JP3549575B2 - 光学活性ヒドロインダノン誘導体及びその製造方法 - Google Patents
光学活性ヒドロインダノン誘導体及びその製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3549575B2 JP3549575B2 JP12009894A JP12009894A JP3549575B2 JP 3549575 B2 JP3549575 B2 JP 3549575B2 JP 12009894 A JP12009894 A JP 12009894A JP 12009894 A JP12009894 A JP 12009894A JP 3549575 B2 JP3549575 B2 JP 3549575B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mmol
- mixture
- derivative
- optically active
- added
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【0001】
【産業上の利用分野】
本発明は新規な光学活性ヒドロインダノン誘導体及びその製造方法に関する。本発明により提供される光学活性ヒドロインダノン誘導体は光学活性ステロイド化合物、特にビタミンD誘導体の中間体として有用である。
【0002】
【従来の技術】
ステロイド化合物の中間体として利用されるヒドロインダノン誘導体としては、ビタミンD2 (エルゴカルシフェロール)の酸化的開裂反応によりデ−A,B−23,24−ジノルコラン−8β,22−ジオールを得る方法[例えばエフ・ジェー・サルディナ(F.J.Sardina)、エー・ムリーニョ(A.Mourino)、エル・カステド(L.Castedo)、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Journal of Organic Chemistry)、第51巻、1264から1269ページ(1986年)参照]、光学活性アミノ酸を用いるプロキラルなトリオンの不斉アルドール反応による光学活性ヘキサヒドロインダンジオンを得る方法[例えばエヌ・コーエン(N.Cohen)、アカウンツ・オブ・ケミカル・リサーチ(Accounts ofChemical Research)、第9巻、412から417ページ (1976年)参照]などが知られている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
上記の方法のうちビタミンD2 の酸化的開裂反応によるものは、原料が高価でありしかも分子のごく一部しか利用できないこと、原料がもともと光学活性であること、大量に得ようとするとオゾンなどの酸化剤が大量に必要であること、などの問題点を有し必ずしも工業的な方法として有利ではない。また不斉アルドール反応による方法は、原料がプロキラル(光学不活性)であり、不斉源を触媒的に用いることができるというすぐれた方法であるけれども、ビタミンD誘導体の合成中間体として用いるためには、煩雑な官能基変換が必要であり、必ずしも有利とは云えない。
【0004】
しかして本発明の一つの目的は、ステロイド化合物、特にビタミンD誘導体の合成中間体として有用な新規な光学活性ヒドロインダノン誘導体を提供することにある。さらに本発明のもうひとつの目的は、上記新規な光学活性ヒドロインダノン誘導体を容易に入手可能な化合物より製造する方法を提供することにある。
【0005】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、上記の目的は一般式(I)
【0006】
【化4】
【0007】
[式中、R1 は光学活性アルコール残基を表し、*はこれを付した不斉炭素の絶対立体配置が(R)または(S)であることを表す。]
で示される光学活性ヒドロインダノン誘導体[以下、これをヒドロインダノン誘導体(I)と称することがある。]及び一般式(II)
【0008】
【化5】
【0009】
[式中、R1 は前記定義の通りであり、R2 は置換されていてもよい低級アルキル基を表す。]
で示されるホスホノエステル誘導体[以下、これをホスホノエステル誘導体(II)と称することがある]を塩基性化合物存在下に不斉環化させることを特徴とするヒドロインダノン誘導体(I)の製造方法を提供することにより達成される。
【0010】
上記一般式(I)及び一般式(II)において、R1 が表す光学活性アルコール残基としては、光学活性でありかつホスホノエステル誘導体(II)が調製可能であり、更に不斉環化反応によりヒドロインダノン誘導体(I)へ誘導することが可能であれば、特に限定はされないが、入手の容易さ、不斉環化の選択性などを考慮するとメンチル基、イソメンチル基、ネオメンチル基、8−フェニルメンチル基、ボルニル基、フェンチル基、イソピノカンフェイル基などのイソプレノイド系のアルコール残基が好ましく、特にメンチル基、8−フェニルメンチル基が好ましい。
【0011】
また上記一般式(II)においてR2 が表す置換されていてもよい低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、sec−ブチル基、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基などが挙げられる。
【0012】
反応は、ホスホノエステル誘導体(II)と塩基性化合物を接触させることにより行われる。
【0013】
本発明において使用される塩基性化合物としては、ホスホノエステル誘導体 (II)のα位の脱プロトン化を起こすことができ、かつ不斉環化反応を妨げないものであれば特に限定されないが、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、メチルリチウム、フェニルリチウムなどの有機金属化合物;水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物;リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムシクロヘキシルイソプロピルアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミドなどの金属アミド;カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムtert−アミロキシドなどの金属アルコキシド;などが挙げられる。
【0014】
使用される塩基性化合物の使用量は、通常ホスホノエステル誘導体(II)1モルに対して、約0.8から20モルの範囲内、好ましくは1から5モルの範囲内である。
【0015】
使用される塩基性化合物の形態は、反応に悪影響を与えないかぎりどのようなものでもよく、たとえば塩基性化合物そのもの、適当な有機溶媒中の溶液または鉱油中の分散物などの形態で使用することもできる。
【0016】
反応は、通常溶媒中で行われる。使用される溶媒としては、反応に悪影響を与えないかぎり特に限定されないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル系の溶媒;トルエン、ベンゼンなどの炭化水素系の溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどの極性非プロトン性溶媒、またはそれらの混合物などが挙げられる。
【0017】
溶媒の使用量は、特に限定されるものではないが、通常ホスホノエステル誘導体(II)に対して、約5から200倍重量の範囲内である。
【0018】
反応は、通常−100℃から100℃の範囲内の温度、好ましくは−80℃から20℃の範囲内の温度で行われるが、反応時間を短縮するために、途中から反応温度を高めることもできる。
【0019】
このようにして得られたヒドロインダノン誘導体(I)は、有機化合物の単離・精製に通常用いられる方法に従って単離・精製することができる。例えば、反応混合物に希塩酸を加え、ベンゼン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタンあるいはそれらの混合物で抽出し、抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮することにより粗生成物が得られる。これをクロマトグラフィ、再結晶などにより精製することによりヒドロインダノン誘導体(I)が得られる。
【0020】
得られるヒドロインダノン誘導体(I)の*により示される不斉炭素の絶対立体配置、立体異性体の選択性はR1 で示される光学活性アルコール残基を選ぶことにより制御することができる。例えばR1 として(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチル基を用いれば、*により示される不斉炭素の絶対立体配置が (S)であるヒドロインダノン誘導体(I)が98%の選択性で得られる。
【0021】
また、選択性が低い場合でもジアステレオマを分離する方法として一般に用いられるクロマトグラフィ、再結晶などの方法を用いることにより光学純度の高いヒドロインダノン誘導体(I)を得ることができる。
【0022】
また、例えば以下に述べる様にラセミのヒドロインダノン誘導体を光学活性なアルコールのエステルとすることによりジアステレオマの混合物とし、これを分離することにより光学活性なヒドロインダノン誘導体(I)を得ることも可能である。
【0023】
【化6】
【0024】
すなわち一般式(III )で示されるアリルエステルを上記と同様にして環化させ、式(±)−(IV)で示されるインダノン誘導体を得、このアリル基を除去したのち式(±)−(VI)で示される酸塩化物へ誘導し、(1R,2S,5R)−8−フェニルメントールと縮合させることにより式(S)−(I−1)及び式 (R)−(I−1)で示される光学活性ヒドロインダノン誘導体の混合物を得、これを分離することによりそれぞれの立体異性体を得ることができる。なお式 (S)−(I−1)及び式(R)−(I−1)で示される光学活性ヒドロインダノン誘導体はそれぞれヒドロインダノン誘導体(I)に包含される。
【0025】
このようにして得られたヒドロインダノン誘導体(I)は、例えば以下の方法に従い、1,25−ジヒドロキシビタミンD3 の合成中間体に変換される。
【0026】
【化7】
【0027】
[式中、R3 は(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチル基を表す。]
【0028】
すなわち、一般式(S)−(I−1)で示されるヒドロインダノン誘導体をイソプロペニル化し、得られる一般式(VII )で示される三級アルコールを一般式(VIII)で示される炭酸エステルを経て、一般式(IX)で示されるエステルへと誘導する。一般式(IX)で示されるエステルの側鎖二重結合を酸化的に開裂し、一般式(X)で示されるケトンへと変換したのち、ケトンを保護して一般式(XI)で示されるアセタールを得、二重結合を異性化しエステル(XII )を得る。このエステルを還元し、式(XIII)で示されるアルコールへと誘導する。この還元の際に光学活性アルコールが副成するので、これを回収して再使用することも可能である。このアルコールを保護して式(XIV )で示される安息香酸エステルへと誘導する。二重結合を還元したのちアセタール保護基を除去して式(XVI )で示されるケトンへと変換する。さらにこのケトンは例えば下記に示した方法に従って1,25−ジヒドロキシビタミンD3 に変換される。
【0029】
【化8】
【0030】
(式中、EEは1−エトキシエチル基を表し、THPは2−テトラヒドロピラニル基を表し、TESはトリエチルシリル基を表す)
【0031】
式(XVI )で示されるケトンの水酸基の保護基を交換し、式(XVII)で示されるテトラヒドロピラニルエーテルに変換したのち、例えばMandaiらの方法[テトラヘドロン(Tetrahedron)、第50巻、475から486ページ(1994年)参照]の方法に従って側鎖を導入し、側鎖二重結合を還元して式(XVIII )で示される化合物に誘導し、水酸基の脱保護、一級水酸基の酸化、三級水酸基の保護により式(XIX )で示されるアルデヒドへと変換する。このアルデヒドと式(XX)で示される1,25−ジヒドロキシビタミンD3 のA環部に相当するスルホンとを縮合させ、脱離反応、脱保護反応を行うことにより式(XXII)で示される1,25−ジヒドロキシビタミンD3 へと変換することができる。
【0032】
ホスホノエステル誘導体(II)は、例えば以下の方法により調製することができる。
【0033】
【化9】
【0034】
(式中、R1 及びR2 は前記定義の通りである。)
【0035】
すなわち、式(XXIII )で示される2−メチル−1,3−シクロペンタンジオンの2位をアリル化し、式(XXIV)で示されるジケトンへ変換したのち、ケトンを保護し、式(XXV )で示されるビスアセタールへ誘導し、これを式(XXVI)で示されるヨウ化物へと変換したのち、一般式(XXVII )で示されるホスホノ酢酸誘導体と縮合させることによりホスホノエステル誘導体(II)が得られる。
【0036】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【0037】
参考例1 ヨウ化物(XXVI)の調製
2−メチル−1,3−シクロペンタンジオン(5.65g;50.4ミリモル)、酢酸パラジウム(201mg;0.90ミリモル)及びトリフェニルホスフィン(707mg;2.70ミリモル)をテトラヒドロフラン(15ml)中で混合し、この混合物に炭酸アリルメチル(7.31g、63ミリモル)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル(50ml)で希釈し、フロリジルを用いて濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた薄茶色の残渣を蒸留した(95℃、0.2mmHg)。蒸留残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、6.74g(収率88%)の2−メチル−2−(2−プロペニル)−1,3−シクロペンタンジオンを得た。
1H核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
1.05(s,3H),2.28(d,J=7.32Hz,2H),2.59−2.75(m,4H),4.98−5.02(m,2H),5.47−5.58(m,1H).
【0038】
2−メチル−2−(2−プロペニル)−1,3−シクロペンタンジオン(2.75g;18.1ミリモル)と1,2−ビス(トリメチルシリルオキシ)エタン(10.6ml;43.4ミリモル)を混合し、撹拌しながら−2℃でトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(0.17ml;0.91ミリモル)を加えた。混合物を−2℃から0℃の間で10時間撹拌したのち、ピリジン(1ml)を加え、ジエチルエーテル(40ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (40ml)との混合物に注いだ。有機層を分離し、水層をジエチルエーテル (20ml)で2回抽出した。有機層をすべて合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮したところ油状物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製することにより4.21g(収率95%)の2−メチル−2−(2−プロペニル)−1,3−シクロペンタンジオンのビスエチレンアセタールが得られた。
【0039】
1H核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
1.08(s,3H),1,87−1.98(m,4H),2.24(d,J=7.3Hz,2H),3.82−4.01(m,8H),4.94−5.03 (m,2H),5.80−5.91(m,1H).
13C核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
17.4,32.4,34.2,50.6,64.1,64.7,115.8,117.2,136.1
【0040】
2−メチル−2−(2−プロペニル)−1,3−シクロペンタンジオンのビスエチレンアセタール(4.13g;17.2ミリモル)をテトラヒドロフラン (25ml)に溶解し、この溶液に0℃でボラン−ジメチルスルフィド複合体 .2ml;21.1ミリモル)を滴下した。混合物を室温で4時間撹拌したのち、過酸化水素水(25ml)と3規定水酸化ナトリウム水溶液(25ml)の混合物をゆっくりと加え、室温で14時間撹拌を続けた。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(70ml)に注ぎ、ジエチルエーテル(50ml)で2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(30ml)、水(30ml、2回)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮したところ4.42gの無色油状物が得られた。これをジクロロメタン(20ml)に溶解し、この溶液に0℃でトリエチルアミン(4.79ml;34.4ミリモル)、塩化メタンスルホニル(2.0ml;25.8ミリモル)を順次加えた。室温で10分間撹拌したのち、反応混合物を酢酸エチル(50ml)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)に注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(20ml)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮することにより5.32gの粗メタンスルホン酸エステルを得た。これをアセトン(50ml)中、ヨウ化ナトリウム(5.16g;34.4ミリモル)及び炭酸水素ナトリウム(4.33g;51.6ミリモル)と一緒に2.5時間還流下に加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)に注ぎ、酢酸エチル(50ml)で2回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)で洗浄し、乾燥後減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製することにより3.94g(収率56%)の2−(3−ヨードプロピル)−2−メチル−1,3−シクロペンタンジオンのビスエチレンアセタールを得た。
【0041】
1H核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
1.07(s,3H),1.50−1.54(m,2H),1.79−1.95(m,8H),3.13(t,J=7.0Hz,2H),3.80−4.01 (m,8H).
13C核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
8.38,17.0,28.5,30.5,32.2,49.9,64.1,64.6,117.3
【0042】
参考例2 ホスホノ酢酸エステルの調製
(−)−8−フェニルメントール(5.42g;23.4ミリモル)のジエチルエーテル(40ml)溶液に−50℃でピリジン(5.7ml)及び臭化ブロモアセチル(4.1ml;46.7ミリモル)を順次加え、反応混合物を3時間かけて室温まで加温した。反応混合物を氷冷した1規定塩酸に注ぎ、酢酸エチル(30ml)で2回抽出した。抽出液を合わせ、1規定塩酸(50ml、2回)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml、2回)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮により得られる黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、7.55gの白色結晶を得た。エタノールより再結晶することにより純品のブロモ酢酸(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチルを得た。
【0043】
融点:64.0〜65.0℃
比旋光度:[α]D +34.5°(c=2.16、四塩化炭素)
1H核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
0.88(d,J=6.6Hz,3H),0.90−2.10(m,8H),1.31(s,3H),2.96(d,J=12.5Hz,1H),3.05(d,J=12.5Hz,1H),4.86(dt,J=10.6Hz,4.4Hz,1H),7.08−7.31(m,5H).
13C核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
21.7,22.9,26.2,26.2,26.4,29.5,31.2,34.4,39.4,41.2,50.2,75.8,125.1,125.3,128.0,151.7,166.3.
【0044】
ブロモ酢酸(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチル(7.69g、21.8ミリモル)と亜リン酸トリメチル(5.14ml、43.6ミリモル)とを混合し、この混合物を還流下1.5時間加熱した。混合物より過剰の亜リン酸トリメチルを蒸留により除去し、得られた無色の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、8.15g(収率98%)のホスホノ酢酸ジメチルの
(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチルエステルを得た。
【0045】
1H核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
0.88(d,J=6.6Hz,3H),0.90−2.10(m,8H),1.20(s,3H),1.30(s,3H),2.08(dd,J=21.3Hz,14.6Hz,1H),2.36(dd,J=21.3Hz,14.6Hz,1H),3.69(d,J=11.4Hz,3H),3.72(d,J=11.4Hz,3H),4.83(dt,J=10.6Hz,4.4Hz,1H),7.08−7.31(m,5H).
13C核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
21.7,22.9,26.2,26.4,29.3,31.2,32.3,33.6,34.4,39.4,41.2,50.2,52.9,75.2,125.1,125.3,127.9,151.8,164.9.
【0046】
参考例3 ホスホノエステル誘導体の調製
水素化ナトリウム(60%、700mg;17.4ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)に懸濁し、0℃でホスホノ酢酸ジメチルの(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチルエステル(6.92g;18.1ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)溶液を加え、この混合物を室温で1時間撹拌した。こうして得られた混合物に2−(3−ヨードプロピル)−2−メチル−1,3−シクロペンタンジオンのビスエチレンアセタール(5.57g;15.1ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)溶液を滴下した。反応混合物は室温でさらに13時間撹拌した。反応混合物に水(100ml)を加え、ベンゼンと酢酸エチルの混合物(1対1、100ml)で抽出した。抽出液を水(100ml)で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮して得られる明黄色油状物(10.3g)をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、6.62g(収率70%)の5−(2−メチル−1,3−ジオキソ−2−シクロペンチル)−2−ホスホノペンタン酸ジメチルの(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチルエステルのビスエチレンアセタールをふたつのジアステレオマの混合物として得た。この5−(2−メチル−1,3−ジオキソ−2−シクロペンチル)−2−ホスホノペンタン酸ジメチルの(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチルエステルのビスエチレンアセタール(6.62g)をアセトン(30ml)中アンバーリスト−15(200mg)と一緒に室温で14時間撹拌した。反応混合物をセライト−545を用いて濾過し、濾液を濃縮して6.19gの油状物を得た。副生成物であるアセトンのアルドール成績体を蒸留で除去し、5.43g(収率95%)の5−(2−メチル−1,3−ジオキソ−2−シクロペンチル)−2−ホスホノペンタン酸ジメチルの(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチルエステルを淡黄色油状物として得た。
【0047】
1H核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
0.87(d,J=7.32,3H),1.08,1.13(2本のs,合わせて3H),2.70−2.80(m,1.14H),2.78(s,2.86H),3.59,3.62,3.65,3.67,3.77,3.80(6本のs,合わせて6H),4.80(dt,J=10.6Hz,4.4Hz,1H),7.13−7.30(m,5H).
13C核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
14.0,18.5,18.7,21.6,22.5,22.6,22.7,23.4,23.4,24.3,25.6,26.3,26.7,26.8,27.5,28.1,31.1,31.13,31.4,34.3,34.4,35.0,39.3,39.7,40.6,41.1,43.1,44.0,44.4,45.4,50.0,50.2,52.9,56.1,56.2,75.8,125.0,125.2,125.5,127.8,128.2,151.1,151.7,167.6,167.53,168.6,215.8,215.9,215.93.
【0048】
実施例1
5−(2−メチル−1,3−ジオキソ−2−シクロペンチル)−2−ホスホノペンタン酸ジメチルの(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチルエステル (1.17g、2.17ミリモル)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に−80℃でカリウムtert−ブトキシド(0.5Mテトラヒドロフラン溶液、5.0ml;2.50ミリモル)を滴下し、得られた混合物を−50℃で24時間撹拌した。反応混合物に1規定塩酸(60ml)を加え、ベンゼンと酢酸エチルの混合物(1対1、40ml)で2回抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、712mg(収率80%)の(6S)−6−メチルビシクロ[4.3.0]−1−ノネン−7−オン−2−カルボン酸の(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチルエステルを粘稠な油状物として得た。ジアステレオマ選択率は98%であった。
【0049】
比旋光度:[α]D +137.5°(c=0.589、クロロホルム)
1H核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
0.87(d,J=6.9Hz,3H),0.85−1.87(m,14H),1.14(s,3H),1.21(s,3H),1.33(s,3H),2.03−2.21(m,2H),2.59−2.80(m,2H),3.38−3.47(m,1H),4.99(dt,J=10.6Hz,4.4Hz,1H),7.05−7.30(5H).
13C核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
17.7,21.7,23.7,24.3,24.5,25.2,26.5,27.2,28.4,31.3,34.5,35.5,39.6,42.2,49.8,50.4,73.5,123.6,124.8,125.3,127.8,151.7,154.6,166.2,219.2.
元素分析:実測値 C 79.50, H 9.20%;計算値(C27H36O3 ) C 79.37, H 8.88%
【0050】
実施例2〜5
反応温度と反応時間以外は実施例1と同様にして反応を行うことにより(6S)−6−メチルビシクロ[4.3.0]−1−ノネン−7−オン−2−カルボン酸の(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチルエステルを得た。表1にその結果を示す。
【0051】
【表1】
【0052】
参考例4 イソプロペニル化反応
(6S)−6−メチルビシクロ[4.3.0]−1−ノネン−7−オン−2−カルボン酸の(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチルエステル(398mg;0.976ミリモル)のジエチルエーテル(12ml)溶液に−80℃でイソプロペニルリチウム(0.20規定ジエチルエーテル溶液、5.4ml;1.07ミリモル)を加え、得られた混合物を30分間撹拌した。反応混合物に水 (30ml)を加え、ジエチルエーテル(20ml)で2回抽出した。抽出液を水(30ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮することにより441mgの淡黄色油状物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製することにより245mg(収率56%)の(6S,7R)−6−メチル−7−(2−プロペニル)ビシクロ[4.3.0]−1−ノネン−7−オール−2−カルボン酸の(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチルエステルを白色結晶として、また原料の(6S)−6−メチルビシクロ[4.3.0]−1−ノネン−7−オン−2−カルボン酸の(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチルエステルを152mg(回収率38%)得た。(6S,7R)−6−メチル−7−(2−プロペニル)ビシクロ[4.3.0]−1−ノネン−7−オール−2−カルボン酸の(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチルエステルの物性値は下記の通りである。
【0053】
融点:124.0〜125.0℃
1H核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm):
0.85(d,J=6.6Hz,3H),0.80−1.81(m,14H),1.15(s,3H),1.22(s,3H),1.32(s,3H),1.60(s,3H),1.97−2.14(m,3H),2.78−2.89(m,1H),2.98−3.11(m,1H),4.79(bs,1H),4.90(bs,1H),4.95(dt,J=10.6Hz,4.4Hz),7.07−7.29(m,5H).
13C核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm):
14.1,18.5,20.8,21.8,22.6,23.0,23.9,25.9,26.8,27.3,29.0,29.7,31.4,34.6,36.4,39.8,42.3,49.0,50.5,73.1,86.0,110.4,121.0,124.9,125.4,127.8,149.6,151.6,161.7,166.5.
【0054】
参考例5 炭酸エステル化反応
(6S,7R)−6−メチル−7−(2−プロペニル)ビシクロ[4.3.0]−1−ノネン−7−オール−2−カルボン酸の(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチルエステル(393mg;0.87ミリモル)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液に−80℃でtert−ブチルリチウム(1.6規定ペンタン溶液、0.64ml;1.02ミリモル)を滴下した。得られた混合物を1時間撹拌したのち、−80℃でクロル蟻酸メチル(0.11ml;1.34ミリモル)を加えた。反応混合物を6時間かけて室温まで加温し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)を加え、ジエチルエーテル(30ml)で2回抽出した。抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮することにより466mgの残渣を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、420mg(収率95%)の(6S,7R)−7−(メトキシカルボニルオキシ)−6−メチル−7−(2−プロペニル)ビシクロ[4.3.0]−1−ノネン−2−カルボン酸の(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチルエステルを半固体として得た。
【0055】
1H核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
0.86(d,J=6.6Hz,3H),0.80−1.83(m,13H),1.20(s,3H),1.22(s,3H),1.32(s,3H),1.63(s,3H),1.97−2.08(m,1H),2.20−2.30(m,1H),2.70−2.91(m,2H),3.04−3.17(m,1H),3.76(s,3H),4.65(bs,1H),4.89(bs,1H),4.95(dt,J=10.6Hz,4.4Hz),7.08−7.30(m,5H).
13C核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
14.1,18.4,21.0,21.8,22.6,23.2,23.8,25.6,26.7,27.5,29.5,29.8,31.4,31.6,34.0,34.5,39.7,42.3,50.5,50.8,54.5,73.2,94.8,111.8,122.1,124.9,125.4,127.8,151.7,154.6,158.3,166.3.
【0056】
参考例6 脱酸素化反応
パラジウム(II)ビス(アセチルアセトナート)(34mg;0.111ミリモル)のベンゼン(5ml)溶液に室温でトリn−ブチルホスフィン(0.028ml;0.111ミリモル)を加えたところ、数分で暗黄色の溶液が淡黄色になった。この混合物にトリエチルアミン(0.8ml;5.72ミリモル)、蟻酸(0.22ml;5.72ミリモル)および(6S,7R)−7−(メトキシカルボニルオキシ)−6−メチル−7−(2−プロペニル)ビシクロ[4.3.0]−1−ノネン−2−カルボン酸の(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチルエステル(566mg;1.114ミリモル)のベンゼン(3ml)溶液を順次加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水(30ml)を加え、酢酸エチル(30ml)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、460mg(収率95%)の(6R,7R)−6−メチル−7−(2−プロペニル)ビシクロ [4.3.0]−1−ノネン−2−カルボン酸の(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチルエステルおよびその(6R,7S)−異性体を10対1の比率で含む混合物を無色油状物として得た。
1H核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
4.56(bs,0.1H),4.61(bs,0.1H),4.77(bs,0.9H),4.92(bs,0.1H).
【0057】
参考例7 二重結合の酸化的開裂反応
(6R,7R)−6−メチル−7−(2−プロペニル)ビシクロ[4.3.0]−1−ノネン−2−カルボン酸の(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチルエステルおよびその(6R,7S)−異性体を10対1の比率で含む混合物(332mg;0.756ミリモル)およびトリメチルアミン−N−オキシド二水和物(170mg;1.53ミリモル)をジオキサン(10ml)中に混合し、室温で四酸化オスミウム(0.08M水溶液、1.94ml;0.153ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌したのち、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(50ml)および酢酸エチル(50ml)との混合物に注ぎ、有機層を分離した。水層を酢酸エチル(30ml)で2回抽出し、有機層をすべて合わせて水(30ml)で2回洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥したのち、濃縮したところ暗色の油状物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製することにより220mg(収率61.5%)のジオール誘導体が得られた。このようにして得られたジオール誘導体(220mg;0.47ミリモル)をアセトン(10ml)および水(5ml)の混合物に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム(201mg;0.94ミリモル)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル(25ml)で2回抽出した。抽出液を水(30ml)で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥したのち濃縮したところ白色結晶が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、174mg(収率85%)の(6R,7S)−7−アセチル−6−メチルビシクロ[4.3.0]−1−ノネン−2−カルボン酸の(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチルエステルを得た。このものは高速液体クロマトグラフィ分析により1対10の比率で異性体を含んでいた。メタノールより再結晶することにより純品の(6R,7S)−7−アセチル−6−メチルビシクロ[4.3.0]−1−ノネン−2−カルボン酸の(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチルエステルを得た。
【0058】
融点:146〜146.5℃
比旋光度:[α]D +81.7°(c=0.933、ベンゼン)
元素分析:実測値 C 79.57, H 9.50%;計算値(C29H40O3 ) C 79.77, H9.24%
1H核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
0.85(s,3H),0.86(d,J=7.0Hz,3H),0.85−2.15(m,16H),1.20(s,3H),1.32(s,3H),2.16(s,3H),2.44(dd,J=11.9Hz,7.0Hz,1H),2.55−2.72(m,2H),4.96(dt,J=10.6Hz,4.4Hz,1H),7.05−7.28(m,5H).
13C核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
18.1,19.6,21.8,23.6,23.63,24.4,26.6,28.4,28.7,31.3,31.5,34.5,34.8,39.6,42.3,45.6,50.5,62.1,73.1,120.7,124.7,125.3,127.7,151.9,161.4,166.7,209.1.
【0059】
参考例8 ケトンの保護反応
(6R,7S)−7−アセチル−6−メチルビシクロ[4.3.0]−1−ノネン−2−カルボン酸の(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチルエステル(75.0mg;0.172ミリモル)のジクロロメタン(1ml)溶液に1,2−ビス(トリメチルシリルオキシ)エタン(0.21ml、0.86ミリモル)を加え、得られた溶液に−35℃でトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(0.002ml;0.009ミリモル)を加えた。反応混合物を−25℃で3時間撹拌した。反応混合物にピリジン(0.25ml)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)を加えた。得られた混合物を酢酸エチル(20ml)で2回抽出し、抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮することにより136mgの油状物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製することにより80mg(収率97%)の(6R,7S)−6−メチル−7−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)ビシクロ[4.3.0]−1−ノネン−2−カルボン酸の(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチルエステルを無色油状物として得た。
【0060】
1H核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
0.85(d,J=6.2Hz,3H),0.96(s,3H),0.80−1.90(m,15H),1.21(s,3H),1.32(s,3H),1.33(s,3H),1.98−2.08(m,2H),2.54−2.70(m,2H),3.86−4.03(m,4H),4.96(dt,J=10.6Hz,4.4Hz,1H),7.05−7.28(m,5H).
13C核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
18.2,19.6,21.8,23.2,23.7,24.7,25.2,26.7,27.8,28.8,31.4,34.6,35.5,39.7,42.4,44.6,50.6,57.0,63.4,64.8,73.1,111.4,119.9,124.9,125.4,127.8,151.9,164.1,167.2.
【0061】
参考例9 二重結合の異性化反応
ジイソプロピルアミン(0.14ml;1.00ミリモル)のテトラヒドロフラン(4ml)溶液に0℃でn−ブチルリチウム(1.56Mヘキサン溶液、0.58ml;0.91ミリモル)を加えた。0℃で10分間撹拌したのち、得られたリチウムジイソプロピルアミド溶液を−50℃まで冷却した。この溶液に(6R,7S)−6−メチル−7−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)ビシクロ[4.3.0]−1−ノネン−2−カルボン酸の(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチルエステル(218mg;0.454ミリモル)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液を滴下し、得られた混合物を−50℃で1時間撹拌した。この反応混合物に無水メタノール(4ml)と塩化アセチル(0.5ml)とより調製した溶液を−80℃で一度に加えた。反応混合物を−80℃でピリジン(2ml)により中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40ml)に注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチルにより抽出した。抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮することにより213mgの油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、122mg(収率56%)の(2S,6R,7S)−6−メチル−7−(2−メチルジオキソラン−2−イル)ビシクロ[4.3.0]−8−ノネン−2−カルボン酸の(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチルエステル、12mg(収率5.5%)の(2R,6R,7S)−異性体および80mg(回収率36.6%)の原料を得た。(2S,6R,7S)−6−メチル−7−(2−メチルジオキソラン−2−イル)ビシクロ[4.3.0]−8−ノネン−2−カルボン酸の(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチルエステルの物性値は下記の通りである。
【0062】
1H核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
0.86(d,J=6.6Hz,3H),0.99(s,3H),0.80−2.52(m,18H),1.22(s,3H),1.32(s,3H),1.34(s,3H),3.86−4.03(m,4H),4.85(dt,J=10.6Hz,4.4Hz,1H),5.40(bs,1H),7.05−7.28(m,5H).
13C核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
17.9,21.5,21.8,22.6,24.2,25.9,26.7,27.1,30.0,31.2,31.5,34.6,39.8,41.6,43.2,46.8,50.3,59.6,63.4,64.9,74.3,111.2,119.9,125.0,125.4,127.9,144.6,151.6,173.0.
【0063】
また、(2R,6R,7S)−異性体の物性値は以下の通りである。
1H核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
0.84(d,J=6.7Hz,3H),0.86(s,3H),1.18(s,3H),1.30(s,6H),1.20−2.40(m,18H),3.82−4.01(m,4H),4.79(dt,J=10.6Hz,4.4Hz,1H),5.10(bs,1H),7.05−7.30(m,5H).
【0064】
参考例10 エステルの還元反応
水素化アルミニウムリチウム(19mg;0.5ミリモル)をジエチルエーテル(2ml)中に懸濁し、室温で(2S,6R,7S)−6−メチル−7−(2−メチルジオキソラン−2−イル)ビシクロ[4.3.0]−8−ノネン−2−カルボン酸の(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチルエステル(122mg;0.254ミリモル)のジエチルエーテル(3ml)溶液を加え、得られた混合物を1時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル(30ml)で希釈し、0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40ml)を加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥したのち濃縮することにより無色油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、53mg(収率83%)の(2R,6R,7S)−2−(ヒドロキシメチル)−6−メチル−7−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)ビシクロ[4.3.0]−8−ノネンを白色結晶として得た。
【0065】
融点:73.0〜74.0℃
1H核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
0.85−1.04(m,1H),1.04(s,3H),1.18−1.28(m,1H),1.34(s,3H),1.54(bs,1H),1.57−1.67(m,2H),1.80−1.89(m,1H),2.02−2.09(m,1H),2.17−2.39(m,4H),3.67(dd,J=10.4Hz,5.9Hz,1H),3.82(dd,J=10.4Hz,5.1Hz,1H),3.86−4.04(m,4H),5.25(bs,1H).
13C核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
18.1,21.9,24.2,29.8,31.5,38.5,42.3,47.1,60.0,63.4,65.0,65.4,111.3,116.8,149.9.
【0066】
参考例11 水酸基の保護反応
(2R,6R,7S)−2−(ヒドロキシメチル)−6−メチル−7−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)ビシクロ[4.3.0]−8−ノネン(53mg;0.21ミリモル)、4−ジメチルアミノピリジン(10mg)およびトリエチルアミン(0.15ml;1.05ミリモル)をジクロロメタン(2ml)に溶解し、塩化ベンゾイル(0.05ml;0.42ミリモル)を加えた。室温で0.5時間撹拌したのち、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)と酢酸エチル(30ml)の混合物に注ぎ、有機層を分離した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濃縮することにより、明黄色の油状物が得られた。塩化ベンゾイルを蒸留で除去し、残渣の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、74mg(収率99%)の(2R,6R,7S)−2−(ベンゾイルオキシメチル)−6−メチル−7−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)ビシクロ[4.3.0]−8−ノネンを無色油状物として得た。
【0067】
1H核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
0.95−1.10(m,1H),1.07(s,3H),1.21−1.32(m,1H),1.36(s,3H),1.59−1.70(m,2H),1.93−2.40(m,5H),2.50−2.60(m,1H),3.86−4.04(m,4H),4.27(dd,J=10.6Hz,7.3Hz,1H),4.54(dd,J=10.6Hz,5.5Hz,1H),5.30(bs,1H),7.40−7.47(m,2H),7.53−7.58(m,1H),8.00−8.06(m,2H).
13C核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
18.1,21.9,24.2,30.3,31.6,35.5,42.3,47.1,60.0,63.4,65.0,67.4,111.3,117.4,128.3,129.5,130.4,132.8,148.9,166.6.
【0068】
参考例12 二重結合の還元反応およびケトンの脱保護反応
10%パラジウム炭素(200mg)および炭酸水素ナトリウム(200mg)を酢酸エチル(2ml)に懸濁し、水素雰囲気下(1気圧)30分間撹拌した。この混合物に(2R,6R,7S)−2−(ベンゾイルオキシメチル)−6−メチル−7−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)ビシクロ[4.3.0]−8−ノネン(60mg;0.169ミリモル)の酢酸エチル(2ml)溶液を加え、水素雰囲気下(1気圧)14時間撹拌した。反応混合物をセライト−545を用いて濾過し、不溶物を酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて濃縮し、無色油状物を得た。これをアセトン(30ml)中触媒量のp−トルエンスルホン酸で処理した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)で中和し、酢酸エチル(30ml)で抽出した。抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、50.3mg(収率95%)の(2R,6S,7S)−7−アセチル−2−(ベンゾイルオキシメチル)−6−メチルビシクロ[4.3.0]ノナンを白色結晶として得た。
【0069】
融点:72.5〜73.5℃
比旋光度:[α]D +55.0°(c=0.34、ベンゼン)
元素分析:実測値 C 76.35, H 8.53%;計算値(C20H26O3 )C 76.40, H 9.34.
1H核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
0.66(s,3H),0.98−2.22(m,12H),2.13(s,3H),2.56(t,J=9.3Hz,1H),4.11(dd,J=10.6Hz,6.60Hz,1H),4.23(dd,J=10.6Hz,4.8Hz,1H),7.40−7.48(m,2H),7.52−7.58(m,1H),7.99−8.06(m,2H).
13C核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
13.1,21.5,22.6,24.8,29.7,31.6,36.2,38.9,44.6,52.7,63.4,68.7,128.3,129.5,130.3,132.9,166.6,209.3.
【0070】
実施例6
参考例3と同様にして調製した5−(2−メチル−1,3−ジオキソ−2−シクロペンチル)−2−ホスホノペンタン酸ジメチルの(1R,2S,5R)−メンチルエステル(188mg;0.412ミリモル)をテトラヒドロフラン(3ml)に溶解し、−80℃でカリウムtert−ブトキシド溶液(0.45ミリモル)を加えた。反応混合物を−80℃で20時間、−70℃で23時間撹拌した。反応混合物に1規定塩酸(30ml)を加え、ベンゼンと酢酸エチルの混合物(1対1)で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下に濃縮することにより134mgの黄色油状物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、92.1mg(収率67%)の(6S)−6−メチルビシクロ[4.3.0]−1−ノネン−7−オン−2−カルボン酸の(1R,2S,5R)−メンチルエステルを無色油状物として得た。立体選択性を高速液体クロマトグラフィにより検定したところ4.1対1であった。
1H核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
0.75(d,J=6.96Hz,0.2H),0.76(d,J=6.96Hz,0.8Hz),0.89と0.89(それぞれ2本のd,J=6.6Hz,7.3Hz,合わせて6H),0.93−1.14(2H),1.19(s,3H)1.25−1.57(3H),1.62−2.10(10H),2.17−2.35(3H),2.68(ddd,J=19.4Hz,11.0Hz,2.9Hz,1H),2,87(m,1H),3.35−3.48(m,1H),4.75(dt,J=11Hz,4.4Hz,1H).
【0071】
実施例7
5−(2−メチル−1,3−ジオキソ−2−シクロペンチル)−2−ホスホノペンタン酸ジメチルの(1R,2S,5R)−メンチルエステル(192mg;0.42ミリモル)をジエチルエーテル(4.2ml)に溶解し、−72℃でn−ブチルリチウム溶液(0.46ミリモル)を加えた。反応混合物を2時間50分間かけて室温まで加温した。反応混合物に1規定塩酸(30ml)を加え、ベンゼン(50ml)で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下に濃縮することにより145mgの黄色油状物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、106mg(収率70%)の(6S)−6−メチルビシクロ[4.3.0]−1−ノネン−7−オン−2−カルボン酸の(1R,2S,5R)−メンチルエステルを無色油状物として得た。立体選択性を1 H核磁気共鳴スペクトルで検定したところ1.8対1であった。
【0072】
参考例13 ラセミのカルボン酸(±)−(V )の調製
水素化ナトリウム(60%、165mg;4.12ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド(4ml)に懸濁し、0℃でホスホノ酢酸ジメチルのアリルエステル(0.927g;4.46ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド (3ml)溶液を滴下した。室温で45分間撹拌したのち、2−(3−ヨードプロピル)−2−メチルシクロペンタン−1,3−ジオンのビスエチレンアセタール(1.41g;3.43ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド(3ml)溶液を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物をベンゼン(25ml)で希釈し、水(50ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮することにより1.7gの褐色油状物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製することにより1.17g(収率77%)の5−[(1,3−ビスエチレンジオキシ)−2−メチル−2−シクロペンチル]−2−ホスホノペンタン酸ジメチルのアリルエステルを得た。
【0073】
上記で得られた5−[(1,3−ビスエチレンジオキシ)−2−メチル−2−シクロペンチル]−2−ホスホノペンタン酸ジメチルのアリルエステル(824mg;1.84ミリモル)をアセトン(15ml)に溶解し、アンバーリスト−15を加え、室温で14時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いて濾過し、濾液を濃縮することにより725mgの明黄色油状物を得た。これを蒸留により精製し、631mg(収率95%)の5−(1,3−ジオキソ−2−シクロペンチル)−2−ホスホノペンタン酸ジメチルのアリルエステルを明黄色油状物として得た。
【0074】
上記で得られた5−(1,3−ジオキソ−2−シクロペンチル)−2−ホスホノペンタン酸ジメチルのアリルエステル(253mg;0.703ミリモル)をテトラヒドロフラン(8ml)に溶解し、0℃でカリウムtert−ブトキシド(0.5Mテトラヒドロフラン溶液、1.69ml;0.843ミリモル)を滴下した。反応混合物を0℃で20分間撹拌した。反応混合物をベンゼン(20ml)で希釈し、1規定塩酸(40ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮することにより154mgの黄色油状物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、136mg(収率83%)の6−メチルビシクロ[4.3.0]−1−ノネン−7−オン−2−カルボン酸のアリルエステルを無色油状物として得た。
【0075】
酢酸パラジウム(13.4mg;0.06ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(62.9mg;0.24ミリモル)を上記で得られた6−メチルビシクロ[4.3.0]−1−ノネン−7−オン−2−カルボン酸のアリルエステル (136mg;0.58ミリモル)のベンゼン(3ml)溶液に加え、蟻酸トリエチルアンモニウム(2.0Mベンゼン溶液、1.45ml;2.90ミリモル)を室温で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)を加え、ベンゼンと酢酸エチルの混合物(15ml+15ml)で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml、2回)で洗浄し、水層をすべて合わせ、ベンゼンと酢酸エチルの混合物(15ml+15ml)で洗浄した。水層に塩酸を加えて酸性とし、ベンゼンと酢酸エチルの混合物(25ml+25ml)で2回抽出した。有機層を水(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濃縮することにより104mg(収率92%)の6−メチルビシクロ[4.3.0]−1−ノネン−7−オン−2−カルボン酸を白色結晶として得た。
【0076】
実施例8
参考例15で得られた6−メチルビシクロ[4.3.0]−1−ノネン−7−オン−2−カルボン酸(83mg;0.428ミリモル)とN,N−ジメチルホルムアミド(4滴)をジクロロメタン(3ml)中で混合し、室温で塩化オキザリル(0.11ml;1.28ミリモル)を加えた。混合物を室温で1時間、40℃で2時間撹拌した。反応混合物から過剰の塩化オキザリルとジクロロメタンを留去し、残渣をジクロロメタン(2ml)で希釈した。この混合物に4−メチルアミノピリジン(96mg;0.856ミリモル)および(1R,2S,5R)−8−フェニルメントール(198mg;0.856ミリモル)のジクロロメタン(1ml)溶液を加え、室温で1時間、40℃で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(80ml)を加え、ベンゼン(50ml)で抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮することにより353mgの褐色油状物を得た。これをピリジン(1ml)に溶解し、無水酢酸(1ml)を加えて室温で15時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)を加え、ベンゼン(40ml)で抽出した。抽出液を1規定塩酸(20ml、2回)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮することにより324mgの褐色油状物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、24.9mg(収率15%)の6−メチルビシクロ[4.3.0]−1−ノネン−7−オン−2−カルボン酸の(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチルエステルのジアステレオマ混合物を無色油状物として得た。これを高速液体クロマトグラフィ[カラム;DEVELOSIL ODS−5(4.6mmφ×250mm)、溶出液;メタノールと水の混合物(10対1)、1ml/分]で分析したところ、保持時間12.7分と13.8分に面積比2対3の2本のピークを与え、この内13.8分のピークは実施例1で得られた化合物と同じ保持時間を示した。
1H核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
3.12−3.23(m,0.4H),3.38−3.47(m,0.6H),4.94(dt,J=10.6Hz,4.4Hz,0.4H),4.99(dt,J=10.6Hz,4.4Hz,0.6H).
【0077】
【発明の効果】
容易に入手可能な原料を用いて光学活性ステロイド化合物、とくにビタミンD誘導体の合成中間体として有用な新規な光学活性ヒドロインダノン誘導体が提供される。
【産業上の利用分野】
本発明は新規な光学活性ヒドロインダノン誘導体及びその製造方法に関する。本発明により提供される光学活性ヒドロインダノン誘導体は光学活性ステロイド化合物、特にビタミンD誘導体の中間体として有用である。
【0002】
【従来の技術】
ステロイド化合物の中間体として利用されるヒドロインダノン誘導体としては、ビタミンD2 (エルゴカルシフェロール)の酸化的開裂反応によりデ−A,B−23,24−ジノルコラン−8β,22−ジオールを得る方法[例えばエフ・ジェー・サルディナ(F.J.Sardina)、エー・ムリーニョ(A.Mourino)、エル・カステド(L.Castedo)、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Journal of Organic Chemistry)、第51巻、1264から1269ページ(1986年)参照]、光学活性アミノ酸を用いるプロキラルなトリオンの不斉アルドール反応による光学活性ヘキサヒドロインダンジオンを得る方法[例えばエヌ・コーエン(N.Cohen)、アカウンツ・オブ・ケミカル・リサーチ(Accounts ofChemical Research)、第9巻、412から417ページ (1976年)参照]などが知られている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
上記の方法のうちビタミンD2 の酸化的開裂反応によるものは、原料が高価でありしかも分子のごく一部しか利用できないこと、原料がもともと光学活性であること、大量に得ようとするとオゾンなどの酸化剤が大量に必要であること、などの問題点を有し必ずしも工業的な方法として有利ではない。また不斉アルドール反応による方法は、原料がプロキラル(光学不活性)であり、不斉源を触媒的に用いることができるというすぐれた方法であるけれども、ビタミンD誘導体の合成中間体として用いるためには、煩雑な官能基変換が必要であり、必ずしも有利とは云えない。
【0004】
しかして本発明の一つの目的は、ステロイド化合物、特にビタミンD誘導体の合成中間体として有用な新規な光学活性ヒドロインダノン誘導体を提供することにある。さらに本発明のもうひとつの目的は、上記新規な光学活性ヒドロインダノン誘導体を容易に入手可能な化合物より製造する方法を提供することにある。
【0005】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、上記の目的は一般式(I)
【0006】
【化4】
【0007】
[式中、R1 は光学活性アルコール残基を表し、*はこれを付した不斉炭素の絶対立体配置が(R)または(S)であることを表す。]
で示される光学活性ヒドロインダノン誘導体[以下、これをヒドロインダノン誘導体(I)と称することがある。]及び一般式(II)
【0008】
【化5】
【0009】
[式中、R1 は前記定義の通りであり、R2 は置換されていてもよい低級アルキル基を表す。]
で示されるホスホノエステル誘導体[以下、これをホスホノエステル誘導体(II)と称することがある]を塩基性化合物存在下に不斉環化させることを特徴とするヒドロインダノン誘導体(I)の製造方法を提供することにより達成される。
【0010】
上記一般式(I)及び一般式(II)において、R1 が表す光学活性アルコール残基としては、光学活性でありかつホスホノエステル誘導体(II)が調製可能であり、更に不斉環化反応によりヒドロインダノン誘導体(I)へ誘導することが可能であれば、特に限定はされないが、入手の容易さ、不斉環化の選択性などを考慮するとメンチル基、イソメンチル基、ネオメンチル基、8−フェニルメンチル基、ボルニル基、フェンチル基、イソピノカンフェイル基などのイソプレノイド系のアルコール残基が好ましく、特にメンチル基、8−フェニルメンチル基が好ましい。
【0011】
また上記一般式(II)においてR2 が表す置換されていてもよい低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、sec−ブチル基、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基などが挙げられる。
【0012】
反応は、ホスホノエステル誘導体(II)と塩基性化合物を接触させることにより行われる。
【0013】
本発明において使用される塩基性化合物としては、ホスホノエステル誘導体 (II)のα位の脱プロトン化を起こすことができ、かつ不斉環化反応を妨げないものであれば特に限定されないが、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、メチルリチウム、フェニルリチウムなどの有機金属化合物;水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物;リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムシクロヘキシルイソプロピルアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミドなどの金属アミド;カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムtert−アミロキシドなどの金属アルコキシド;などが挙げられる。
【0014】
使用される塩基性化合物の使用量は、通常ホスホノエステル誘導体(II)1モルに対して、約0.8から20モルの範囲内、好ましくは1から5モルの範囲内である。
【0015】
使用される塩基性化合物の形態は、反応に悪影響を与えないかぎりどのようなものでもよく、たとえば塩基性化合物そのもの、適当な有機溶媒中の溶液または鉱油中の分散物などの形態で使用することもできる。
【0016】
反応は、通常溶媒中で行われる。使用される溶媒としては、反応に悪影響を与えないかぎり特に限定されないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル系の溶媒;トルエン、ベンゼンなどの炭化水素系の溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどの極性非プロトン性溶媒、またはそれらの混合物などが挙げられる。
【0017】
溶媒の使用量は、特に限定されるものではないが、通常ホスホノエステル誘導体(II)に対して、約5から200倍重量の範囲内である。
【0018】
反応は、通常−100℃から100℃の範囲内の温度、好ましくは−80℃から20℃の範囲内の温度で行われるが、反応時間を短縮するために、途中から反応温度を高めることもできる。
【0019】
このようにして得られたヒドロインダノン誘導体(I)は、有機化合物の単離・精製に通常用いられる方法に従って単離・精製することができる。例えば、反応混合物に希塩酸を加え、ベンゼン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタンあるいはそれらの混合物で抽出し、抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮することにより粗生成物が得られる。これをクロマトグラフィ、再結晶などにより精製することによりヒドロインダノン誘導体(I)が得られる。
【0020】
得られるヒドロインダノン誘導体(I)の*により示される不斉炭素の絶対立体配置、立体異性体の選択性はR1 で示される光学活性アルコール残基を選ぶことにより制御することができる。例えばR1 として(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチル基を用いれば、*により示される不斉炭素の絶対立体配置が (S)であるヒドロインダノン誘導体(I)が98%の選択性で得られる。
【0021】
また、選択性が低い場合でもジアステレオマを分離する方法として一般に用いられるクロマトグラフィ、再結晶などの方法を用いることにより光学純度の高いヒドロインダノン誘導体(I)を得ることができる。
【0022】
また、例えば以下に述べる様にラセミのヒドロインダノン誘導体を光学活性なアルコールのエステルとすることによりジアステレオマの混合物とし、これを分離することにより光学活性なヒドロインダノン誘導体(I)を得ることも可能である。
【0023】
【化6】
【0024】
すなわち一般式(III )で示されるアリルエステルを上記と同様にして環化させ、式(±)−(IV)で示されるインダノン誘導体を得、このアリル基を除去したのち式(±)−(VI)で示される酸塩化物へ誘導し、(1R,2S,5R)−8−フェニルメントールと縮合させることにより式(S)−(I−1)及び式 (R)−(I−1)で示される光学活性ヒドロインダノン誘導体の混合物を得、これを分離することによりそれぞれの立体異性体を得ることができる。なお式 (S)−(I−1)及び式(R)−(I−1)で示される光学活性ヒドロインダノン誘導体はそれぞれヒドロインダノン誘導体(I)に包含される。
【0025】
このようにして得られたヒドロインダノン誘導体(I)は、例えば以下の方法に従い、1,25−ジヒドロキシビタミンD3 の合成中間体に変換される。
【0026】
【化7】
【0027】
[式中、R3 は(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチル基を表す。]
【0028】
すなわち、一般式(S)−(I−1)で示されるヒドロインダノン誘導体をイソプロペニル化し、得られる一般式(VII )で示される三級アルコールを一般式(VIII)で示される炭酸エステルを経て、一般式(IX)で示されるエステルへと誘導する。一般式(IX)で示されるエステルの側鎖二重結合を酸化的に開裂し、一般式(X)で示されるケトンへと変換したのち、ケトンを保護して一般式(XI)で示されるアセタールを得、二重結合を異性化しエステル(XII )を得る。このエステルを還元し、式(XIII)で示されるアルコールへと誘導する。この還元の際に光学活性アルコールが副成するので、これを回収して再使用することも可能である。このアルコールを保護して式(XIV )で示される安息香酸エステルへと誘導する。二重結合を還元したのちアセタール保護基を除去して式(XVI )で示されるケトンへと変換する。さらにこのケトンは例えば下記に示した方法に従って1,25−ジヒドロキシビタミンD3 に変換される。
【0029】
【化8】
【0030】
(式中、EEは1−エトキシエチル基を表し、THPは2−テトラヒドロピラニル基を表し、TESはトリエチルシリル基を表す)
【0031】
式(XVI )で示されるケトンの水酸基の保護基を交換し、式(XVII)で示されるテトラヒドロピラニルエーテルに変換したのち、例えばMandaiらの方法[テトラヘドロン(Tetrahedron)、第50巻、475から486ページ(1994年)参照]の方法に従って側鎖を導入し、側鎖二重結合を還元して式(XVIII )で示される化合物に誘導し、水酸基の脱保護、一級水酸基の酸化、三級水酸基の保護により式(XIX )で示されるアルデヒドへと変換する。このアルデヒドと式(XX)で示される1,25−ジヒドロキシビタミンD3 のA環部に相当するスルホンとを縮合させ、脱離反応、脱保護反応を行うことにより式(XXII)で示される1,25−ジヒドロキシビタミンD3 へと変換することができる。
【0032】
ホスホノエステル誘導体(II)は、例えば以下の方法により調製することができる。
【0033】
【化9】
【0034】
(式中、R1 及びR2 は前記定義の通りである。)
【0035】
すなわち、式(XXIII )で示される2−メチル−1,3−シクロペンタンジオンの2位をアリル化し、式(XXIV)で示されるジケトンへ変換したのち、ケトンを保護し、式(XXV )で示されるビスアセタールへ誘導し、これを式(XXVI)で示されるヨウ化物へと変換したのち、一般式(XXVII )で示されるホスホノ酢酸誘導体と縮合させることによりホスホノエステル誘導体(II)が得られる。
【0036】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【0037】
参考例1 ヨウ化物(XXVI)の調製
2−メチル−1,3−シクロペンタンジオン(5.65g;50.4ミリモル)、酢酸パラジウム(201mg;0.90ミリモル)及びトリフェニルホスフィン(707mg;2.70ミリモル)をテトラヒドロフラン(15ml)中で混合し、この混合物に炭酸アリルメチル(7.31g、63ミリモル)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル(50ml)で希釈し、フロリジルを用いて濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた薄茶色の残渣を蒸留した(95℃、0.2mmHg)。蒸留残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、6.74g(収率88%)の2−メチル−2−(2−プロペニル)−1,3−シクロペンタンジオンを得た。
1H核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
1.05(s,3H),2.28(d,J=7.32Hz,2H),2.59−2.75(m,4H),4.98−5.02(m,2H),5.47−5.58(m,1H).
【0038】
2−メチル−2−(2−プロペニル)−1,3−シクロペンタンジオン(2.75g;18.1ミリモル)と1,2−ビス(トリメチルシリルオキシ)エタン(10.6ml;43.4ミリモル)を混合し、撹拌しながら−2℃でトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(0.17ml;0.91ミリモル)を加えた。混合物を−2℃から0℃の間で10時間撹拌したのち、ピリジン(1ml)を加え、ジエチルエーテル(40ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (40ml)との混合物に注いだ。有機層を分離し、水層をジエチルエーテル (20ml)で2回抽出した。有機層をすべて合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮したところ油状物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製することにより4.21g(収率95%)の2−メチル−2−(2−プロペニル)−1,3−シクロペンタンジオンのビスエチレンアセタールが得られた。
【0039】
1H核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
1.08(s,3H),1,87−1.98(m,4H),2.24(d,J=7.3Hz,2H),3.82−4.01(m,8H),4.94−5.03 (m,2H),5.80−5.91(m,1H).
13C核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
17.4,32.4,34.2,50.6,64.1,64.7,115.8,117.2,136.1
【0040】
2−メチル−2−(2−プロペニル)−1,3−シクロペンタンジオンのビスエチレンアセタール(4.13g;17.2ミリモル)をテトラヒドロフラン (25ml)に溶解し、この溶液に0℃でボラン−ジメチルスルフィド複合体 .2ml;21.1ミリモル)を滴下した。混合物を室温で4時間撹拌したのち、過酸化水素水(25ml)と3規定水酸化ナトリウム水溶液(25ml)の混合物をゆっくりと加え、室温で14時間撹拌を続けた。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(70ml)に注ぎ、ジエチルエーテル(50ml)で2回抽出した。抽出液を合わせ、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(30ml)、水(30ml、2回)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮したところ4.42gの無色油状物が得られた。これをジクロロメタン(20ml)に溶解し、この溶液に0℃でトリエチルアミン(4.79ml;34.4ミリモル)、塩化メタンスルホニル(2.0ml;25.8ミリモル)を順次加えた。室温で10分間撹拌したのち、反応混合物を酢酸エチル(50ml)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)に注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(20ml)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮することにより5.32gの粗メタンスルホン酸エステルを得た。これをアセトン(50ml)中、ヨウ化ナトリウム(5.16g;34.4ミリモル)及び炭酸水素ナトリウム(4.33g;51.6ミリモル)と一緒に2.5時間還流下に加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)に注ぎ、酢酸エチル(50ml)で2回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)で洗浄し、乾燥後減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製することにより3.94g(収率56%)の2−(3−ヨードプロピル)−2−メチル−1,3−シクロペンタンジオンのビスエチレンアセタールを得た。
【0041】
1H核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
1.07(s,3H),1.50−1.54(m,2H),1.79−1.95(m,8H),3.13(t,J=7.0Hz,2H),3.80−4.01 (m,8H).
13C核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
8.38,17.0,28.5,30.5,32.2,49.9,64.1,64.6,117.3
【0042】
参考例2 ホスホノ酢酸エステルの調製
(−)−8−フェニルメントール(5.42g;23.4ミリモル)のジエチルエーテル(40ml)溶液に−50℃でピリジン(5.7ml)及び臭化ブロモアセチル(4.1ml;46.7ミリモル)を順次加え、反応混合物を3時間かけて室温まで加温した。反応混合物を氷冷した1規定塩酸に注ぎ、酢酸エチル(30ml)で2回抽出した。抽出液を合わせ、1規定塩酸(50ml、2回)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml、2回)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮により得られる黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、7.55gの白色結晶を得た。エタノールより再結晶することにより純品のブロモ酢酸(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチルを得た。
【0043】
融点:64.0〜65.0℃
比旋光度:[α]D +34.5°(c=2.16、四塩化炭素)
1H核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
0.88(d,J=6.6Hz,3H),0.90−2.10(m,8H),1.31(s,3H),2.96(d,J=12.5Hz,1H),3.05(d,J=12.5Hz,1H),4.86(dt,J=10.6Hz,4.4Hz,1H),7.08−7.31(m,5H).
13C核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
21.7,22.9,26.2,26.2,26.4,29.5,31.2,34.4,39.4,41.2,50.2,75.8,125.1,125.3,128.0,151.7,166.3.
【0044】
ブロモ酢酸(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチル(7.69g、21.8ミリモル)と亜リン酸トリメチル(5.14ml、43.6ミリモル)とを混合し、この混合物を還流下1.5時間加熱した。混合物より過剰の亜リン酸トリメチルを蒸留により除去し、得られた無色の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、8.15g(収率98%)のホスホノ酢酸ジメチルの
(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチルエステルを得た。
【0045】
1H核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
0.88(d,J=6.6Hz,3H),0.90−2.10(m,8H),1.20(s,3H),1.30(s,3H),2.08(dd,J=21.3Hz,14.6Hz,1H),2.36(dd,J=21.3Hz,14.6Hz,1H),3.69(d,J=11.4Hz,3H),3.72(d,J=11.4Hz,3H),4.83(dt,J=10.6Hz,4.4Hz,1H),7.08−7.31(m,5H).
13C核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
21.7,22.9,26.2,26.4,29.3,31.2,32.3,33.6,34.4,39.4,41.2,50.2,52.9,75.2,125.1,125.3,127.9,151.8,164.9.
【0046】
参考例3 ホスホノエステル誘導体の調製
水素化ナトリウム(60%、700mg;17.4ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)に懸濁し、0℃でホスホノ酢酸ジメチルの(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチルエステル(6.92g;18.1ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)溶液を加え、この混合物を室温で1時間撹拌した。こうして得られた混合物に2−(3−ヨードプロピル)−2−メチル−1,3−シクロペンタンジオンのビスエチレンアセタール(5.57g;15.1ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)溶液を滴下した。反応混合物は室温でさらに13時間撹拌した。反応混合物に水(100ml)を加え、ベンゼンと酢酸エチルの混合物(1対1、100ml)で抽出した。抽出液を水(100ml)で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮して得られる明黄色油状物(10.3g)をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、6.62g(収率70%)の5−(2−メチル−1,3−ジオキソ−2−シクロペンチル)−2−ホスホノペンタン酸ジメチルの(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチルエステルのビスエチレンアセタールをふたつのジアステレオマの混合物として得た。この5−(2−メチル−1,3−ジオキソ−2−シクロペンチル)−2−ホスホノペンタン酸ジメチルの(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチルエステルのビスエチレンアセタール(6.62g)をアセトン(30ml)中アンバーリスト−15(200mg)と一緒に室温で14時間撹拌した。反応混合物をセライト−545を用いて濾過し、濾液を濃縮して6.19gの油状物を得た。副生成物であるアセトンのアルドール成績体を蒸留で除去し、5.43g(収率95%)の5−(2−メチル−1,3−ジオキソ−2−シクロペンチル)−2−ホスホノペンタン酸ジメチルの(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチルエステルを淡黄色油状物として得た。
【0047】
1H核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
0.87(d,J=7.32,3H),1.08,1.13(2本のs,合わせて3H),2.70−2.80(m,1.14H),2.78(s,2.86H),3.59,3.62,3.65,3.67,3.77,3.80(6本のs,合わせて6H),4.80(dt,J=10.6Hz,4.4Hz,1H),7.13−7.30(m,5H).
13C核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
14.0,18.5,18.7,21.6,22.5,22.6,22.7,23.4,23.4,24.3,25.6,26.3,26.7,26.8,27.5,28.1,31.1,31.13,31.4,34.3,34.4,35.0,39.3,39.7,40.6,41.1,43.1,44.0,44.4,45.4,50.0,50.2,52.9,56.1,56.2,75.8,125.0,125.2,125.5,127.8,128.2,151.1,151.7,167.6,167.53,168.6,215.8,215.9,215.93.
【0048】
実施例1
5−(2−メチル−1,3−ジオキソ−2−シクロペンチル)−2−ホスホノペンタン酸ジメチルの(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチルエステル (1.17g、2.17ミリモル)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に−80℃でカリウムtert−ブトキシド(0.5Mテトラヒドロフラン溶液、5.0ml;2.50ミリモル)を滴下し、得られた混合物を−50℃で24時間撹拌した。反応混合物に1規定塩酸(60ml)を加え、ベンゼンと酢酸エチルの混合物(1対1、40ml)で2回抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、712mg(収率80%)の(6S)−6−メチルビシクロ[4.3.0]−1−ノネン−7−オン−2−カルボン酸の(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチルエステルを粘稠な油状物として得た。ジアステレオマ選択率は98%であった。
【0049】
比旋光度:[α]D +137.5°(c=0.589、クロロホルム)
1H核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
0.87(d,J=6.9Hz,3H),0.85−1.87(m,14H),1.14(s,3H),1.21(s,3H),1.33(s,3H),2.03−2.21(m,2H),2.59−2.80(m,2H),3.38−3.47(m,1H),4.99(dt,J=10.6Hz,4.4Hz,1H),7.05−7.30(5H).
13C核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
17.7,21.7,23.7,24.3,24.5,25.2,26.5,27.2,28.4,31.3,34.5,35.5,39.6,42.2,49.8,50.4,73.5,123.6,124.8,125.3,127.8,151.7,154.6,166.2,219.2.
元素分析:実測値 C 79.50, H 9.20%;計算値(C27H36O3 ) C 79.37, H 8.88%
【0050】
実施例2〜5
反応温度と反応時間以外は実施例1と同様にして反応を行うことにより(6S)−6−メチルビシクロ[4.3.0]−1−ノネン−7−オン−2−カルボン酸の(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチルエステルを得た。表1にその結果を示す。
【0051】
【表1】
【0052】
参考例4 イソプロペニル化反応
(6S)−6−メチルビシクロ[4.3.0]−1−ノネン−7−オン−2−カルボン酸の(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチルエステル(398mg;0.976ミリモル)のジエチルエーテル(12ml)溶液に−80℃でイソプロペニルリチウム(0.20規定ジエチルエーテル溶液、5.4ml;1.07ミリモル)を加え、得られた混合物を30分間撹拌した。反応混合物に水 (30ml)を加え、ジエチルエーテル(20ml)で2回抽出した。抽出液を水(30ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮することにより441mgの淡黄色油状物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製することにより245mg(収率56%)の(6S,7R)−6−メチル−7−(2−プロペニル)ビシクロ[4.3.0]−1−ノネン−7−オール−2−カルボン酸の(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチルエステルを白色結晶として、また原料の(6S)−6−メチルビシクロ[4.3.0]−1−ノネン−7−オン−2−カルボン酸の(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチルエステルを152mg(回収率38%)得た。(6S,7R)−6−メチル−7−(2−プロペニル)ビシクロ[4.3.0]−1−ノネン−7−オール−2−カルボン酸の(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチルエステルの物性値は下記の通りである。
【0053】
融点:124.0〜125.0℃
1H核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm):
0.85(d,J=6.6Hz,3H),0.80−1.81(m,14H),1.15(s,3H),1.22(s,3H),1.32(s,3H),1.60(s,3H),1.97−2.14(m,3H),2.78−2.89(m,1H),2.98−3.11(m,1H),4.79(bs,1H),4.90(bs,1H),4.95(dt,J=10.6Hz,4.4Hz),7.07−7.29(m,5H).
13C核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm):
14.1,18.5,20.8,21.8,22.6,23.0,23.9,25.9,26.8,27.3,29.0,29.7,31.4,34.6,36.4,39.8,42.3,49.0,50.5,73.1,86.0,110.4,121.0,124.9,125.4,127.8,149.6,151.6,161.7,166.5.
【0054】
参考例5 炭酸エステル化反応
(6S,7R)−6−メチル−7−(2−プロペニル)ビシクロ[4.3.0]−1−ノネン−7−オール−2−カルボン酸の(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチルエステル(393mg;0.87ミリモル)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液に−80℃でtert−ブチルリチウム(1.6規定ペンタン溶液、0.64ml;1.02ミリモル)を滴下した。得られた混合物を1時間撹拌したのち、−80℃でクロル蟻酸メチル(0.11ml;1.34ミリモル)を加えた。反応混合物を6時間かけて室温まで加温し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)を加え、ジエチルエーテル(30ml)で2回抽出した。抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮することにより466mgの残渣を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、420mg(収率95%)の(6S,7R)−7−(メトキシカルボニルオキシ)−6−メチル−7−(2−プロペニル)ビシクロ[4.3.0]−1−ノネン−2−カルボン酸の(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチルエステルを半固体として得た。
【0055】
1H核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
0.86(d,J=6.6Hz,3H),0.80−1.83(m,13H),1.20(s,3H),1.22(s,3H),1.32(s,3H),1.63(s,3H),1.97−2.08(m,1H),2.20−2.30(m,1H),2.70−2.91(m,2H),3.04−3.17(m,1H),3.76(s,3H),4.65(bs,1H),4.89(bs,1H),4.95(dt,J=10.6Hz,4.4Hz),7.08−7.30(m,5H).
13C核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
14.1,18.4,21.0,21.8,22.6,23.2,23.8,25.6,26.7,27.5,29.5,29.8,31.4,31.6,34.0,34.5,39.7,42.3,50.5,50.8,54.5,73.2,94.8,111.8,122.1,124.9,125.4,127.8,151.7,154.6,158.3,166.3.
【0056】
参考例6 脱酸素化反応
パラジウム(II)ビス(アセチルアセトナート)(34mg;0.111ミリモル)のベンゼン(5ml)溶液に室温でトリn−ブチルホスフィン(0.028ml;0.111ミリモル)を加えたところ、数分で暗黄色の溶液が淡黄色になった。この混合物にトリエチルアミン(0.8ml;5.72ミリモル)、蟻酸(0.22ml;5.72ミリモル)および(6S,7R)−7−(メトキシカルボニルオキシ)−6−メチル−7−(2−プロペニル)ビシクロ[4.3.0]−1−ノネン−2−カルボン酸の(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチルエステル(566mg;1.114ミリモル)のベンゼン(3ml)溶液を順次加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水(30ml)を加え、酢酸エチル(30ml)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、460mg(収率95%)の(6R,7R)−6−メチル−7−(2−プロペニル)ビシクロ [4.3.0]−1−ノネン−2−カルボン酸の(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチルエステルおよびその(6R,7S)−異性体を10対1の比率で含む混合物を無色油状物として得た。
1H核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
4.56(bs,0.1H),4.61(bs,0.1H),4.77(bs,0.9H),4.92(bs,0.1H).
【0057】
参考例7 二重結合の酸化的開裂反応
(6R,7R)−6−メチル−7−(2−プロペニル)ビシクロ[4.3.0]−1−ノネン−2−カルボン酸の(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチルエステルおよびその(6R,7S)−異性体を10対1の比率で含む混合物(332mg;0.756ミリモル)およびトリメチルアミン−N−オキシド二水和物(170mg;1.53ミリモル)をジオキサン(10ml)中に混合し、室温で四酸化オスミウム(0.08M水溶液、1.94ml;0.153ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌したのち、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(50ml)および酢酸エチル(50ml)との混合物に注ぎ、有機層を分離した。水層を酢酸エチル(30ml)で2回抽出し、有機層をすべて合わせて水(30ml)で2回洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥したのち、濃縮したところ暗色の油状物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製することにより220mg(収率61.5%)のジオール誘導体が得られた。このようにして得られたジオール誘導体(220mg;0.47ミリモル)をアセトン(10ml)および水(5ml)の混合物に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム(201mg;0.94ミリモル)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル(25ml)で2回抽出した。抽出液を水(30ml)で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥したのち濃縮したところ白色結晶が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、174mg(収率85%)の(6R,7S)−7−アセチル−6−メチルビシクロ[4.3.0]−1−ノネン−2−カルボン酸の(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチルエステルを得た。このものは高速液体クロマトグラフィ分析により1対10の比率で異性体を含んでいた。メタノールより再結晶することにより純品の(6R,7S)−7−アセチル−6−メチルビシクロ[4.3.0]−1−ノネン−2−カルボン酸の(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチルエステルを得た。
【0058】
融点:146〜146.5℃
比旋光度:[α]D +81.7°(c=0.933、ベンゼン)
元素分析:実測値 C 79.57, H 9.50%;計算値(C29H40O3 ) C 79.77, H9.24%
1H核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
0.85(s,3H),0.86(d,J=7.0Hz,3H),0.85−2.15(m,16H),1.20(s,3H),1.32(s,3H),2.16(s,3H),2.44(dd,J=11.9Hz,7.0Hz,1H),2.55−2.72(m,2H),4.96(dt,J=10.6Hz,4.4Hz,1H),7.05−7.28(m,5H).
13C核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
18.1,19.6,21.8,23.6,23.63,24.4,26.6,28.4,28.7,31.3,31.5,34.5,34.8,39.6,42.3,45.6,50.5,62.1,73.1,120.7,124.7,125.3,127.7,151.9,161.4,166.7,209.1.
【0059】
参考例8 ケトンの保護反応
(6R,7S)−7−アセチル−6−メチルビシクロ[4.3.0]−1−ノネン−2−カルボン酸の(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチルエステル(75.0mg;0.172ミリモル)のジクロロメタン(1ml)溶液に1,2−ビス(トリメチルシリルオキシ)エタン(0.21ml、0.86ミリモル)を加え、得られた溶液に−35℃でトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(0.002ml;0.009ミリモル)を加えた。反応混合物を−25℃で3時間撹拌した。反応混合物にピリジン(0.25ml)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)を加えた。得られた混合物を酢酸エチル(20ml)で2回抽出し、抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮することにより136mgの油状物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製することにより80mg(収率97%)の(6R,7S)−6−メチル−7−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)ビシクロ[4.3.0]−1−ノネン−2−カルボン酸の(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチルエステルを無色油状物として得た。
【0060】
1H核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
0.85(d,J=6.2Hz,3H),0.96(s,3H),0.80−1.90(m,15H),1.21(s,3H),1.32(s,3H),1.33(s,3H),1.98−2.08(m,2H),2.54−2.70(m,2H),3.86−4.03(m,4H),4.96(dt,J=10.6Hz,4.4Hz,1H),7.05−7.28(m,5H).
13C核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
18.2,19.6,21.8,23.2,23.7,24.7,25.2,26.7,27.8,28.8,31.4,34.6,35.5,39.7,42.4,44.6,50.6,57.0,63.4,64.8,73.1,111.4,119.9,124.9,125.4,127.8,151.9,164.1,167.2.
【0061】
参考例9 二重結合の異性化反応
ジイソプロピルアミン(0.14ml;1.00ミリモル)のテトラヒドロフラン(4ml)溶液に0℃でn−ブチルリチウム(1.56Mヘキサン溶液、0.58ml;0.91ミリモル)を加えた。0℃で10分間撹拌したのち、得られたリチウムジイソプロピルアミド溶液を−50℃まで冷却した。この溶液に(6R,7S)−6−メチル−7−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)ビシクロ[4.3.0]−1−ノネン−2−カルボン酸の(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチルエステル(218mg;0.454ミリモル)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液を滴下し、得られた混合物を−50℃で1時間撹拌した。この反応混合物に無水メタノール(4ml)と塩化アセチル(0.5ml)とより調製した溶液を−80℃で一度に加えた。反応混合物を−80℃でピリジン(2ml)により中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40ml)に注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチルにより抽出した。抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮することにより213mgの油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、122mg(収率56%)の(2S,6R,7S)−6−メチル−7−(2−メチルジオキソラン−2−イル)ビシクロ[4.3.0]−8−ノネン−2−カルボン酸の(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチルエステル、12mg(収率5.5%)の(2R,6R,7S)−異性体および80mg(回収率36.6%)の原料を得た。(2S,6R,7S)−6−メチル−7−(2−メチルジオキソラン−2−イル)ビシクロ[4.3.0]−8−ノネン−2−カルボン酸の(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチルエステルの物性値は下記の通りである。
【0062】
1H核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
0.86(d,J=6.6Hz,3H),0.99(s,3H),0.80−2.52(m,18H),1.22(s,3H),1.32(s,3H),1.34(s,3H),3.86−4.03(m,4H),4.85(dt,J=10.6Hz,4.4Hz,1H),5.40(bs,1H),7.05−7.28(m,5H).
13C核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
17.9,21.5,21.8,22.6,24.2,25.9,26.7,27.1,30.0,31.2,31.5,34.6,39.8,41.6,43.2,46.8,50.3,59.6,63.4,64.9,74.3,111.2,119.9,125.0,125.4,127.9,144.6,151.6,173.0.
【0063】
また、(2R,6R,7S)−異性体の物性値は以下の通りである。
1H核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
0.84(d,J=6.7Hz,3H),0.86(s,3H),1.18(s,3H),1.30(s,6H),1.20−2.40(m,18H),3.82−4.01(m,4H),4.79(dt,J=10.6Hz,4.4Hz,1H),5.10(bs,1H),7.05−7.30(m,5H).
【0064】
参考例10 エステルの還元反応
水素化アルミニウムリチウム(19mg;0.5ミリモル)をジエチルエーテル(2ml)中に懸濁し、室温で(2S,6R,7S)−6−メチル−7−(2−メチルジオキソラン−2−イル)ビシクロ[4.3.0]−8−ノネン−2−カルボン酸の(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチルエステル(122mg;0.254ミリモル)のジエチルエーテル(3ml)溶液を加え、得られた混合物を1時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル(30ml)で希釈し、0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40ml)を加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥したのち濃縮することにより無色油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、53mg(収率83%)の(2R,6R,7S)−2−(ヒドロキシメチル)−6−メチル−7−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)ビシクロ[4.3.0]−8−ノネンを白色結晶として得た。
【0065】
融点:73.0〜74.0℃
1H核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
0.85−1.04(m,1H),1.04(s,3H),1.18−1.28(m,1H),1.34(s,3H),1.54(bs,1H),1.57−1.67(m,2H),1.80−1.89(m,1H),2.02−2.09(m,1H),2.17−2.39(m,4H),3.67(dd,J=10.4Hz,5.9Hz,1H),3.82(dd,J=10.4Hz,5.1Hz,1H),3.86−4.04(m,4H),5.25(bs,1H).
13C核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
18.1,21.9,24.2,29.8,31.5,38.5,42.3,47.1,60.0,63.4,65.0,65.4,111.3,116.8,149.9.
【0066】
参考例11 水酸基の保護反応
(2R,6R,7S)−2−(ヒドロキシメチル)−6−メチル−7−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)ビシクロ[4.3.0]−8−ノネン(53mg;0.21ミリモル)、4−ジメチルアミノピリジン(10mg)およびトリエチルアミン(0.15ml;1.05ミリモル)をジクロロメタン(2ml)に溶解し、塩化ベンゾイル(0.05ml;0.42ミリモル)を加えた。室温で0.5時間撹拌したのち、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)と酢酸エチル(30ml)の混合物に注ぎ、有機層を分離した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濃縮することにより、明黄色の油状物が得られた。塩化ベンゾイルを蒸留で除去し、残渣の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、74mg(収率99%)の(2R,6R,7S)−2−(ベンゾイルオキシメチル)−6−メチル−7−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)ビシクロ[4.3.0]−8−ノネンを無色油状物として得た。
【0067】
1H核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
0.95−1.10(m,1H),1.07(s,3H),1.21−1.32(m,1H),1.36(s,3H),1.59−1.70(m,2H),1.93−2.40(m,5H),2.50−2.60(m,1H),3.86−4.04(m,4H),4.27(dd,J=10.6Hz,7.3Hz,1H),4.54(dd,J=10.6Hz,5.5Hz,1H),5.30(bs,1H),7.40−7.47(m,2H),7.53−7.58(m,1H),8.00−8.06(m,2H).
13C核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
18.1,21.9,24.2,30.3,31.6,35.5,42.3,47.1,60.0,63.4,65.0,67.4,111.3,117.4,128.3,129.5,130.4,132.8,148.9,166.6.
【0068】
参考例12 二重結合の還元反応およびケトンの脱保護反応
10%パラジウム炭素(200mg)および炭酸水素ナトリウム(200mg)を酢酸エチル(2ml)に懸濁し、水素雰囲気下(1気圧)30分間撹拌した。この混合物に(2R,6R,7S)−2−(ベンゾイルオキシメチル)−6−メチル−7−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)ビシクロ[4.3.0]−8−ノネン(60mg;0.169ミリモル)の酢酸エチル(2ml)溶液を加え、水素雰囲気下(1気圧)14時間撹拌した。反応混合物をセライト−545を用いて濾過し、不溶物を酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて濃縮し、無色油状物を得た。これをアセトン(30ml)中触媒量のp−トルエンスルホン酸で処理した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)で中和し、酢酸エチル(30ml)で抽出した。抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、50.3mg(収率95%)の(2R,6S,7S)−7−アセチル−2−(ベンゾイルオキシメチル)−6−メチルビシクロ[4.3.0]ノナンを白色結晶として得た。
【0069】
融点:72.5〜73.5℃
比旋光度:[α]D +55.0°(c=0.34、ベンゼン)
元素分析:実測値 C 76.35, H 8.53%;計算値(C20H26O3 )C 76.40, H 9.34.
1H核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
0.66(s,3H),0.98−2.22(m,12H),2.13(s,3H),2.56(t,J=9.3Hz,1H),4.11(dd,J=10.6Hz,6.60Hz,1H),4.23(dd,J=10.6Hz,4.8Hz,1H),7.40−7.48(m,2H),7.52−7.58(m,1H),7.99−8.06(m,2H).
13C核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
13.1,21.5,22.6,24.8,29.7,31.6,36.2,38.9,44.6,52.7,63.4,68.7,128.3,129.5,130.3,132.9,166.6,209.3.
【0070】
実施例6
参考例3と同様にして調製した5−(2−メチル−1,3−ジオキソ−2−シクロペンチル)−2−ホスホノペンタン酸ジメチルの(1R,2S,5R)−メンチルエステル(188mg;0.412ミリモル)をテトラヒドロフラン(3ml)に溶解し、−80℃でカリウムtert−ブトキシド溶液(0.45ミリモル)を加えた。反応混合物を−80℃で20時間、−70℃で23時間撹拌した。反応混合物に1規定塩酸(30ml)を加え、ベンゼンと酢酸エチルの混合物(1対1)で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下に濃縮することにより134mgの黄色油状物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、92.1mg(収率67%)の(6S)−6−メチルビシクロ[4.3.0]−1−ノネン−7−オン−2−カルボン酸の(1R,2S,5R)−メンチルエステルを無色油状物として得た。立体選択性を高速液体クロマトグラフィにより検定したところ4.1対1であった。
1H核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
0.75(d,J=6.96Hz,0.2H),0.76(d,J=6.96Hz,0.8Hz),0.89と0.89(それぞれ2本のd,J=6.6Hz,7.3Hz,合わせて6H),0.93−1.14(2H),1.19(s,3H)1.25−1.57(3H),1.62−2.10(10H),2.17−2.35(3H),2.68(ddd,J=19.4Hz,11.0Hz,2.9Hz,1H),2,87(m,1H),3.35−3.48(m,1H),4.75(dt,J=11Hz,4.4Hz,1H).
【0071】
実施例7
5−(2−メチル−1,3−ジオキソ−2−シクロペンチル)−2−ホスホノペンタン酸ジメチルの(1R,2S,5R)−メンチルエステル(192mg;0.42ミリモル)をジエチルエーテル(4.2ml)に溶解し、−72℃でn−ブチルリチウム溶液(0.46ミリモル)を加えた。反応混合物を2時間50分間かけて室温まで加温した。反応混合物に1規定塩酸(30ml)を加え、ベンゼン(50ml)で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下に濃縮することにより145mgの黄色油状物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、106mg(収率70%)の(6S)−6−メチルビシクロ[4.3.0]−1−ノネン−7−オン−2−カルボン酸の(1R,2S,5R)−メンチルエステルを無色油状物として得た。立体選択性を1 H核磁気共鳴スペクトルで検定したところ1.8対1であった。
【0072】
参考例13 ラセミのカルボン酸(±)−(V )の調製
水素化ナトリウム(60%、165mg;4.12ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド(4ml)に懸濁し、0℃でホスホノ酢酸ジメチルのアリルエステル(0.927g;4.46ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド (3ml)溶液を滴下した。室温で45分間撹拌したのち、2−(3−ヨードプロピル)−2−メチルシクロペンタン−1,3−ジオンのビスエチレンアセタール(1.41g;3.43ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド(3ml)溶液を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物をベンゼン(25ml)で希釈し、水(50ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮することにより1.7gの褐色油状物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製することにより1.17g(収率77%)の5−[(1,3−ビスエチレンジオキシ)−2−メチル−2−シクロペンチル]−2−ホスホノペンタン酸ジメチルのアリルエステルを得た。
【0073】
上記で得られた5−[(1,3−ビスエチレンジオキシ)−2−メチル−2−シクロペンチル]−2−ホスホノペンタン酸ジメチルのアリルエステル(824mg;1.84ミリモル)をアセトン(15ml)に溶解し、アンバーリスト−15を加え、室温で14時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いて濾過し、濾液を濃縮することにより725mgの明黄色油状物を得た。これを蒸留により精製し、631mg(収率95%)の5−(1,3−ジオキソ−2−シクロペンチル)−2−ホスホノペンタン酸ジメチルのアリルエステルを明黄色油状物として得た。
【0074】
上記で得られた5−(1,3−ジオキソ−2−シクロペンチル)−2−ホスホノペンタン酸ジメチルのアリルエステル(253mg;0.703ミリモル)をテトラヒドロフラン(8ml)に溶解し、0℃でカリウムtert−ブトキシド(0.5Mテトラヒドロフラン溶液、1.69ml;0.843ミリモル)を滴下した。反応混合物を0℃で20分間撹拌した。反応混合物をベンゼン(20ml)で希釈し、1規定塩酸(40ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮することにより154mgの黄色油状物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、136mg(収率83%)の6−メチルビシクロ[4.3.0]−1−ノネン−7−オン−2−カルボン酸のアリルエステルを無色油状物として得た。
【0075】
酢酸パラジウム(13.4mg;0.06ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(62.9mg;0.24ミリモル)を上記で得られた6−メチルビシクロ[4.3.0]−1−ノネン−7−オン−2−カルボン酸のアリルエステル (136mg;0.58ミリモル)のベンゼン(3ml)溶液に加え、蟻酸トリエチルアンモニウム(2.0Mベンゼン溶液、1.45ml;2.90ミリモル)を室温で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)を加え、ベンゼンと酢酸エチルの混合物(15ml+15ml)で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml、2回)で洗浄し、水層をすべて合わせ、ベンゼンと酢酸エチルの混合物(15ml+15ml)で洗浄した。水層に塩酸を加えて酸性とし、ベンゼンと酢酸エチルの混合物(25ml+25ml)で2回抽出した。有機層を水(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濃縮することにより104mg(収率92%)の6−メチルビシクロ[4.3.0]−1−ノネン−7−オン−2−カルボン酸を白色結晶として得た。
【0076】
実施例8
参考例15で得られた6−メチルビシクロ[4.3.0]−1−ノネン−7−オン−2−カルボン酸(83mg;0.428ミリモル)とN,N−ジメチルホルムアミド(4滴)をジクロロメタン(3ml)中で混合し、室温で塩化オキザリル(0.11ml;1.28ミリモル)を加えた。混合物を室温で1時間、40℃で2時間撹拌した。反応混合物から過剰の塩化オキザリルとジクロロメタンを留去し、残渣をジクロロメタン(2ml)で希釈した。この混合物に4−メチルアミノピリジン(96mg;0.856ミリモル)および(1R,2S,5R)−8−フェニルメントール(198mg;0.856ミリモル)のジクロロメタン(1ml)溶液を加え、室温で1時間、40℃で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(80ml)を加え、ベンゼン(50ml)で抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮することにより353mgの褐色油状物を得た。これをピリジン(1ml)に溶解し、無水酢酸(1ml)を加えて室温で15時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)を加え、ベンゼン(40ml)で抽出した。抽出液を1規定塩酸(20ml、2回)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮することにより324mgの褐色油状物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、24.9mg(収率15%)の6−メチルビシクロ[4.3.0]−1−ノネン−7−オン−2−カルボン酸の(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチルエステルのジアステレオマ混合物を無色油状物として得た。これを高速液体クロマトグラフィ[カラム;DEVELOSIL ODS−5(4.6mmφ×250mm)、溶出液;メタノールと水の混合物(10対1)、1ml/分]で分析したところ、保持時間12.7分と13.8分に面積比2対3の2本のピークを与え、この内13.8分のピークは実施例1で得られた化合物と同じ保持時間を示した。
1H核磁気共鳴スペクトル(重クロロホルム)化学シフト(ppm ):
3.12−3.23(m,0.4H),3.38−3.47(m,0.6H),4.94(dt,J=10.6Hz,4.4Hz,0.4H),4.99(dt,J=10.6Hz,4.4Hz,0.6H).
【0077】
【発明の効果】
容易に入手可能な原料を用いて光学活性ステロイド化合物、とくにビタミンD誘導体の合成中間体として有用な新規な光学活性ヒドロインダノン誘導体が提供される。
Claims (4)
- *で示される不斉炭素の絶対立体配置が(S)であり、R1が(1R,2S,5R)−メンチル基または(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチル基である請求項1記載の光学活性ヒドロインダノン誘導体。
- *で示される不斉炭素の絶対立体配置が(S)であり、R1が(1R,2S,5R)−メンチル基または(1R,2S,5R)−8−フェニルメンチル基である請求項3記載の光学活性ヒドロインダノン誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP12009894A JP3549575B2 (ja) | 1994-06-01 | 1994-06-01 | 光学活性ヒドロインダノン誘導体及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP12009894A JP3549575B2 (ja) | 1994-06-01 | 1994-06-01 | 光学活性ヒドロインダノン誘導体及びその製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH07330683A JPH07330683A (ja) | 1995-12-19 |
JP3549575B2 true JP3549575B2 (ja) | 2004-08-04 |
Family
ID=14777869
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP12009894A Expired - Fee Related JP3549575B2 (ja) | 1994-06-01 | 1994-06-01 | 光学活性ヒドロインダノン誘導体及びその製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3549575B2 (ja) |
-
1994
- 1994-06-01 JP JP12009894A patent/JP3549575B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH07330683A (ja) | 1995-12-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Wovkulich et al. | Total synthesis of 1233A | |
Grieco et al. | Convergent, enantiospecific total synthesis of the hypocholesterolemic agent (+)-compactin | |
Morton Jr et al. | Total synthesis of 6a-carbaprostaglandin I2 and related isomers | |
Magnus et al. | Stereospecific dicobalt octacarbonyl-mediated enyne cyclization for the enantiospecific synthesis of a 6a-carbocycline analog | |
Armstrong et al. | Synthesis of (±)-karahana ether and a (±)-labdadienoic acid by the electrophilic cyclization of epoxy allylsilanes | |
JPH0251559B2 (ja) | ||
Bannai et al. | Syntheses of isocarbacyclin by highly regioselective alkylation of allylic alcohols | |
Doye et al. | The Enantioselective Total Synthesis of (−)‐Myltaylenol | |
Toyama et al. | Convenient route to both enantiomerically pure forms of trans-4, 5-dihydroxy-2-cyclopenten-1-one: efficient synthesis of the neocarzinostatin chromophore core | |
Rosen et al. | Synthetic and biological studies of compactin and related compounds. 3. Synthesis of the hexalin portion of compactin | |
Crich et al. | Synthesis of the taxol AB-system by olefination of an A-ring C1 ketone and direct B-ring closure | |
JP3549575B2 (ja) | 光学活性ヒドロインダノン誘導体及びその製造方法 | |
TANAKA et al. | Synthesis of 7-thiaprostaglandin E1 congeners: potent inhibitors of platelet aggregation | |
Clase et al. | An enantiospecific route to C, D ring synthons for steroid synthesis | |
JP3558681B2 (ja) | ヘキサヒドロインダン誘導体 | |
JP3558682B2 (ja) | トランスオクタヒドロインダン誘導体 | |
Kusuda et al. | A novel vinyl anion equivalent. An extremely short synthesis of 2-substituted 2-cycloalkenones and prostaglandin key intermediates via destannylselenenylation | |
EP0362816B1 (en) | Cyclopenteneheptanoic acid derivatives and method of preparation thereof | |
JP3549576B2 (ja) | ヘキサヒドロインダンカルボン酸エステル誘導体及びその製造方法 | |
Nemoto et al. | Ring expansion of cyclopropylmethanols to cyclobutanes—an enantioselective total synthesis of (R)-(+)-dodecan-5-olide, and (S)-(+)-and (R)-(–)-5-[(Z)-dec-1-enyl] dihydrofuran-2 (3H)-one | |
Mosset et al. | A new practical enantiospecific synthesis | |
US4873024A (en) | Method of synthesizing leukotriene B4 and derivatives thereof | |
KR20010014811A (ko) | 골다공증 치료제의 제조 방법 | |
Matthews et al. | Synthetic approaches to 11-deoxy-7-oxaprostaglandin analogs | |
US4159998A (en) | Process for the preparation of 2-(7-hydroxyalkyl)-4R, 4S or 4RS -hydroxy-cyclopent-2-enone |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20040413 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20040421 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080430 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090430 Year of fee payment: 5 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |