CN108484476A - 顺式环己基-1,2-二甲酰亚胺的合成方法 - Google Patents
顺式环己基-1,2-二甲酰亚胺的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108484476A CN108484476A CN201810522380.3A CN201810522380A CN108484476A CN 108484476 A CN108484476 A CN 108484476A CN 201810522380 A CN201810522380 A CN 201810522380A CN 108484476 A CN108484476 A CN 108484476A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- synthetic method
- reaction
- cis
- cyclohexyl
- catalyst
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了顺式环己基‑1,2‑二甲酰亚胺的合成方法。以邻苯二甲酰亚胺和氢气为原料，在催化剂催化下以高收率制得顺式环己基‑1,2‑二甲酰亚胺。本发明通过改变工艺条件达到避免副反应发生的目的，最终实现了反应的高选择性、高转化率；反应液通过简单蒸馏、析晶过滤的手段即可得到98%含量以上的产品；通过添加氯化钌和铜粉负载氧化铝的复合催化剂作为催化剂催化反应，反应的选择性可达93.05%，收率可达94.11%。
Description
技术领域
本发明属于顺式环己基-1,2-二甲酰亚胺的合成方法改进。
背景技术
顺式环己基-1,2-二甲酰亚胺，分子结构式为：
顺式环己基-1,2-二甲酰亚胺，又名顺式六氢邻苯二甲酰亚胺、六氢酞酰亚胺，纯品为白色针状结晶性粉末。作为有机合成中间体，广泛应用在有机合成的各个领域，可以用来合成全氢异吲哚、米格列奈等新型药物，在生物制药领域有着广泛的应用前景。
目前，公开文献报道它的合成方法多是采用顺酐和1,4-丁二烯先进行共轭加成，得到1,2,3,6-四氢邻苯二甲酸酐，再加氢制得六氢苯酐，六氢苯酐经纯化后再和氨水或尿素进行酰胺化反应得到产品。反应式如下：
1.
2.
3.
这条工艺路线繁杂、冗长，每步反应收率低，第一步、第二步反应的产品1,2,3,6-四氢邻苯二甲酸酐、六氢邻苯二甲酸酐均需要精馏、切片后才能应用到下一步反应中。总收率低，生产效率低下。另外，1,4-丁二烯价格昂贵，生产成本居高不下。
北京化工大学的研究(《四氢苯酐的合成与异构化》，范春2009.5.26，硕士论文)表明，为了降低生产成本，可以用石油裂解气中含有1,4-丁二烯的C4组分为原料，直接和顺酐加成，再经精馏后得到1,2,3,6-四氢邻苯二甲酸酐。事实上，由此生产出的1,2,3,6-四氢邻苯二甲酸酐含有大量未知有机杂质。经检测，多杂质结构中含有双键，分离困难。
由此加氢得到的六氢苯酐有机杂质复杂，成分繁多，难以分离。产品质量低下，难以应用于生物医药领域。
随着生物制药、医药行业对高纯度、高品质的顺式环己基-1,2-二甲酰亚胺的需求不断加大，找出一条经济可行、安全可控的清洁化合成方法有着重大的研究意义，也更加具备经济价值。
发明内容
本发明的目的在于提出一种新的顺式环己基-1,2-二甲酰亚胺的合成工艺，新工艺能避免种类繁多的有机单项杂质，大幅提高了反应的选择性和转化率，减少反应步骤、极大的提高效率，最终反应物通过简单蒸馏、结晶即能获得高品质的顺式环己基-1,2-二甲酰亚胺，生产成本只有传统工艺的三分之一。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的，一种顺式环己基-1,2-二甲酰亚胺的合成方法，以邻苯二甲酰亚胺和氢气在催化剂催化下制得顺式环己基-1,2-二甲酰亚胺；
所述合成方法的化学反应式如下：
优选的，所述合成方法反应在甲醇溶剂中进行。
优选的，所述合成方法采用氯化钌和铜粉负载氧化铝的复合催化剂，氯化钌和铜粉的质量比为5.5/1；复合催化剂的用量是邻苯二甲酰亚胺质量的3-10％。。
优选的，所述合成方法反应时间为30-40小时。
优选的，所述合成方法反应温度选择200-250℃之间，反应压力为15-20Mpa。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
第一，本发明通过改变工艺条件达到减少有机杂质组分的目的，最终实现了反应的高选择性、高转化率；第二，反应液经简单蒸发掉一部溶剂，降至常温后，产品结晶出来，通过简单过滤的手段即可得到98％含量以上的产品；第三，通过氯化钌和氧化铝的复合催化剂催化反应，实现了低温反应，反应转化率最高可达到95％以上。
由邻苯二甲酰亚胺制得顺式环己基-1,2-二甲酰亚胺的反应属于苯环上选择加氢反应。反应式如下：
这个反应主要会有加氢异构化及充份加氢的两个副反应发生：
1.
2.
苯环加氢反应会停留在环己烯结构的中间产物上，一方面，得到极易生成的顺式1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺，另一方面由于反应时间长、温度高而得到的异构体是3,4,5,6-四氢邻苯二甲酰亚胺。
经典有机化学理论认为，苯环加氢的过程中，环己烯是中间产物，环己二烯是不可能的中间产物，实验中也没有检测到含有环己二烯结构的中间产物。通常认为，苯环在催化剂催化下的加氢可分为吸附、化学转化和解析三个阶段，原料和氢气先被催化剂吸附到表面，然后继续进行加氢反应。为了提高环己烷结构的最终加氢产物的产率，必须提高环己烯结构化合物加氢生成环己烷的反应速度，促进环己烷结构化合物吸附反应。故而在催化剂的选择过程中，一方面要考虑到其氢化能力要足够强，另一方面还要是易于与环己烯发生吸附作用的物质，或者催化剂活性点附近潜在氢的数量足够多。这样可以阻止反应停留在环己烯结构化合物上，从而达到提高顺式环己基-1,2-二甲酰亚胺的转化率和选择性。本发明通过调整催化剂的型号、添加量，可以找出最为适合本发明的选择性加氢条件，本发明选择氯化钌和铜粉负载氧化铝的复合催化剂，氯化钌和铜粉的质量比为5.5/1。复合催化剂的用量是邻苯二甲酰亚胺质量的3-10％。
基于上述同样的原理，不同的反应溶剂对氢化反应的停留阶段也起着很大的作用。溶氢能力越强的溶剂越有利于深度加氢，有利于得到目标产品。本发明选择甲醇为反应溶剂。提高反应温度同样也可以提高氢化反应的速度，综合考虑到加氢压力的安全生产因素，本发明反应温度选择200-250℃之间，反应压力为15-20Mpa。
为了提高最终产品的转化率，延长反应时间是有效的手段。本发明反应时间选择在30-40小时。
本发明实际操作时，首先将计量好的邻苯二甲酰亚胺、甲醇和催化剂投入到反应釜中，用氮气置换空气后，加热到一定温度后保温。在此温度下通入氢气，至压力表压力至15Mpa后停止通氢，保温保压30-40小时后降温。温度降至室温后，用氮气置换氢釜内氢气后，出料。反应液经过滤，滤饼为催化剂，用少量新甲醇淋洗后晾干后套用。滤液经浓缩蒸馏出后析出晶体，过滤、水洗烘干。
具体实施方式
具体参见以下实例：
实例1：
在1L的不锈钢磁力搅拌高压釜内加入30g(0.20mol)邻苯二甲酰亚胺、700ml甲醇及3g氯化钌和铜粉负载氧化铝的复合催化剂，封闭反应釜。用氮气置换釜内空气后开始搅拌升温。
当温度升到200℃时，表压为7.7MPa。此时通入氢气，并加压至釜内压力到15Mpa。保温保压反应30小时，保温结束后，关闭氢气进气阀降温至10℃，用氮气置换釜内气体后，将液体反应液倒出。过滤，滤出催化剂，滤液转移到旋转蒸发器中。
常压蒸馏甲醇，当蒸出600ml馏出液后，停止蒸馏。冷却至常温，析出大量白色颗粒晶体，用布氏漏斗过滤，滤液和馏出液合并。滤饼用50ml水洗涤。
滤饼烘干得25g纯白色结晶粉末，测熔程为139.0℃-140.6℃，液相色谱分析含量为98.70％。反应的选择性为80.63％，以邻苯二甲酰亚胺计，收率为81.69％。
实例2：
在1L的不锈钢磁力搅拌高压釜内加入30g(0.20mol)邻苯二甲酰亚胺、700ml甲醇及1.5g氯化钌和铜粉负载氧化铝的复合催化剂，封闭反应釜。用氮气置换釜内空气后开始搅拌升温。
当温度升到200℃时，表压为7.7MPa。此时通入氢气，并加压至釜内压力到20Mpa。保温保压反应40小时，保温结束后，关闭氢气进气阀降温至10℃，用氮气置换釜内气体后，将液体反应液倒出。过滤，滤出催化剂，滤液转移到旋转蒸发器中。
常压蒸馏甲醇，当蒸出600ml馏出液后，停止蒸馏。冷却至常温，析出大量白色颗粒晶体，用布氏漏斗过滤，滤液和馏出液合并。滤饼用50ml水洗涤。
滤饼烘干得28.3g纯白色结晶粉末，测熔程为138.7℃-140.1℃，液相色谱分析含量为99.11％。反应的选择性为91.66％，以邻苯二甲酰亚胺计，收率为92.48％。
实例3：
在1L的不锈钢磁力搅拌高压釜内加入30g(0.20mol)邻苯二甲酰亚胺、700ml甲醇及1.5g氯化钌和铜粉负载氧化铝的复合催化剂，封闭反应釜。用氮气置换釜内空气后开始搅拌升温。
当温度升到250℃时，表压为13.2MPa。此时通入氢气，并加压至釜内压力到15Mpa。保温保压反应30小时，保温结束后，关闭氢气进气阀降温至10℃，用氮气置换釜内气体后，将液体反应液倒出。过滤，滤出催化剂，滤液转移到旋转蒸发器中。
常压蒸馏甲醇，当蒸出600ml馏出液后，停止蒸馏。冷却至常温，析出大量白色颗粒晶体，用布氏漏斗过滤，滤液和馏出液合并。滤饼用50ml水洗涤。
滤饼烘干得28.8g纯白色结晶粉末，测熔程为138.8℃-140.3℃，液相色谱分析含量为98.87％。反应的选择性为93.05％，以邻苯二甲酰亚胺计，收率为94.11％。
实例4：
重复实例3投料和操作，将实例3过滤出的催化剂用100ml新鲜甲醇浸泡24小时后抽滤，滤饼用200ml新鲜甲醇淋洗。将淋洗后的催化剂套用，其它投料和操作同实例3。
得22g类白色结晶粉末，测熔程为133.2℃-129.5℃，液相色谱分析含量为91.30％。反应选择性为65.64％。以邻苯二甲酰亚胺计，收率为71.89％。
催化剂直接套用的产品含量低，杂质多。从质谱来看，杂质多为3,4,5,6-四氢邻苯二甲酰亚胺。反应的选择性差。
Claims (5)
1.一种顺式环己基-1,2-二甲酰亚胺的合成方法，其分子结构式如下：
其特征在于，所述合成方法是以邻苯二甲酰亚胺和氢气在催化剂催化下制得顺式环己基-1,2-二甲酰亚胺；
所述合成方法的化学反应式如下：
2.根据权利要求1所述的顺式环己基-1,2-二甲酰亚胺的合成方法，其特征在于，所述合成方法反应在甲醇溶剂中进行。
3.根据权利要求1所述的顺式环己基-1,2-二甲酰亚胺的合成方法，其特征在于，所述合成方法采用氯化钌和铜粉负载氧化铝的复合催化剂，氯化钌和铜粉的质量比为5.5/1；复合催化剂的用量是邻苯二甲酰亚胺质量的3-10％。
4.根据权利要求1所述的顺式环己基-1,2-二甲酰亚胺的合成方法，其特征在于，所述合成方法反应时间为30-40小时。
5.根据权利要求1所述的顺式环己基-1,2-二甲酰亚胺的合成方法，其特征在于，所述合成方法反应温度选择200-250℃之间，反应压力为15-20Mpa。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810522380.3A CN108484476A (zh) | 2018-05-28 | 2018-05-28 | 顺式环己基-1,2-二甲酰亚胺的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810522380.3A CN108484476A (zh) | 2018-05-28 | 2018-05-28 | 顺式环己基-1,2-二甲酰亚胺的合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108484476A true CN108484476A (zh) | 2018-09-04 |
Family
ID=63350864
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810522380.3A Pending CN108484476A (zh) | 2018-05-28 | 2018-05-28 | 顺式环己基-1,2-二甲酰亚胺的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108484476A (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0899259A1 (en) * | 1997-08-28 | 1999-03-03 | Yuki Gosei Kogyo Co., Ltd. | Process for the preparation of cis-hexahydroisoindolines |
| CN102101837A (zh) * | 2010-12-06 | 2011-06-22 | 张家港田由新材料科技有限公司 | 一种顺-六氢异吲哚的制备方法 |
| CN104785250A (zh) * | 2015-03-13 | 2015-07-22 | 上虞盛晖化工股份有限公司 | 一种加氢催化剂、制备方法及其在制备六氢苯酐中的应用 |
-
2018
- 2018-05-28 CN CN201810522380.3A patent/CN108484476A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0899259A1 (en) * | 1997-08-28 | 1999-03-03 | Yuki Gosei Kogyo Co., Ltd. | Process for the preparation of cis-hexahydroisoindolines |
| CN102101837A (zh) * | 2010-12-06 | 2011-06-22 | 张家港田由新材料科技有限公司 | 一种顺-六氢异吲哚的制备方法 |
| CN104785250A (zh) * | 2015-03-13 | 2015-07-22 | 上虞盛晖化工股份有限公司 | 一种加氢催化剂、制备方法及其在制备六氢苯酐中的应用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 廖巧丽等: "《化学工艺学》", 31 August 2001, 化学工业出版社 * |
| 程侣柏: "《精细化工产品的合成及应用》", 31 August 2002 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20200035431A (ko) | 화합물을 제조하기 위한 공정 | |
| Kim et al. | Oligomerization and isomerization of dicyclopentadiene over mesoporous materials produced from zeolite beta | |
| CN107266370A (zh) | 一种奥拉帕尼化合物的精制方法 | |
| AU2006295843B2 (en) | A process and an apparatus for producing episesamin-rich compositions | |
| CN112159357B (zh) | 一种己内酰胺的精制方法 | |
| CN112142670A (zh) | 一种己内酰胺的制备方法 | |
| CN111253406A (zh) | 一种医药中间体二氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物的制备方法 | |
| CN107353271A (zh) | 提纯苯酞的方法和由苯酐制备苯酞的方法 | |
| CN108484476A (zh) | 顺式环己基-1,2-二甲酰亚胺的合成方法 | |
| CN108586355A (zh) | 一种奥拉帕尼的精制方法 | |
| CN102180811B (zh) | 一种氯氰碘柳胺钠中间体的催化加氢制备方法 | |
| CN108409632A (zh) | 一种顺式1,2,3,6-四氢邻苯二甲酰亚胺的合成方法 | |
| CN101270124B (zh) | 一种提纯制备高纯度荧光素及荧光素盐的新方法 | |
| CN108722396A (zh) | 纳米微球-金属复合催化剂及其制备方法和应用以及5-羟基-1-四氢萘酮的制备方法 | |
| JP2008001680A (ja) | 異性化反応および結晶化工程を含む２，６−ジメチルナフタレンの分離および精製方法 | |
| CN109384781B (zh) | 长春胺手性杂质的制备方法 | |
| JP2009126854A (ja) | トランス−１，４−シクロヘキサンジカルボン酸ジメチルの製造方法 | |
| EP4206190A1 (en) | Refining method for acesulfame | |
| TWI341832B (zh) | ||
| CN113717135A (zh) | 羰基取代的苯并二氢呋喃、苯并二氢吡喃化合物的合成方法 | |
| CN108689910A (zh) | 一种1-环己烯-1,2-二甲酰亚胺的合成方法 | |
| Osawa et al. | New Preparation Method of Asymmetrically Modified Supported Nickel Catalysts for the Enantio-differentiating Hydrogenation of Methyl Acetoacetate | |
| CN109734619A (zh) | 一种从苯巴比妥生产废渣中分离纯化杂质a、c的方法 | |
| CN114570376B (zh) | 一种合成薄荷酮用的催化剂及合成薄荷酮的方法 | |
| CN104045575B (zh) | 固液两相催化合成昆布氨酸的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20180904 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |