HU230703B1

HU230703B1 - Új eljárás prosztaglandin amidok előállítására

Info

Publication number: HU230703B1
Application number: HU1100291A
Authority: HU
Inventors: Gábor Havasi; Tibor Kiss; Irén Hortobágyi; Kardos Zsuzsanna Dr.; István Lászlófi; Zoltán Bischof
Original assignee: CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt.
Priority date: 2011-06-02
Filing date: 2011-06-02
Publication date: 2017-10-30
Also published as: HUP1100291A2

Abstract

A találmány tárgya eljárás I általános képletű prosztaglandin amidok, - mely képletben a pontozott vonallal jelölt kötések lehetnek egyes vagy kettős kötések, kettős kötések esetében az 5,6 ill. 13,14-es pozícióban cisz vagy transz állásúak, Q jelentése hidroxil-csoport és Z jelentése hidroxil-csoport, R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-10 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú, adott esetben —ONO2 csoportot tartalmazó alkil- vagy aralkilcsoport, vagy heteroatomot tartalmazó aralkil-csoport vagy aromás gyűrű, R3 jelentése fenil-csoport, Y jelentése (CH2)n csoport, és n értéke 0, 1, 2 vagy 3, előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű savat,Q OH OH 2 mely képletben a pontozott vonallal jelölt kötések lehetnek egyes vagy kettős kötések, kettős kötések esetében az 5,6 III. 13,14-es pozícióban cisz vagy transz állásúak, Q jelentése hidroxil-csoport és Z jelentése hidroxil-csoport, R3 jelentése fenilcsoport, Y jelentése (CH2)n csoport, és n értéke 0, 1, 2 vagy 3, ii.) valamely R4 csoport bevitelére alkalmas vegyülettel, ahol R4 jelentése a.) képletű csoport, reagáltatunk és a kapott (III) általános képletű amidot, III Q Z OH Ahol Q, Z, R3, R4, Y és n jelentés a fent megadott, valamely (IV) általános képletű aminnal, - ahol R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatjuk, vagy iii.) valamely R5 csoport bevitelére alkalmas vegyülettel - ahol R5 jelentése b.), c.), d.) vagy e.) képletű csoport, ahol (X) jelentése halogénatom - reagáltatunk, és a kapott (V) általános képletű aktív észtert, V OR5 Ahol Q, Z, R3, R5, Y és n jelentése a fent megadott - valamely (IV) általános képletű aminnal, ahol R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatjuk, vagy iii.) valamely (IV) általános képletű aminnal, - ahol R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk 2-klór-1,3-dimetil-imidazolinium-klorid és valamely bázis jelenlétében.

Description

(íj eljárás proszíagfosditt aamdok előállítására

A íMálmáöv tárgya eljárás 1 általános képleté proszíaglaadirt amfook előállítására.

V tl· ak-almte·? Leplem vegyületek

szubsztitueasebek jelentése az alábbi:

,< pontozott 'voruJb! jeleit kottsek lehelnek egyes vagy kettő·? kétesei, kettős Letesd eseubett az 5,6 dl. 13_:,14-e,s pe.auelvm e?s; vagy transz állásúak,

Q jelentése ládroxíi-csoporí és Z jelentős© fodrozd «esoport,

R'^!és R² jelentése egymástól ftlggetlenől hidrogénatom vagy 1-10 szénatomot íartalmaző egxeaes v tgy el.avt ó hnei, J·’:* esetben O\O, apportot tartalmazó alkd- vagy aralkilesoport, vagy heteroatoroot tartalmazó aralkit-csopon vagy aromás gyünk

Re jelentése leníl-esöport,

Y jelentése (CH2)n csoport, és n értéke 0,1, 2 v agy 3.

A prosztaglandín amid származékok gazdaságos előállt fásához a megteloloets sznbsztdnált groszláasavat akhváint kell.

Á technika mai állása szerinti a karimásával.

vegyes anl tidri d kent aktív észterként vagy aktív amidként akté, álhatónk majd a megteklo amimül koabbuiakit hatnak a ktvám psovrtadandm amid s/ mnu/ekká.

A m mmd abeíoxcaex \omt a kemu saa oag>o t m wem pm- tag⁵ md r \a>ak ^sUebaa ?✓ észter képzéséé keresztül történő aktiválást például a 0 666 716 ézámu európai szabadalmi leírás ismerteik

Az eljárás szerint a kiindulási észtert alkifehalogenidek segítségévei alakítják ki, és az észtert reagahamfe a munefelo <mn,snJ. a' aené Aancm ksalütmsam

Az eljárás hátránya, hogy az alkíl-halogemdek használata a szintézisek végén - az utolsó kmeshef' ke ülendő omd a? <, l I ha'oae'neek ο m m? ee aum-u* «,

Másikról a kapott észtert a megfelelő amínnai magas hőfokon hosszé ideig kell reagáltam! és a konverzió ritkán haladja meg az 50%-of (EPÖéétlTlö sz. -európai szab, bej.. 42. oldal 12, példa). Tekintve a prosztaglandiuok .közismert, hoérzékenységet, a magas hótokon történő reagáltatás hátrányosan befolyásolja az ilyen úton készült prosziagiandin származékok szennyezésproiiljár és hozamát.

A vegyes-anhidríd „ oal moat és reagáltatását a megfelelően szahsztitnálí amínnai a WÖ6153266 sz, szabadalmi leírás ismerteti.

Az eljárás hátránya, hogy a vegyes suhidrid előállítására használt aktív alkilezészerek, halogénezett hangyasas-észterek, pivaioü-savklorid és mások bizonyította genotoxikns vegyél etek.

·\ a

A \V<)20u5u5SSj2 s/antu s/aoaöelnn korashao ísn'vrtctett chacas szennn (23 oldali karbonsavból kiindulva l-i3-din'míuamumptopil)~.Yk<n'bodkmtd lihlrokloml iEDC IICI) akto aba/erml as ehl-anunn n ke/\ ellenül etd-tninlot .tlhutnak eb Az anndalas sván a 11 üt 15-ös hidroxil-esoportoí tetrahidro-pírán (TOP) ' ed> woporttal védik, melyet utólag távolítanak ei.

Vt falttól, hogy a? (Π Halmos leptem senyéknek lakümén) szeméi ekeaVan alkalmazóit ni aktív észtereken és áj aktív atnidokon kérésztől, enyhe reakció körülmények közöd, magas kiíermeléssek nagy tisztaságban állíthatók elő,

A találmány szerint az (1) általános képlete vegyületek oly módon állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű savat, t

mely képletben a pontozott vonallal jelölt kötések lehetnek egyes vagy kettős kötések, kettős kötések esetében az 5,6 ill. 13,1.4-es pozícióban cisz vagy transz állásnak,

Q jelentése bidrozil-esoport és Z jelentése hidroxibesoporl,

R'^- jelentése íéáü-esoport,

Y jelentése {(Ilon csoport, és n értéke 0, I. 2 vagy 3, £} valamely R'^! csoport bevitelem Jhdmas vegyülettel, ahol lejelentése

aj képletű csoport, magaltaumk és a kapott (Uh Utalásos képlett amidet.

Ahol Q, Z, R£ R⁴, Y és n jelentés a fent megadott, valamely {ÍV? általános képi ammnai,

V, ahol,R^} és R^A jelentése a feni megadott, teagalíajuk, vagy

IL) valamely R* csoport bevitelére alkalmas. egy üledék ahol ueoteso

X/

b,}, c.}, d.) vagy e.) képletü csoport ahol X jelentése halogénatem, reagálhatunk, és a f általános képletü aktív észtert,

Ahol Q, Z, Rfo R.\ Y és ή jelentése a fent megadott, valamely (IV) általános képletü anűnnal, ahol R¹ és R' jelentése a fent megadott, reagáltatok

Azt találtak továbbá, hogy a fala ' szerint az.

alános képletü vegyületek oly .módon ís előálUthatóak, hogy valamely (H) általános képletü vegynletet és valamely (IV) általános képletü vegyületek mely képletekben a sznhsztítomsek jelentése a. fertk d-któr-lj-dlmetrl·íntídavölínínni-klorid és bázis jelenlétében reagálhatunk hu. eljárás).

A. (ili) és (V) általános képletű intermedierek áj vegyületek.

Az R’ csoport, bevitelére alkalmas vegyületként előnyösen Ν,Ν-karbonil-dunuda/ok, vagy \,\ Vjc d. nmen eb, e R\»twa Κ'νίΑ'Ά ιΛι\> •ΙΎ A!'\a'.ovef e'enbmben

N-hídroxi-szükcinimidek N-hidroxi-ftálimldet, K-hidroxHS^noibén-endo-Ű^-díkarboxamidok l -btdroM-ben/onaizoU. (benzotri^;öi-l“iloxi)trís(dím.etílammo)-fi>szfómum-hexa'fitK>r“ foszfátot dis/tőnsmntidilAarhonátol vagy di(N--sznkcÍ?nmldil)mzalátot, különösen diszokcinimidü-karbonátot. alkalmazhatunk.

Aktiválószerként diizopropíl-karbodíimíileí, díeiklohenü-karhodiimidet, 2~klór~'l J-dimetilimidazolidium-kloridot, előnyösen díízopropíl-karbodíiraidet alkalmazhatunk.

A találmány szerinti L) eljárás során az R⁴ csoport bevitelét éter típusú, aromás vagy poláris aprotiküs oldószerekben vagy ezek keverékében végezhetjük, oldószerként dmoptep'betér, tere-bnrrl-metiiétert, 2-ntetilóetrahídoríbránt, tolnod, axuzolt, dimetlWbrmamidot, dimetilwdles'dot,. N-metil-pirroiidont, különösen tetrahldroforánt alkalmazhatnnk. A keletkezett iMn ábakmos \s.p cm Aon árun; knncpamkts ntan \aa> aoekel ícagaU.Cmk a t1\ 1 aöatanos képletű aminnal

A reakció hőmérséklete az R⁴ csoport bevitele során 20-AÍVC, előnyösen ?CdC, mig a (Ili) és (IV) képletű vegyületek reakcióját 20-SlFC-on, különösen szobahőtokon végezzük.

A találmány szerinti «.) eljárás során az R' csoport bevitelét éter típusú, aromás vagy poláris aprotikos oldószerekben vagy ezek keverékében végezhetjük, oldószerként diizopropiriéter, tere-butii-metüéteri, 2-fnetil~tertahidorferánt, lomok, anizolt, dsmeot-Irimiamidot, dimeülsznlíőxldot, N-metikpirrolidont, különösen tetrabidro&ráni alkalmazhatunk. A keletkezett r· (V) általános képleté aktív észtert: kipreparálás után vagy anélkül reagáhatjuk a (IV) általános képletü mohinál.

Áz R' csoport bevitelét O-SíFC-oa, előnyösen szubahóíokon, mig az (V) es (IV) képlete vegyületek reakcióját 2Ö-8Ö°C-on, különösen szobahöíbkou végezzük.

A találmány szerinti ni) eljárás során a reakciót éter típusú, aromás vagy poláris aproukns oldószerekben \ag> ezek kévékében vegezbeoük, oldószerként duzontopd-etet, teie-hutümetilétert 2-meiil-tetrahídorinránt, tolnoik unszolt, dimetil-tenamidoi,. dkneíri-sznlfbxiíiot, H-metikpirreüdoni, tetraihdroíhrárst alkalmazhatunk. Bázisként szokásosan alkalmazott bázisokat, mini piridíni, N-metil-moriblmt, düzopropil-etil-otniní, l,5-'diazahIciklo(4,Ó,0]~5nonént, l,8”diazabíciklo[5'A01-7fenáeeént.írieíiianűnt alkalmazhatunk,

A reakciót 0-70Τ-οη. oly módon végezzük, hogy a (II) altalános képletü vegyöíet oldószeres oldatához 0-7<ri€-ou, különösen 3(Ρ€·όπ adjuk hozzá a (W) általános képlete vegyületek a. 2~ klór- 1,3 dtmeíil-imidazolmium-kloridot és 2 rnólekvívalens mennyiségű bázist, ezen a hőfokon kevertetjük, majd a reakeióelegyeí fokozatosan melegítjük a kiindulási anyag eltűnéséig, A reakciót VRK-val követjük, (ÍV) képlett) aminként a eélvegyöletnek megfelelő amint, bímatoptost eseteben: etilanhnt alkalmazhatunk.

A tj \i elkűnnns képiéin \egxtUetek \

Λ-

ahol a képletben RÁ RÁ RÁ Vés n jelentése-n tent megadott, előállítására kiindulási anyagként a találmány szerint a ÜIA) általános képletű vegyületeket alkalmazzuk.

A (ΠΑ) általános képiéin vegyületek

HO mely képletben

R’’ jelentése tétül-csoport,

V jelentése (CHájo csoport, és n értéke 0, L 2 vagy A a találmány szerint oly módon nllitltatok elő, hogy valamely (Xil) általános képletű laktondiolt.

ahol ¥ és.n jetetése a fent megadott (Xl.ll) általános képletű

ahol fet Y és r e‘értése a fent megadott laktól-triollá redukálnak, a (Ylli) kepkiű végsőiét védöcsoportját eltávolítják, majd a kapott (XIV) általános képletű vegyületet

OH ahol R\ \ e^ r eswse a fent megadott, WiUtlg reákelőval (HA) általános képlett vegyöfetté alakítjuk.

Α (ΧΠ) általános képleté vegyületek redukcióját ismert módon például dirzobtáil-alumíniom·bidriddel, tetrahidrotürános közegben· végezhetjük. A védocsoportoi ismert módon savas vagy lúgos közegben, előnyösen lúgos közegben, távoiítjuk el.

A {XIII} általános képiéin laktol-triol származékok.

ahol K' jelentése feni!-csoport,

Y jelentése (Cl-b)n csoport és n értéke Ö, 1. 2 vagy 3, - új \ eg\ uletek

A (íí) és s Χ1Π általános képletu vegyületek ismert módon, például az US 5W>\ \y<)

93/ÖÖ329 számú szabadalmi leírásokban ismertetett módon úthibátok elő.

A találmány szerinti eljárás előnye, hogy új intermedieren keresztül alhtja elő a kívánt bimatoprosi végterméket, egy olynn, szükség: Szerint izolálható, kristályos aktivált karbonsav észteren vagy amidőn keresztül, amely ka szükséges kristályosítással vagy krornaíog?a.áriul is tisztítható. Az alkalmazott karbonsav aktiváló szór miatt a 9-es, 11-os és 15-ös szekunder hidroxil-esoportok védelme nem szükséges és mellékreakeiók pl. dimer képződés nem tapasztalható, som az aktiv észter, sem az aktív amid esetében, és a végső amid képzés körülményei között sem, A biztonságtechnikai és egészségvédelmi szempontból is kedvező π

enyhe reakciókörülmények között, nem toxikus reagenssel állítható elő az aktív észten

Például az aktivélő szarként felhasznált Ν,Ν-disznkeinimidiÍ-karhonát: nem toxikus, ellentétben a WO9I532Ö6A2 szabadalmi leírásban lein klorofetmátokkal. amelyek közismerten toxikus reagensek. Az aktív e^zter és az aktív amid ugyancsak enyhe reakciókörülmények között es egyszerűen, magas termeléssel alakítható a végtermékké, a kívánt amiddé.

A termékek azonosítását az alábbi analitikai műszerekkel végeztük;

V AMR mkétek'k Brek??~Avmee 111-500 Mliz-es készüléken, IR spektrumok ^s>e?k.nElmer Spektrum 400 FT-IR készüléken, az MS spektrumok Shlmadzu LC-MS-dT-TOP készüléken, az olvadáspont mérések Rüehl Melting Foíol S-545 készüléken lettek megmérve.

A találmány szerinti eljárás további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy a , í e'm nn a pe nzknt \o<' eev

Pékiák

1< Kiindulási anyag előállítása

a.) [1,1 '^,-Bitcnin-4-karhonsav-(C3aR,4R,5R,6aS)-hexahidro-44í 1 E,3S)-3-hídroxi-5-fenil· 1.~peotén-)~ú}-2-hldroxi-21i-oiFiopenta[bjfetán5-llpésztor előállítása (FFB-laktol triói) g [l,r-Bifeníl3H“karix>nsa\-(t3aR,4R,5R,6aS)-he.W«dro-4-[( lE,3S)-3-hkboxí-5feniM-pentéa-l-il]-2“OXO-2H-cikiopenta[b)íúnln-5-íi)«észter (PPB-lakton diói)

laktoncsoporiját I000 túl ietrálíidrofufáú ((OF) dldószerbeo (-)05-(-)85 ®C-on 422 ηϋ dúzohátil-aloóúnium-bldrid (D(BÁ(,~H) hexános oldatával tedokáljiA, A reakclóeiegyet \allSfn oldattal muíbontjuk, a u/es fa/sst enl-aee,;útal e\nah<ibak, a szenes tknst NaHCOí oldattal mossuk, majd bepároljuk 40-5(1 °C-on, A nyersterméket bepároljuk, 46,2 g olajat kapunk,

A kapón PPB-Uktei óta képleté·

A nyers olajból terobutü-metil kristályt kapunk.

Olvadáspont: 91,1 -91,7 ^i?C vten ΓΒΜμ Le\án elvg>ebol krúrabos-iAa 4Lug teke:

iktul triói IR spektruma

20'

13C -és 1H NMR. adatok.

29’;

X

1.

24* 23 Z' x „-'

	.··' -?Z'·'··'	22
29'	X o
	1 J	.24
27.,	Z-···.., Z'Z
tor 7	' 26 ₂₅

V ,-J 28 , OH Ο X i 7

X .:

X

8 / 14

IS ^x 18 Z 17 i9

Sorsxásn	C ippm?	ί í! í űrt. .«,χ \ ti íppm)		Jelalak	Csatolás (Hz)
6; Ott	66.72: 100,54	5.57*i2öH5 5.49 02-5; 6.06:6,26	^: i..... 7	57! 1..........	3ί·.»·-4,65:3,6
7	38.54; 33,44	2.67* )325-55: 1.77 538H) ........ 1,73* (3Ό54-	5:5		2,3-2.3.7.0, ............X-.zJ.iJ.............
s	48.26; 43,66	2.S7Z2H); 2.43	1	Í51	JsZOSSX!
9	30,10: 39,32	4,69; 4,50	1:	<	Js.s-3,5; 2,7-3,3, 7.3-7 4, a-A.26
58	40.52; 40,3?	1,93: i,S3, 2.69;	1.1	ISIIfí	Os -0=5.6: J-üc -is-13.6-13,95
H;OR	S0.S4,73,03	502:6,6-5	1	Í!Í	7,1-7,3 7.4-7.55:9.8
52	64.12.33,22	2,56* (33H1; 3.11	1	?)	-. 6.35-10.1:7,56
5 3	129.38: 529,62	5.59* i 59--20¾ 6,59’ ;19-28H)	1	:;T5	5.3: J·.: -.--.-:5,3
5-4	139,96; 136,99	5,85* 517-18)5-: 6,95* (17-78¾	1:	IP	X--.=5,15. 0 i-jM-tSZ
15; 05 5	70,47; 79,33	3.88* 5'2SH): 3,96* (26H1 OH: 4.30* 52455:: 4,79* .(25H)	1 1	5)3 á	Jí.-!,!55,2-5,6 4?sá»-«4:,7: 4,§:
56	40.08**	1,71-1.81* (49551	ZZ...	fa: ís
5 7	31,86; 31,30	2,67* (32H5; 2.56* (335-5·	.......'2........
55	143.14			-	•s
54, 1«·	120.06	7,10; 7.5)8	1	3	..........JálJZZ.........,
20, 257	129.00	7,23* (OH·; 7,2(5* (105¾	1	1	„...JZiAciZAIZ....
25	520,41.126.37	7,1451165): 7,13 í13H)	1	5	........?AzL?2.,46.........
22	199,07:166.19		. ......·........	-
23	129,52; i 26.48	^:.....................-		-	-
24, 24’	130,77	8,04* (2H):8.96* 5 ÍR5:	1	0	Ζ,-Ζ 3:3,4 .....
25,25'	127.66	7,83* (3H); 7.8 Γ 54H)	1	6	X ::=8,5.3 4
26	145,34			-	·
27	136.77		-
'23. 29’	127,90	7,76* AH); 7,73* (SHi	1	6	Jss. ?*= 7,6:7,95
;c aíí^{: s} ·-··' ···	1351.91 ...	NA...........	1	t	„..XzsX-aXXJ···.,

ulí ill \\!R sdek i/auychen leső vám a l^fMR spekrum iekscpoRsanak csökkenő eltolódás irányban .értendő sorszámát jelenti.) **Az DMSO oldószer rcndtipletíjével összeolvadt 13C NMR jelek

b.) i 3aR,4 R ,.5R .óa.$)-hexahidro-4-[{ ] k,3S)-3-hldroxi-5-.feül-l -pontén· 1 -d I-2 HeiklO:penta[b}&tán-2,S«<l»l, (laktohüiol) előállítása:

46,2 g [1,1 ’~Bífeni 1 J-4-karrx>nsav-((3aR,4R,5R,óaSbhs'xahidro-4«[( 1E.3S b-a-hidone? feűl-t -pentéü-1 -ílj-2-hídroxl-2H-dklope5ita[hjtűrán-5-il)~észter (WB-loktoi triót) olajat 231) tót metanolban oldjuk, majd 6,6 g XsCös hozzáadásával 35~45°C~n dezaeílezzük. A reakeiöeíegy pH-jáf (-)60^QC-on 0,5 M foszthrsav oldattal ?-8-ra állítjuk. A kivált krrőalyoka? szenük, metanolra? eleggyel mossuk. Az unyaláget bepároljuk, F?0 Wfdláeetát)~tal extraháljuk, a szerves tárást N'afoCk hozzáadásával szárítjuk, a szári tószert kiszűrjük.. és a kapott terméket hexán hozzáadásával kristályosítva 26 g teher kristályos anyagot kapónk.

A termék képlete:

6-1:304,36

Olvadáspont:. 984 03 A3

X' és 1H NMR adatok.

OH

T

^MOMOdMdMdMdMdMNWWW^WWW^í^NWWKWWíWWW ! Sorszám 1 ’C (ppm)		’H UH	3774.2	Csatolás (Hz)
!' < >0	SS7S: 160.43	5.46' (84; 5.4Q OH. 5,32,5.13	1 1	ÍTi 3	4;í,C7^:4.65; 3,3
7	33,24; 33.77	73-7.254 1.37O25H); 766O27H1	2:1	m: 07
8	4 to: 4.3:	2.23';22H); 2.22’ (24H(	3	;e
9	73,20.36.3?	4.33; 4.32	1	7	4-5,.-6.3:7,3-7,55
U)	41,53; 43,735	2.27' (23(9.1.48 2 3O'(22Hi; 1.76* (??H1	1:1 i	65; !3	„kistó, 4-6,8; 7,77,4
1 : OH	77,62; 77.66	3.70; 3.51 OH: 4.75; 4,86	......3 1 .	7 .................	3.1.:176,35:5,85
n	56.00 55.36	1.07025(4 2,53* (21H)	1	.-·
(3	13745:13?.:;	5.54* (6(9; 5,64’ (SH;	;i........	..........7	0.3,14-15,3
14	135,30.135,16	5.43* (7H): 5.40* (?H)	1	7	4.3,34-16
1S; OH	71.14; 71,22	3.84' (18f9; 3.34’(15(9 OH: 4.72* (12H1; 4,71’ (13H)	i 1	•33 5	4;Wr=4,?5: 4,35
H?	40.25	: .74*(27(9,1,65’ (27H1	:.....3.1......	f!5; fti
i?	32.24; 32.27	2.63* (20(9:2,63* (20(9	.....3:1.......	Ϊ55
SS	14.23
2 f*	123.20	7,22* (2Hi	1	3	,b. :>:Z? 8 .........................._s
22*	123.:8	7.36	Ί	7	J-j: xí~42í.?3=7,4'7,6
20	126.43	....................LF'Rh; ............		1	.......tó2:9C9::Li?§......
24*	12338	7.30	1	i	J?jítóívs~7.4-?.6
•·?5*	1 zfí.zÁ?	'> 79* ?

♦Összeolvadt TH NMR. jelek, (Zárójelben levő szám a FMR spektrum jekso-portjának csököné OtoSed-i· uamban esfeede sorszámát kiérni 1 e,} 74(1 Κ2'β.,38.,5'8)-3_>5“όίΜόίθχί«·2~[(1Ε,3^)“3^ύΓθχί~5’ίβηΠ~1>ρ€^1όη-1-ί1]eiklopeutdj-5-heptóusav, (SZ. XWmatoprost sav) eíöál liiása;

10S < 4~knrivxUtóf4'X/te5eu5-n hmmale? tKBbBr'í fekklnok Xk' ml Ilii bas\ uíete lehupűk az oldatot Ö-SX'-rs, Hozzáadunk 91. g káRuru-teretor-botilátoí (kOtEto) majd kevertetés után a reukmoelegset. t--íö) - (~15)°C-ra lehűtjük, majd beadagoljuk a 25 g luktol mól THF-al készített oldatát, A megfelelő konverzió elérése után vízzel megbontjuk a reakeióelegyet és EtOAe-ot adunk hozzá, A vizes fázist SOAc-tal mossuk, A \7f\ Ι',ϊ,ίμ \allSOj oldattal pH 2 re s.oanvtt|uk. maxi HOAe-ml extrabalpA Λ ,,m cMteü \ vvo t.u i-mkat Pi o\ \uC’ o Javat nwmk, \a bO eo vzampA, \u|f'\ >, bepároljuk. A xunlntent etd-iceiut es dn/opt opi -etet eemebe! knsuhosrdak A kristályokat leszűrjük, .mossuk, majd a szünetet visszük tovább és bepároljuk. A kapott, terméket amely sárgás színű olaj, szitíkagéleu krornatografálva dtízopropil éter - aeeíon elueossel tisztítjuk. 25_?5g olajat kapunk.

A termek képlete;

M; 388,51 Mr/W^s.

Í3C és IH NMR adatok.

HO

7' lg , 14 18 :': 15

OH

1?

is ; 19

Swsxúm	^ríC{ppm)			Jelalak	CastoJás (Ha)
CÖOH	175.30	..... COOH. 12.02	-.COOH-1	CGffl: ssséles
2	34.10	2,23Ú2ÍHi;,2,l8^Aí22H;	.........IN.........	ffl
3	2545	1.54N2OH;	2	ra
4	27.00	2,0iO24Hí	2	m	,55,:.-0.8-7,0
í L. 1253.53	5,20	Ϊ	: ' 7 tó 7 'ϊ	3<s-==/,2 4:;s=1ö,S
ή	130.84	5.50Ű7H;	i	tó	41,-=7,8 Js.6~10,S
V	25 24	2,15Ű22H1:2.04Ű24H1	1,3..........	Ti, Síi
o	40.31	1,34	7	ni	3s,5==S,7ö
9; OH	70.47	355Ί13Ν; OH 4,40	1	)Tí,ÖS«SS	•k 1-5,75
Hí	44.80	2,24'í21Hí; 1,4S^A(20H·	1;:1	'fi, ddd	,l;3«.t5s^í:14,1.5,555.85: 2,3-2,4
IHOH	75 80	3.71; OH: 4,55	HüK: 1	raídddí; .szte	3::.:)/==7,5
12	55.22	2,19’;21H;	1 :	ni
13	133.05 '	5,40';7H;	1	00	3,5.1:4=7,7--8,15: 3:5,:1=15,45
1-1	138.09	5,4767:3;	1	dd	4«.)<=6,2-8,35; 3:,^==15,4
mos?	71.53	3Á1ŰÍ3Ht:Ö8Ö4.71	1:;Öi5::1	n. ssHís	3:-1.1-=-6,4
10	40,45'	1,7562580; 1.89Ü25H;	1:1	fí>:
...... --._T=	32.20	2,84	z	ra
IS	143,24			-
'	128.15	7.21N5H1	1	0	3::.:4=8,0
20^s	120,23	7,30	1	f	4: $.,=:=3=-::-2)=7,5-7.55
............*<;>...............	^μ 128.51	M8b5Hi.............	1	5	.....lO:2lS&ys<7;7,3
Ν'·?*		7,30	í	f	.„.ÁOgíÁgkkiSÁSS.,,.
23*	í........J40J5........	.............ΖΖΠ5ΗΙ...............	•	d	MtóOdd

♦RvViwn \4g'v teljesen összeolvadt IH és 13C NMR jelek. (Zárójelben levő szám a PMR spektrum jelesoportjának csökkend -eltolódás Irányban értenéd .sorszámát jelenti.)·

Bímáíöprost sav ÍR spektruma

X ?-|3^.Dlfeiár©xi-2-(3-bidrö3d“5”féna“pe«-t-'f“€aÖ>»eild<^eBtÍ:ll-5-feeptó»s»v-(2,5-diox»~ piíTolídín~1~it)foszter, (aktív észter) előállítása

27,5 g taniatopmsí savat feloldunk 270 ml THF~hao és szobahofokvu hozzáadunk. 1.3,7 g duA^mpuA.nNnfouudeí „ maid 13,' g \'-ludro\!-smkokiumdeí e\ e/vn a hm'dmn kevertetjök. majd IN NaKSÖ^ oldat és TBME elegyére óm nk <s a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist IN NaKCOj-val mossuk, a lógós vizes fázist TBMB-vol exlraháljuk, Az egyesített .szerves fázisokat NazSÖ^on szárítjuk, szűrjük es bepároljok és hexánraeetpp elegéből kristábosmuk. 30,(14 g fehér kristályos anyagot kapunk.

Tennék:

o

C,,H_3SNO₇

MMS5_:58

Olvadáspont: 93,5~!03,4'³€

3,) 7-f3_?5-ölkidroxí''2-(3~hidruxi-5“feuil-peot''l~ea0)-efl4Íepeotül~5~heptéosav~(2,S-díoaő~ pteoíidin~l~.d>~észter (aktív észter) előállítása

2?,5 g himatoprosi savat feloldunk 270 ml TBTfoan és szobabőtukon hozzáadunk 11,5 g kahum-harbonáuu és 19,6 g díszukeínimldil-karbonáíek A reakció bőmérsékietéi. fokozatosan 6O''C-ra melegítjük és közben az elegyet kevertefjök krnerletjük, majd IN NaMSCb oldat és TBME elegyére öntjük és a fázisokat elválasztjuk. A szemes fázist IN NaHCCN-val mossuk, a lúgos vizes fázist TRMB-vel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat NajSO^on szárítjuk. szűrjük és bepároíjuk és hexán :aeeton e'egyböl kristályosítjuk 30,9 g fehér kristályos anyagot kapunk..

Tertnékt

aktiv-ésster

C,_yH,,NO,

M-485,58

Olvadáspont·. 93,5-1 í)3#O

4.) 7-idR4g,3R3S)-3_s5-dífeí*oxk2-{(lEJS)~3-hMroxAS-fcna-l-pente»ilheikIopentílIR-eükS-hepténamí<l,{5Z)~} bimaíoprod előállítása aktív észteren keresztül

27,5 g bitnaloprost savat feloldunk 270 ml THF-ban és szohnbőfbkon hozzáadunk 13,7 g diizopropikkazbodömidet,: majd J 3,7 g N-hidroxl-szakdíűrnihet és ezen a hőfokon kevertetjük.

A kapott aktív észtert nem izoláljuk.

Ο

Ο.

ν~·

Ά ϊ

V'ff ο

c,₇h,_öno_?

6W485.SS

Az észterképzés lejátszódása után. 70 ml 2M-os etíi-amitt THF-os oldatát adjuk a reakeieeteg>hez. A krvant konverzió eléréséig az eiegyet kevertetjűk, majd IN NaHSO-j oldat és ;B\5; ekmeru ontják es a iá/ísokai ehuhsztjuk A \?eoe\ ΐ,νιχΐ :N VükWxal nm\áuk a tagos m'VS Lbivt 1 BMF-sel estrababnk V eg\<aéus. szeges íu/ssokat Na.SOj o '-w’tíw. vet ok e\ vpamhuk ¹ g <dacot fa.pi u\

Termék:

ÖH ΐ H

M 415,58

C_2SH_;!?NO₄

L3C és IH NMR. adatok:

OH

23;

Sorszám	' W······' (ppm)	^EH(ppm)	^SH db	Jelalak	Csateíásl Hz) ío-e.w
1	172.51		-	-
2	35.88	2.02**	2	t	N 1-7,5
3	26.27	1.53***	7	m itt)	W-7.5
4	27,25	1,99**	7 r-	ra	WY-2
5	129,78	5.30	1	dt	W-10.5
6	150.58	5.48 ......	1	Dt (ddd}
7	25.72	2.15'^: 2.03**	1 1	m ra
8	49.78	1.35	1	m(dddd)	10.6; 10 6, 4.7; 4.7
9	70.45	3.95'	1	ni
9-ΟΪΪ		4.40	1	d
ÍO	44.85	β: 2,23 tx: 1,48***	1 i	ni ddd	.1^14.2; 5.5; 2.2
u	76.67	3.71	1	ra(dddd)	-7.5; -7,5; -7.5; 6.5
1 1 -ÖH		4.54	1	d	4n.oir^:5A
12	55.15	2.19^:	1	.ra
13	152,91	5,41	I	dd	j_!? 5.4; 3-,-8.0
14	156.00	5,47·'	í	M (dd}
15	71,4.1	3.94'’	1	m
15-OH		4.71	i	d	Jií.oi-rd-9
16	40.36*	1,74 1.70*	1 1	ni ni
17	52.25	2.61 2.675	...................1..................... 1	m ni
IS	143.21	-	-	-
19, 23	129.13	7.2 Γ	7 .*»·	d
.70, 22	129.15	7.30	2	t	N{;.J;“7.4
21	126.46	................................	1	J
24 (NHi		7.72	1	broad, t	hi,25^;:::5.5
25	34,13	5.07	,<v	qd	Am_;>-7.2
26	1.5,70	1.02	3	t

MS adatok

Pozitív ionizáció:

<>A^:

Ma áss -sas» «ss ís®? ««ΐ Ms »? sOc

Várt összeg képlet;

C25K37NO4

Mért pontos tömeg: 43$,2648 [M+NajV \s t penn-s mmte. 4?Ort-\M ⁺ \a

2?S:Í> 20(:0 \Y>.V 5:9.0 «<00 --:20(: -:50(: <?(:<>

ΔΜ^:::3.3 ínDa és 7,53 pprn

C25H35NO3 (M-H2O)

Várt pontos tömeg; 398,2690 J M~H3ORp ΔΜ^:::-3.5 t«Da és 8,7

M5MS (prekürw ion: 438,26);

4:0 $05 «54:

:0y.E -:7.00 3(9<0 4>'O

4?Ö,ö 4?5.C roO

Várt összeg képlet:

C25H35NO3 (M4I2O)

Mért pontos tömeg: 430.2520 (M-H2OtNaiv Várt pontos tömeg: 420,2509 (M~H2€B-.Na]4·

C25H32NG3 (M-H2Ö-5H)

Mert pontos tömeg: 304.2366 IM-H2O-5H]+ Várt pontos tömeg: 394,2377 [M-H2O-SHj+ C25Η3ΟΝΌ2 (M-2 \í 120-5Hl

Mért pontos tömeg: 376,2258 |Μ-2.κΗ2Ο-5Η]ν· Várt pontos tömeg: 376.2271 íM-2xH2Ö-5H]+

ΛΜ^γ: és 2.62 ppm

AMMA mDaés 2,79 ppm &M^:5S“ 1.3 mDa és 3.46 pptn

2Ύ5 & bimamprort savat feloldunk .270 ml THF-ban és szobaböfokon hozzáadunk káhaaokarbouátot és 19,6 u dtszukcinimidil-karbonátol. A reakció hőmérsékletéi tokra

11,5 g ratosan

6Ö^űC-ra melegítjük és közben az elegyet kevertetjük. A kapott aktív észtert nem izoláljuk.

OH \ /

HÖ

OH ,Ά· r ϊ aküv-ásrtsf

e._;,K_löHO_;

M~485,S8

V akm v-'V'¹ mcm υ r' 2\Ι ο\ etil acue Üli <. ekkud ad e\ a reakdóelegyhez. A reakció lejátszódása után, a reakció el egyet IN NaHSkk oldat és EtöAc e eccxe nuud a \,e\e\ te, xt W7 <T \al mu^nk \ h.go\ m/e\ m/x. t Ό V~ val extraháljuk. Az égyositetf szerves fázisokat NaCl oldattal mossuk c\ v.xoj-on szárítják. A szárítósáért szári ük és a. szűr letet bepárolj ok. 25,7 g olajat kapunk..

Termék;

M: 415,SS C_gsH_3?NO₄ eleá

273 g himatoprost savat feloldunk 270 ml pirldinhen és hozzáadunk 13,7 g N,N~karboodducueuO' t tjué fe i uko\ aandken t. - le au/odx, u> Vsaméit k*s amidet nem izolálj ok.

sktis'-amsd

M-43S,5?

SzoÍMbomemekk'íeu 70 ml 2M os e:d--amm nih-os eidatm adunk a reakemeiegvhe·' és kevéríetjük a kívánt konverzió eléréséig, maid IN NaHSCb oldal és TSME Negyére öntjük, és a fázisokat elválasztjuk, A szerves fázist mossak ÍN NaHCCMal. A lúgos fázist ΪΒΜΕ-vei extrabaijuk, \z egves.teb szerves babokat Na oCb-en - ónunk, - 'truk es a szürleiet bepároijnk, 23,32 g olajat kapónk.

Tennék:

M: 415,SS

A 3. példa szedni előállitott 30,9 g aktív észtert felold unk 270 ml THT-ban és hozzáadunk 70 ml 2M-os etil-amin THF-os oldatát. A reakció lejátszódása után. a reakcióeiegvei IN NaHSCh oldat és FtOAe elegyére öntjük, majd a szerves fázist IN NaHCOj-val mossuk. A lúgos vizes fázist BÖÁe-vat eatrabáljuk. Az egyesített szerves fázisokat NáCl oldatta! mossuk es \a,SÜ.-on sumpok λ '.mtos/ert s/urjuk es a -?/nrictet bepatolfnk Λ kapott olajhoz 35 tomeg%-nyi vizet adunk, maid kristályosítjuk. 24.8 g 99,5%-nál nagyobb tisztaságé fehér bimatoprost kristályokat kapunk.

Termék:

?9

Μ·: 4ί§,58 c_3SB,₇m

Olvadáspont: 71,9-7.2,5 °Ο

HPLC Ή<« % hnnatoprost, 0,3% írausz-bimatírprost, 0,1% egyéb szennyező

b.) Bi ma kaprost előállítása az Ili.) eljárás szerint

2,00 g Bimatoprosl savat ffeloldunk 20 ml tvtrulndroluránbao (THP), majd 30Ά>οπ hozzáadunk l,?ú g b-klór-lj-dimctil-imidazolimum-klondot (DMC) és 1,44 nd metdummt, majd 10- pere kevertetés után 2,57 ml etll-amm 2M-os THF-es oldalát, A reákeióeiegy hőmérsékletét 1 óra alatt fokozatosan lélmdegifjük 70°C-ra, majd ezen a botokon, a kiindulási anyag eltűnéséig, kevenctitlk a reakcióelegvet (kb. 1 óra). A reakciót VRK-val követjük.

A reakció lejátszódása után, a. reakcióelegvet IN NaHSÖa oldat és jPrOAc (izopropd-aeetál) «legyére öntjük, majd a szerves fázist IN NaHCO?-val mossuk. A lúgos vizes fázist iPrOAeal exfraháljuk, .Az egyesített szerves fázisokat NaCl oldattal mossuk, és Ni.nSO.ron szárítjuk. A. szárnőszerf szűrjük ós a szűrletct bepárofjok, 1,41 g olajat kapuok.

Termék:

Claims

Eljárás I általános képietü prosztaglandln amidok.

i

X é 7 ^s

V—t ,,-yX \z

- mely képletben a pontozott enni la! lelök kétesek lehemek egyes vagy kettős kötések, kettős kötések esetében az 5,0 ílt 13,14-es pozloiőban élsz vagy transz állásúak,

Q jelentése hidroxibesöpört és Z jelentése hídroKÜ-csoport,

R⁵ és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1~W szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú, adott esetben. ~ÖNO2 csoportot tartalmazó alkik vagy aralkilosoport, vagy heteroatomot tartalmazó aralkU-csoport vagy atomás gyűrű, fU jelentése leni besöpört,

Y jelentése (Chilin csoport, ahol n értéke 0, 1,2 vagy 3 előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (0) általános képietü savat, mely képletben a pontozott vonallal. jelölt .kötések lehetnek. egyes vagy kettős· kötések, kettős kötések esetében az 5,6 ül, 13.14-es pozícióban cisz vagy transz állásúak,

Q jelentése hklromi-csoport, és 2 jelentése bidroxil-csoport,

R' jelentése térai-csoport,

V jelentése (CH2)tt csoport, ahol n értéke 0,1,2 vagy 3,

í.) valamely R⁴ csoport bevitelére alkalmas vegyülcttel, ahol R⁴ jelentése

a.) képletű csoport, reagáltétnnk és a kapott (10) általános képletű amidet,

Ahol. Q, 2, R⁵, R.\ Y és n jelentés a fent megadott, valamely (ÍV> általános képletű aramnak

MMR¹ R* i¥« ahol R? és R² jelentése a. tárgyi körben megadott - reagáltatjuk, vagy «,.) valamely R³ csoport bevitelére alkalmas vegyulettel - ahol R⁵ jelentése Ö I b,k e,), d») vagy e.) képiéin csoport, ahol (X) jelentése haiogénatom uugaltaumk. ea a \ ;p>nt (\ j alukvK^ kepletú Km e\/tem

Ahol Q, 2, RA Rá Y és n jelentése a fent megadott - valamely (IV) általános képletü atntnnaí, ahol R? és R‘jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltalak, vagy iíi.) valameh ' általános képletö «ónnal, - ahol Ki és 8” jelentése a tárgyi kőiben megadott ~ reagáltatok 2-klór-l,3-dOTetii-tódazol«úmn-kl<MÍd .és valamely bázis jelenlétében.
2,) A (ΠΙ) általános képletö vegyületek.

mely képl etben i pv'Ue o-u \oai al te.i' t \otwk tehernek „mcs \aa> keuo^ keresek, kettes köknek eseteken az 5,6 ük 13,14-es: pozícióban cisz vagy transz állásúak,

Q jelentése hidroxil-csoport és Z jelentése hidroxií-csoport,

R^J jelentése fenik csoport, ¥ jelentése (CM2)n csoport, n értéke 6, 1,2 vagy 3, és

R⁴ jelentése

a.) képletö. csoport.
3,) Az ÍV) általános képletö vegyületek*

- mely képletben a pontozott vonallal jelölt kötések lehelnek egyes vagy kettős kötések, kettős kötések esetébet az 5,ö 111, 13,14-es pozícióban cisz vagy transz állásnak,

Q jelentése hkhoxii-esoport és Z jelentése bidroxil-esctport,

IV jelentése ténü-esoport,

V jelentése (CH2> csoport, n értéke 0,1,2 vagy 3, és

Bejelentése

Μ — Íí / e

ΊΝ őrt, v.d. d ! \ag> ért kepletn eseport, ahol X jelentése halogénatom
4. ) V igénypont s/eimn '1 el:um,c a<?ai p'Hemez>e, hogy oz K' ev'port bm ítéleté alkalmas vegyidéiként N^-karbonil-dimúdazolt vagy N,N:4lokarbonil“dtlrmdaxolt alkalmazunk.
5. ) Az 1. igénypont szerinti «.) eljárás, azzal jellemezve, hogy az R? csoport bevitelére adott esetben akdválészer jelenlétében. N-hidroxi-szukeinirnidei, N-lúdroxi-Bábmidet, Nbldroxi-S-norbémendo-áÁ-dikarboxamldot, l-bidroxi-benzotriazolt, (benzoiriaznkliloxi)ttis(dimetilamlnn)-íószfónium~bexa.döortbsziutok diszukcinisnidil-karbonátot vagy di(N -szukcini m td ü boxalátot alkai mázunk.
6. ) Az 5. igénypont szerinti ebáras. azzal .jellemezve, hogy aVmalos mAent. dii/opropilkarbodnmídet, dletklohexikkarbodilmidet, 2-klór~l,3~dimetli~ímidazokdmm~kloridót, alkalmazunk.

?.> Áz 1. igénypont szerinti, i.) eljárás, azzal jellemezve, .hogy a reakciói éter típusú, aromás vagy poláris aprodkus oldószerben vagy ezen oldószerek elegy eben végezzük.

§.) Az 1 - igénypont szerinti i.) eljárás, azzal jellemezve, hogy az i<* csoport besuelét 20k(FC~en, előnyösen 7Ö‘'€-on végezzük.

9 j Az 1. igénypont szerinti i.) eljárás, azzal jellemezve, .hogy a (111) és (ÍV) képletü vegyületek reakcióját 20-80T-on végezzük.

1 ö.) Az 1, igénypont. szerinti i£) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót éter típusé, aromás vagy poláris aprotlkus oldószerben vagy ezen oldószerek ©legyében végezzük,

11) Az 1. igénypont szerinti, ii.) eljárás, azzal jellemezve, hogy az R⁵ csoport bevitelét 0~ WC-on. végezzük,

12;) Az 1, igénypont. szerinti, ti.) eljárás, azzal, jellemezve, hogy az (V) és (IV) képletű. vegyületek reakcióját 20-80C~ors, előnyösen szohahölbkon végezzük.

13.) Az 1, igénypont szerinti £ és ii. eljárás, azzal jellemezve, hogy a £111) és (V) képletű aktíváit karbonsav származékokat kristályosítással és/vagy kromatográüaval ns/ütjuk, .14.) Az L igénypont szeműi ük) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót éter típusú, aromás vagy poláris aprotifcus oldószerben vagy ezen oldószerek el egyeben végezzük.

15. ) A. 10. vagy 14, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként tetrahnhofnrant alkalmazunk

16. ) Az .1, Ígenvpont szerinti iií,) eíjárán, azzal jellemezve, hogy a reakciót Ö--7Criü-on, végezzük,

17. } Az 1. igénypont szerinti: ül.) eljárás azzal jellemezve, bogy háziskénlíriehlanunt, N~ 'metihniöribhpt, düzopropü-eíilarnint, l,S~diazabiciklö(4,3,0)~5-nonént, 1,(ΙΟΙ szabi e i kló í 5,4,(} 1 -7-undecént alkalmazunk.

szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (ÍV) képlet» aminként

18.) Az 1. igénypont etilannni alkalmazunk.

19,) Áz 1, Igénypont szerinti; k, ii és iii, eljárás , azzal jellemezve, hogy a reakciói „one pof’ körülmények között végezzük.

20,) kijárás (II A) általános képletű vegyületek \ 1

S Ϊ xnelv képlethet

R·’ jelentése tenü-esopori, ¥ jelentése (€M2)n csoport, n ériéke 0, L 2 vagy 3 efoaUuasam, azzal te’letne/w hogy valamely í\lri .üküános kepkon laktondmlt.

aheí R\ 5' e\ n ^elemese a tárgy körben megadom (ΧΠΙ) áka ano- kepletu
7' ihol R' 5 s.* n jelentőse a tatgu Ükben ntegadou, Liktoi-tnelia seüakaksnk. a {MID keplem vegyidet védöesoporíját eltávobíjuk, majd a kapott (XIV) általános képletü vegyüleíet

ÍV.

ahol R\ Y cs o jelentése a tárgyi körben megadott, Wittíg reakcióval (ΠΑ) általános képlett vegyülené alakítjuk.

A tΧΙΠ) áladanos leplem lukml-mol ahol IV jelentése fenil-csoport,

Y jelentéi {Cl 12 m csoport és n értéke 0, 1, 2 vagy 3