CN102050772B - 一种比马前列素晶体及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种手性三羟基化合物晶型A及其制备方法和用途。所述晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角有特征峰：3.2±0.2°，5.5±0.2°，11.4±0.2°，16.7±0.2°，17.6±0.2°，19.9±0.2°，20.8±0.2°，和22.8±0.2°。
Description
技术领域
本发明涉及化学制药领域，尤其涉及一种新的比马前列素晶体及其制备方法和用途。
背景技术
PGF2a类似物(Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-[(E，3S)-3-羟基-5-苯基戊-1-烯基]环戊基]-N-乙基庚-5-烯酰胺(Bimatoprost，比马前列素)已经用于降低对其他降眼压制剂不能耐受或不够敏感的开角型青光眼及高眼压症患者的眼内压。同时在美容方面也具有良好的应用前景。其中US2007282006A1已报道比马前列素具有促进睫毛和头发增长的作用，以及WO2007111806A2报道比马前列素具有减肥的作用。有关该化合物的合成方法，US7166730B2、US7157590B2、WO2005058812等专利已经有详细报道，但是该化合物的晶型研究报道较少，仅在US2009/016359A1公开了一种晶型(称为晶型B，见图1)，其X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角有特征峰：5.4，6.2，10.9，11.3，13.7，16.6，17.5，18.3，18.6，18.9，19.4，19.7，19.9，20.7，20.9，21.6，22.7和28.2。
现有技术晶体形态的比马前列素在低温条件下难溶于乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、二氯甲烷、甲基异丁基酮等溶剂中，故现有技术的结晶时，均在溶剂的近沸点或沸点温度下溶解，然后冷却析晶。例如US2009/016359A1提供了制备晶型B的方法，主要是通过比马前列素在乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、二氯甲烷、甲基异丁基酮、甲苯、乙腈、乙醚、正庚烷、甲叔醚等单一溶剂中，或在这些溶剂与醚类(乙醚、甲叔醚和异丙醚)混合溶剂中，在近沸点或沸点温度下溶解，再降温析晶制备得到。然而，这不利于比马前列素的稳定性，温度越高，比马前列素易发生降解，故需要一种在较低的温度溶解后结晶的方法。
发明内容
本发明旨在提供一种新的比马前列素晶体。
本发明的另一个目的是提供所述新的比马前列素晶体的制备方法。
本发明的再一个目的是提供所述新的比马前列素晶体的用途。
本发明的第四个目的是提供一种含有新的比马前列素晶体的药物组合物。
在本发明的第一方面，提供了一种比马前列素晶型A，其结构如式I所示，所述晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角有特征峰：3.2±0.2°，19.9±0.2°，20.8±0.2°和22.8±0.2°；
较佳地，所述晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角还有特征峰：5.5±0.2°，11.4±0.2°，16.7±0.2°和17.6±0.2°。
更佳地，所述晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角还有特征峰：6.3±0.2°，8.3±0.2°，9.5±0.2°，10.9±0.2°，12.6±0.2°.13.8±0.2°，18.4±0.2°，19.0±0.2°，21.7±0.2°，23.9±0.2°，26.2±0.2°，27.7±0.2°，28.3±0.2°，30.4±0.2°，32.4±0.2°，35.3±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ±0.1°反射角有峰：19.9，20.8和22.8；较佳地，所述晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ±0.1°反射角还有峰：3.2，5.5，11.4，16.7和17.6；更佳地，所述晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ±0.1°反射角还有峰：6.3，8.3，9.5，10.9，12.6.13.8，18.4，19.0，21.7，23.9，26.2，27.7，28.3，30.4，32.4，35.3。
本发明提供的比马前列素晶型A在差示扫描量热法图(DSC)上66.5-70.5℃有最大峰值；更佳地，所述晶型A有如图3所示的差示扫描量热法图谱(DSC)。
本发明提供的比马前列素晶型A有如图4所示的红外光谱。
在本发明的第二方面，提供了一种如上所述的本发明提供的比马前列素晶型A的制备方法，所述的方法包括步骤：
(1)将如式I所示的油状物的比马前列素和选自下述溶剂中的一种溶剂混合，得到溶液1：丙酮、丁酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、二氯甲烷、和异丙醇；
(2)将溶液1和非极性溶剂混合，得到溶液2；和
(3)搅拌溶液2，得到如上所述的本发明提供的比马前列素晶型A；
所述的非极性溶剂选自下述的一种或一种以上的混合：戊烷、己烷、庚烷、和石油醚。
较佳地，在步骤(1)中，所述混合的温度在10-30℃。
较佳地，在步骤(2)中，所述搅拌时间在1-50小时。
较佳地，在步骤(3)中，所述搅拌温度在零下25℃至10℃；更佳地，在步骤(3)中，所述搅拌的温度在零下25℃、零下10℃、0℃、5℃、或10℃。
较佳地，步骤(1)中，所述如式I所示的化合物比马前列素和溶剂的混合比例为1∶5-100，得到溶液1。
较佳地，步骤(2)中，溶液1和非极性溶剂的混合比例为0.3-2∶1。
在另一优选例中，在步骤(1)中所述的油状物的比马前列素通过下述步骤得到：将如式I所示的比马前列素和醇类溶剂混合后，浓缩到干得到油状物的比马前列素；所述的醇类溶剂为C1-C4直链或带有支链的烷基醇。
在本发明的第三方面，提供了一种如上所述的本发明提供的比马前列素晶型A的用途，用于制备治疗青光眼的药物。
在本发明的第四方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物中含有如上所述的本发明提供的比马前列素晶型A和药学上可接受的载体。
在本发明的第五方面，提供了一种如上所述的本发明提供的药物组合物的制备方法，所述的方法包括步骤：
将如上所述的本发明提供的比马前列素晶型A和药学上可接受的载体混合，得到如上所述的本发明提供的药物组合物。
据此，本发明提供了一种新的比马前列素晶体，其稳定性好，并能在较低的温度溶解、结晶得到。
附图说明
图1显示了US2009/016359A1中公开的晶型B的X-射线粉末衍射图。
图2显示了本发明制备得到的比马前列素晶型A的X-射线粉末衍射图。
图3显示了本发明制备得到的比马前列素晶型A的差示扫描量热法图(DSC)。
图4显示了本发明制备得到的比马前列素晶型A的红外光谱。
具体实施方式
发明人经过多次尝试，将比马前列素先在醇类溶剂中在较低温度下溶解后，然后在较低温度下减压浓缩至干得到油状物的比马前列素，再在较低温度下溶解于丙酮、丁酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、二氯甲烷、或异丙醇中，最后加入非极性溶剂后降温析出晶体。这样良好的避免了高温溶解的缺陷，同时也节约了能耗。
如本文所用，“式I化合物”或“比马前列素”可以互换使用，都是指PGF2a类似物(Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-[(E，3S)-3-羟基-5-苯基戊-1-烯基]环戊基]-N-乙基庚-5-烯酰胺，结构如下：
本发明中式I化合物是指比马前列素，可以通过本领域常规的方法得到。
比马前列素晶型A制备方法
发明人通过深入研究，发现油状物的比马前列素能在较低温度下与丙酮、丁酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、二氯甲烷或异丙醇混合形成均相溶液后，然后用非极性溶剂戊烷或己烷或庚烷或石油醚或其混合将比马前列素溶液进行稀释后，然后进行结晶，并通过变换结晶温度、摩尔浓度、冷却速率或搅拌情况、结晶时间等因素，发现比马前列素均析出单一晶型A，进一步说明了晶型A是另外一种稳定的晶型，且这种方法的结晶收率高。
由此，发明人完成了此项发明。本发明提供了一种制备所述的比马前列素晶体的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将如式I所示的比马前列素和醇类溶剂混合，得到溶液a；
(2)将溶液a减压浓缩至干得到油状物的比马前列素；
(3)将油状物的比马前列素和极性溶剂混合，得到溶液b；
(4)将溶液b和非极性溶剂混合，得到溶液c；
(5)搅拌溶液c，得到本发明提供的比马前列素晶型A；
其中，步骤(1)所述的比马前列素是结晶态的或无定形的。
其中，步骤(1)中，所述的醇类溶剂为C1-C4直链或带有支链烷基醇，优选甲醇、乙醇和异丙醇。
其中，步骤(1)中，比马前列素与溶剂混合的温度为10-30℃，优选20-30℃。
其中，步骤(2)中，减压浓缩温度为10-30℃，优选20-30℃。
其中，步骤(3)中，所述的极性溶剂选自下述的一种：丙酮、丁酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、二氯甲烷、或异丙醇，优选丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、或异丙醇；
其中，步骤(3)中，比马前列素与溶剂混合的温度为10-30℃，优选20-30℃。
其中，步骤(3)中，油状物的比马前列素和溶剂的混合比例为1∶5-100(m∶v)。
其中，步骤(4)中，非极性溶剂选自下述的一种或其混合：戊烷、己烷、庚烷或石油醚，优选正己烷、正庚烷和石油醚。
其中，步骤(4)中，溶液1和非极性溶剂的混合比例为0.3-2∶1(v∶v)
其中，步骤(5)中，搅拌时间为1-50h，优选10-25h。
其中，步骤(5)中，搅拌温度在零下25-10℃，优选零下10-5℃。
一旦结晶完全，即可以通过过滤、倾出溶剂、或其他方法，优选通过过滤来分离出晶体。然后可任选将晶体洗涤，并依据本领域已知方法干燥。
如果原料为油状物的比马前列素，则只需从步骤3开始操作。(具体可参见实施例4、5、10、13)。
比马前列素晶型A的鉴定和性质
本发明人在获得比马前列素晶型A后进一步采用多种方式和仪器对其性质进行了研究。
“X射线粉末衍射”，又称“X射线多晶衍射(XRPD)”是目前用于测定晶体构造(即晶型)的常用试验方法。采用X射线粉末衍射仪，在X射线透过晶体时产生一系列衍射图谱，该图谱中不同的衍射线及其强度由一定结构的原子团所决定，由此确定晶体的具体晶型结构。
测定晶体的X射线粉末衍射的方法在本领域中是已知的。例如使用BrukerD8Advanced型号的X射线粉末衍射仪，以2°每分钟的扫描速度，采用铜辐射靶获取图谱。
本发明的比马前列素晶型A具有特定的晶体形态，在X-射线粉末衍射(XRPD)图中具有特定的特征峰。具体而言，本发明的马前列素晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角有特征峰：3.2±0.2°，19.9±0.2°，20.8±0.2°和22.8±0.2°；在一个优选实施方式中，该图谱还在下述2θ角有特征峰：5.5±0.2°，11.4±0.2°，16.7±0.2°和17.6±0.2°；在另一个优选实施方式中，该图谱还在下述2θ角有特征峰：6.3±0.2°，8.3±0.2°，9.5±0.2°，10.9±0.2°，12.6±0.2°.13.8±0.2°，18.4±0.2°，19.0±0.2°，21.7±0.2°，23.9±0.2°，26.2±0.2°，27.7±0.2°，28.3±0.2°，30.4±0.2°，32.4±0.2°，35.3±0.2°。更佳地，所述马前列素晶型A具有与图2基本一致的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
本发明的马前列素晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图上2θ反射角处的峰是特别的特征，这与US2009/016359A1报道的晶型B的X-射线粉末衍射(XRPD)图上2θ反射角处的特征峰存在明显的差别。经过图谱吸收强度和2θ角比较如下：(1)本发明制备的晶型A存在中等强度特征吸收的3.2±0.2°峰，而US2009/016359A1报道的晶型B却没有该吸收的峰；(2)晶型A中的5.5±0.2°的特征吸收强度为中等吸收强度，而晶型B却是表现为最强特征吸收；(3)晶型A中存在的19.9±0.2°最强特征吸收峰，而在晶型B却裂分为第二特征吸收强度的19.4±0.2°，19.7±0.2°和19.9±0.2°三个峰；(4)晶型A中存在的20.8±0.2°次强特征吸收峰，而在晶型B却裂分为第三特征吸收强度的20.7±0.2°和20.9±0.2°两个峰；(5)晶型A中存在的16.7±0.2°和17.6±0.2°低强度特征吸收峰，而在晶型B均表现为裂分为多重峰；(6)晶型A中存在的30.4±0.2°，32.4±0.2°和35.3±0.2°低强度特征吸收峰，而在晶型B未表现该吸收。
“示差扫描量热分析”，又称“差示量热扫描分析”(DSC)是在加热过程中，测量被测物质与参比物之间的能量差与温度之间关系的一种技术。DSC图谱上的峰位置、形状和峰数目与物质的性质有关，故可以定性地用来鉴定物质。本领域常用该方法来检测物质的相变温度、玻璃化转变温度、反应热等多种参数。
DSC测定方法在本领域中是已知的。例如可使用DSC Q20示差扫描量热分析仪，以10℃每分钟的升温速率，从25℃升温至300℃，获得晶体的DSC扫描图谱。
在本发明的一个实施方式中，采用DSC测得用本发明方法获得的比马前列素晶型A在66.5-70.5℃附近具有最大峰值，优选本发明的比马前列素晶型A具有与图3基本一致的DSC图谱，更优选在67.91℃具有最大峰值。
也可采用红外图谱法(IR)来确定晶体结构，其测定方法在本领域中是已知的。例如可采用PE Spectrum One B，以KBr∶样品＝200∶1压片，并在400～4000cm-1范围扫描。本发明的比马前列素晶型A的红外图谱显示以下波数有特征峰：3415.03cm-1，3326.69cm-1，3085.84cm-1，2914.06cm-1，2865.73cm-1，1619.61cm-1，1546.22cm-1，1496.54cm-1，1455.38cm-1，1372.19cm-1，1346.23cm-1，1317.02cm-1，1290.25cm-1，1248.99cm-1，1151.57cm-1，1097.45cm-1，1054.67cm-1，1027.58cm-1，975.78cm-1，920.47cm-1，859.10cm-1，698.34cm-1，596.08cm-1。优选具有与图4基本一致的红外图谱。
本发明的比马前列素晶型A具有特定的稳定性，有利于保存。发明人通过稳定性试验比较了本发明方法制备的晶型A和现有技术制备的晶型B的稳定性。数据表明晶型A在40℃密封存放4天显示未降解，而晶型B却显示明显降解。其降解物为化合物II和化合物III。这说明了本发明方法制备的晶型A的稳定性明显优越与现有技术制备的晶型B。
比马前列素晶型A的用途及其组合物
本发明所制得的比马前列素晶型A具有较佳的稳定性，易于储藏和使用，且纯度高，因此可作为原料药提供或用于制备治疗制备治疗青光眼的药物。
因此，本发明还涉及包含本发明比马前列素晶型A的组合物，所述的组合物含有有效量的比马前列素晶型A，以及药学上可接受的载体。
如本文所用，术语“含有”或“包括”包括了“包含”、“基本上由……构成”、和“由……构成”。术语“有效量”是指可对人和/或动物产生功能或活性的且可被人和/或动物所接受的量。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)的，即有合理的效益/风险比的物质。术语“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的载体，包括各种赋形剂和稀释剂。该术语指这样一些药剂载体：它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。在《雷明顿药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Pub.Co.，N.J.1991)中可找到关于药学上可接受的赋形剂的充分讨论。
优选的，所述的“药学上可接受的载体”选自：填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、包覆材料、赋形剂、或缓/控释剂。在组合物中，药学上可接受的载体可含有液体，如水、盐水、甘油和乙醇。另外，这些载体中还可能存在辅助性的物质，如填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、润湿剂或乳化剂、矫味剂、pH缓冲物质等。通常，可将这些物质配制于无毒的、惰性的和药学上可接受的水性载体介质中，其中pH通常约为5-8，较佳地，pH约为6-8。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于：
1、本发明得到一种新的稳定的比马前列素晶体。
2、本发明提供的制备新比马前列素晶体的方法，能耗低，收率稳定，易于工业化生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
如本文所用，“HPLC纯度”是指经过HPLC检测，根据所得到的色谱图谱，进行面积归一法而得到的如式I所示化合物的峰面积在所有峰面积总和中所占的百分数。
所述的HPLC检测方法如下：
色谱柱：4.6×150mm 3μm的C18柱；柱温：35℃；流动相：A：乙腈∶水(20mM的磷酸钾缓冲液，pH＝2.8)20∶80；B：乙腈∶水(20mM的磷酸钾缓冲液，pH＝2.8)40∶60；梯度洗脱条件：A∶B＝100∶0，1min；A∶B＝100∶0到40∶60，16min；A∶B＝40∶60，4min；A∶B＝40∶60到100∶0，1min。流速：1ml/min；主峰保留时间：19min左右；进样量：15μl；柱温：35℃±5℃；检测波长：210nm；运行时间：40min。
实施例1
制备比马前列素油状物
参照US7166730B2的合成方法制备，获得比马前列素油状物。
实施例2
制备比马前列素晶体B
参照US2009/016359A1方法制备，获得比马前列素晶型B。
实施例3
制备比马前列素晶型A
于100ml茄形瓶中，加入实施例2获得的比马前列素晶型B(0.50g)和甲醇(5ml)于10℃溶解，然后10℃减压浓干得到油状物的比马前列素，再加入丙酮(50ml)，10℃加热溶解，并于该温度滴加正己烷(25ml)，然后于零下25℃搅拌1h，过滤，零下25℃的丙酮和正己烷(2∶1)洗涤2-3次，干燥得到0.46g结晶固体。X-射线粉末衍射图与图2一致，差示扫描量热法图(DSC)与图3一致，红外光谱图与图4一致。(收率：92％)
实施例4
制备比马前列素晶型A
于50ml茄形瓶中，加入油状物的比马前列素(0.50g)和乙酸甲酯(25ml)，30℃加热溶解，并于该温度滴加正己烷(25ml)，磁力搅拌的条件下，冷却到零下10℃，并于干该温度继续搅拌5h，过滤，零下10℃的乙酸甲酯和正己烷(1∶1)洗涤2-3次，干燥得到0.47g结晶固体。X-射线粉末衍射图与图2一致，差示扫描量热法图(DSC)与图3一致，红外光谱图与图4一致。(收率：94％)
实施例5
制备比马前列素晶型A
于10ml茄形瓶中，加入油状物的比马前列素(0.30g)和二氯甲烷(3ml)，30℃加热溶解，磁力搅拌的条件下，于30℃滴加正己烷(6ml)，然后冷却到0℃，继续搅拌2h，过滤，0℃的二氯甲烷和正己烷(1∶2)洗涤2-3次，干燥得到0.27g结晶固体。X-射线粉末衍射图与图2一致，差示扫描量热法图(DSC)与图3一致，红外光谱图与图4一致。(收率：90％)
实施例6
制备比马前列素晶型A
于10ml茄形瓶中，加入实施例2获得的比马前列素晶型B(0.20g)和乙醇(4ml)于30℃溶解，然后30℃减压浓干得到油状物的比马前列素，再加入异丙醇(2ml)，30℃加热溶解，磁力搅拌的条件下，于30℃滴加正己烷(6ml)，然后0℃搅拌50h，过滤，0℃的异丙醇和正己烷(1∶3)洗涤2-3次，干燥得到0.18g结晶固体。X-射线粉末衍射图与图2一致，差示扫描量热法图(DSC)与图3一致，红外光谱图与图4一致。(收率：90％)
实施例7
制备比马前列素晶型A
于50ml茄形瓶中，加入实施例2获得的比马前列素晶型B(0.50g)和甲醇(5ml)于30℃溶解，然后30℃减压浓干得到油状物的比马前列素，再加入丙酮(20ml)，25℃加热溶解，磁力搅拌的条件下，于25℃滴加正庚烷(10ml)，然后于10℃搅拌25h，过滤，10℃的丙酮和正庚烷(1∶1)洗涤2-3次，干燥得到0.48g结晶固体。X-射线粉末衍射图与图2一致，差示扫描量热法图(DSC)与图3一致，红外光谱图与图4一致。(收率：96％)
实施例8
制备比马前列素晶型A
于50ml茄形瓶中，加入实施例2获得的比马前列素晶型B(0.20g)和异丙醇(10ml)于30℃溶解，然后30℃减压浓干得到油状物的比马前列素，再加入乙酸异丙酯(5ml)，30℃加热溶解，磁力搅拌的条件下，于30℃滴加石油醚(10ml)，5℃搅拌40h，过滤，5℃的乙酸异丙酯和石油醚(1∶2)洗涤2-3次，干燥得到0.19g结晶固体。X-射线粉末衍射图与图2一致，差示扫描量热法图(DSC)与图3一致，红外光谱图与图4一致。(收率：95％)
实施例9
制备比马前列素晶型A
于100ml茄形瓶中，加入实施例2获得的比马前列素晶型B(0.50g)和异丙醇(25ml)于30℃溶解，然后30℃减压浓干得到油状物的比马前列素，再加入二氯甲烷(20ml)，30℃加热溶解，磁力搅拌的条件下，于30℃滴加石油醚(60ml)，冷却到10℃，并于该温度继续搅拌10h，过滤，10℃的二氯甲烷和石油醚(1∶3)洗涤2-3次，干燥得到0.48g结晶固体。X-射线粉末衍射图与图2一致，差示扫描量热法图(DSC)与图3一致，红外光谱图与图4一致。(收率：96％)
实施例10
制备比马前列素晶型A
于50ml茄形瓶中，加入油状物的比马前列素(0.20g)和异丙醇(1ml)，30℃加热溶解，并于该温度滴加石油醚(3ml)，然后于零下25℃搅拌1h，过滤，零下25℃的异丙醇和石油醚(1∶3)的混合液洗涤2-3次，干燥得到0.19g结晶固体。X-射线粉末衍射图与图2一致，差示扫描量热法图(DSC)与图3一致，红外光谱图与图4一致。(收率：95％)
实施例11
制备比马前列素晶型A
于100ml茄形瓶中，加入实施例2获得的比马前列素晶型B(0.50g)和乙醇(10ml)于30℃溶解，然后30℃减压浓干得到油状物的比马前列素，再加入丙酮(50ml)，20℃加热溶解，并于该温度滴加正己烷(25ml)，然后于0℃搅拌10h，过滤，0℃的丙酮和正己烷(2∶1)的混合液洗涤2-3次，干燥得到0.46g结晶固体。X-射X-射线粉末衍射图与图2一致，差示扫描量热法图(DSC)与图3一致，红外光谱图与图4一致。(收率：92％)
实施例12
制备比马前列素晶型A
于50ml茄形瓶中，加入实施例2获得的比马前列素晶型B(0.20g)和甲醇(1ml)于30℃溶解，然后减压浓干得到油状物的比马前列素，再加入二氯甲烷(5ml)，30℃加热溶解，并于该温度滴加正己烷(2.5ml)，然后冷却到于10℃后搅拌25h，过滤，10℃的二氯甲烷和正己烷(2∶1)的混合液洗涤2-3次，干燥得到0.18g结晶固体。X-射线粉末衍射图与图2一致，差示扫描量热法图(DSC)与图3一致，红外光谱图与图4一致。(收率：90％)
实施例13
制备比马前列素晶型A
于50ml茄形瓶中，加入油状物的比马前列素(0.50g)和异丙醇(5ml)，30℃加热溶解，并于该温度滴加正己烷(15ml)，然后于5℃搅拌40h，过滤，5℃的异丙醇和正己烷(1∶3)的混合液洗涤2-3次，干燥得到比马前列素样品0.45g结晶固体。X-射线粉末衍射图与图2一致，差示扫描量热法图(DSC)与图3一致，红外光谱图与图4一致。(收率：90％)
实施例14
稳定性比较
取实施例4制备得到的比马前列素晶体A样品(0.8g，HPLC纯度99.7％)，分成4等份，分别于40℃密封放置1天、2天、3天和4天，然后均取样分析，HPLC纯度分别是99.7％、99.7％、99.7％和99.7％。而取实施例2获得的比马前列素晶体B样品(0.8g，HPLC纯度99.6％)，分成4等份，分别于40℃密封放置1天、2天、3天和4天，然后均取样分析，HPLC纯度分别为99.4％、99.2％、99.1％和98.7％。上述数据说明本发明的晶型A较现有技术制备的晶型B稳定。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。
Claims (19)
1.一种比马前列素晶型A，其结构如式I所示，所述晶型A的X-射线粉末衍射（XRPD）图上在下述2θ角有特征峰：3.2±0.2o，19.9±0.2o，20.8±0.2o，22.8±0.2o，5.5±0.2o，11.4±0.2o，16.7±0.2o，17.6±0.2o ；
2.如权利要求1所述的比马前列素晶型A，其特征在于，所述晶型A的X-射线粉末衍射（XRPD）图上在下述2θ角还有特征峰：6.3±0.2o，8.3±0.2o，9.5±0.2o，10.9±0.2o，12.6±0.2o.13.8±0.2o，18.4±0.2o，19.0±0.2o，21.7±0.2o，23.9±0.2o，26.2±0.2o，27.7±0.2o，28.3±0.2o，30.4±0.2o，32.4±0.2o，35.3±0.2o。
3.如权利要求1所述的比马前列素晶型A，其特征在于，所述晶型A的X-射线粉末衍射（XRPD）图上在下述2θ±0.1°反射角有峰：19.9，20.8和22.8。
4.如权利要求3所述的比马前列素晶型A，其特征在于，所述晶型A的X-射线粉末衍射（XRPD）图上在下述2θ±0.1°反射角还有峰：3.2，5.5，11.4，16.7和17.6。
5.如权利要求4所述的比马前列素晶型A，其特征在于，所述晶型A的X-射线粉末衍射（XRPD）图上在下述2θ±0.1°反射角还有峰：6.3，8.3，9.5，10.9，12.6，13.8，18.4，19.0，21.7，23.9，26.2，27.7，28.3，30.4，32.4，35.3。
6.如权利要求1-5任一所述的比马前列素晶型A，其特征在于，所述晶型A在差示扫描量热法图（DSC）上66.5-70.5℃有最大峰值。
7.如权利要求1-5任一所述的比马前列素晶型A，其特征在于，所述晶型A有如图3所示的差示扫描量热法图谱（DSC）。
8.如权利要求1-5任一所述的比马前列素晶型A，其特征在于，所述晶型A有如图4所示的红外光谱。
9.一种如权利要求1－8任一所述的比马前列素晶型A的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
（1）将如式I所示的油状物的比马前列素和选自下述溶剂中的一种溶剂混合，得到溶液1：丙酮、丁酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、二氯甲烷、和异丙醇；
（2）将溶液1和非极性溶剂混合，得到溶液2；和
（3）搅拌溶液2，得到如权利要求1－8任一所述的比马前列素晶型A；
所述的非极性溶剂选自下述的一种或一种以上的混合：戊烷、己烷、庚烷、和石油醚。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，所述混合的温度在10－30℃。
11.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，所述搅拌时间在1－50小时。
12.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，在步骤（3）中，所述搅拌温度在零下25℃至10℃。
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，在步骤（3）中，所述搅拌的温度在零下25℃、零下10℃、0℃、5℃、或10℃。
14.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述如式I所示的化合物比马前列素和溶剂的混合比例为1:5－100，得到溶液1。
15.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，溶液1和非极性溶剂的混合比例为0.3－2:1。
16.如权利要求9－15任一所述的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中所述的油状物的比马前列素通过下述步骤得到：将如式I所示的比马前列素和醇类溶剂混合后，浓缩到干得到油状物的比马前列素；所述的醇类溶剂为C1-C4直链或带有支链的烷基醇。
17.一种如权利要求1－8任一所述的比马前列素晶型A的用途，其特征在于，用于制备治疗青光眼的药物。
18.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中含有如权利要求1－8任一所述的比马前列素晶型A和药学上可接受的载体。
19.一种如权利要求18所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
将如权利要求1－8任一所述的比马前列素晶型A和药学上可接受的载体混合，得到如权利要求18所述的药物组合物。
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