲ4b
は、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを
表わし、Ｒ5は、以下の基で置換されているフェニル基
を表わす：
シ、またはＮＲ6Ｒ7基（基中、Ｒ6およびＲ7は独立し
て、水素またはＣ１〜４アルキルを表わす。）を表わ
し、Ｒ2は、オキソ、ハロゲンまたはＯ−ＣＯＲ8基（基
中、Ｒ8は、Ｃ１〜４アルキル、フェニルまたはフェニ
ル（Ｃ１〜４アルキル）を表わす。）を表わし、Ｒ
3は、水素またはヒドロキシを表わし、Ｒ4aおよびＲ4b
は、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを
表わし、Ｒ5は、以下の基で置換されているフェニル基
を表わす：
【００１２】i ）１〜３個の Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４
アルケニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキ
ニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキ
ルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル
（Ｃ１〜４アルキルオキシ）−Ｃ１〜４アルキル、フェ
ニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、フェニル−Ｃ１〜４ア
ルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルチ
オ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルチオ−Ｃ１
〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニルチオ−Ｃ１〜４アル
キル、Ｃ３〜７シクロアルキルチオ−Ｃ１〜４アルキ
ル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルチオ）
−Ｃ１〜４アルキル、フェニルチオ−Ｃ１〜４アルキ
ル、またはフェニル−Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４
アルキル、
アルケニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキ
ニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキ
ルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル
（Ｃ１〜４アルキルオキシ）−Ｃ１〜４アルキル、フェ
ニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、フェニル−Ｃ１〜４ア
ルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルチ
オ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルチオ−Ｃ１
〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニルチオ−Ｃ１〜４アル
キル、Ｃ３〜７シクロアルキルチオ−Ｃ１〜４アルキ
ル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルチオ）
−Ｃ１〜４アルキル、フェニルチオ−Ｃ１〜４アルキ
ル、またはフェニル−Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４
アルキル、
【００１３】ii）Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４ア
ルキルおよびＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキ
シ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、
Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびヒド
ロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルお
よびハロゲン、Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキ
ルおよびＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ
１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜
４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ、
またはＣ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよび
ハロゲン、
ルキルおよびＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキ
シ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、
Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびヒド
ロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルお
よびハロゲン、Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキ
ルおよびＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ
１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜
４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ、
またはＣ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよび
ハロゲン、
【００１４】iii）ハロアルキル、またはヒドロキシ−
Ｃ１〜４アルキル、または、 iv）Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ；
Ｃ１〜４アルキル、または、 iv）Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ；
【化８】 は、単結合または二重結合を表わす。ただし、 １）Ｒ2がＯ−ＣＯＲ8基である場合、８−９位は二重結
合を表わし、 ２）一般式（１）
合を表わし、 ２）一般式（１）
【化９】 （式中、Ｒ1は、水酸基、Ｃ１〜６アルキルオキシ基、
またはＮＲ6Ｒ7基（基中、Ｒ6およびＲ7は独立して、水
素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）を表わ
す。）で示される化合物を除く。）で示される５−チア
−ω−置換フェニル−プロスタグランジンＥ誘導体、そ
の非毒性塩またはシクロデキストリン包接化合物に関す
る。
またはＮＲ6Ｒ7基（基中、Ｒ6およびＲ7は独立して、水
素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）を表わ
す。）で示される化合物を除く。）で示される５−チア
−ω−置換フェニル−プロスタグランジンＥ誘導体、そ
の非毒性塩またはシクロデキストリン包接化合物に関す
る。
【００１５】一般式（Ｉ）中、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ6、Ｒ7、
Ｒ8およびＲ5中、Ｒ8中のＣ１〜４のアルキルとは、メ
チル、エチル、プロピル、ブチルおよびこれらの異性体
を意味する。一般式（Ｉ）中、Ｒ1が表わすＣ１〜６の
アルキルとは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペ
ンチル、ヘキシルおよびこれらの異性体を意味する。
Ｒ8およびＲ5中、Ｒ8中のＣ１〜４のアルキルとは、メ
チル、エチル、プロピル、ブチルおよびこれらの異性体
を意味する。一般式（Ｉ）中、Ｒ1が表わすＣ１〜６の
アルキルとは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペ
ンチル、ヘキシルおよびこれらの異性体を意味する。
【００１６】一般式（Ｉ）中、Ｒ5中のＣ２〜４アルケ
ニルとは、ビニル、プロペニル、ブテニルおよびこれら
の異性体を意味する。一般式（Ｉ）中、Ｒ5中のＣ２〜
４アルキニルとは、エチニル、プロピニル、ブチニルお
よびこれらの異性体を意味する。一般式（Ｉ）中、Ｒ5
中のＣ３〜７シクロアルキルとは、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチルを意味する。一般式（Ｉ）中、Ｒ2およびＲ5中
のハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意
味する。
ニルとは、ビニル、プロペニル、ブテニルおよびこれら
の異性体を意味する。一般式（Ｉ）中、Ｒ5中のＣ２〜
４アルキニルとは、エチニル、プロピニル、ブチニルお
よびこれらの異性体を意味する。一般式（Ｉ）中、Ｒ5
中のＣ３〜７シクロアルキルとは、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチルを意味する。一般式（Ｉ）中、Ｒ2およびＲ5中
のハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意
味する。
【００１７】本明細書においては、当業者にとって明ら
かなように記号
かなように記号
【化１０】 は単結合または二重結合であることを表わし、特に断わ
らない限り、
らない限り、
【化１１】 は紙面の手前に結合していることを表わし、
【化１２】 は紙面の向こう側に結合していることを表わし、
【化１３】 または
【化１４】 はこれらの混合物またはどちらでもよいことを表わす。
【００１８】本発明においては、特に指示しない限り異
性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル、アル
ケニル、アルキニル基、アルキレン基には直鎖のものお
よび分岐鎖のものが含まれる。さらに二重結合、環、縮
合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不
斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エ
ナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光
学異性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフィー分
離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、
これらの任意の割合の化合物、ラセミ混合物は、すべて
本発明に含まれる。
性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル、アル
ケニル、アルキニル基、アルキレン基には直鎖のものお
よび分岐鎖のものが含まれる。さらに二重結合、環、縮
合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不
斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エ
ナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光
学異性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフィー分
離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、
これらの任意の割合の化合物、ラセミ混合物は、すべて
本発明に含まれる。
【００１９】一般式（Ｉ）中、Ｒ5中のフェニル基の置
換基は、３位、３位と４位の組み合わせおよび３位と５
位の組み合わせが好ましい。一般式（Ｉ）中、Ｒ5中の
フェニル基の置換基において、i）は、１、２または３
個のアルキルオキシアルキル基等が置換していることを
表わし、ii）は、少なくとも１個のアルキルオキシアル
キル基等と、少なくとも１個のアルキル基、アルキルオ
キシ基、水酸基、ハロゲン原子の組み合わせで置換して
いることを表わし、iii）は、１個もしくは２個のハロ
ゲン原子または水酸基が置換しているアルキル基を表わ
し、iv）は、少なくとも１個のアルキル基と少なくとも
１個の水酸基の組み合わせが置換していることを表わ
す。
換基は、３位、３位と４位の組み合わせおよび３位と５
位の組み合わせが好ましい。一般式（Ｉ）中、Ｒ5中の
フェニル基の置換基において、i）は、１、２または３
個のアルキルオキシアルキル基等が置換していることを
表わし、ii）は、少なくとも１個のアルキルオキシアル
キル基等と、少なくとも１個のアルキル基、アルキルオ
キシ基、水酸基、ハロゲン原子の組み合わせで置換して
いることを表わし、iii）は、１個もしくは２個のハロ
ゲン原子または水酸基が置換しているアルキル基を表わ
し、iv）は、少なくとも１個のアルキル基と少なくとも
１個の水酸基の組み合わせが置換していることを表わ
す。
【００２０】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物中、
好ましい化合物としては、実施例に記載した化合物およ
び以下に示す化合物と相当するエステルおよびアミドが
挙げられる。
好ましい化合物としては、実施例に記載した化合物およ
び以下に示す化合物と相当するエステルおよびアミドが
挙げられる。
【００２１】
【表１】
【００２２】
【表２】
【００２３】
【表３】
【００２４】
【塩】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の
方法で相当する塩に変換される。塩は毒性のない、水溶
性のものが好ましい。適当な塩として、アルカリ金属
（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属
（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム
塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアン
モニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチル
アミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェ
ネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジ
エタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチル
アミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカ
ミン等）の塩が挙げられる。
方法で相当する塩に変換される。塩は毒性のない、水溶
性のものが好ましい。適当な塩として、アルカリ金属
（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属
（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム
塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアン
モニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチル
アミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェ
ネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジ
エタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチル
アミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカ
ミン等）の塩が挙げられる。
【００２５】
【シクロデキストリン包接化合物】一般式（Ｉ）で示さ
れる本発明化合物は、α−、β−あるいはγ−シクロデ
キストリン、あるいはこれらの混合物を用いて、特公昭
50-3362号、同52-31404号または同61-52146号明細書記
載の方法を用いることによりシクロデキストリン包接化
合物に変換することができる。シクロデキストリン包接
化合物に変換することにより、安定性が増大し、また水
溶性が大きくなるため、薬剤として使用する際好都合で
ある。
れる本発明化合物は、α−、β−あるいはγ−シクロデ
キストリン、あるいはこれらの混合物を用いて、特公昭
50-3362号、同52-31404号または同61-52146号明細書記
載の方法を用いることによりシクロデキストリン包接化
合物に変換することができる。シクロデキストリン包接
化合物に変換することにより、安定性が増大し、また水
溶性が大きくなるため、薬剤として使用する際好都合で
ある。
【００２６】
【本発明化合物の製造方法】（ａ）一般式（Ｉ）で示さ
れる化合物のうち、Ｒ1がＣ１〜６アルキルオキシであ
る化合物、すなわち、一般式（Ia）
れる化合物のうち、Ｒ1がＣ１〜６アルキルオキシであ
る化合物、すなわち、一般式（Ia）
【００２７】
【化１５】 （式中、Ｒ1-1はＣ１〜６アルキルオキシを表わし、そ
の他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化
合物は、一般式（II）
の他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化
合物は、一般式（II）
【００２８】
【化１６】 （式中、Ｒ3-1は水素原子、または酸性条件下で脱離す
る保護基で保護された水酸基を表わし、Ｒ10は酸性条件
下で脱離する水酸基の保護基を表わし、Ｒ5-1はＲ5と同
じ意味を表わすが、Ｒ5-1によって表わされる基中の水
酸基は、酸性条件下で脱離する保護基で保護されている
ものとし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を酸性条件下、脱保護反応に付すこと
により製造することができる。
る保護基で保護された水酸基を表わし、Ｒ10は酸性条件
下で脱離する水酸基の保護基を表わし、Ｒ5-1はＲ5と同
じ意味を表わすが、Ｒ5-1によって表わされる基中の水
酸基は、酸性条件下で脱離する保護基で保護されている
ものとし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を酸性条件下、脱保護反応に付すこと
により製造することができる。
【００２９】酸性条件で脱離する水酸基の保護基として
は、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリフェニル
メチル、テトラヒドロピラン−２−イル等が挙げられ
る。酸性条件下での加水分解は公知であり、例えば、水
と混和しうる有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、
メタノール、エタノール、ジメトキシエタン、アセトニ
トリルまたはこれらの混合溶媒等）中、無機酸（例え
ば、塩酸、リン酸、フッ化水素酸、フッ化水素−ピリジ
ン等）、または有機酸（例えば、酢酸、トシル酸、トリ
クロロ酢酸等）を用いて、０〜５０℃の温度で行なわれ
る。
は、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリフェニル
メチル、テトラヒドロピラン−２−イル等が挙げられ
る。酸性条件下での加水分解は公知であり、例えば、水
と混和しうる有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、
メタノール、エタノール、ジメトキシエタン、アセトニ
トリルまたはこれらの混合溶媒等）中、無機酸（例え
ば、塩酸、リン酸、フッ化水素酸、フッ化水素−ピリジ
ン等）、または有機酸（例えば、酢酸、トシル酸、トリ
クロロ酢酸等）を用いて、０〜５０℃の温度で行なわれ
る。
【００３０】（ｂ）一般式（Ｉ）で示される化合物のう
ち、Ｒ1が水酸基である化合物、すなわち一般式（Ib）
ち、Ｒ1が水酸基である化合物、すなわち一般式（Ib）
【００３１】
【化１７】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物は、一般式（Ia）
示される化合物は、一般式（Ia）
【００３２】
【化１８】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物を酵素を用いた加水分解反応に付すか、
またはアルカリ性条件下での加水分解反応に付すことに
より製造することができる。
示される化合物を酵素を用いた加水分解反応に付すか、
またはアルカリ性条件下での加水分解反応に付すことに
より製造することができる。
【００３３】酵素を用いた加水分解は公知であり、例え
ば、水と混和しうる有機溶媒（例えば、エタノール、ジ
メチルスルフォキシド等）と水の混合溶液中、緩衝液の
存在下または非存在下、加水分解酵素（エステラーゼ、
リパーゼ等）を用いて、０〜５０℃で行なわれる。
ば、水と混和しうる有機溶媒（例えば、エタノール、ジ
メチルスルフォキシド等）と水の混合溶液中、緩衝液の
存在下または非存在下、加水分解酵素（エステラーゼ、
リパーゼ等）を用いて、０〜５０℃で行なわれる。
【００３４】アルカリ性条件下での加水分解反応は公知
であり、例えば、水と混和しうる有機溶媒（例えば、エ
タノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン
等）中、アルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸カリウム等）の水溶液を用いて、−１０〜９０
℃で行なわれる。
であり、例えば、水と混和しうる有機溶媒（例えば、エ
タノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン
等）中、アルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸カリウム等）の水溶液を用いて、−１０〜９０
℃で行なわれる。
【００３５】（ｃ）一般式（Ｉ）で示される化合物のう
ち、Ｒ1がＮＲ6Ｒ7である化合物、すなわち、一般式（I
c）
ち、Ｒ1がＮＲ6Ｒ7である化合物、すなわち、一般式（I
c）
【００３６】
【化１９】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物は、一般式（Ib）
示される化合物は、一般式（Ib）
【００３７】
【化２０】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物と、一般式（III）
示される化合物と、一般式（III）
【００３８】
【化２１】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物をアミド化反応に付すことにより製造す
ることができる。
示される化合物をアミド化反応に付すことにより製造す
ることができる。
【００３９】アミド化反応は公知であり、例えば不活性
有機溶媒（ＴＨＦ、塩化メチレン、ベンゼン、アセト
ン、アセトニトリルまたはこれらの混合溶媒等）中、三
級アミン（ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエ
チルアミン等）の存在下または非存在下、縮合剤（１，
３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−
エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カル
ボジイミド（ＥＤＣ）等）を用いて、０〜５０℃で行な
われる。
有機溶媒（ＴＨＦ、塩化メチレン、ベンゼン、アセト
ン、アセトニトリルまたはこれらの混合溶媒等）中、三
級アミン（ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエ
チルアミン等）の存在下または非存在下、縮合剤（１，
３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−
エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カル
ボジイミド（ＥＤＣ）等）を用いて、０〜５０℃で行な
われる。
【００４０】一般式（III）で示される化合物は公知化
合物であるか、または公知の方法により容易に製造する
ことができる。
合物であるか、または公知の方法により容易に製造する
ことができる。
【００４１】一般式（II）で示される化合物は以下の反
応工程式１〜反応工程式５に従って製造することができ
る。各反応工程式中の記号は以下の意味を表わすか、ま
たは前記と同じ意味を表わす。 ｔ−Ｂｕ：ｔ−ブチル基、 Ｅｔ：エチル基、 Ｍｓ：メタンスルホニル基、 ＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリジン、 ｎ−Ｂｕ：ノルマルブチル基、 ＡＩＢＮ：２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、 Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル基、 Ｒ2-1：ハロゲン原子、 Ａｃ：アセチル基、 ＴＭＳ：トリメチルシリル基。
応工程式１〜反応工程式５に従って製造することができ
る。各反応工程式中の記号は以下の意味を表わすか、ま
たは前記と同じ意味を表わす。 ｔ−Ｂｕ：ｔ−ブチル基、 Ｅｔ：エチル基、 Ｍｓ：メタンスルホニル基、 ＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリジン、 ｎ−Ｂｕ：ノルマルブチル基、 ＡＩＢＮ：２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、 Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル基、 Ｒ2-1：ハロゲン原子、 Ａｃ：アセチル基、 ＴＭＳ：トリメチルシリル基。
【００４２】
【化２２】
【００４３】
【化２３】
【００４４】
【化２４】
【００４５】
【化２５】
【００４６】
【化２６】
【００４７】
【化２７】
【００４８】
【出発物質および試薬】前記反応工程式の各反応は公知
の方法により行なわれる。前記反応工程式において、出
発物質として用いる一般式（IV）、（Ｖ）、（VI）、
（XIV）、（XVI）および（XXIII）で示される化合物は
それ自体公知であるか、あるいは公知の方法により容易
に製造することができる。例えば、式（XIV）で示され
る化合物中、Ｒ3-1がＴＨＰである化合物は、J. Am. Ch
em. Soc., 98, 1490（1971）に記載されている。また、
本発明における他の出発物質および各試薬は、それ自体
公知であるか公知の方法により製造することができる。
の方法により行なわれる。前記反応工程式において、出
発物質として用いる一般式（IV）、（Ｖ）、（VI）、
（XIV）、（XVI）および（XXIII）で示される化合物は
それ自体公知であるか、あるいは公知の方法により容易
に製造することができる。例えば、式（XIV）で示され
る化合物中、Ｒ3-1がＴＨＰである化合物は、J. Am. Ch
em. Soc., 98, 1490（1971）に記載されている。また、
本発明における他の出発物質および各試薬は、それ自体
公知であるか公知の方法により製造することができる。
【００４９】本明細書中の各反応において、反応生成物
は通常の精製手段、例えば常圧下または減圧下における
蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高
速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、
あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶
等の方法により精製することができる。精製は各反応ご
とに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なっ
てもよい。
は通常の精製手段、例えば常圧下または減圧下における
蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高
速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、
あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶
等の方法により精製することができる。精製は各反応ご
とに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なっ
てもよい。
【００５０】
【本発明化合物の薬理活性】一般式（Ｉ）で示される本
発明化合物は、ＰＧＥ2受容体のサブタイプであるＥＰ4
受容体に強く結合し、作用する。
発明化合物は、ＰＧＥ2受容体のサブタイプであるＥＰ4
受容体に強く結合し、作用する。
【００５１】例えば、実験室の実験では、プロスタノイ
ドレセプターサブタイプ発現細胞を用いた受容体結合実
験により、これらを確認した。 （ｉ）プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を
用いた受容体結合実験 スギモト（Sugimoto）らの方法（ J. Biol. Chem., 26
7, 6463-6466 (1992)）に準じて、プロスタノイドレセ
プターサブタイプ（マウスＥＰ1、ＥＰ2、ＥＰ 3 α、Ｅ
Ｐ4およびヒトＩＰ）をそれぞれ発現したＣＨＯ細胞を
調製し、膜標品とした。
ドレセプターサブタイプ発現細胞を用いた受容体結合実
験により、これらを確認した。 （ｉ）プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を
用いた受容体結合実験 スギモト（Sugimoto）らの方法（ J. Biol. Chem., 26
7, 6463-6466 (1992)）に準じて、プロスタノイドレセ
プターサブタイプ（マウスＥＰ1、ＥＰ2、ＥＰ 3 α、Ｅ
Ｐ4およびヒトＩＰ）をそれぞれ発現したＣＨＯ細胞を
調製し、膜標品とした。
【００５２】調製した膜画分（0.5ｍｇ／ｍｌ）、3Ｈ−
ＰＧＥ2を含む反応液（２００μｌ）を室温で１時間イ
ンキュベートした。反応を氷冷バッファー（３ｍｌ）で
停止し、減圧下吸引ろ過して結合した3Ｈ−ＰＧＥ2をガ
ラスフィルター（ＧＦ／Ｂ）にトラップし、結合放射活
性を液体シンチレーターで測定した。
ＰＧＥ2を含む反応液（２００μｌ）を室温で１時間イ
ンキュベートした。反応を氷冷バッファー（３ｍｌ）で
停止し、減圧下吸引ろ過して結合した3Ｈ−ＰＧＥ2をガ
ラスフィルター（ＧＦ／Ｂ）にトラップし、結合放射活
性を液体シンチレーターで測定した。
【００５３】Ｋｄ値とＢmax値は、スキャッチャード・
プロット（Scatchard plots）から求めた ［ Ann. N.
Y. Acad. Sci., 51, 660 (1949) ］。非特異的結合は過
剰量（2.5 μＭ）の非標識ＰＧＥ2の存在下での結合と
して求めた。本発明化合物による3Ｈ−ＰＧＥ2結合阻害
作用の測定は、3Ｈ−ＰＧＥ2（2.5ｎＭ）および本発明
化合物を各種濃度で添加して行なった。なお、反応には
すべて次のバッファーを用いた。 バッファー：リン酸カリウム（10 mM, pH 6.0），ＥＤ
ＴＡ（1 mM），ＭｇＣｌ2（10 mM），ＮａＣｌ（0.1
M）。
プロット（Scatchard plots）から求めた ［ Ann. N.
Y. Acad. Sci., 51, 660 (1949) ］。非特異的結合は過
剰量（2.5 μＭ）の非標識ＰＧＥ2の存在下での結合と
して求めた。本発明化合物による3Ｈ−ＰＧＥ2結合阻害
作用の測定は、3Ｈ−ＰＧＥ2（2.5ｎＭ）および本発明
化合物を各種濃度で添加して行なった。なお、反応には
すべて次のバッファーを用いた。 バッファー：リン酸カリウム（10 mM, pH 6.0），ＥＤ
ＴＡ（1 mM），ＭｇＣｌ2（10 mM），ＮａＣｌ（0.1
M）。
【００５４】各化合物の解離定数Ｋｉ（μＭ）は次式に
より求めた。
より求めた。
【数１】Ｋｉ＝ＩＣ50／（１＋（［Ｃ］／Ｋｄ）） 結果を、表４に示す。
【００５５】
【表４】 上記の結果に示されるように、本発明化合物は、サブタ
イプＥＰ4受容体に対して、強く結合し、かつ他のＰＧ
Ｅ2受容体には結合しない。
イプＥＰ4受容体に対して、強く結合し、かつ他のＰＧ
Ｅ2受容体には結合しない。
【００５６】
【毒性】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の毒性は
十分に低いものであり、医薬品として使用するために十
分安全であることが確認された。例えば、実施例１の化
合物は、ラットi.v.投与において、最大耐用量が、３０
ｍｇ／ｋｇ体重以上であった。
十分に低いものであり、医薬品として使用するために十
分安全であることが確認された。例えば、実施例１の化
合物は、ラットi.v.投与において、最大耐用量が、３０
ｍｇ／ｋｇ体重以上であった。
【００５７】
【医薬品への適用】一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物は、ＰＧＥ2受容体に結合し、作用を示すため有用で
ある。とりわけ、サブタイプＥＰ4に対する結合が強い
ため、免疫疾患（筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発
性硬化症、シェーグレン症候群、慢性関節リューマチ、
全身性エリトマトーデス等の自己免疫疾患、臓器移植後
の拒絶反応など）、喘息、骨形成異常、神経細胞死、肺
傷害、肝障害、急性肝炎、腎炎、腎不全、高血圧、心筋
虚血、全身性炎症反応症候群、火傷性疼痛、敗血症、血
球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、スティル
（Still）病、川崎病、熱傷、全身性肉芽腫、潰瘍性大
腸炎、クローン病、透析時の高サイトカイン血症、多臓
器不全、ショック等の疾患の予防および／または治療に
有用であると考えられている。また、睡眠異常、血小板
凝集にも関わっており、これらの疾患にも有用であると
考えられる。
物は、ＰＧＥ2受容体に結合し、作用を示すため有用で
ある。とりわけ、サブタイプＥＰ4に対する結合が強い
ため、免疫疾患（筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発
性硬化症、シェーグレン症候群、慢性関節リューマチ、
全身性エリトマトーデス等の自己免疫疾患、臓器移植後
の拒絶反応など）、喘息、骨形成異常、神経細胞死、肺
傷害、肝障害、急性肝炎、腎炎、腎不全、高血圧、心筋
虚血、全身性炎症反応症候群、火傷性疼痛、敗血症、血
球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、スティル
（Still）病、川崎病、熱傷、全身性肉芽腫、潰瘍性大
腸炎、クローン病、透析時の高サイトカイン血症、多臓
器不全、ショック等の疾患の予防および／または治療に
有用であると考えられている。また、睡眠異常、血小板
凝集にも関わっており、これらの疾患にも有用であると
考えられる。
【００５８】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のう
ち、ＥＰ4以外のサブタイプに対する結合が弱いもの
は、他の作用を発現しないため、副作用の少ない薬剤と
なる可能性がある。一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物、その非毒性の塩、またはそのシクロデキストリン包
接化合物を上記の目的で用いるには、通常、全身的また
は局所的に、経口または非経口（関節内投与、皮下投与
等が含まれる。）の形で投与される。
ち、ＥＰ4以外のサブタイプに対する結合が弱いもの
は、他の作用を発現しないため、副作用の少ない薬剤と
なる可能性がある。一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物、その非毒性の塩、またはそのシクロデキストリン包
接化合物を上記の目的で用いるには、通常、全身的また
は局所的に、経口または非経口（関節内投与、皮下投与
等が含まれる。）の形で投与される。
【００５９】投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、
投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人
当たり、一回につき、１μｇから１００ｍｇの範囲で一
日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当た
り、一回につき、0.1μｇから１０ｍｇの範囲で一日一
回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）され
るか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に
持続投与される。もちろん前記したように、投与量は種
々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量
で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な
場合もある。
投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人
当たり、一回につき、１μｇから１００ｍｇの範囲で一
日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当た
り、一回につき、0.1μｇから１０ｍｇの範囲で一日一
回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）され
るか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に
持続投与される。もちろん前記したように、投与量は種
々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量
で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な
場合もある。
【００６０】本発明化合物を投与する際には、経口投与
のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成
物、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として
用いられる。経口投与のための固体組成物には、錠剤、
丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセ
ル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含ま
れる。
のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成
物、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として
用いられる。経口投与のための固体組成物には、錠剤、
丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセ
ル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含ま
れる。
【００６１】このような固体組成物においては、ひとつ
またはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活
性な希釈剤、例えばラクトース、マンニトール、マンニ
ット、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微
結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メ
タケイ酸アルミン酸マグネシウムと混和される。
またはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活
性な希釈剤、例えばラクトース、マンニトール、マンニ
ット、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微
結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メ
タケイ酸アルミン酸マグネシウムと混和される。
【００６２】組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤
以外の添加物、例えばステアリン酸マグネシウムのよう
な潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊
剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補
助剤を含有してもよい。錠剤または丸剤は必要により白
糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロースフタレートなどの胃溶性あるい
は腸溶性物質のフィルムで被膜していてもよいし、また
２以上の層で被膜していてもよい。さらにゼラチンのよ
うな吸収されうる物質のカプセルも包含される。
以外の添加物、例えばステアリン酸マグネシウムのよう
な潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊
剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補
助剤を含有してもよい。錠剤または丸剤は必要により白
糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロースフタレートなどの胃溶性あるい
は腸溶性物質のフィルムで被膜していてもよいし、また
２以上の層で被膜していてもよい。さらにゼラチンのよ
うな吸収されうる物質のカプセルも包含される。
【００６３】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤
等を含む。このような液体組成物においては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる不活性
な希釈剤（例えば精製水、エタノール）に含有される。
この組成物は、不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤の
ような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有
してもよい。
許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤
等を含む。このような液体組成物においては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる不活性
な希釈剤（例えば精製水、エタノール）に含有される。
この組成物は、不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤の
ような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有
してもよい。
【００６４】経口投与のためのその他の組成物として
は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体
公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。こ
の組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウム
のような安定剤と等張性を与えるような安定化剤、塩化
ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のよ
うな等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方
法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,3
55号明細書に詳しく記載されている。
は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体
公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。こ
の組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウム
のような安定剤と等張性を与えるような安定化剤、塩化
ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のよ
うな等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方
法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,3
55号明細書に詳しく記載されている。
【００６５】本発明による非経口投与のための注射剤と
しては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳
濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例え
ば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水性の
溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物
油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート
８０（登録商標）等がある。
しては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳
濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例え
ば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水性の
溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物
油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート
８０（登録商標）等がある。
【００６６】このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤
剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤（例えば、
グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含ん
でいてもよい。これらはバクテリア保留フィルターを通
すろ過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化され
る。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に
無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶媒に溶解
して使用することもできる。
剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤（例えば、
グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含ん
でいてもよい。これらはバクテリア保留フィルターを通
すろ過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化され
る。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に
無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶媒に溶解
して使用することもできる。
【００６７】非経口投与のためその他の組成物として
は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法によ
り処方される外用液剤、軟膏、塗布剤、直腸内投与のた
めの坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれ
る。
は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法によ
り処方される外用液剤、軟膏、塗布剤、直腸内投与のた
めの坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれ
る。
【００６８】
【参考例および実施例】以下、参考例および実施例によ
って本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。クロマトグラフィーによる分離の箇所お
よびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した
溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わ
す。ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測
定に使用した溶媒を示している。
って本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。クロマトグラフィーによる分離の箇所お
よびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した
溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わ
す。ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測
定に使用した溶媒を示している。
【００６９】参考例１ １−ブロモ−３−メトキシメチルベンゼン
【化２８】
【００７０】３−ブロモベンジルブロマイド（15.0ｇ、
６０ｍｍｏｌ）のメタノール−ジメトキシエタン（ＤＭ
Ｅ）溶液（３０ｍｌ＋１０ｍｌ）に氷冷下でナトリウム
メチラート（4.9ｇ、９０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で
１時間撹拌した後、反応混合物を水に注いだ。反応混合
物をエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去して、
下記物性値を有する標題化合物（12.1ｇ）を得た。
６０ｍｍｏｌ）のメタノール−ジメトキシエタン（ＤＭ
Ｅ）溶液（３０ｍｌ＋１０ｍｌ）に氷冷下でナトリウム
メチラート（4.9ｇ、９０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で
１時間撹拌した後、反応混合物を水に注いだ。反応混合
物をエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去して、
下記物性値を有する標題化合物（12.1ｇ）を得た。
【００７１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.74（酢酸エチル：ヘキサ
ン＝1：4）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.50 (s, 1H), 7.42 (dt, J=8,
2Hz, 1H), 7.3-7.2 (m,2H), 4.43 (s, 2H), 3.40 (s, 3
H)。
ン＝1：4）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.50 (s, 1H), 7.42 (dt, J=8,
2Hz, 1H), 7.3-7.2 (m,2H), 4.43 (s, 2H), 3.40 (s, 3
H)。
【００７２】参考例２ （２Ｓ）−３−（３−メトキシメチルフェニル）−１−
トリフェニルメトキシプロパン−２−オール
トリフェニルメトキシプロパン−２−オール
【化２９】
【００７３】マグネシウム片（1.41ｇ、５８ｍｍｏｌ）
を真空下加熱乾燥し、無水テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）（３０ｍｌ）とジブロモエタン（数滴）を加えた。
参考例１で製造した化合物（9.65ｇ、４８ｍｍｏｌ）の
無水ＴＨＦ溶液（３０ｍｌ）を４５分間かけて滴下し、
得られた溶液をヨウ化銅（0.76ｇ、４ｍｍｏｌ）の無水
ＴＨＦ懸濁溶液（３０ｍｌ）に氷冷下で加え、３０分間
撹拌した。これにＳ−（−）−グリシディル トリチル
エーテル（12.7ｇ、４０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液
（３０ｍｌ）を加え、１時間撹拌した後、飽和塩化アン
モニウム水溶液に注いだ。混合液を酢酸エチルで抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去して下記物性値を有する標題化合物
（19.5ｇ）を得た。
を真空下加熱乾燥し、無水テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）（３０ｍｌ）とジブロモエタン（数滴）を加えた。
参考例１で製造した化合物（9.65ｇ、４８ｍｍｏｌ）の
無水ＴＨＦ溶液（３０ｍｌ）を４５分間かけて滴下し、
得られた溶液をヨウ化銅（0.76ｇ、４ｍｍｏｌ）の無水
ＴＨＦ懸濁溶液（３０ｍｌ）に氷冷下で加え、３０分間
撹拌した。これにＳ−（−）−グリシディル トリチル
エーテル（12.7ｇ、４０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液
（３０ｍｌ）を加え、１時間撹拌した後、飽和塩化アン
モニウム水溶液に注いだ。混合液を酢酸エチルで抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去して下記物性値を有する標題化合物
（19.5ｇ）を得た。
【００７４】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29（酢酸エチル：ヘキサ
ン=1：4）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.5-7.1 (m, 19H), 4.40 (s, 2
H), 4.1-3.9 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.3-3.1 (m, 2
H), 2.9-2.7 (m, 2H), 2.23 (br, 1H)。
ン=1：4）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.5-7.1 (m, 19H), 4.40 (s, 2
H), 4.1-3.9 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.3-3.1 (m, 2
H), 2.9-2.7 (m, 2H), 2.23 (br, 1H)。
【００７５】参考例３ （２Ｓ）−３−（３−メトキシメチルフェニル）プロパ
ン−１，２−ジオール
ン−１，２−ジオール
【化３０】
【００７６】参考例２で製造した化合物（19.5ｇ）のＴ
ＨＦ溶液（１０ｍｌ）に酢酸（８０ｍｌ）と水（１０ｍ
ｌ）を加え、６０℃で６時間加熱した。水（４０ｍｌ）
を加えて室温に冷却し、析出物をろ過して除いた。ろ液
を濃縮し、再度析出物を除去し、濃縮して得られた油状
物をトルエン共沸により溶媒を完全に留去して、下記物
性値を有する標題化合物（8.9ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.64（酢酸エチル：ヘキサン=2：1）。
ＨＦ溶液（１０ｍｌ）に酢酸（８０ｍｌ）と水（１０ｍ
ｌ）を加え、６０℃で６時間加熱した。水（４０ｍｌ）
を加えて室温に冷却し、析出物をろ過して除いた。ろ液
を濃縮し、再度析出物を除去し、濃縮して得られた油状
物をトルエン共沸により溶媒を完全に留去して、下記物
性値を有する標題化合物（8.9ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.64（酢酸エチル：ヘキサン=2：1）。
【００７７】参考例４ （２Ｓ）−３−（３−メトキシメチルフェニル）−１−
アセチルオキシプロパン−２−オール
アセチルオキシプロパン−２−オール
【化３１】
【００７８】参考例３で製造した化合物（8.9ｇ）と
２，４，６−コリジン（10.6ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）の塩
化メチレン溶液（１２０ｍｌ）を−７０℃に冷却し、塩
化アセチル（4.0ｍｌ、５６ｍｍｏｌ）を滴下して加え
た。１５分間撹拌してからメタノールを加えて０℃に昇
温した。１Ｎ塩酸と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥したのち、溶媒を留去して下記物性値を有す
る標題化合物（10.8ｇ）を得た。
２，４，６−コリジン（10.6ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）の塩
化メチレン溶液（１２０ｍｌ）を−７０℃に冷却し、塩
化アセチル（4.0ｍｌ、５６ｍｍｏｌ）を滴下して加え
た。１５分間撹拌してからメタノールを加えて０℃に昇
温した。１Ｎ塩酸と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥したのち、溶媒を留去して下記物性値を有す
る標題化合物（10.8ｇ）を得た。
【００７９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.64（酢酸エチル：ヘキサ
ン=2：1）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.4-7.1 (m, 4H), 4.43 (s, 2
H), 4.25-3.95 (m, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.9-2.8 (m, 2
H), 2.12 (s, 3H)。
ン=2：1）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.4-7.1 (m, 4H), 4.43 (s, 2
H), 4.25-3.95 (m, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.9-2.8 (m, 2
H), 2.12 (s, 3H)。
【００８０】参考例５ （２Ｓ）−３−（３−メトキシメチルフェニル）−１−
アセチルオキシ−２−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）プロパン
アセチルオキシ−２−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）プロパン
【化３２】
【００８１】参考例４で製造した化合物（10.8ｇ）の塩
化メチレン溶液（４０ｍｌ）にジヒドロピラン（5.5ｍ
ｌ、６０ｍｍｏｌ）とピリジニウム ｐ−トルエンスル
ホナート（0.50ｇ）を加えて、4時間撹拌した。溶液を
濃縮した後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和重曹水で洗
浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残査
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して下記
物性値を有する標題化合物（14.0ｇ）を得た。
化メチレン溶液（４０ｍｌ）にジヒドロピラン（5.5ｍ
ｌ、６０ｍｍｏｌ）とピリジニウム ｐ−トルエンスル
ホナート（0.50ｇ）を加えて、4時間撹拌した。溶液を
濃縮した後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和重曹水で洗
浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残査
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して下記
物性値を有する標題化合物（14.0ｇ）を得た。
【００８２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53（酢酸エチル：ヘキサ
ン：塩化メチレン＝1：2：2）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.3-7.1 (m, 4H), 4.85-4.8 and
4.45-4.0 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.25-3.85 and 3.5
-3.2 (m, 5H), 3.39 (s, 3H), 3.05-2.8 (m, 2H), 2.10
and 2.08 (s, 3H), 1.9-1.4 (m, 6H)。
ン：塩化メチレン＝1：2：2）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.3-7.1 (m, 4H), 4.85-4.8 and
4.45-4.0 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.25-3.85 and 3.5
-3.2 (m, 5H), 3.39 (s, 3H), 3.05-2.8 (m, 2H), 2.10
and 2.08 (s, 3H), 1.9-1.4 (m, 6H)。
【００８３】参考例６ （２Ｓ）−３−（３−メトキシメチルフェニル）−２−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）プロパン−１−オ
ール
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）プロパン−１−オ
ール
【化３３】
【００８４】参考例５で製造した化合物（14.0ｇ）のメ
タノール溶液（４０ｍｌ）に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液
（５ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧
留去し、エーテルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残った油状
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、
下記物性値を有する標題化合物（11.0ｇ）を得た。
タノール溶液（４０ｍｌ）に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液
（５ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧
留去し、エーテルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残った油状
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、
下記物性値を有する標題化合物（11.0ｇ）を得た。
【００８５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51, 0.41（THP部分のジ
アステレオマー混合物、酢酸エチル：ヘキサン＝2：
1）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.3-7.1 (m, 4H), 4.85-4.8 and
4.25-4.2 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.05-3.4 (m, 5H),
3.38 (s, 3H), 3.06 (dd, J=14, 6Hz, 1H), 2.85 (dd,
J=14, 8Hz, 1H), 2.8-2.7 and 2.15-2.05 (m, 1H), 1.
9-1.4 (m, 6H)。
アステレオマー混合物、酢酸エチル：ヘキサン＝2：
1）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.3-7.1 (m, 4H), 4.85-4.8 and
4.25-4.2 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.05-3.4 (m, 5H),
3.38 (s, 3H), 3.06 (dd, J=14, 6Hz, 1H), 2.85 (dd,
J=14, 8Hz, 1H), 2.8-2.7 and 2.15-2.05 (m, 1H), 1.
9-1.4 (m, 6H)。
【００８６】参考例７ （２Ｓ）−３−（３−メトキシメチルフェニル）−２−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）プロパン−１−ア
ール
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）プロパン−１−ア
ール
【化３４】
【００８７】塩化オキサリル（6.8ｍｌ、７８ｍｍｏ
ｌ）の塩化メチレン溶液（１５０ｍｌ）を−７８℃に冷
却し、無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（11.1ｍ
ｌ、１５６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３０ｍｌ）
を１５分かけて滴下した。１５分間撹拌した後、参考例
６で製造した化合物（11.0ｇ、３９ｍｍｏｌ）の塩化メ
チレン溶液（４０ｍｌ）を３５分かけて滴下し、さらに
１０分間撹拌してからトリエチルアミン（３２ｍｌ）を
加えた。−４０℃に昇温し４５分間撹拌した後、反応液
を１Ｎ塩酸に注ぎ、エーテル−ヘキサンの混合溶媒で抽
出した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して下記物
性値を有する標題化合物（11.1ｇ）を得た。
ｌ）の塩化メチレン溶液（１５０ｍｌ）を−７８℃に冷
却し、無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（11.1ｍ
ｌ、１５６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３０ｍｌ）
を１５分かけて滴下した。１５分間撹拌した後、参考例
６で製造した化合物（11.0ｇ、３９ｍｍｏｌ）の塩化メ
チレン溶液（４０ｍｌ）を３５分かけて滴下し、さらに
１０分間撹拌してからトリエチルアミン（３２ｍｌ）を
加えた。−４０℃に昇温し４５分間撹拌した後、反応液
を１Ｎ塩酸に注ぎ、エーテル−ヘキサンの混合溶媒で抽
出した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して下記物
性値を有する標題化合物（11.1ｇ）を得た。
【００８８】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（酢酸エチル：ヘキサ
ン=1：2）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 9.75-9.0 (m, 1H), 7.3-7.1 (m,
4H), 4.8-4.75 and 4.35-4.3 (m, 1H), 4.43 (s, 2H),
4.45-4.3 and 4.1-4.0 (m, 1H), 3.95-3.9 and3.5-3.4
(m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.3-2.8 (m, 3H), 1.9-1.3
(m, 6H)。
ン=1：2）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 9.75-9.0 (m, 1H), 7.3-7.1 (m,
4H), 4.8-4.75 and 4.35-4.3 (m, 1H), 4.43 (s, 2H),
4.45-4.3 and 4.1-4.0 (m, 1H), 3.95-3.9 and3.5-3.4
(m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.3-2.8 (m, 3H), 1.9-1.3
(m, 6H)。
【００８９】参考例８ （３Ｓ）−１，１−ジブロモ−４−（３−メトキシメチ
ルフェニル）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−１−ブテン
ルフェニル）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−１−ブテン
【化３５】
【００９０】四臭化炭素（39.8ｇ、0.12mol）の塩化メ
チレン溶液（１５０ｍｌ）を−２０℃に冷却し、トリフ
ェニルホスフィン（６３ｇ、0.24ｍｏｌ）の塩化メチレ
ン溶液（１００ｍｌ）を２０分かけて滴下した。得られ
た赤褐色の溶液を−４０℃に冷却し、参考例７で製造し
た化合物（11.1ｇ）とトリエチルアミン（5.6ｍｌ、４
０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（４０ｍｌ）を滴下し
て加えた。１０分間撹拌した後、トリエチルアミン（1
1.7ｍｌ）とメタノール（9.8ｍｌ）を加え、生成した茶
褐色の溶液を激しく撹拌しながら、エーテル−ヘキサン
の混合溶媒に注いだ。固形物をろ過により除き、ろ液を
濃縮した後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製して下記物性値を有する標題化合物（13.6ｇ）
を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（酢酸エチル：ヘキサン=
1：9）。
チレン溶液（１５０ｍｌ）を−２０℃に冷却し、トリフ
ェニルホスフィン（６３ｇ、0.24ｍｏｌ）の塩化メチレ
ン溶液（１００ｍｌ）を２０分かけて滴下した。得られ
た赤褐色の溶液を−４０℃に冷却し、参考例７で製造し
た化合物（11.1ｇ）とトリエチルアミン（5.6ｍｌ、４
０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（４０ｍｌ）を滴下し
て加えた。１０分間撹拌した後、トリエチルアミン（1
1.7ｍｌ）とメタノール（9.8ｍｌ）を加え、生成した茶
褐色の溶液を激しく撹拌しながら、エーテル−ヘキサン
の混合溶媒に注いだ。固形物をろ過により除き、ろ液を
濃縮した後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製して下記物性値を有する標題化合物（13.6ｇ）
を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（酢酸エチル：ヘキサン=
1：9）。
【００９１】参考例９ （３Ｓ）−４−（３−メトキシメチルフェニル）−３−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１−ブチン
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１−ブチン
【化３６】
【００９２】参考例８で製造した化合物（13.5ｇ、31.1
ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（９０ｍｌ）を−７８℃に
冷却し、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（1.61M、4
2.5ｍｌ、68.4ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下した。１
０分間撹拌後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残
査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して下
記物性値を有する標題化合物（8.9ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50, 0.44（酢酸エチル：ヘキサン＝
1：4）。
ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（９０ｍｌ）を−７８℃に
冷却し、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（1.61M、4
2.5ｍｌ、68.4ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下した。１
０分間撹拌後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残
査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して下
記物性値を有する標題化合物（8.9ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50, 0.44（酢酸エチル：ヘキサン＝
1：4）。
【００９３】参考例１０ （３Ｓ）−４−（３−メトキシメチルフェニル）−１−
ブチン−３−オール
ブチン−３−オール
【化３７】
【００９４】参考例９で製造した化合物（8.9ｇ）をジ
オキサン（１０ｍｌ）とメタノール（１０ｍｌ）に溶解
し、室温で４Ｎ塩酸−ジオキサン（２ｍｌ）を加えて１
時間撹拌した。反応溶液を水で希釈した後、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残査
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、下
記物性値を有する標題化合物（5.6ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（酢酸エチル：ヘキサン＝1：2）。
オキサン（１０ｍｌ）とメタノール（１０ｍｌ）に溶解
し、室温で４Ｎ塩酸−ジオキサン（２ｍｌ）を加えて１
時間撹拌した。反応溶液を水で希釈した後、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残査
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、下
記物性値を有する標題化合物（5.6ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（酢酸エチル：ヘキサン＝1：2）。
【００９５】参考例１１ （３Ｓ）−４−（３−メトキシメチルフェニル）−３−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−ブチン
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−ブチン
【化３８】
【００９６】参考例１０で製造した化合物（5.64ｇ、２
９ｍｍｏｌ）とイミダゾール（3.0ｇ、４４ｍｍｏｌ）
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液（３０
ｍｌ）にｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（5.3ｇ、
３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合
物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽
和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒
を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製して、下記物性値を有する標題化合物（7.82
ｇ）を得た。
９ｍｍｏｌ）とイミダゾール（3.0ｇ、４４ｍｍｏｌ）
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液（３０
ｍｌ）にｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（5.3ｇ、
３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合
物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽
和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒
を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製して、下記物性値を有する標題化合物（7.82
ｇ）を得た。
【００９７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.73（酢酸エチル：ヘキサ
ン＝1：4）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.3-7.1 (m, 4H), 4.5-4.45 (m,
1H), 4.44 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.0-2.95 (m, 2
H), 2.41 (d, J=2Hz, 1H), 0.83 (s, 9H), -0.02 (s, 3
H), -0.08 (s, 3H)。
ン＝1：4）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.3-7.1 (m, 4H), 4.5-4.45 (m,
1H), 4.44 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.0-2.95 (m, 2
H), 2.41 (d, J=2Hz, 1H), 0.83 (s, 9H), -0.02 (s, 3
H), -0.08 (s, 3H)。
【００９８】参考例１２ （３Ｓ）−１−ヨード−４−（３−メトキシメチルフェ
ニル）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１Ｅ−
ブテン
ニル）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１Ｅ−
ブテン
【化３９】
【００９９】ジルコノセンクロリドヒドリド（7.81ｇ、
３０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ懸濁溶液（１５ｍｌ）に参
考例１１で製造した化合物（7.7ｇ、２５ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ溶液（３０ｍｌ）を室温で滴下して加えた。４５
分間撹拌した後０℃に冷却し、ヨウ素（6.43ｇ、２５ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を滴下して加えた。室温で１５分
間撹拌してからヘキサンを加え、生成した沈殿物をシリ
カゲルでろ過して除き、ろ液を濃縮した。残査をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、下記物性値
を有する標題化合物（9.77ｇ）を得た。
３０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ懸濁溶液（１５ｍｌ）に参
考例１１で製造した化合物（7.7ｇ、２５ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ溶液（３０ｍｌ）を室温で滴下して加えた。４５
分間撹拌した後０℃に冷却し、ヨウ素（6.43ｇ、２５ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を滴下して加えた。室温で１５分
間撹拌してからヘキサンを加え、生成した沈殿物をシリ
カゲルでろ過して除き、ろ液を濃縮した。残査をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、下記物性値
を有する標題化合物（9.77ｇ）を得た。
【０１００】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.61（酢酸エチル：ヘキサ
ン=1：9）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.3-7.05 (m, 4H), 6.56 (dd, J
=15, 5Hz, 1H), 6.19 (dd, J=15, 1Hz, 1H), 4.43 (s,
2H), 4.3-4.15 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.8-2.7(m, 2
H), 0.83 (s, 9H), -0.08 (s, 3H), -0.11 (s, 3H)。
ン=1：9）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.3-7.05 (m, 4H), 6.56 (dd, J
=15, 5Hz, 1H), 6.19 (dd, J=15, 1Hz, 1H), 4.43 (s,
2H), 4.3-4.15 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.8-2.7(m, 2
H), 0.83 (s, 9H), -0.08 (s, 3H), -0.11 (s, 3H)。
【０１０１】参考例１３ （１１α，１３Ｅ，１５α）−７−ヒドロキシ−９−オ
キソ−１１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１
７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト
−１３−エン酸・メチルエステル
キソ−１１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１
７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト
−１３−エン酸・メチルエステル
【化４０】
【０１０２】アルゴンガス雰囲気下、参考例１２で製造
した化合物（４３２ｍｇ）の無水ジエチルエーテル（５
ｍｌ）に−７８℃でｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液
（1.2ｍｌ、1.64M）を滴下し、1時間撹拌した。反応混
合溶液にリチウム ２−チエニルシアノキュープレート
のＴＨＦ溶液（4.8ｍｌ、0.25M）を滴下し、３０分間撹
拌した。反応混合溶液に（４Ｒ）−４−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−２−シクロペンテノン（１５０ｍ
ｇ）の無水ＴＨＦ（１ｍｌ）をゆっくりと滴下し、３０
分間撹拌した。−７８℃冷却下、反応混合溶液に２−
（３−メトキシカルボニルプロピルチオ）エタナール
（１５０ｍｇ、Chem. Pharm. Bull., 33(5), 1815-1825
(1985) 記載の方法により製造した。）の無水ＴＨＦ
（１ｍｌ）溶液を滴下し、２０分間撹拌した。−７８℃
で、反応混合溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加
え、０℃まで昇温した。反応混合溶液をヘキサンで抽出
した。抽出液を混合溶液（飽和塩化アンモニウム水溶
液：２８％アンモニア水溶液＝４：１）および飽和食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝１０：１→６：１）で精製し、下
記物性値を有する標題化合物（４１５ｍｇ）を得た。
した化合物（４３２ｍｇ）の無水ジエチルエーテル（５
ｍｌ）に−７８℃でｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液
（1.2ｍｌ、1.64M）を滴下し、1時間撹拌した。反応混
合溶液にリチウム ２−チエニルシアノキュープレート
のＴＨＦ溶液（4.8ｍｌ、0.25M）を滴下し、３０分間撹
拌した。反応混合溶液に（４Ｒ）−４−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−２−シクロペンテノン（１５０ｍ
ｇ）の無水ＴＨＦ（１ｍｌ）をゆっくりと滴下し、３０
分間撹拌した。−７８℃冷却下、反応混合溶液に２−
（３−メトキシカルボニルプロピルチオ）エタナール
（１５０ｍｇ、Chem. Pharm. Bull., 33(5), 1815-1825
(1985) 記載の方法により製造した。）の無水ＴＨＦ
（１ｍｌ）溶液を滴下し、２０分間撹拌した。−７８℃
で、反応混合溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加
え、０℃まで昇温した。反応混合溶液をヘキサンで抽出
した。抽出液を混合溶液（飽和塩化アンモニウム水溶
液：２８％アンモニア水溶液＝４：１）および飽和食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝１０：１→６：１）で精製し、下
記物性値を有する標題化合物（４１５ｍｇ）を得た。
【０１０３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝4：1）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.3-7.05 (m, 4H), 5.68 (dd, J
=16, 5Hz, 1H), 5.50 (dd, J=16, 5Hz, 1H), 4.43 (s,
2H), 4.35-4.2 (m, 1H), 4.15-4.0 (m, 1H), 3.75-3.65
(m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.9-2.7 (m,
5H), 2.65-2.5 (m, 3H), 2.43 (t, J=7Hz, 2H), 2.35-
2.2 (m, 2H), 2.0-1.8 (m, 2H), 0.90 (s,9H), 0.85
(s, 9H), 0.10 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), -0.10 (s, 3
H), -0.22 (s,3H)。
ル＝4：1）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.3-7.05 (m, 4H), 5.68 (dd, J
=16, 5Hz, 1H), 5.50 (dd, J=16, 5Hz, 1H), 4.43 (s,
2H), 4.35-4.2 (m, 1H), 4.15-4.0 (m, 1H), 3.75-3.65
(m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.9-2.7 (m,
5H), 2.65-2.5 (m, 3H), 2.43 (t, J=7Hz, 2H), 2.35-
2.2 (m, 2H), 2.0-1.8 (m, 2H), 0.90 (s,9H), 0.85
(s, 9H), 0.10 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), -0.10 (s, 3
H), -0.22 (s,3H)。
【０１０４】参考例１４（１１α，１３Ｅ，１５α）−
９−オキソ−１１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）−１６−（３−メトキシメチルフェニル）
−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロ
スト−７，１３−ジエン酸・メチルエステル
９−オキソ−１１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）−１６−（３−メトキシメチルフェニル）
−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロ
スト−７，１３−ジエン酸・メチルエステル
【化４１】
【０１０５】参考例１３で製造した化合物（４１５ｍ
ｇ）の塩化メチレン（４ｍｌ）溶液に、０℃でＮ，Ｎ−
ジメチルアミノピリジン（４４０ｍｇ）およびメタンス
ルホニルクロリド（１８６μｌ）を加え、２時間撹拌し
た。反応混合溶液に、０℃で水を加えた後、酢酸エチル
で抽出した抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和硫酸水素カリウムおよび飽和食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝１０：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物
（３４６ｍｇ）を得た。
ｇ）の塩化メチレン（４ｍｌ）溶液に、０℃でＮ，Ｎ−
ジメチルアミノピリジン（４４０ｍｇ）およびメタンス
ルホニルクロリド（１８６μｌ）を加え、２時間撹拌し
た。反応混合溶液に、０℃で水を加えた後、酢酸エチル
で抽出した抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和硫酸水素カリウムおよび飽和食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝１０：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物
（３４６ｍｇ）を得た。
【０１０６】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝4：1）；ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.3-7.0 (m, 4H),
6.8-6.65 (m, 1H), 5.6-5.45 (m, 2H), 4.43 (s, 2H),
4.3-4.2 (m, 1H), 4.15-4.1 (m, 1H), 3.67 (s, 3H),
3.45-3.4 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.2-3.05 (m, 2H),
2.8-2.7 (m, 2H), 2.6-2.2 (m,6H), 2.0-1.8 (m, 2H),
0.85 (s, 9H), 0.83 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.06 (s,
3H), -0.12 (s, 3H), -0.22 (s, 3H)。
ル＝4：1）；ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.3-7.0 (m, 4H),
6.8-6.65 (m, 1H), 5.6-5.45 (m, 2H), 4.43 (s, 2H),
4.3-4.2 (m, 1H), 4.15-4.1 (m, 1H), 3.67 (s, 3H),
3.45-3.4 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.2-3.05 (m, 2H),
2.8-2.7 (m, 2H), 2.6-2.2 (m,6H), 2.0-1.8 (m, 2H),
0.85 (s, 9H), 0.83 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.06 (s,
3H), -0.12 (s, 3H), -0.22 (s, 3H)。
【０１０７】参考例１５ （１１α，１３Ｅ，１５α）−９−オキソ−１１，１５
−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１６−
（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，
２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・
メチルエステル
−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１６−
（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，
２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・
メチルエステル
【化４２】
【０１０８】参考例１４で製造した化合物（３４６ｍ
ｇ）の水素化トリブチルすず溶液（３ｍｌ）にｔ−ブチ
ルペルオキシド（９０ｍｇ）を加え、１００℃で３５分
間撹拌した。反応混合溶液を室温に冷却後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１
００：１→１０：１）で精製し、下記物性値を有する標
題化合物（６４ｍｇ）を得た。
ｇ）の水素化トリブチルすず溶液（３ｍｌ）にｔ−ブチ
ルペルオキシド（９０ｍｇ）を加え、１００℃で３５分
間撹拌した。反応混合溶液を室温に冷却後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１
００：１→１０：１）で精製し、下記物性値を有する標
題化合物（６４ｍｇ）を得た。
【０１０９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28（ベンゼン：酢酸エチ
ル＝19：1）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.3-7.0 (m, 4H), 5.67 (dd, J=
15, 6Hz, 1H), 5.55 (dd, J=15, 8Hz, 1H), 4.42 (s, 2
H), 4.29 (q, J=6Hz, 1H), 4.05 (q, J=8Hz, 1H), 3.69
(s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.8-2.7 (m, 2H), 2.7-2.5
(m, 5H), 2.5-2.4(m, 3H), 2.23 (dd, J=18, 8Hz, 1H),
2.1-2.0 (m, 1H), 1.9-1.7 (m, 4H), 0.90 (s, 9H),
0.83 (s, 9H), 0.09 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), -0.10
(s, 3H), -0.28 (s, 3H)。
ル＝19：1）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.3-7.0 (m, 4H), 5.67 (dd, J=
15, 6Hz, 1H), 5.55 (dd, J=15, 8Hz, 1H), 4.42 (s, 2
H), 4.29 (q, J=6Hz, 1H), 4.05 (q, J=8Hz, 1H), 3.69
(s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.8-2.7 (m, 2H), 2.7-2.5
(m, 5H), 2.5-2.4(m, 3H), 2.23 (dd, J=18, 8Hz, 1H),
2.1-2.0 (m, 1H), 1.9-1.7 (m, 4H), 0.90 (s, 9H),
0.83 (s, 9H), 0.09 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), -0.10
(s, 3H), -0.28 (s, 3H)。
【０１１０】実施例１ （１１α，１３Ｅ，１５α）−９−オキソ−１１，１５
−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニ
ル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア
プロスト−１３−エン酸・メチルエステル
−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニ
ル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア
プロスト−１３−エン酸・メチルエステル
【化４３】
【０１１１】参考例１５で製造した化合物（３３ｍｇ）
のアセトニトリル（1.5ｍｌ）溶液に、０℃でピリジン
（0.1ｍｌ）、フッ化水素−ピリジン錯体（0.2ｍｌ）を
加え、室温で2時間撹拌した。反応混合溶液を冷混合溶
液（酢酸エチル：飽和炭酸水素ナトリウム水溶液）に加
え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
２→１：４→酢酸エチル）で精製し、下記物性値を有す
る本発明化合物（１６ｍｇ）を得た。
のアセトニトリル（1.5ｍｌ）溶液に、０℃でピリジン
（0.1ｍｌ）、フッ化水素−ピリジン錯体（0.2ｍｌ）を
加え、室温で2時間撹拌した。反応混合溶液を冷混合溶
液（酢酸エチル：飽和炭酸水素ナトリウム水溶液）に加
え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
２→１：４→酢酸エチル）で精製し、下記物性値を有す
る本発明化合物（１６ｍｇ）を得た。
【０１１２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.14（酢酸エチル）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.35-7.1 (m, 4H), 5.75 (dd, J
=16, 6Hz, 1H), 5.52 (dd, J=16, 8Hz, 1H), 4.42 (s,
2H), 4.4-4.35 (m, 1H), 4.0-3.85 (m, 1H), 3.67 (s,
3H), 3.42 (s, 3H), 3.3-3.2 (m, 1H), 3.0-2.1 (m, 13
H), 2.0-1.8 (m,3H), 1.8-1.6 (m, 1H)。
=16, 6Hz, 1H), 5.52 (dd, J=16, 8Hz, 1H), 4.42 (s,
2H), 4.4-4.35 (m, 1H), 4.0-3.85 (m, 1H), 3.67 (s,
3H), 3.42 (s, 3H), 3.3-3.2 (m, 1H), 3.0-2.1 (m, 13
H), 2.0-1.8 (m,3H), 1.8-1.6 (m, 1H)。
【０１１３】実施例１（１）、１（６）、１（７）、１
（９）〜１（１１） 参考例１３、参考例１４、参考例１５および実施例１と
同様の操作を行なうことにより、以下の本発明化合物を
得た。
（９）〜１（１１） 参考例１３、参考例１４、参考例１５および実施例１と
同様の操作を行なうことにより、以下の本発明化合物を
得た。
【０１１４】実施例１（１） （１１α，１３Ｅ，１５α）−９−オキソ−１１，１５
−ジヒドロキシ−１６−（３−メチル−４−ヒドロキシ
フェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５
−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエステル
−ジヒドロキシ−１６−（３−メチル−４−ヒドロキシ
フェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５
−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエステル
【化４４】
【０１１５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29（酢酸エチル）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 6.93 (s, 1H), 6.87 (d, J=8 H
z, 1H), 6.71 (d, J=8 Hz, 1H), 5.71 (dd, J=15, 7 H
z, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.50 (dd, J=15, 8 Hz, 1H),
4.4-4.2 (m, 1H), 4.1-3.9 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.
35-3.3 (br, 1H), 2.8-2.6 (m, 3H), 2.6-2.4 (m, 7H),
2.4-2.1 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.0-1.8 (m, 3H),
1.7-1.5 (m, 1H)。
z, 1H), 6.71 (d, J=8 Hz, 1H), 5.71 (dd, J=15, 7 H
z, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.50 (dd, J=15, 8 Hz, 1H),
4.4-4.2 (m, 1H), 4.1-3.9 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.
35-3.3 (br, 1H), 2.8-2.6 (m, 3H), 2.6-2.4 (m, 7H),
2.4-2.1 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.0-1.8 (m, 3H),
1.7-1.5 (m, 1H)。
【０１１６】実施例１（６） （１１α，１３Ｅ，１５α）−９−オキソ−１１，１５
−ジヒドロキシ−１６−（３−エトキシメチルフェニ
ル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア
プロスト−１３−エン酸・メチルエステル
−ジヒドロキシ−１６−（３−エトキシメチルフェニ
ル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア
プロスト−１３−エン酸・メチルエステル
【化４５】
【０１１７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29（酢酸エチル）； ＮＭＲ（300 MHz, CDCl3）：δ 7.32-7.12 (m, 4H),
5.77 (dd, J = 15.3, 5.4Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15.
3, 7.8 Hz, 1H), 4.48-4.43 (m, 3H), 3.97-3.87(m, 1
H), 3.67 (s, 3H), 3.58 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.98-
2.80 (m, 2H), 2.76-2.14 (m, 13H), 1.95-1.60 (m, 3
H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
5.77 (dd, J = 15.3, 5.4Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15.
3, 7.8 Hz, 1H), 4.48-4.43 (m, 3H), 3.97-3.87(m, 1
H), 3.67 (s, 3H), 3.58 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.98-
2.80 (m, 2H), 2.76-2.14 (m, 13H), 1.95-1.60 (m, 3
H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０１１８】実施例１（７） （１１α，１３Ｅ，１５α）−９−オキソ−１１，１５
−ジヒドロキシ−１６−（３−ｎ−プロピルオキシメチ
ルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−
５−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエステル
−ジヒドロキシ−１６−（３−ｎ−プロピルオキシメチ
ルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−
５−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエステル
【化４６】
【０１１９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（酢酸エチル）； ＮＭＲ（300 MHz, CDCl3）：δ 7.32-7.13 (m, 4H),
5.77 (dd, J = 15.3, 6.0Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15.
3, 8.0 Hz, 1H), 4.48-4.43 (m, 3H), 3.97-3.89(m, 1
H), 3.67 (s, 3H), 3.47 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.94-
2.91 (m, 2H), 2.76-2.14 (m, 13H), 1.92-1.50 (m, 5
H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
5.77 (dd, J = 15.3, 6.0Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15.
3, 8.0 Hz, 1H), 4.48-4.43 (m, 3H), 3.97-3.89(m, 1
H), 3.67 (s, 3H), 3.47 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.94-
2.91 (m, 2H), 2.76-2.14 (m, 13H), 1.92-1.50 (m, 5
H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
【０１２０】実施例１（９） （１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５
−ジヒドロキシ−１６−メチル−１６−（３−メトキシ
メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノ
ル−５−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエステル
−ジヒドロキシ−１６−メチル−１６−（３−メトキシ
メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノ
ル−５−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエステル
【化４７】
【０１２１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（酢酸エチル）； ＮＭＲ（300 MHz, CDCl3）：δ 7.36-7.11 (m, 4H),
5.76-5.60 (m, 1H), 5.56-5.42 (m, 1H), 4.48-4.37
(m, 2H), 4.29-4.20 (m, 1H), 3.96-3.75 (m, 1H),3.67
(s, 3H), 3.43 (s, 3H), 2.96-2.05 (m, 11H), 1.97-
1.60 (m, 6H), 1.37(d, J = 8.0 Hz, 1.5H), 1.30 (d,
J = 7.2 Hz, 1.5H)。
5.76-5.60 (m, 1H), 5.56-5.42 (m, 1H), 4.48-4.37
(m, 2H), 4.29-4.20 (m, 1H), 3.96-3.75 (m, 1H),3.67
(s, 3H), 3.43 (s, 3H), 2.96-2.05 (m, 11H), 1.97-
1.60 (m, 6H), 1.37(d, J = 8.0 Hz, 1.5H), 1.30 (d,
J = 7.2 Hz, 1.5H)。
【０１２２】実施例１（１０） （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−
１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，
１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エ
ン酸・メチルエステル
１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，
１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エ
ン酸・メチルエステル
【化４８】
【０１２３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.60（酢酸エチル：ヘキサ
ン＝２：１）； ＮＭＲ（300MHz, CDCl3）：δ 7.3-7.1 (m, 4H), 5.7-
5.6 (m, 2H), 4.44 (s,2H), 4.4-4.3 (br, 1H), 3.68
(s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.9-2.75 (m, 2H), 2.7-2.3
(m, 8H), 2.3-2.0 (m, 3H), 2.0-1.5 (m, 6H)。
ン＝２：１）； ＮＭＲ（300MHz, CDCl3）：δ 7.3-7.1 (m, 4H), 5.7-
5.6 (m, 2H), 4.44 (s,2H), 4.4-4.3 (br, 1H), 3.68
(s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.9-2.75 (m, 2H), 2.7-2.3
(m, 8H), 2.3-2.0 (m, 3H), 2.0-1.5 (m, 6H)。
【０１２４】実施例１（１１） （１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５
−ジヒドロキシ−１６−メチル−１６−（３−メチル４
−ヒドロキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テ
トラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエ
ステル
−ジヒドロキシ−１６−メチル−１６−（３−メチル４
−ヒドロキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テ
トラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエ
ステル
【化４９】
【０１２５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（酢酸エチル）； ＮＭＲ（300 MHz, CDCl3）：δ 6.99-6.82 (m, 2H),
6.75-6.68 (m, 1H), 5.73-5.54 and 5.44-5.31 (m, 3
H), 4.14-3.90 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.82-2.06(m,
14H), 1.99-1.53 (m, 6H), 1.31 and 1.20 (d, J = 7.0
Hz, 3H)。
6.75-6.68 (m, 1H), 5.73-5.54 and 5.44-5.31 (m, 3
H), 4.14-3.90 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.82-2.06(m,
14H), 1.99-1.53 (m, 6H), 1.31 and 1.20 (d, J = 7.0
Hz, 3H)。
【０１２６】参考例１６ （９α，１１α，１３Ｅ，１５α）−９−ヒドロキシ−
１１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１
８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３
−エン酸・メチルエステル
１１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１
８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３
−エン酸・メチルエステル
【化５０】
【０１２７】アルゴンガス雰囲気下、参考例１５で製造
した化合物（１８６ｍｇ）の無水ＴＨＦ（３ｍｌ）溶液
に、−７８℃で水素化トリ−ｓ−ブチルホウ素リチウム
のＴＨＦ溶液（３２０μｌ、1.0Ｍ）を滴下し、１時間
撹拌した。反応混合溶液に１Ｎ塩酸を加えて０℃まで昇
温した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１→４：１）で精製
し、下記物性値を有する標題化合物（７７ｍｇ）を得
た。
した化合物（１８６ｍｇ）の無水ＴＨＦ（３ｍｌ）溶液
に、−７８℃で水素化トリ−ｓ−ブチルホウ素リチウム
のＴＨＦ溶液（３２０μｌ、1.0Ｍ）を滴下し、１時間
撹拌した。反応混合溶液に１Ｎ塩酸を加えて０℃まで昇
温した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１→４：１）で精製
し、下記物性値を有する標題化合物（７７ｍｇ）を得
た。
【０１２８】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝4：1）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.3-7.0 (m, 4H), 5.51 (dd, J=
15, 6Hz, 1H), 5.35 (dd, J=15, 8Hz, 1H), 4.42 (s, 2
H), 4.22 (q, J=6Hz, 1H), 4.2-4.1 (m, 1H), 4.1-3.95
(m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.8-2.7 (m,
3H), 2.7-2.4 (m,6H), 2.3-2.15 (m, 1H), 2.0-1.8 (m,
5H), 1.7-1.5 (m, 2H), 0.88 (s, 9H),0.82 (s, 9H),
0.08 (s, 6H), -0.10 (s, 3H), -0.22 (s, 3H)。
ル＝4：1）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.3-7.0 (m, 4H), 5.51 (dd, J=
15, 6Hz, 1H), 5.35 (dd, J=15, 8Hz, 1H), 4.42 (s, 2
H), 4.22 (q, J=6Hz, 1H), 4.2-4.1 (m, 1H), 4.1-3.95
(m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.8-2.7 (m,
3H), 2.7-2.4 (m,6H), 2.3-2.15 (m, 1H), 2.0-1.8 (m,
5H), 1.7-1.5 (m, 2H), 0.88 (s, 9H),0.82 (s, 9H),
0.08 (s, 6H), -0.10 (s, 3H), -0.22 (s, 3H)。
【０１２９】実施例２ （９β，１１α，１３Ｅ，１５α）−９−クロロ−１
１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチル
フェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５
−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエステル
１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチル
フェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５
−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエステル
【化５１】
【０１３０】１）アルゴンガス雰囲気下、参考例１６で
製造した化合物（９５ｍｇ）の無水ピリジン（1.5ｍ
ｌ）溶液に０℃でｐ−トルエンスルホニルクロリド（５
３０ｍｇ）を加え、室温で２１時間撹拌した反応混合溶
液に氷水を加え、５分間撹拌した後、酢酸エチルを加え
た。反応混合溶液を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、濃縮した。得られたトシル体は精製せず
に次の反応に用いた。
製造した化合物（９５ｍｇ）の無水ピリジン（1.5ｍ
ｌ）溶液に０℃でｐ−トルエンスルホニルクロリド（５
３０ｍｇ）を加え、室温で２１時間撹拌した反応混合溶
液に氷水を加え、５分間撹拌した後、酢酸エチルを加え
た。反応混合溶液を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、濃縮した。得られたトシル体は精製せず
に次の反応に用いた。
【０１３１】２）アルゴンガス雰囲気下、トシル体の無
水トルエン（６ｍｌ）溶液に塩化テトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウム（３９０ｍｇ）をすばやく加え、５５℃で１
時間撹拌した。反応混合溶液を酢酸エチルで希釈後、水
および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物は精製せずに次
の反応に用いた。
水トルエン（６ｍｌ）溶液に塩化テトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウム（３９０ｍｇ）をすばやく加え、５５℃で１
時間撹拌した。反応混合溶液を酢酸エチルで希釈後、水
および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物は精製せずに次
の反応に用いた。
【０１３２】３）粗生成物のアセトニトリル（３ｍｌ）
溶液に０℃でピリジン（0.2ｍｌ）およびフッ化水素−
ピリジン錯体（0.4ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌し
た。反応混合溶液を冷混合溶液（酢酸エチル−飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液）に加え、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃
縮した。残留物をショートカラムを通してからシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（トルエン：ｉ−プロパノ
ール＝５０：１）で精製し、下記物性値を有する本発明
化合物（３８ｍｇ）を得た。
溶液に０℃でピリジン（0.2ｍｌ）およびフッ化水素−
ピリジン錯体（0.4ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌し
た。反応混合溶液を冷混合溶液（酢酸エチル−飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液）に加え、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃
縮した。残留物をショートカラムを通してからシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（トルエン：ｉ−プロパノ
ール＝５０：１）で精製し、下記物性値を有する本発明
化合物（３８ｍｇ）を得た。
【０１３３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42（酢酸エチル）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.3-7.1 (m, 4H), 5.63 (dd, J=
15, 6 Hz, 1H), 5.48 (dd, J=15, 8 Hz, 1H), 4.42 (s,
2H), 4.4-4.3 (m, 1H), 4.1-3.9 (m, 2H), 3.68(s, 3
H), 3.42 (s, 3H), 3.0-2.7 (m, 3H), 2.6-2.4 (m, 6
H), 2.35-2.1 (m,3H), 2.1-1.8 (m, 4H), 1.8-1.6 (m,
2H)。
15, 6 Hz, 1H), 5.48 (dd, J=15, 8 Hz, 1H), 4.42 (s,
2H), 4.4-4.3 (m, 1H), 4.1-3.9 (m, 2H), 3.68(s, 3
H), 3.42 (s, 3H), 3.0-2.7 (m, 3H), 2.6-2.4 (m, 6
H), 2.35-2.1 (m,3H), 2.1-1.8 (m, 4H), 1.8-1.6 (m,
2H)。
【０１３４】実施例２（１） （９β，１１α，１３Ｅ，１５α）−９−フルオロ−１
１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチル
フェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５
−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエステル
１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチル
フェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５
−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエステル
【化５２】 参考例１６および実施例２と同様の操作を行なうことに
より、標題化合物を得た。
より、標題化合物を得た。
【０１３５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝1：3）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.3-7.1 (m, 4H), 5.66 (dd, J=
15, 6Hz, 1H), 5.49 (dd, J=15, 8Hz, 1H), 4.85-4.8 a
nd 4.7-4.65 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.45-4.35(m, 1
H), 4.05-3.9 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.42 (s, 3H),
2.95-2.8 (m, 2H), 2.7-2.4 (m, 7H), 2.4-2.2 (m, 1
H), 2.1-1.5 (m, 8H)。
ル＝1：3）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.3-7.1 (m, 4H), 5.66 (dd, J=
15, 6Hz, 1H), 5.49 (dd, J=15, 8Hz, 1H), 4.85-4.8 a
nd 4.7-4.65 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.45-4.35(m, 1
H), 4.05-3.9 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.42 (s, 3H),
2.95-2.8 (m, 2H), 2.7-2.4 (m, 7H), 2.4-2.2 (m, 1
H), 2.1-1.5 (m, 8H)。
【０１３６】実施例３ （１１α，１３Ｅ，１５α）−９−オキソ−１１，１５
−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニ
ル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア
プロスト−１３−エン酸
−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニ
ル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア
プロスト−１３−エン酸
【化５３】
【０１３７】実施例１で製造した化合物（１６ｍｇ）の
ジメチルスルホキシド（１ｍｌ）溶液に、リン酸バッフ
ァー（１ｍｌ、pH 7.4）を加えた後、ブタ肝エステラー
ゼ（１００μｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応
混合溶液に飽和硫酸アンモニウム水溶液、１Ｎ塩酸を加
え、酸性に戻した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２、１％酢
酸→１：４、１％酢酸→酢酸エチル：酢酸＝５０：１）
で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（１３ｍ
ｇ）を得た。
ジメチルスルホキシド（１ｍｌ）溶液に、リン酸バッフ
ァー（１ｍｌ、pH 7.4）を加えた後、ブタ肝エステラー
ゼ（１００μｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応
混合溶液に飽和硫酸アンモニウム水溶液、１Ｎ塩酸を加
え、酸性に戻した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２、１％酢
酸→１：４、１％酢酸→酢酸エチル：酢酸＝５０：１）
で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（１３ｍ
ｇ）を得た。
【０１３８】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21（酢酸エチル：酢酸＝
19：1）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.35-7.1 (m, 4H), 5.76 (dd, J
=15, 6Hz, 1H), 5.53 (dd, J=15, 8Hz, 1H), 5.2-4.4
(br, 3H), 4.43 (s, 2H), 4.5-4.4 (m, 1H), 3.94(q, J
=8Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.0-2.15 (m, 13H), 2.0-1.
8 (m, 2H), 1.8-1.6 (m, 1H)。
19：1）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.35-7.1 (m, 4H), 5.76 (dd, J
=15, 6Hz, 1H), 5.53 (dd, J=15, 8Hz, 1H), 5.2-4.4
(br, 3H), 4.43 (s, 2H), 4.5-4.4 (m, 1H), 3.94(q, J
=8Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.0-2.15 (m, 13H), 2.0-1.
8 (m, 2H), 1.8-1.6 (m, 1H)。
【０１３９】実施例３（１）〜実施例３（８） 実施例１（６）、１（７）、実施例２、２（１）で製造
した化合物を実施例３と同様の操作に付すことにより、
以下の化合物を得た。
した化合物を実施例３と同様の操作に付すことにより、
以下の化合物を得た。
【０１４０】実施例３（１） （１１α，１３Ｅ，１５α）−９−オキソ−１１，１５
−ジヒドロキシ−１６−（３−メチル−４−ヒドロキシ
フェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５
−チアプロスト−１３−エン酸
−ジヒドロキシ−１６−（３−メチル−４−ヒドロキシ
フェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５
−チアプロスト−１３−エン酸
【化５４】
【０１４１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22（クロロホルム：メタ
ノール＝9：1）； ＮＭＲ（CD3OD）：δ 6.89 (s, 1H), 6.82 (d, J=8 H
z, 1H), 6.63 (d, J=8 Hz, 1H), 5.64 (dd, J=15, 7 H
z, 1H), 5.48 (dd, J=15, 8 Hz, 1H), 4.22 (q, J=7 H
z, 1H), 3.99 (q, J=8 Hz, 1H), 2.9-2.1 (m, 13H), 2.
15 (s, 3H ）, 1.9-1.6 (m, 3H)。
ノール＝9：1）； ＮＭＲ（CD3OD）：δ 6.89 (s, 1H), 6.82 (d, J=8 H
z, 1H), 6.63 (d, J=8 Hz, 1H), 5.64 (dd, J=15, 7 H
z, 1H), 5.48 (dd, J=15, 8 Hz, 1H), 4.22 (q, J=7 H
z, 1H), 3.99 (q, J=8 Hz, 1H), 2.9-2.1 (m, 13H), 2.
15 (s, 3H ）, 1.9-1.6 (m, 3H)。
【０１４２】実施例３（２） （９β，１１α，１３Ｅ，１５α）−９−クロロ−１
１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチル
フェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５
−チアプロスト−１３−エン酸
１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチル
フェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５
−チアプロスト−１３−エン酸
【化５５】
【０１４３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29（クロロホルム：メタ
ノール＝9：1）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.25-7.05 (m, 4H), 5.62 (dd,
J=15, 6 Hz, 1H), 5.45(dd, J=15, 8 Hz, 1H), 4.38
(s, 2H), 4.4-4.3 (m, 1H), 4.0-3.9 (m, 2H), 3.37
(s, 3H), 2.85 (dd, J=14, 5 Hz, 1H), 2.75 (dd, J=1
4, 7 Hz, 1H), 2.6-2.3 (m, 6H), 2.25-2.05 (m, 2H),
2.0-1.9 (m, 2H), 1.9-1.8 (m, 2H), 1.7-1.6(m, 2H)。
ノール＝9：1）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.25-7.05 (m, 4H), 5.62 (dd,
J=15, 6 Hz, 1H), 5.45(dd, J=15, 8 Hz, 1H), 4.38
(s, 2H), 4.4-4.3 (m, 1H), 4.0-3.9 (m, 2H), 3.37
(s, 3H), 2.85 (dd, J=14, 5 Hz, 1H), 2.75 (dd, J=1
4, 7 Hz, 1H), 2.6-2.3 (m, 6H), 2.25-2.05 (m, 2H),
2.0-1.9 (m, 2H), 1.9-1.8 (m, 2H), 1.7-1.6(m, 2H)。
【０１４４】実施例３（３） （９β，１１α，１３Ｅ，１５α）−９−フルオロ−１
１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチル
フェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５
−チアプロスト−１３−エン酸
１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチル
フェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５
−チアプロスト−１３−エン酸
【化５６】
【０１４５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51（クロロホルム：メタ
ノール＝9：1）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.3-7.1 (m, 4H), 5.68 (dd, J=
15, 6 Hz, 1H), 5.51 (dd, J=15, 9 Hz, 1H), 4.9-4.6
(m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.42 (q, J=6 Hz, 1H),3.96
(q, J=9 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.8-2.6 (br, 3H),
2.90 (dd, J=14, 6Hz, 1H), 2.82 (dd, J=14, 6 Hz, 1
H), 2.65-2.2 (m, 7H), 2.1-1.5 (m, 7H)。
ノール＝9：1）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.3-7.1 (m, 4H), 5.68 (dd, J=
15, 6 Hz, 1H), 5.51 (dd, J=15, 9 Hz, 1H), 4.9-4.6
(m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.42 (q, J=6 Hz, 1H),3.96
(q, J=9 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.8-2.6 (br, 3H),
2.90 (dd, J=14, 6Hz, 1H), 2.82 (dd, J=14, 6 Hz, 1
H), 2.65-2.2 (m, 7H), 2.1-1.5 (m, 7H)。
【０１４６】実施例３（４） （１１α，１３Ｅ，１５α）−９−オキソ−１１，１５
−ジヒドロキシ−１６−（３−エトキシメチルフェニ
ル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア
プロスト−１３−エン酸
−ジヒドロキシ−１６−（３−エトキシメチルフェニ
ル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア
プロスト−１３−エン酸
【化５７】
【０１４７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.06（クロロホルム：メタ
ノール=9：1）； ＮＭＲ（300 MHz, CDCl3）：δ 7.29-7.11 (m, 4H),
5.76 (dd, J = 15.0, 5.4Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15.
0, 8.1 Hz, 1H), 4.51-4.40 (m, 3H), 3.98-3.90(m, 1
H), 3.59 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.95-2.80 (m, 2H),
2.76-2.16 (m, 10H), 1.94-1.62 (m, 4H), 1.26 (t, J
= 7.2 Hz, 3H)。
ノール=9：1）； ＮＭＲ（300 MHz, CDCl3）：δ 7.29-7.11 (m, 4H),
5.76 (dd, J = 15.0, 5.4Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15.
0, 8.1 Hz, 1H), 4.51-4.40 (m, 3H), 3.98-3.90(m, 1
H), 3.59 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.95-2.80 (m, 2H),
2.76-2.16 (m, 10H), 1.94-1.62 (m, 4H), 1.26 (t, J
= 7.2 Hz, 3H)。
【０１４８】実施例３（５） （１１α，１３Ｅ，１５α）−９−オキソ−１１，１５
−ジヒドロキシ−１６−（３−ｎ−プロピルオキシメチ
ルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−
５−チアプロスト−１３−エン酸
−ジヒドロキシ−１６−（３−ｎ−プロピルオキシメチ
ルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−
５−チアプロスト−１３−エン酸
【化５８】
【０１４９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.12（クロロホルム：メタ
ノール=9：1）； ＮＭＲ（300 MHz, CDCl3）：δ 7.31-7.11 (m, 4H),
5.76 (dd, J = 15.3, 5.7Hz, 1H), 5.54 (dd, J = 15.
3, 8.4 Hz, 1H), 4.60-4.40 (m, 3H), 3.98-3.90(m, 1
H), 3.41 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.95-2.16 (m, 12H),
1.94-1.59 (m, 6H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
ノール=9：1）； ＮＭＲ（300 MHz, CDCl3）：δ 7.31-7.11 (m, 4H),
5.76 (dd, J = 15.3, 5.7Hz, 1H), 5.54 (dd, J = 15.
3, 8.4 Hz, 1H), 4.60-4.40 (m, 3H), 3.98-3.90(m, 1
H), 3.41 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.95-2.16 (m, 12H),
1.94-1.59 (m, 6H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
【０１５０】実施例３（６） （１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５
−ジヒドロキシ−１６−メチル−１６−（３−メトキシ
メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノ
ル−５−チアプロスト−１３−エン酸
−ジヒドロキシ−１６−メチル−１６−（３−メトキシ
メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノ
ル−５−チアプロスト−１３−エン酸
【化５９】
【０１５１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.17（クロロホルム：メタ
ノール=9：1）； ＮＭＲ（300 MHz, CDCl3）：δ 7.36-7.11 (m, 4H),
5.76 and 5.70 (dd, J =15.0, 8.0 Hz, 1H), 5.53 and
5.48 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H), 4.50-4.39 (m, 2
H), 4.36-4.26 (m, 1H), 3.98-3.75 (m, 1H), 3.44 (s,
3H), 3.02-1.60 (m, 17H), 1.37 and 1.30 (d, J = 7.
0 Hz, 3H)。
ノール=9：1）； ＮＭＲ（300 MHz, CDCl3）：δ 7.36-7.11 (m, 4H),
5.76 and 5.70 (dd, J =15.0, 8.0 Hz, 1H), 5.53 and
5.48 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H), 4.50-4.39 (m, 2
H), 4.36-4.26 (m, 1H), 3.98-3.75 (m, 1H), 3.44 (s,
3H), 3.02-1.60 (m, 17H), 1.37 and 1.30 (d, J = 7.
0 Hz, 3H)。
【０１５２】実施例３（７） （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−
１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，
１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エ
ン酸
１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，
１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エ
ン酸
【化６０】
【０１５３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51（クロロホルム：メタ
ノール=9：1）； ＮＭＲ（300MHz, CDCl3）：δ 7.3-7.1 (m, 4H), 5.75
-5.6 (m, 2H), 4.45 (s,2H), 4.45-4.4 (m, 1H), 4.0-
2.8 (br), 3.42 (s, 3H), 2.89 (dd, J = 14, 5Hz, 1
H), 2.79 (dd, J = 14, 8Hz, 1H), 2.7-2.3 (m, 8H),
2.3-2.0 (m, 3H), 2.0-1.5 (m, 5H)。
ノール=9：1）； ＮＭＲ（300MHz, CDCl3）：δ 7.3-7.1 (m, 4H), 5.75
-5.6 (m, 2H), 4.45 (s,2H), 4.45-4.4 (m, 1H), 4.0-
2.8 (br), 3.42 (s, 3H), 2.89 (dd, J = 14, 5Hz, 1
H), 2.79 (dd, J = 14, 8Hz, 1H), 2.7-2.3 (m, 8H),
2.3-2.0 (m, 3H), 2.0-1.5 (m, 5H)。
【０１５４】実施例３（８） （１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５
−ジヒドロキシ−１６−メチル−１６−（３−メチル−
４−ヒドロキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−
テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸
−ジヒドロキシ−１６−メチル−１６−（３−メチル−
４−ヒドロキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−
テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸
【化６１】
【０１５５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21（クロロホルム：メタ
ノール=9：1）； ＮＭＲ（300 MHz, CDCl3-CD3OD）：δ 7.00-6.67 (m,
3H), 5.75-5.32 (m, 2H), 4.15-3.86 (m, 2H), 3.3 (b
s, 3H),2.80-1.50 (m, 18H), 1.33 and 1.19 (d,J = 7.
0 Hz, 3H)。
ノール=9：1）； ＮＭＲ（300 MHz, CDCl3-CD3OD）：δ 7.00-6.67 (m,
3H), 5.75-5.32 (m, 2H), 4.15-3.86 (m, 2H), 3.3 (b
s, 3H),2.80-1.50 (m, 18H), 1.33 and 1.19 (d,J = 7.
0 Hz, 3H)。
【０１５６】参考例１７ ４−イオドブタン酸メチルエステル
【化６２】
【０１５７】メチル ４−クロロブチレート（145.5
ｇ）のアセトン（1100ｍｌ）溶液に、ヨウ化ナトリウム
（３２０ｇ）を加え、１１時間撹拌還流した。反応後、
室温まで冷却し、反応混合物をセライトろ過した後、ろ
液を減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル−水の混合物
（５００ｍｌ＋５００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（３００
ｍｌ）、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、
標題化合物（236.5ｇ）を得た。
ｇ）のアセトン（1100ｍｌ）溶液に、ヨウ化ナトリウム
（３２０ｇ）を加え、１１時間撹拌還流した。反応後、
室温まで冷却し、反応混合物をセライトろ過した後、ろ
液を減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル−水の混合物
（５００ｍｌ＋５００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（３００
ｍｌ）、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、
標題化合物（236.5ｇ）を得た。
【０１５８】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（ヘキサン：酢酸エチ
ル=9：1）； ＮＭＲ（200MHz, CDCl3）：δ 3.69 (s, 3H), 3.24
(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.1
3 (tt, J = 7.0, 6.8 Hz, 2H)。
ル=9：1）； ＮＭＲ（200MHz, CDCl3）：δ 3.69 (s, 3H), 3.24
(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.1
3 (tt, J = 7.0, 6.8 Hz, 2H)。
【０１５９】参考例１８ ３−ブロモメチルフェニル酢酸
【化６３】
【０１６０】３−メチルフェニル酢酸（１２５ｇ）の四
塩化炭素（1660ｍｌ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド
（１４８ｇ）および２，２’−アゾビスイソブチロニト
リル（ＡＩＢＮ；1.37ｇ）を加え、加熱還流した。反応
終了後、溶液を氷浴で冷却し、析出した白色固体をグラ
スフィルターでろ過し、四塩化炭素で洗浄した。洗浄液
を合わせたろ液を濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル
に溶解した。これにヘキサンを加え、結晶化させ、標題
化合物（５９ｇ）を得た。
塩化炭素（1660ｍｌ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド
（１４８ｇ）および２，２’−アゾビスイソブチロニト
リル（ＡＩＢＮ；1.37ｇ）を加え、加熱還流した。反応
終了後、溶液を氷浴で冷却し、析出した白色固体をグラ
スフィルターでろ過し、四塩化炭素で洗浄した。洗浄液
を合わせたろ液を濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル
に溶解した。これにヘキサンを加え、結晶化させ、標題
化合物（５９ｇ）を得た。
【０１６１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58（ヘキサン：酢酸エチ
ル=1：1 + 1%酢酸）； ＮＭＲ（200MHz, CDCl3）：δ 7.36-7.18 (m, 4H), 4.
48 (s, 2H), 3.66 (s, 3H)。
ル=1：1 + 1%酢酸）； ＮＭＲ（200MHz, CDCl3）：δ 7.36-7.18 (m, 4H), 4.
48 (s, 2H), 3.66 (s, 3H)。
【０１６２】参考例１９ ３−メトキシメチルフェニル酢酸
【化６４】
【０１６３】アルゴン雰囲気下、撹拌しているナトリウ
ムメトキサイド（１６０ｇ）にメタノール（８００ｍ
ｌ）を加えた。ここに３−ブロモメチルフェニル酢酸
（２２６ｇ；参考例１８で製造した。）のメタノール
（3200ｍｌ）溶液を加え、２０分間還流した。室温に戻
してから、メタノールを留去し、残留物を２Ｎ塩酸を注
いだ。この溶液に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、
標題化合物（176.3ｇ）を得た。
ムメトキサイド（１６０ｇ）にメタノール（８００ｍ
ｌ）を加えた。ここに３−ブロモメチルフェニル酢酸
（２２６ｇ；参考例１８で製造した。）のメタノール
（3200ｍｌ）溶液を加え、２０分間還流した。室温に戻
してから、メタノールを留去し、残留物を２Ｎ塩酸を注
いだ。この溶液に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、
標題化合物（176.3ｇ）を得た。
【０１６４】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58（ヘキサン：酢酸エチ
ル=1：1 ＋ 1%酢酸）； ＮＭＲ（200MHz, CDCl3）：δ 7.38-7.18 (m, 4H), 4.
45 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.39 (s, 3H)。
ル=1：1 ＋ 1%酢酸）； ＮＭＲ（200MHz, CDCl3）：δ 7.38-7.18 (m, 4H), 4.
45 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.39 (s, 3H)。
【０１６５】参考例２０ Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−（３−メトキシメチルフェ
ニル）酢酸アミド
ニル）酢酸アミド
【化６５】
【０１６６】アルゴン雰囲気下、３−メトキシメチルフ
ェニル酢酸（176.1ｇ；参考例 １９で製造した。）の塩化メチレン（2500ｍｌ）溶液に
メチルメトキシアミン塩酸塩（２８９ｇ）、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）一水和物（１６６
ｇ）および１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）
プロピル］カルボジイミド一塩酸塩（ＥＤＣ；２８４ｍ
ｇ）を順次加えた。ここに、Ｎ−メチルモルフォリン
（３２５ｍｌ）を加え、室温で撹拌した。１１時間後、
ＥＤＣ一塩酸塩（94.7ｇ）およびＮ−メチルモルフォリ
ン（54.0ｍｌ）を加え、さらに２時間撹拌した。反応混
合物をろ過してから溶媒を減圧留去した。これに水（６
００ｍｌ）および酢酸エチル（６００ｍｌ）を加えて、
完全に溶解させてから２Ｎ塩酸（2000ｍｌ）に注ぎ入れ
た。この混合液をろ過し、塩酸塩を除去した。ろ液を分
液し、有機層を２Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、減圧濃縮するこ
とにより標題化合物（粗生成物；２００ｇ）を得た。
ェニル酢酸（176.1ｇ；参考例 １９で製造した。）の塩化メチレン（2500ｍｌ）溶液に
メチルメトキシアミン塩酸塩（２８９ｇ）、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）一水和物（１６６
ｇ）および１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）
プロピル］カルボジイミド一塩酸塩（ＥＤＣ；２８４ｍ
ｇ）を順次加えた。ここに、Ｎ−メチルモルフォリン
（３２５ｍｌ）を加え、室温で撹拌した。１１時間後、
ＥＤＣ一塩酸塩（94.7ｇ）およびＮ−メチルモルフォリ
ン（54.0ｍｌ）を加え、さらに２時間撹拌した。反応混
合物をろ過してから溶媒を減圧留去した。これに水（６
００ｍｌ）および酢酸エチル（６００ｍｌ）を加えて、
完全に溶解させてから２Ｎ塩酸（2000ｍｌ）に注ぎ入れ
た。この混合液をろ過し、塩酸塩を除去した。ろ液を分
液し、有機層を２Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、減圧濃縮するこ
とにより標題化合物（粗生成物；２００ｇ）を得た。
【０１６７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58（酢酸エチル）； ＮＭＲ（200MHz, CDCl3）：δ 7.36-7.18 (m, 4H), 4.
44 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.38 (s, 3
H), 3.20 (s, 3H)。
44 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.38 (s, 3
H), 3.20 (s, 3H)。
【０１６８】参考例２１ ３−（３−メトキシメチルフェニル）−２−オキソプロ
ピルフォスフォン酸ジメチル
ピルフォスフォン酸ジメチル
【化６６】
【０１６９】アルゴン雰囲気下、メチルフォスフォン酸
ジメチル（ＤＭＭＰ；147ｇ）の無水トルエン（1500ｍ
ｌ）溶液を−７４℃に冷却し、これにｎ−ブチルリチウ
ム（７１４ｍｌ；1.52Ｍヘキサン溶液）を１時間かけて
加え、１時間撹拌した。ここにＮ−メトキシ−Ｎ−メチ
ル−（３−メトキシメチルフェニル）酢酸アミド（２０
０ｇ；参考例２０で製造した）の無水トルエン（４００
ｍｌ）溶液を３０分間かけて加え、さらに２時間撹拌し
た。反応液に酢酸（73.5ｍｌ）を加え、室温まで昇温し
た。反応液を水に注ぎ入れ、有機層を分離した。有機層
を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製し、標題化合物（206.5ｇ）を得
た。
ジメチル（ＤＭＭＰ；147ｇ）の無水トルエン（1500ｍ
ｌ）溶液を−７４℃に冷却し、これにｎ−ブチルリチウ
ム（７１４ｍｌ；1.52Ｍヘキサン溶液）を１時間かけて
加え、１時間撹拌した。ここにＮ−メトキシ−Ｎ−メチ
ル−（３−メトキシメチルフェニル）酢酸アミド（２０
０ｇ；参考例２０で製造した）の無水トルエン（４００
ｍｌ）溶液を３０分間かけて加え、さらに２時間撹拌し
た。反応液に酢酸（73.5ｍｌ）を加え、室温まで昇温し
た。反応液を水に注ぎ入れ、有機層を分離した。有機層
を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製し、標題化合物（206.5ｇ）を得
た。
【０１７０】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22（酢酸エチル）； ＮＭＲ（200MHz, CDCl3）：δ 7.38-7.11 (m, 4H), 4.
45 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3
H), 3.40 (s, 3H), 3.11 (d, J = 23 Hz, 2H)。
45 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3
H), 3.40 (s, 3H), 3.11 (d, J = 23 Hz, 2H)。
【０１７１】参考例２２ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−３−オキソ−６−ホルミ
ル−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−２−オ
キサビシクロ［３．３．０］オクタン
ル−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−２−オ
キサビシクロ［３．３．０］オクタン
【化６７】
【０１７２】（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−３−オキソ
−６−ヒドロキシメチル−７−（２−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オク
タン（140.5ｇ； J. Am. Chem. Soc., 98, 1490（197
1）に記載されている。）の酢酸エチル（4100ｍｌ）溶
液に、水（４１０ｍｌ）、酢酸ナトリウム（134.9
ｇ）、臭化カリウム（6.53ｇ）および２，２，６，６−
テトラメチル−１−ピペリジニルオキシラジカル（ＴＥ
ＭＰＯ；2.14ｇ）を加え、食塩−水浴で冷却した。反応
液を激しく撹拌し、これに炭酸水素ナトリウムで飽和し
た１０％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（３０２ｍｌ）を
４０分間かけて滴下した。反応後、有機層を、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
することにより、標題化合物（113.6ｇ）を得た。
−６−ヒドロキシメチル−７−（２−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オク
タン（140.5ｇ； J. Am. Chem. Soc., 98, 1490（197
1）に記載されている。）の酢酸エチル（4100ｍｌ）溶
液に、水（４１０ｍｌ）、酢酸ナトリウム（134.9
ｇ）、臭化カリウム（6.53ｇ）および２，２，６，６−
テトラメチル−１−ピペリジニルオキシラジカル（ＴＥ
ＭＰＯ；2.14ｇ）を加え、食塩−水浴で冷却した。反応
液を激しく撹拌し、これに炭酸水素ナトリウムで飽和し
た１０％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（３０２ｍｌ）を
４０分間かけて滴下した。反応後、有機層を、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
することにより、標題化合物（113.6ｇ）を得た。
【０１７３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.60（酢酸エチル：酢酸=1
00：1）； ＮＭＲ（300MHz, CDCl3）：δ 9.73 (m, 1H), 5.11-5.
00 (m, 1H), 4.81-4.51(m, 2H), 3.92-3.79 (m, 1H),
3.59-3.35 (m, 2H), 3.20-3.03 (m, 1H), 2.90 and 2.8
7 (each dd, J = 18, 6.2 Hz and J = 18, 6.3 Hz, 1
H), 2.57 and 2.44(each dd, J = 18, 3.2 Hz and J =
18, 3.2 Hz, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 1.97-1.42 (m,
7H)。
00：1）； ＮＭＲ（300MHz, CDCl3）：δ 9.73 (m, 1H), 5.11-5.
00 (m, 1H), 4.81-4.51(m, 2H), 3.92-3.79 (m, 1H),
3.59-3.35 (m, 2H), 3.20-3.03 (m, 1H), 2.90 and 2.8
7 (each dd, J = 18, 6.2 Hz and J = 18, 6.3 Hz, 1
H), 2.57 and 2.44(each dd, J = 18, 3.2 Hz and J =
18, 3.2 Hz, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 1.97-1.42 (m,
7H)。
【０１７４】参考例２３ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−３−オキソ−６−（４−
（３−メトキシメチルフェニル）−３−オキソ−１−ブ
テニル）−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−
２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン
（３−メトキシメチルフェニル）−３−オキソ−１−ブ
テニル）−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−
２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン
【化６８】
【０１７５】アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（5.
08ｇ；62.5％）の無水ＴＨＦ（2000ｍｌ）懸濁液を水浴
で冷却し、ここに、３−（３−メトキシメチルフェニ
ル）−２−オキソプロピルフォスフォン酸ジメチル（4
2.7ｇ；参考例２１で製造した。）の無水ＴＨＦ（1000
ｍｌ）溶液を１５分かけて滴下し、１時間撹拌した。こ
こに（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−３−オキソ−６−ホ
ルミル−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−２
−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン（113.6ｇ；
参考例２３で製造した。）の無水ＴＨＦ（８００ｍｌ）
を滴下し、１２時間撹拌した。反応液に酢酸（５１ｍ
ｌ）を加えた後、水に注ぎ入れた。反応混合物を酢酸エ
チルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝１：１）で精製することにより標題化合物（143.0
ｇ）を得た。
08ｇ；62.5％）の無水ＴＨＦ（2000ｍｌ）懸濁液を水浴
で冷却し、ここに、３−（３−メトキシメチルフェニ
ル）−２−オキソプロピルフォスフォン酸ジメチル（4
2.7ｇ；参考例２１で製造した。）の無水ＴＨＦ（1000
ｍｌ）溶液を１５分かけて滴下し、１時間撹拌した。こ
こに（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−３−オキソ−６−ホ
ルミル−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−２
−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン（113.6ｇ；
参考例２３で製造した。）の無水ＴＨＦ（８００ｍｌ）
を滴下し、１２時間撹拌した。反応液に酢酸（５１ｍ
ｌ）を加えた後、水に注ぎ入れた。反応混合物を酢酸エ
チルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝１：１）で精製することにより標題化合物（143.0
ｇ）を得た。
【０１７６】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52（ヘキサン：酢酸エチ
ル=1：1）； ＮＭＲ（200MHz, CDCl3）：δ 7.38-7.07 (m, 4H), 6.
71 (m, 1H), 6.22 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.68-4.51
(m, 1H),4.44 (s, 2H), 4.22-3.92 (m, 1H), 3.88-3.34
(m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.88-2.03
(m, 6H), 1.98-1.32(m, 6H)。
ル=1：1）； ＮＭＲ（200MHz, CDCl3）：δ 7.38-7.07 (m, 4H), 6.
71 (m, 1H), 6.22 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.68-4.51
(m, 1H),4.44 (s, 2H), 4.22-3.92 (m, 1H), 3.88-3.34
(m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.88-2.03
(m, 6H), 1.98-1.32(m, 6H)。
【０１７７】参考例２４ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−３−オキソ−６−（４−
（３−メトキシメチルフェニル）−３Ｓ−ヒドロキシ−
１−ブテニル）−７−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン
（３−メトキシメチルフェニル）−３Ｓ−ヒドロキシ−
１−ブテニル）−７−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン
【化６９】
【０１７８】アルゴン雰囲気下、リチウムアルミニウム
ハイドライド（13.0ｇ）の無水ＴＨＦ（７６０ｍｌ）懸
濁液に無水エタノール（15.0ｇ）の無水ＴＨＦ（９０ｍ
ｌ）溶液を１２分かけて滴下し、２０分間撹拌した。こ
こに（Ｓ）−ビナフトール（93.3ｇ）の無水ＴＨＦ（２
００ｍｌ）溶液を１時間かけて滴下し、１時間撹拌し
た。反応液を−７２℃まで冷却し、ここに、（１Ｓ，５
Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−３−オキソ−６−（４−（３−メト
キシメチルフェニル）−３−オキソ−１−ブテニル）−
７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−２−オキサ
ビシクロ［３．３．０］オクタン（30.0ｇ；参考例２３
で製造した。）の無水ＴＨＦ（２１０ｍｌ）溶液を３０
分かけて滴下し、１時間撹拌した。
ハイドライド（13.0ｇ）の無水ＴＨＦ（７６０ｍｌ）懸
濁液に無水エタノール（15.0ｇ）の無水ＴＨＦ（９０ｍ
ｌ）溶液を１２分かけて滴下し、２０分間撹拌した。こ
こに（Ｓ）−ビナフトール（93.3ｇ）の無水ＴＨＦ（２
００ｍｌ）溶液を１時間かけて滴下し、１時間撹拌し
た。反応液を−７２℃まで冷却し、ここに、（１Ｓ，５
Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−３−オキソ−６−（４−（３−メト
キシメチルフェニル）−３−オキソ−１−ブテニル）−
７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−２−オキサ
ビシクロ［３．３．０］オクタン（30.0ｇ；参考例２３
で製造した。）の無水ＴＨＦ（２１０ｍｌ）溶液を３０
分かけて滴下し、１時間撹拌した。
【０１７９】反応液にメタノール（７５ｍｌ）を１０分
かけて滴下した後、浴をはずした。−３０℃で、酒石酸
水素ナトリウム水溶液（1500ｍｌ;0.5Ｍ）を加え、室温
まで昇温した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機
層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル−ヘキサン
（１００ｍｌ−２３０ｍｌ）を加え、一晩放置した。反
応液中に析出した結晶をろ過し、ろ液を濃縮した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝１：２→酢酸エチル）で精製し、標題化合
物（23.1ｇ；目的物対１５エピマーの比は93.9：6.1）
を得た。
かけて滴下した後、浴をはずした。−３０℃で、酒石酸
水素ナトリウム水溶液（1500ｍｌ;0.5Ｍ）を加え、室温
まで昇温した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機
層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル−ヘキサン
（１００ｍｌ−２３０ｍｌ）を加え、一晩放置した。反
応液中に析出した結晶をろ過し、ろ液を濃縮した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝１：２→酢酸エチル）で精製し、標題化合
物（23.1ｇ；目的物対１５エピマーの比は93.9：6.1）
を得た。
【０１８０】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51（酢酸エチル）； ＮＭＲ（200MHz, CDCl3）：δ 7.35-7.07 (m, 4H), 5.
61 (dd, J = 16, 5.5 Hz, 1H), 5.50 and 5.48 (each d
d, J = 16, 6.5 Hz and J = 16, 6.6 Hz, 1H), 4.94
(m, 1H), 4.65 (m, 1H),4.44 (s, 2H), 4.32 (m, 1H),
4.12-3.38 (m, 3H),3.41 (s, 3H), 2.87-2.03 (m, 8H),
1.89-1.40 (m, 6H)。
61 (dd, J = 16, 5.5 Hz, 1H), 5.50 and 5.48 (each d
d, J = 16, 6.5 Hz and J = 16, 6.6 Hz, 1H), 4.94
(m, 1H), 4.65 (m, 1H),4.44 (s, 2H), 4.32 (m, 1H),
4.12-3.38 (m, 3H),3.41 (s, 3H), 2.87-2.03 (m, 8H),
1.89-1.40 (m, 6H)。
【０１８１】参考例２５ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−３−オキソ−６−（４−
（３−メトキシメチルフェニル）−３Ｓ−（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）−１−ブテニル）−７−（２−
テトラヒドロピラニルオキシ）−２−オキサビシクロ
［３．３．０］オクタン
（３−メトキシメチルフェニル）−３Ｓ−（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）−１−ブテニル）−７−（２−
テトラヒドロピラニルオキシ）−２−オキサビシクロ
［３．３．０］オクタン
【化７０】
【０１８２】アルゴン雰囲気下、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，
７Ｒ）−３−オキソ−６−（４−（３−メトキシメチル
フェニル）−３Ｓ−ヒドロキシ−１−ブテニル）−７−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−２−オキサビシ
クロ［３．３．０］オクタン（114.7ｇ；参考例２４で
製造した。）の塩化メチレン（1000ｍｌ）溶液に、ジヒ
ドロピラン（37.7ｍｌ）およびトシル酸一水和物（５２
４ｍｇ）を加え、１時間攪拌した。反応液に０℃でトリ
エチルアミンを加え、減圧濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１〜１：１〜１：２）で精製し、標題化合物（126.
9ｇ）を得た。
７Ｒ）−３−オキソ−６−（４−（３−メトキシメチル
フェニル）−３Ｓ−ヒドロキシ−１−ブテニル）−７−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−２−オキサビシ
クロ［３．３．０］オクタン（114.7ｇ；参考例２４で
製造した。）の塩化メチレン（1000ｍｌ）溶液に、ジヒ
ドロピラン（37.7ｍｌ）およびトシル酸一水和物（５２
４ｍｇ）を加え、１時間攪拌した。反応液に０℃でトリ
エチルアミンを加え、減圧濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１〜１：１〜１：２）で精製し、標題化合物（126.
9ｇ）を得た。
【０１８３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51, 0.45（ヘキサン：酢
酸エチル=1：2）； ＮＭＲ（200MHz, CDCl3）：δ 7.32-7.02 (m, 4H), 5.
63-5.23 (m, 2H), 4.89(m, 1H), 4.70-4.46 (m, 1H),4.
42 (s, 2H), 4.35-3.18 (m, 6H), 3.39 (s, 3H), 3.07-
1.94 (m, 8H), 1.88-1.20 (m, 12H)。
酸エチル=1：2）； ＮＭＲ（200MHz, CDCl3）：δ 7.32-7.02 (m, 4H), 5.
63-5.23 (m, 2H), 4.89(m, 1H), 4.70-4.46 (m, 1H),4.
42 (s, 2H), 4.35-3.18 (m, 6H), 3.39 (s, 3H), 3.07-
1.94 (m, 8H), 1.88-1.20 (m, 12H)。
【０１８４】参考例２６ （９α，１１α，１５α，１３Ｅ）−６，９−ジヒドロ
キシ−１１，１５−ビス（２−テトラヒドロピラニルオ
キシ）−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１，
２，３，４，５，１７，１８，１９，２０−ノナノルプ
ロスト−１３−エン
キシ−１１，１５−ビス（２−テトラヒドロピラニルオ
キシ）−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１，
２，３，４，５，１７，１８，１９，２０−ノナノルプ
ロスト−１３−エン
【化７１】
【０１８５】アルゴン雰囲気下、リチウムアルミニウム
ハイドライド（7.68ｇ）を氷浴で冷却し、無水ＴＨＦ
（５００ｍｌ）を加えた。ここに、２Ｃで、（１Ｓ，５
Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−３−オキソ−６−（４−（３−メト
キシメチルフェニル）−３Ｓ−（２−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）−１−ブテニル）−７−（２−テトラヒド
ロピラニルオキシ）−２−オキサビシクロ［３．３．
０］オクタン（126.7ｇ；参考例２５で製造した。）の
無水ＴＨＦ（５００ｍｌ）溶液を１時間半かけて滴下
し、１０分間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテル
（７５０ｍｌ）および飽和硫酸ナトリウム水溶液（７０
ｍｌ）を加え、室温で２０分間撹拌した。反応混合物を
セライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮し、標題化合物（13
3.8ｇ）を得た。
ハイドライド（7.68ｇ）を氷浴で冷却し、無水ＴＨＦ
（５００ｍｌ）を加えた。ここに、２Ｃで、（１Ｓ，５
Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−３−オキソ−６−（４−（３−メト
キシメチルフェニル）−３Ｓ−（２−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）−１−ブテニル）−７−（２−テトラヒド
ロピラニルオキシ）−２−オキサビシクロ［３．３．
０］オクタン（126.7ｇ；参考例２５で製造した。）の
無水ＴＨＦ（５００ｍｌ）溶液を１時間半かけて滴下
し、１０分間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテル
（７５０ｍｌ）および飽和硫酸ナトリウム水溶液（７０
ｍｌ）を加え、室温で２０分間撹拌した。反応混合物を
セライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮し、標題化合物（13
3.8ｇ）を得た。
【０１８６】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（酢酸エチル：酢酸=5
0：1）； ＮＭＲ（200MHz, CDCl3）:δ 7.30-7.06 (m, 4H), 5.6
4-5.24 (m, 2H), 4.77-4.53 (m, 2H), 4.41 (s, 2H),
4.46-3.28 (m, 9H), 3.39 (s, 3H), 3.09-2.68 (m, 2
H), 2.50-1.94 (m, 4H), 1.91-1.17 (m, 12H)。
0：1）； ＮＭＲ（200MHz, CDCl3）:δ 7.30-7.06 (m, 4H), 5.6
4-5.24 (m, 2H), 4.77-4.53 (m, 2H), 4.41 (s, 2H),
4.46-3.28 (m, 9H), 3.39 (s, 3H), 3.09-2.68 (m, 2
H), 2.50-1.94 (m, 4H), 1.91-1.17 (m, 12H)。
【０１８７】参考例２７ （９α，１１α，１５α，１３Ｅ）−６−アセチルチオ
−９−トリメチルシリルオキシ−１１，１５−ビス（２
−テトラヒドロピラニルオキシ）−１６−（３−メトキ
シメチルフェニル）−１，２，３，４，５，１７，１
８，１９，２０−ノナノルプロスト−１３−エン
−９−トリメチルシリルオキシ−１１，１５−ビス（２
−テトラヒドロピラニルオキシ）−１６−（３−メトキ
シメチルフェニル）−１，２，３，４，５，１７，１
８，１９，２０−ノナノルプロスト−１３−エン
【化７２】
【０１８８】アルゴン雰囲気下、（９α，１１α，１５
α，１３Ｅ）−６，９−ジヒドロキシ−１１，１５−ビ
ス（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１６−（３−
メトキシメチルフェニル）−１，２，３，４，５，１
７，１８，１９，２０−ノナノルプロスト−１３−エン
（51.4ｇ；参考例２６で製造した。）の無水ＴＨＦ（６
００ｍｌ）溶液を−２５℃に冷却し、ここにジイソプロ
ピルエチルアミン（35.5ｍｌ）を加えた。−２０℃でメ
シルクロライド（11.8ｍｌ）を２分かけて加え、−１０
℃で３０分撹拌した。原料の消失を確認し、−１０℃で
さらにジイソプロピルエチルアミン（35.5ｍｌ）を加
え、さらにトリメチルシリルクロライド（15.5ｍｌ）を
８分かけて滴下し、同温度で１時間撹拌した。
α，１３Ｅ）−６，９−ジヒドロキシ−１１，１５−ビ
ス（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１６−（３−
メトキシメチルフェニル）−１，２，３，４，５，１
７，１８，１９，２０−ノナノルプロスト−１３−エン
（51.4ｇ；参考例２６で製造した。）の無水ＴＨＦ（６
００ｍｌ）溶液を−２５℃に冷却し、ここにジイソプロ
ピルエチルアミン（35.5ｍｌ）を加えた。−２０℃でメ
シルクロライド（11.8ｍｌ）を２分かけて加え、−１０
℃で３０分撹拌した。原料の消失を確認し、−１０℃で
さらにジイソプロピルエチルアミン（35.5ｍｌ）を加
え、さらにトリメチルシリルクロライド（15.5ｍｌ）を
８分かけて滴下し、同温度で１時間撹拌した。
【０１８９】反応終了後、同温度で炭酸カリウム（84.6
ｇ）を加え、ついで、チオ酢酸カリウム（34.9ｇ）の無
水ＤＭＦ（1200ｍｌ）溶液を１時間かけて滴下し、室温
で１８時間撹拌した。水（2000ｍｌ）を加えた後、ヘキ
サン−酢酸エチル（１：１）の混合溶媒で抽出した。有
機層を分離し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標題化合物（63.5ｇ）
を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.57, 0.53（ヘキサン：酢酸エチル=2：
1）。
ｇ）を加え、ついで、チオ酢酸カリウム（34.9ｇ）の無
水ＤＭＦ（1200ｍｌ）溶液を１時間かけて滴下し、室温
で１８時間撹拌した。水（2000ｍｌ）を加えた後、ヘキ
サン−酢酸エチル（１：１）の混合溶媒で抽出した。有
機層を分離し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標題化合物（63.5ｇ）
を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.57, 0.53（ヘキサン：酢酸エチル=2：
1）。
【０１９０】参考例２８ （９α，１１α，１５α，１３Ｅ）−９−ヒドロキシ−
１１，１５−ビス（２−テトラヒドロピラニルオキシ）
−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１
８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３
−エン酸・メチルエステル
１１，１５−ビス（２−テトラヒドロピラニルオキシ）
−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１
８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３
−エン酸・メチルエステル
【化７３】
【０１９１】アルゴン雰囲気下、無水ＴＨＦ（２００ｍ
ｌ）にカリウムｔ−ブトキサイド（27.5ｇ）を加え、こ
れに無水メタノール（２００ｍｌ）を６分かけて加え、
１０分撹拌した。この反応溶液に、（９α，１１α，１
５α，１３Ｅ）−６−アセチルチオ−９−トリメチルシ
リルオキシ−１１，１５−ビス（２−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）−１６−（３−メトキシメチルフェニル）
−１，２，３，４，５，１７，１８，１９，２０−ノナ
ノルプロスト−１３−エン（63.5ｇ；参考例２７で製造
した。）と４−イオドブタン酸メチルエステル（55.8
ｇ；参考例１７で製造した。）の無水ＴＨＦ（４００ｍ
ｌ）溶液を２５分かけて滴下し、３０分間撹拌した。反
応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（1000ｍｌ）に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン−酢酸エチル）で精製し、標題化合物（51.3ｇ）
を得た
ｌ）にカリウムｔ−ブトキサイド（27.5ｇ）を加え、こ
れに無水メタノール（２００ｍｌ）を６分かけて加え、
１０分撹拌した。この反応溶液に、（９α，１１α，１
５α，１３Ｅ）−６−アセチルチオ−９−トリメチルシ
リルオキシ−１１，１５−ビス（２−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）−１６−（３−メトキシメチルフェニル）
−１，２，３，４，５，１７，１８，１９，２０−ノナ
ノルプロスト−１３−エン（63.5ｇ；参考例２７で製造
した。）と４−イオドブタン酸メチルエステル（55.8
ｇ；参考例１７で製造した。）の無水ＴＨＦ（４００ｍ
ｌ）溶液を２５分かけて滴下し、３０分間撹拌した。反
応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（1000ｍｌ）に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン−酢酸エチル）で精製し、標題化合物（51.3ｇ）
を得た
【０１９２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39（ヘキサン：酢酸エチ
ル=1：2）； ＮＭＲ（300 MHz, CDCl3）：δ 7.31-7.07 (m, 4H),
5.65-5.29 (m, 2H), 4.75-4.59 (m, 2H), 4.43 (s, 2
H), 4.31-3.19 (m, 7H), 3.67 (s, 3H), 3.37 (s, 3H),
3.00-2.70 (m, 2H), 2.65-2.03 (m, 10H), 2.01-1.28
(m, 16H)。
ル=1：2）； ＮＭＲ（300 MHz, CDCl3）：δ 7.31-7.07 (m, 4H),
5.65-5.29 (m, 2H), 4.75-4.59 (m, 2H), 4.43 (s, 2
H), 4.31-3.19 (m, 7H), 3.67 (s, 3H), 3.37 (s, 3H),
3.00-2.70 (m, 2H), 2.65-2.03 (m, 10H), 2.01-1.28
(m, 16H)。
【０１９３】参考例２９ （１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５
−ビス（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１６−
（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，
２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・
メチルエステル
−ビス（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１６−
（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，
２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・
メチルエステル
【化７４】
【０１９４】アルゴン雰囲気下、（９α，１１α，１５
α，１３Ｅ）−９−ヒドロキシ−１１，１５−ビス（２
−テトラヒドロピラニルオキシ）−１６−（３−メトキ
シメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラ
ノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエステ
ル（120.0ｇ；参考例２８で製造した。）の無水ＤＭＳ
Ｏ溶液（５００ｍｌ）に、トリエチルアミン（１６１ｍ
ｌ）を加えた。水浴下、三酸化硫黄−ピリジン錯体（9
2.0ｇ）の無水ＤＭＳＯ（３００ｍｌ）溶液を１０分か
けて加え、室温で１時間撹拌した。反応液に、さらにト
リエチルアミン（１６１ｍｌ）および三酸化硫黄−ピリ
ジン錯体（92.0ｇ）を加え撹拌した。
α，１３Ｅ）−９−ヒドロキシ−１１，１５−ビス（２
−テトラヒドロピラニルオキシ）−１６−（３−メトキ
シメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラ
ノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエステ
ル（120.0ｇ；参考例２８で製造した。）の無水ＤＭＳ
Ｏ溶液（５００ｍｌ）に、トリエチルアミン（１６１ｍ
ｌ）を加えた。水浴下、三酸化硫黄−ピリジン錯体（9
2.0ｇ）の無水ＤＭＳＯ（３００ｍｌ）溶液を１０分か
けて加え、室温で１時間撹拌した。反応液に、さらにト
リエチルアミン（１６１ｍｌ）および三酸化硫黄−ピリ
ジン錯体（92.0ｇ）を加え撹拌した。
【０１９５】反応混合物を、冷やしたヘキサン−酢酸エ
チル−水（５００ｍｌ−５００ｍｌ−2000ｍｌ）の混合
物に注ぎ入れた後、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で
抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をトルエンと共
沸することにより、標題化合物（121.8ｇ）を得た。Ｔ
ＬＣ：Ｒｆ 0.47（ヘキサン：酢酸エチル=1：1）。
チル−水（５００ｍｌ−５００ｍｌ−2000ｍｌ）の混合
物に注ぎ入れた後、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で
抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をトルエンと共
沸することにより、標題化合物（121.8ｇ）を得た。Ｔ
ＬＣ：Ｒｆ 0.47（ヘキサン：酢酸エチル=1：1）。
【０１９６】参考例３０ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−３−オキソ−６−（４−
（３−メトキシメチルフェニル）−３Ｓ−（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）−１−ブチル）−７−（２−テ
トラヒドロピラニルオキシ）−２−オキサビシクロ
［３．３．０］オクタン
（３−メトキシメチルフェニル）−３Ｓ−（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）−１−ブチル）−７−（２−テ
トラヒドロピラニルオキシ）−２−オキサビシクロ
［３．３．０］オクタン
【化７５】
【０１９７】アルゴン雰囲気下、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，
７Ｒ）−３−オキソ−６−（４−（３−メトキシメチル
フェニル）−３Ｓ−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−１−ブテニル）−７−（２−テトラヒドロピラニ
ルオキシ）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタ
ン（１００ｍｇ；参考例２５で製造した。）のメタノー
ル（2.0ｍｌ）溶液にパラジウム−カーボン（１０ｍ
ｇ；１０％）を加え、系内を水素置換し、室温で2.5時
間撹拌した。反応液をセライトを用いてろ過し、濃縮し
た。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝２／１−１／１）で精製し、標題化合物（７４ｍｇ）
を得た。
７Ｒ）−３−オキソ−６−（４−（３−メトキシメチル
フェニル）−３Ｓ−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−１−ブテニル）−７−（２−テトラヒドロピラニ
ルオキシ）−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタ
ン（１００ｍｇ；参考例２５で製造した。）のメタノー
ル（2.0ｍｌ）溶液にパラジウム−カーボン（１０ｍ
ｇ；１０％）を加え、系内を水素置換し、室温で2.5時
間撹拌した。反応液をセライトを用いてろ過し、濃縮し
た。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝２／１−１／１）で精製し、標題化合物（７４ｍｇ）
を得た。
【０１９８】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（ヘキサン：酢酸エチ
ル=1：1）； ＮＭＲ（CDCl3, 300MHz）：δ 7.35-7.08 (m, 4H), 4.
98-4.94 (m, 1H), 4.70-4.59 and 4.39-4.15 (m, 2H),
4.43 (s, 2H), 4.09-3.75 (m, 3H), 3.60-3.29 (m, 6
H), 3.02-2.12 (m, 6H), 2.09-1.40 (m, 18H)。
ル=1：1）； ＮＭＲ（CDCl3, 300MHz）：δ 7.35-7.08 (m, 4H), 4.
98-4.94 (m, 1H), 4.70-4.59 and 4.39-4.15 (m, 2H),
4.43 (s, 2H), 4.09-3.75 (m, 3H), 3.60-3.29 (m, 6
H), 3.02-2.12 (m, 6H), 2.09-1.40 (m, 18H)。
【０１９９】実施例５ （１１α，１５α）−９−オキソ−１１，１５−ジヒド
ロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１
７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスタ
ン酸・メチルエステル
ロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１
７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスタ
ン酸・メチルエステル
【化７６】
【０２００】参考例３０で製造した化合物を用いて、参
考例２６から２９と同様の操作により、標題化合物を得
た。
考例２６から２９と同様の操作により、標題化合物を得
た。
【０２０１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29（酢酸エチル）； ＮＭＲ（300 MHz, CDCl3）：δ 7.36-7.16 (m, 4H),
4.45 (s, 2H), 4.15-4.08(m, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H),
3.67 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.
76-2.51 (m, 6H), 2.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.31-2.
23 (m, 1H), 2.05-1.60 (m, 12H)。
4.45 (s, 2H), 4.15-4.08(m, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H),
3.67 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.
76-2.51 (m, 6H), 2.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.31-2.
23 (m, 1H), 2.05-1.60 (m, 12H)。
【０２０２】実施例６ （１１α，１５α）−９−オキソ−１１，１５−ジヒド
ロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１
７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスタ
ン酸
ロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１
７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスタ
ン酸
【化７７】
【０２０３】実施例５で製造した化合物を用いて、実施
例３と同様の操作により、標題化合物を得た。
例３と同様の操作により、標題化合物を得た。
【０２０４】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25（クロロホルム：メタ
ノール=9：1）； ＮＭＲ（300 MHz, CDCl3）：δ 7.35-7.12 (m, 4H),
4.46 (s, 2H), 4.17-4.08(m, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H),
3.44 (s, 3H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.78-2.20(m, 10
H), 2.15-1.60 (m, 12H)。
ノール=9：1）； ＮＭＲ（300 MHz, CDCl3）：δ 7.35-7.12 (m, 4H),
4.46 (s, 2H), 4.17-4.08(m, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H),
3.44 (s, 3H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.78-2.20(m, 10
H), 2.15-1.60 (m, 12H)。
【０２０５】製剤例１ 以下の各成分を常法により混合したのち、打錠して、１
錠中に0.5ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得
た。 ・（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６ −（３−メトキシ−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル− ５−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエステル・α−シクロデキストリン ・・・・・・２５０ｍｇ（含有量５０ｍｇ） ・カルボキシメチルセルロース カルシウム ・・・・・２００ｍｇ ・ステアリン酸マグネシウム ・・・・・１００ｍｇ ・微結晶セルロース ・・・・・ ９.２ｇ
錠中に0.5ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得
た。 ・（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６ −（３−メトキシ−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル− ５−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエステル・α−シクロデキストリン ・・・・・・２５０ｍｇ（含有量５０ｍｇ） ・カルボキシメチルセルロース カルシウム ・・・・・２００ｍｇ ・ステアリン酸マグネシウム ・・・・・１００ｍｇ ・微結晶セルロース ・・・・・ ９.２ｇ
【０２０６】製剤例２ 以下の各成分を常法により混合したのち、溶液を常法に
より滅菌し、１ｍｌづつバイアルに充填し、常法により
凍結乾燥し、１バイアル中0.2ｍｇの活性成分を含有す
るバイアル１００本を得た。 ・（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６ −（３−メトキシ−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル− ５−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエステル・α−シクロデキストリン ・・・・・・１００ｍｇ（含有量２０ｍｇ） ・マンニット ・・・・・・・ ５ｇ ・蒸留水 ・・・・・・１００ｍｌ
より滅菌し、１ｍｌづつバイアルに充填し、常法により
凍結乾燥し、１バイアル中0.2ｍｇの活性成分を含有す
るバイアル１００本を得た。 ・（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６ −（３−メトキシ−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル− ５−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエステル・α−シクロデキストリン ・・・・・・１００ｍｇ（含有量２０ｍｇ） ・マンニット ・・・・・・・ ５ｇ ・蒸留水 ・・・・・・１００ｍｌ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/16 Ａ６１Ｐ 1/16 9/10 9/10 9/12 9/12 11/06 11/06 13/12 13/12 25/00 25/00 29/00 １０１ 29/00 １０１ 37/00 37/00 Ｃ０８Ｂ 37/16 Ｃ０８Ｂ 37/16 Ｆターム(参考） 4C076 AA12 BB01 BB11 BB21 CC29 EE39E EE39Q FF15 4C086 AA03 DA04 NA14 ZA01 ZA36 ZA42 ZA51 ZA53 ZB01 ZB11 ZB15 ZB21 ZB26 ZC12 4C090 AA02 BA09 DA23 4H006 AA01 AB20 UE14 UE16 UE32 UE52 UE58
Claims (17)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキ
シ、またはＮＲ6Ｒ7基（基中、Ｒ6およびＲ7は独立し
て、水素またはＣ１〜４アルキルを表わす。）を表わ
し、Ｒ2は、オキソ、ハロゲンまたはＯ−ＣＯＲ8基（基
中、Ｒ8は、Ｃ１〜４アルキル、フェニルまたはフェニ
ル（Ｃ１〜４アルキル）を表わす。）を表わし、Ｒ
3は、水素またはヒドロキシを表わし、Ｒ4aおよびＲ4b
は、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを
表わし、Ｒ5は、以下の基で置換されているフェニル基
を表わす： ｉ）１〜３個の Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、 Ｃ２〜４アルケニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、 Ｃ２〜４アルキニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、 Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、 Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルオキシ）−
Ｃ１〜４アルキル、 フェニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、 フェニル−Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキ
ル、 Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、 Ｃ２〜４アルケニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、 Ｃ２〜４アルキニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、 Ｃ３〜７シクロアルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、 Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルチオ）−Ｃ
１〜４アルキル、 フェニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、またはフェニル−Ｃ
１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、 ii）Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよび
Ｃ１〜４アルキル、 Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１
〜４アルキルオキシ、 Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびヒド
ロキシ、 Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびハロ
ゲン、 Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜
４アルキル、 Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜
４アルキルオキシ、 Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロ
キシ、またはＣ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル
およびハロゲン、 iii）ハロアルキル、またはヒドロキシ−Ｃ１〜４アル
キル、または、 iv）Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ； 【化２】 は、単結合または二重結合を表わす。ただし、 １）Ｒ2がＯ−ＣＯＲ8基である場合、８−９位は二重結
合を表わし、 ２）一般式（１） 【化３】 （式中、Ｒ1は、水酸基、Ｃ１〜６アルキルオキシ基、
またはＮＲ6Ｒ7基（基中、Ｒ6およびＲ7は独立して、水
素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）を表わ
す。）で示される化合物を除く。）で示される５−チア
−ω−置換フェニル−プロスタグランジンＥ誘導体、そ
の非毒性塩、またはシクロデキストリン包接化合物。 - 【請求項２】 Ｒ1が水酸基である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項３】 Ｒ1がＣ１〜６のアルコキシである請求
項１記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ1がＮＲ6Ｒ7基（基中、全ての記号は
請求項１記載と同じ意味を表わす。）である請求項１記
載の化合物。 - 【請求項５】 Ｒ2がオキソである請求項１記載の化合
物。 - 【請求項６】 Ｒ2がハロゲンである請求項１記載の化
合物。 - 【請求項７】 Ｒ2がＯ−ＣＯＲ8基（基中、Ｒ8は請求
項１記載と同じ意味を表わす。）である請求項１記載の
化合物。 - 【請求項８】Ｒ5が、ｉ）１〜３個のＣ１〜４アルキル
オキシ−Ｃ１〜４アルキル、 Ｃ２〜４アルケニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、 Ｃ２〜４アルキニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、 Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、 Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルオキシ）−
Ｃ１〜４アルキル、 フェニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、 フェニル−Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキ
ル、 Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、 Ｃ２〜４アルケニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、 Ｃ２〜４アルキニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、 Ｃ３〜７シクロアルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、 Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルチオ）−Ｃ
１〜４アルキル、 フェニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、またはフェニル−Ｃ
１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルで置換されてい
るフェニル基である請求項１記載の化合物。 - 【請求項９】 Ｒ5が、ii）Ｃ１〜４アルキルオキシ−
Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル、 Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１
〜４アルキルオキシ、 Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびヒド
ロキシ、 Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびハロ
ゲン、 Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜
４アルキル、 Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜
４アルキルオキシ、 Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロ
キシ、またはＣ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル
およびハロゲンで置換されているフェニル基である請求
項１記載の化合物。 - 【請求項１０】 Ｒ5が、iii）ハロアルキルまたはヒド
ロキシ−Ｃ１〜４アルキルで置換されているフェニル基
である請求項１記載の化合物。 - 【請求項１１】 Ｒ5が、iv）Ｃ１〜４アルキルおよび
ヒドロキシで置換されているフェニル基である請求項１
記載の化合物。 - 【請求項１２】 化合物が、(2)（１１α，１３Ｅ，１
５α）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６
−（３−エトキシメチルフェニル）−１７，１８，１
９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン
酸、(3)（１１α，１３Ｅ，１５α）−９−オキソ−１
１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−ｎ−プロピルオ
キシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テト
ラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸、(4)（１１
α，１５α）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ
−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１
８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスタン酸、
(5)（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，
１５−ジヒドロキシ−１６−メチル−１６−（３−メト
キシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テト
ラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸、または(6)
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−
１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，
１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エ
ン酸である請求項１、２、５または８記載の化合物。 - 【請求項１３】 化合物が、(6)（１１α，１３Ｅ，１
５α）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６
−（３−エトキシメチルフェニル）−１７，１８，１
９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン
酸・メチルエステル、(7)（１１α，１３Ｅ，１５α）
−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３
−ｎ−プロピルオキシメチルフェニル）−１７，１８，
１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エ
ン酸・メチルエステル、(9)（１１α，１５α）−９−
オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メト
キシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テト
ラノル−５−チアプロスタン酸・メチルエステル(10)
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５
−ジヒドロキシ−１６−メチル−１６−（３−メトキシ
メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノ
ル−５−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエステ
ル、または(11)（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５
−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）
−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロ
スト−１３−エン酸・メチルエステルである請求項１、
３、５または８記載の化合物。 - 【請求項１４】 化合物が、（９β，１１α，１３Ｅ，
１５α）−９−クロロ−１１，１５−ジヒドロキシ−１
６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１
９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン
酸、または（９β，１１α，１３Ｅ，１５α）−９−フ
ルオロ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メト
キシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テト
ラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸である請求項
１、２、６または８記載の化合物。 - 【請求項１５】 化合物が、（９β，１１α，１３Ｅ，
１５α）−９−クロロ−１１，１５−ジヒドロキシ−１
６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１
９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン
酸・メチルエステル、または（９β，１１α，１３Ｅ，
１５α）−９−フルオロ−１１，１５−ジヒドロキシ−
１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，
１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エ
ン酸・メチルエステルである請求項１、３、６または８
記載の化合物。 - 【請求項１６】 化合物が、（１１α，１３Ｅ，１５
α）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−
（３−メチル−４−ヒドロキシフェニル）−１７，１
８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３
−エン酸、または（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オ
キソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−メチル−１６
−（３−メチル−４−ヒドロキシフェニル）−１７，１
８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３
−エン酸である請求項１、２、５または１１記載の化合
物。 - 【請求項１７】 化合物が、（１１α，１３Ｅ，１５
α）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−
（３−メチル−４−ヒドロキシフェニル）−１７，１
８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３
−エン酸・メチルエステル、または（１１α，１５α，
１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１
６−メチル−１６−（３−メチル４−ヒドロキシフェニ
ル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア
プロスト−１３−エン酸・メチルエステルである請求項
１、３、５または１１記載の化合物。
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