CZ2006386A3 - Zpusob syntézy prostaglandinu - Google Patents
Zpusob syntézy prostaglandinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2006386A3 CZ2006386A3 CZ20060386A CZ2006386A CZ2006386A3 CZ 2006386 A3 CZ2006386 A3 CZ 2006386A3 CZ 20060386 A CZ20060386 A CZ 20060386A CZ 2006386 A CZ2006386 A CZ 2006386A CZ 2006386 A3 CZ2006386 A3 CZ 2006386A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- general formula
- compound
- thp
- double bond
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 74
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims description 15
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 title description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- -1 prostaglandin compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 170
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 97
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 38
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 26
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 23
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims description 21
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 19
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 14
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 claims description 14
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 14
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 claims description 13
- AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N bimatoprost Chemical compound CCNC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N 0.000 claims description 11
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 11
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 11
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 claims description 11
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 claims description 10
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 10
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 10
- 229960002470 bimatoprost Drugs 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 claims description 8
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 8
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 claims description 7
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960002368 travoprost Drugs 0.000 claims description 3
- MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N travoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005647 hydrohalogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 2
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 claims 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 59
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 49
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 45
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 25
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 24
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 21
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 13
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N Cyclopentenone Chemical compound O=C1CCC=C1 BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical group CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 5
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 5
- GHXZPUGJZVBLGC-UHFFFAOYSA-N iodoethene Chemical compound IC=C GHXZPUGJZVBLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- HJRHGQQOWINKNO-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].OC(=O)CCCC[PH3+] HJRHGQQOWINKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007295 Wittig olefination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical compound [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 229910000487 osmium oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- JIWAALDUIFCBLV-UHFFFAOYSA-N oxoosmium Chemical compound [Os]=O JIWAALDUIFCBLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- JRRDISHSXWGFRF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-ethoxyethoxy)ethoxy]-2-methoxyethane Chemical class CCOCCOCCOCCOC JRRDISHSXWGFRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WAZPLXZGZWWXDQ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-4-oxidomorpholin-4-ium;hydrate Chemical compound O.C[N+]1([O-])CCOCC1 WAZPLXZGZWWXDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940006138 antiglaucoma drug and miotics prostaglandin analogues Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 2
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYSFUFRXDOAOMP-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-ene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C=C CYSFUFRXDOAOMP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006772 olefination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTGSYRVSBPFKMQ-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tribromoacetaldehyde Chemical compound BrC(Br)(Br)C=O YTGSYRVSBPFKMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-OUBTZVSYSA-N 2-iodopropane Chemical group CC([13CH3])I FMKOJHQHASLBPH-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- YSYPQNGLMKZUIQ-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-enylcyclopent-2-en-1-one Chemical compound C=CCC1=CCCC1=O YSYPQNGLMKZUIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1=CC=CC=C1 MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical group [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000349731 Afzelia bipindensis Species 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 1
- ZDWYFWIBTZJGOR-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C[Si](C)(C)C ZDWYFWIBTZJGOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N catecholborane Chemical compound C1=CC=C2O[B]OC2=C1 ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBLQCDPMTRUVLK-UHFFFAOYSA-N cumene;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CC(C)C1=CC=CC=C1 OBLQCDPMTRUVLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229940108461 rennet Drugs 0.000 description 1
- 108010058314 rennet Proteins 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- PGOLTJPQCISRTO-UHFFFAOYSA-N vinyllithium Chemical compound [Li]C=C PGOLTJPQCISRTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Je popsán zpusob prípravy prostaglandinových sloucenin obecného vzorce (I), kde A je skupina vybraná ze souboru zahrnujícího C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkylovou skupinu; C.sub.7.n.-C.sub.16.n. aralkylovou skupinu, ve které je arylová skupina prípadne substituována jedním az tremi substituenty vybranýmize skupiny zahrnující C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkylovou skupinu, atom halogenu a skupinu CF.sub.3.n.;a skupinu (CH.sub.2.n.).sub.n.n.OR´, kde n je císlo od 1 do 3 a R´ predstavuje C.sub.6.n.-C.sub.10.n. arylovou skupinu, která je prípadne substituována jedním az tremi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkylovou skupinu, atom halogenu a skupinu CF.sub.3.n.; B je skupina vybraná ze souboru zahrnujícího skupinu OR´´ a skupinu NHR´´, kde R´´ predstavuje C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkylovou skupinu; a ----- predstavuje dvojnou vazbu nebo jednoduchou vazbu. Jsou rovnez popsány nové meziprodukty vznikající pri tomto zpusobu.
Description
Oblast techniky
Předmětný vynález se týká nového způsobu syntézy prostaglandinů a analogů prostaglandinů. Dále se předmětný vynález týká nových syntetických meziproduktů, které mohou být použity při syntéze prostaglandinů a analogů prostaglandinů.
Dosavadní stav techniky
PGFa prostaglandiny a analogy prostaglandinů obsahují cyklopentylový kruh nesoucí dvě hydroxylové skupiny v cis konfiguraci a dva postranní řetězce v trans konfiguraci. Uvedené postranní řetězce mohou obsahovat dvojné vazby a různé substituenty. Tyto sloučeniny nalézají celou řadu terapeutických využití, například pro léčbu glaukomu a vysokého nitroočního tlaku nebo pro vyvolání a urychlení porodu.
Jsou známy různé způsoby syntézy PGFa prostaglandinů a analogů prostaglandinů, které byly popsány například v následujících publikacích: Chem Rev. (1993, ročník 93, strany 15331564), WO 02/096868, WO 02/090324 a Chinese Journal of Medicinal Chemistry (1998, ročník 36, strany 213-217).
Původci tohoto vynálezu se snažili poskytnout alternativní způsob syntézy PGFa prostaglandinů a analogů prostaglandinů. V ideálním případě by takováto syntetická cesta měla být obecně použitelná pro syntézu různých prostaglandinových sloučenin a měla by poskytovat produkty ve vysokých výtěžcích.
• · • « • · • ···
Podstata vynálezu
V souladu s výše uvedeným je předmětem tohoto vynálezu způsob přípravy prostaglandinových sloučenin obecného vzorce (I):
kde
A je skupina vybraná ze souboru zahrnujícího Οχ-Οβ alkylovou skupinu; C7-C16 aralkylovou skupinu, ve které je arylová skupina případně substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující C1-C6 alkylovou skupinu, atom halogenu a skupinu CF3; a skupinu (CH2)nOR' , kde n je číslo od 1 do 3 a R' představuje C6-C10 arylovou skupinu, která je případně substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující C3.-C6 alkylovou skupinu, atom halogenu a skupinu CF3;
B je skupina vybraná ze souboru zahrnujícího skupinu OR'' a skupinu NHR'', kde R'' představuje Ci-C6 alkylovou skupinu; a představuje dvojnou vazbu nebo jednoduchou vazbu.
Schéma 1 znázorňuje postup syntézy prostaglandinů obecného vzorce (I), při které se vychází z allylcyklopentenonu obec• 0 • 0 • ··· • · <
• 0 <
ného vzorce (X) a substituovaného alkenu obecného vzorce (IX) (kde P je skupina chránící hydroxylovou skupinu):
• ·
• ·
0 «
0 ·· ► · ♦ ι 0 000 » 0 0 · » · · · ·· ··
Schéma 1 - pokračování
(a) 1,4 adice kuprátového reakčního činidla vytvořeného ze sloučeniny obecného vzorce (IX); (b) stereoselektivní redukce;
(c) ochránění skupinou chránící hydroxylovou skupinu; (d) di• · • ··« • · • · e
• · » « ·· hydroxylace; (e) redukce; (f) odštěpení diolu; (g) Wittigova reakce; (h) esterifikace nebo amidace; (i) odchránění.
Dokumenty JP 59-044336 a JP 57-171965 popisují způsoby syntézy prostaglandinů, při kterých sloučenina obecného vzorce (Vila), kde A je CRXR2OR3, ve kterém R1 je C1-C10 alkylová skupina, R2 je H nebo methylová skupina a R3 je H nebo skupina chránící hydroxylovou skupinu, reaguje se sloučeninou síry. Uvedené způsoby nejsou vhodné pro vytváření prostaglandinů, jako jsou latanoprost, bimatoprost a travoprost, jejichž postranní řetězce neobsahují atom síry.
Jedním aspektem předmětného vynálezu je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (VIII):
kde
A je skupina (CH2)2Ph nebo CH2OR' ’ ' , kde R' je fenylová skupina, která je v meta poloze substituovaná skupinou cf3;
P je skupina chránící hydroxylovou skupinu a “““ představuje dvojnou vazbu nebo jednoduchou vazbu;
při kterém sloučenina obecného vzorce (IX):
• ·
kde
A, P a ““ mají shora definovaný význam a
X je odstupující skupina reaguje za vzniku kuprátového reakčního činidla, které je podrobeno 1,4 adiční reakci se sloučeninou obecného vzorce (X) :
kde P má shora uvedený význam.
Skupina P vhodně představuje tetrahydropyranylovou (THP) nebo silyletherovou chrániči skupinu. Výhodně představuje P THP chránící skupinu. Skupina X vhodně představuje atom halogenu, výhodně pak atom jodu.
Způsoby vytváření vhodných kuprátových reakčních činidel ze sloučenin obecného vzorce (IX) jsou odborníkovi v daném oboru dobře známé. Tak například, sloučeniny, ve kterých X představuje atom jodu, mohou po dobu 1 hodiny reagovat s lithiovaným alkanem, např. n-BuLi, v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran (THF) nebo terč. butylmethylether (TBME), při ·· • 4 4 • « 1 • · · • · ·
• 4 44 • · · • 4 · teplotě -78 °C. Následně se do reakční směsi přidávají kyanid měďný a methyllithium a teplota směsi se během 45 minut ponechá vystoupat na 0 °C. V reakční směsi dojde k vytvoření kuprátového reakčního činidla. Do uvedené reakční směsi se může přidat, výhodně při teplotě -78 °C, cyklopentenon obecného vzorce (X) a uvedené kuprátové reakční činidlo podstupuje 1,4 adici se sloučeninou obecného vzorce (X), za vzniku sloučeniny obecného vzorce (VIII).
Sloučeniny obecného vzorce (IX), ve kterých “““ představuje dvojnou vazbu a X je atom halogenu, se mohou připravovat způsobem zahrnujícím následující stupně:
a) reakci chloridu kyseliny obecného vzorce (XV) s bis(trialkylsilylacetylen)em za vzniku acetylenu obecného vzorce (XIV);
b) reakci acetylenu obecného vzorce (XIV) se slabou bází za vzniku acetylenu obecného vzorce (XIII);
c) hydrohalogenaci acetylenu obecného vzorce (XIII) za vzniku vinylhalogenidu obecného vzorce (XII);
d) stereoselektivní redukci prochirální ketoskupiny ve vinylhalogenidu obecného vzorce (XII) za vzniku vinylhalogenidu obecného vzorce (XI); a
e) ochránění hydroxylové skupiny ve vinylhalogenidu obecného vzorce (XI).
φ φ φ φ < φ ·· ·*. I φ Φ · » φ ·· • · · ι φ · · · φφ ·· φφ ·· > · * » > φ·· • · · 2 I · · · φφ ·*
Výhodná reakční činidla, která se používají ve výše uvedených reakčních stupních, jsou uvedena na následujícím reakčním schématu:
aA, (XV)
(IX) (XI) (ΧΠ)
Způsoby syntézy sloučenin obecného vzorce (IX), ve kterém představuje jednoduchou vazbu, jsou popsány v dokumentu
WO 02/90324.
Cyklopentenony obecného vzorce (X) se mohou připravovat ze snadno dostupných výchozích sloučenin, jako jsou allylmagnesiumchlorid a 2-furaldehyd:
Vzniklý racemický cyklopentenon se může štěpit pomocí standardních postupů, přičemž hydroxylová skupina by měla být ochráněna. Dalši způsoby přípravy cyklopentenonů obecného
0 « 0
9
0
0 • 0 99
9 9 ·
9 99 • · · J
0· · ··
0 0 0 00 0 0 « 9 0 ’
09 vzorce (X) jsou popsány v evropském patentu číslo EP 0 115 680.
Ve výhodném provedení tohoto vynálezu představuje A skupinu (CH2)2Ph, —~ představuje dvojnou vazbu, P je THP a X je atom jodu:
V dalším aspektu se obecného vzorce (VIII):
předmětný vynález týká sloučenin
kde A, P a — mají shora definovaný význam.
Ve výhodném provedení se předmětný vynález týká sloučeniny obecného vzorce (VIII), ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph, představuje dvojnou vazbu a P je THP skupina:
JPh • 4 • · • 4 • · · · • · ** • · · !
• · · · ·· ·· • · β**··** a * · * · ·
Η .· ·· ··
V dalším aspektu se předmětný vynález týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce (Vila):
(Vila) kde
A je skupina (CH2)2Ph nebo CH2OR' ' ’, kde R''' představuje fenylovou skupinu, která je v meta poloze substituovaná skupinou CF3;
P je skupina chránící hydroxylovou skupinu a představuje dvojnou vazbu nebo jednoduchou vazbu;
při kterém je sloučenina obecného vzorce (VIII):
(vní) kde
A, P a mají shora definovaný význam podrobena selektivní redukci.
* · φφφ • · φ • φφ • · φ φ · · φ φ • · φφ ·· » · · φ « ··» φ » φ 4 φ φ · · • Φ φ·
Skupina Ρ vhodně představuje tetrahydropyranylovou (ΤΗΡ) nebo silyletherovou chránicí skupinu. Výhodně skupina P představuje THP chránicí skupinu.
Vhodná reakční činidla pro provedení uvedené selektivní redukce jsou zkušenému odborníkovi dobře známá. Výhodně se uvedený keton selektivně redukuje pomocí L-selektridu v tetrahydrofuranu (THF) při teplotě -78 °C.
| Ve výhodném provedení představuje A skupinu (CH2)2Ph, představuje dvojnou vazbu a P je THP skupina: | |||
| O V , | (3) | HQ | (4) |
| L-selektrid, THF / | - | ||
| Ph ► γ i TBĚÓ | |||
| THP<5 | i Ó1HP | OTUP |
V dalším aspektu se tento vynález týká sloučenin obecného vzorce (Vila):
kde A, P a mají výše uvedené významy.
Ve výhodném provedení se tento vynález týká sloučeniny obecného vzorce (Vila), ve kterém A představuje skupinu (CHaUPh, představuje dvojnou vazbu a P je THP skupina:
·* «· ·· · ··« :···· · ’··*« e ♦ · · · • . ·· ·· ··
V dalším aspektu se předmětný vynález týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce (Vllb):
(VHb) kde
A je skupina (CH2)2Ph nebo CH2OR' ’', kde R''' představuje fenylovou skupinu, která je v meta poloze substituovaná skupinou CF3;
P je skupina chránící hydroxylovou skupinu a představuje dvojnou vazbu nebo jednoduchou vazbu;
při kterém se sloučenina obecného vzorce (Vila):
.A (VHa) • · · kde
A, P a ““» mají shora definovaný význam chrání skupinou chránící hydroxylovou skupinu.
Skupina P vhodně představuje tetrahydropyranylovou (THP) nebo silyletherovou chránící skupinu. Výhodně skupina P představuje THP chránící skupinu.
Způsoby chránění hydroxylových skupin jsou zkušenému odborníkovi dobře známé. Pokud P představuje THP skupinu, je možné hydroxylovou skupinu ochránit reakcí s 2,3-dihydro-4Hpyranem (DHP) a pyridinium-p-toluensulfonátem (PPTS) v dichlormethanu (DCM) při teplotě místnosti.
Ve výhodném provedení představuje A skupinu (CH2)2Ph, —představuje dvojnou vazbu a P je THP skupina:
V dalším aspektu se tento vynález týká sloučenin obecného vzorce (Vllb):
ÓP (VOb)
• · ·· ··
kde A, P a *“““ mají výše uvedené významy.
Ve výhodném provedení se tento vynález týká sloučeniny obecného vzorce (Vllb), ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph, ““ představuje dvojnou vazbu a P je THP skupina:
V dalším aspektu se předmětný vynález týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce (Vile):
(Vile) kde
A je skupina (CH2)2Ph nebo CH2OR' , kde R'' ’ představuje fenylovou skupinu, která je v meta poloze substituovaná skupinou CF3; a představuje dvojnou vazbu nebo jednoduchou vazbu;
při kterém se sloučenina obecného vzorce (Vila):
• ·
kde
A, P a mají shora definovaný význam odchraňuje.
Skupina P vhodně představuje tetrahydropyranylovou (THP) nebo silyletherovou chránící skupinu. Výhodně skupina P představuje THP chránící skupinu.
Způsoby odchránění chráněných hydroxylových skupin jsou zkušenému odborníkovi dobře známé. Pokud P představuje THP skupinu, je možné skupinu chránící hydroxylovou skupinu odstranit reakcí s pyridinium-p-toluensulfonátem (PPTS) v methanolu.
Ve výhodném provedení vynálezu představuje A skupinu (C^LPh a “·“· představuje dvojnou vazbu:
V dalším aspektu se předmětný vynález týká sloučenin obecného vzorce (Vile):
kde A a • · , · · « » · ··
(VHc) mají výše definovaný význam.
Ve výhodném provedení se předmětný vynález týká sloučeniny obecného vzorce (Vile), ve kterém A představuje skupinu (CřLUPh a “··“ představuje dvojnou vazbu:
V dalším aspektu se tento vynález týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce (Via), (VIb), (Víc), (Va), (Vb) nebo (Vc):
kde
A je skupina vybraná ze souboru zahrnujícího C1-C6 alkylovou skupinu; C7-C16 aralkylovou skupinu, ve které je arylová skupina případně substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující C1-C6 alkylovou skupinu, atom halogenu a skupinu CF3; a skupinu (CH2)nOR', kde n je číslo od 1 do 3 a R' představuje C6-Ci0 arylovou skupinu, která je případně substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující C1-C6 alkylovou skupinu, atom halogenu a skupinu CF3; a
P je skupina chránící hydroxylovou skupinu;
při kterém se sloučenina obecného vzorce (Vila), sloučenina obecného vzorce (Vllb) nebo sloučenina obecného vzorce (Vile)
kde
A a P mají výše uvedené významy a představuje dvojnou vazbu nebo jednoduchou vazbu, podrobuje dihydroxylaci.
• » (Vllb) nebo pak uvedená
Pokud sloučenina obecného vzorce (Vila), (Vile) obsahuje více než jednu dvojnou vazbu, dihydroxylace probíhá na koncové dvojné vazbě
Skupina P vhodně představuje tetrahydropyranylovou (THP) nebo silyletherovou chránící skupinu. Výhodně P představuje THP chránící skupinu.
Vhodné způsoby dihydroxylace dvojných vazeb jsou odborníkovi v daném oboru dobře známé. Výhodně používaným reakčním činidlem je N-methylmorfolin-N-oxid (NMO) v přítomnosti katalytického množství oxidu osmičelého. Jako rozpouštědlo se výhodně používá směs tetrahydrofuranu (THF) a vody (4:1). Uvedená reakce se výhodně provádí při teplotě v rozmezí od -10 do -4 °C.
Ve výhodném provedení tohoto vynálezu A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu, představuje dvojnou vazbu a sloučenina obecného vzorce (Víla) reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce (Via):
Ve druhém výhodném provedení tohoto vynálezu A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu, ·““= představuje dvojnou vazbu a sloučenina obecného vzorce (Vllb) reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce (VIb):
.1 «· »· t t · , * ···
OsO4, NMO, THF: voda
-k
Ve třetím výhodném provedení tohoto vynálezu A představuje skupinu (CH2)2Ph, ·***“ představuje dvojnou vazbu a sloučenina obecného vzorce (Vile) reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce (Víc):
Dalším aspektem tohoto vzorců (Via), (VIb), (Víc), vynálezu jsou sloučeniny obecných (Va), (Vb) a (Vc):
• * • « • ·· ζ • · · · ·
kde A a Ρ mají výše definovaný význam.
Ve výhodném provedení se předmětný vynález týká sloučenin obecných vzorců (Via), (VIb), (Va) a (Vb), kde A představuje skupinu (CH2)2Ph a P představuje THP skupinu, a sloučenin obecných vzorců (Víc) a (Vc), kde A představuje skupinu (CH2)2Ph:
V dalším aspektu se tento vynález týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce (Va), (Vb) nebo (Vc):
kde
A je skupina vybraná ze souboru zahrnujícího Ci-Cg alkylovou skupinu; C7-C16 aralkylovou skupinu, ve které je ary• · • « ·
4 4 ·
.. ϊ ·
♦ · · • * · • · :
• 4 · lová skupina případně substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující C1-C6 alkylovou skupinu, atom halogenu a skupinu CF3; a skupinu (CřDnOR', kde n je číslo od 1 do 3 a R' představuje Cg-Cio arylovou skupinu, která je případně substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující Ci-Cg alkylovou skupinu, atom halogenu a skupinu CF3; a
P je skupina chránící hydroxylovou skupinu;
pri kterem je sloučenina obecného vzorce (Via), sloučenina obecného vzorce (VIb) nebo sloučenina obecného vzorce (Víc)
kde A a P mají shora uvedený význam, podrobena redukci dvojné vazby.
Skupina P vhodně představuje tetrahydropyranylovou (THP) nebo silyletherovou chránící skupinu. Výhodně představuje P THP chránící skupinu.
Vhodné způsoby redukce dvojných vazeb jsou zkušenému odborníkovi dobře známé. Při výhodném způsobu se uvedená dvojná vazba hydrogenuje, např. zaváděním vodíku při tlaku 275,8 kPa (40 psi) do reakční směsi, která obsahuje kataly23 zátor, jímž je 5% Pd na aktivním uhlí, přičemž tato reakce se provádí v ethanolu jakožto rozpouštědle.
·* ·♦ · • 0 · ζ • · · i ► ♦ · · · :
• · · · ·« ·· •« · · * · · • * * ·· ·· ·· ·· : tt..
• · · ·· .»
Ve výhodném provedení tohoto vynálezu A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu a sloučenina obecného vzorce (Via) reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce (Va) :
Ve druhém výhodném provedení tohoto vynálezu A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu a sloučenina obecného vzorce (VIb) reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce (Vb) :
5% Pd/C H2 (275,8 kPa)
EtOH
-
Ve třetím výhodném provedení tohoto vynálezu A představuje skupinu (CH2)2Ph a sloučenina obecného vzorce (Víc) reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce (Vc):
V dalším aspektu se tento vynález týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce (IVa), (IVb) nebo (IVc):
kde
A je skupina vybraná ze souboru zahrnujícího Οχ-Οβ alkylovou skupinu; C7-Ci6 aralkylovou skupinu, ve které je arylová skupina případně substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující Ci-C6 alkylovou skupinu, atom halogenu a skupinu CF3; a skupinu (CH2)nOR' , kde n je číslo od 1 do 3 a R' představuje Οβ-Οχο arylovou skupinu, která je případně substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující C1-C6 alkylovou skupinu, atom halogenu a skupinu CF3;
je skupina chránící hydroxylovou skupinu; a představuje dvojnou vazbu nebo jednoduchou vazbu;
« * • · ·
• · ·· ·· při kterém je sloučenina obecného vzorce (Via), (Vb), (Víc) nebo (Vc):
(Va), (VIb),
kde A a P máji shora uvedený význam, podrobena reakci, při niž dochází k odštěpení diolu.
Skupina P vhodně představuje tetrahydropyranylovou (THP) nebo silyletherovou chránící skupinu. Výhodně představuje P THP chránící skupinu.
Vhodné způsoby odštěpení diolu jsou zkušenému odborníkovi dobře známé. Při výhodném způsobu se používají dva ekvivalenty směsi jodistanu sodného a oxidu křemičitého v poměru 1:1. Jako rozpouštědlo se vhodně používá směs vody a dichlormethanu.
Ve výhodném provedení tohoto vynálezu A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu, představuje jednoduchou vazbu a sloučenina obecného vzorce (Va) reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce (IVa):
• ·· • · · • · • * ··
Ve druhém výhodném provedení tohoto vynálezu A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu, představuje jednoduchou vazbu a sloučenina obecného vzorce (Vb) reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce (IVb):
OH
Ve třetím výhodném provedení tohoto vynálezu A představuje skupinu (CH2)2Ph, představuje jednoduchou vazbu a sloučenina obecného vzorce (Vc) reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce (IVc):
OH />H (12) in
• · • ··· • · · ·· ·· * · · • · • · ϊ
Α· ··
V dalším aspektu se tento vynález týká sloučeniny obecného vzorce (IVb), ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu a představuje jednoduchou vazbu:
Sloučeniny obecných vzorců (IVa), (IVb) nebo (IVc):
kde
A je skupina vybraná ze souboru zahrnujícího Ci~C6 alkylovou skupinu; C7-C16 aralkylovou skupinu, ve které je arylová skupina případně substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující Ci-Cg alkylovou skupinu, atom halogenu a skupinu CF3; a skupinu (CH2)nOR' , kde n je číslo od 1 do 3 a R' představuje C6-Cio arylovou skupinu, která je případně substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující Ci-Cě alkylovou skupinu, atom halogenu a skupinu CF3;
je skupina chránící hydroxylovou skupinu; a ·· ·♦
I · · • · • 4» * · » · · • ·· • · · • · ϊ ·: : ·: ’ ’· ···..· ·· ·· »· ·· * ♦« , ···♦.
* * * • · « ·· ·* představuje dvojnou vazbu nebo jednoduchou vazbu;
mohou reagovat s Wittigovými reakčními činidly za vzniku sloučenin obecných vzorců (lila), (Illb) a (IIIc):
kde A, P a mají shora uvedený význam.
Vhodná Wittigova reakční činidla budou odborníkovi v dané oblasti techniky dobře známa. Výhodným Wittigovým reakčním činidlem je (4-karboxybutyl)trifenylfosfoniumbromid, přičemž toto činidlo reaguje se sloučeninou obecného vzorce (IVa), (IVb) nebo (IVc) a terč. butoxidem draselným v tetrahydrofuranu (THF) při teplotě 0 °C.
Například sloučenina obecného vzorce (IVa), ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu a “ představuje jednoduchou vazbu, reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce (lila):
• · • · • ··· > · · ;
I · · · ·· ··
Podle druhého příkladu reaguje sloučenina obecného vzorce (IVb), ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu a ““ představuje jednoduchou vazbu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (Illb):
Podle třetího příkladu reaguje sloučenina obecného vzorce (IVc), ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph a —“ představuje jednoduchou vazbu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (IIIc):
Sloučeniny obecných vzorců (lila), (Illb) nebo (IIIc):
·* ·» • · ··· ► * · ϊ ·· ·· ·* ··► · · « «Μ » · · · • ♦ *· * • * * ϊ « · · * ♦ · ·*
kde
A je skupina vybraná ze souboru zahrnujícího Ci-C6 alkylovou skupinu; C7-Ci6 aralkylovou skupinu, ve které je arylová skupina případně substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující C1-C6 alkylovou skupinu, atom halogenu a skupinu CF3; a skupinu (CH2)nOR', kde n je číslo od 1 do 3 a R' představuje Cg-Cio arylovou skupinu, která je případně substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující Ci~C6 alkylovou skupinu, atom halogenu a skupinu CF3;
P je skupina chránící hydroxylovou skupinu; a představuje dvojnou vazbu nebo jednoduchou vazbu;
mohou být esterifikovány nebo amidovány za vzniku sloučenin obecných vzorců (Ila), (lib) a (I):
• Φ ·· » ♦ * » · ··· • · · · • · • *
·« ·· ► · · -1 ·· ··
(11b)
OR'' a skupinu kde A, P a mají shora uvedený význam a
B je vybrané ze skupiny zahrnující skupinu NHR'', kde R'' představuje Cj-C6 alkyl.
Vhodná esterifikační/amidační reakční činidla budou odborníkovi v dané oblasti techniky dobře známa. Výhodným esterifikačním reakčním činidlem je 2-jodpropan (isopropyljodid), přičemž reakční směs dále obsahuje bázi, jako je 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU). Jako rozpouštědlo se vhodně používá aceton: Výhodným amidačním reakčním činidlem je ethylamin (EtNH2) , přičemž reakční směs vhodně dále obsahuje hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDCHC1). Amidace je rovněž možné dosáhnout pomocí vícestupňového postupu, při kterém se sloučenina obecného vzorce (lila), (Illb) nebo (IIIc) nejprve esterifikuje a poté se vzniklý produkt vystaví působení amidačního reakčního činidla, jako je ethylamin.
Například sloučenina obecného vzorce (lila), ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu a ·· ·· • · · • ♦ ·*· • · · · • · 4 * ·♦ *· • 4 ·* • « « představuje jednoduchou vazbu, se esterifikuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce (Ha) :
• 4 ·♦ » · · * • · ·*· B « · · • ♦ * J · * * ·· • · ! • «
Podle druhého příkladu se sloučenina obecného vzorce (lila), ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu a ““ představuje jednoduchou vazbu, amiduje za vzniku sloučeniny obecného vzorce (Ha):
Podle třetího příkladu se sloučenina obecného vzorce (IIIc), ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph a “““ představuje jednoduchou vazbu, esterifikuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I), která je všeobecně známá pod označením latanoprost:
Sloučeniny obecných vzorců (Ha) nebo (líc):
kde
A je skupina vybraná ze souboru zahrnujícího C1-C6 alkylovou skupinu; C7-C16 aralkylovou skupinu, ve které je arylová skupina případně substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující C1-C6 alkylovou skupinu, atom halogenu a skupinu CF3; a skupinu (CH2)nOR', kde n je číslo od 1 do 3 a R' představuje C6-Cio arylovou skupinu, která je případně substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující Ci-C6 alkylovou skupinu, atom halogenu a skupinu CF3;
P je skupina chránící hydroxylovou skupinu;
představuje dvojnou vazbu nebo jednoduchou vazbu; a
B je vybrané ze skupiny zahrnující skupinu OR'' a skupinu NHR'', kde R'' představuje C1-C6 alkyl, mohou být odchráněny za vzniku sloučenin obecného vzorce (I):
(D • * kde A, B a mají shora uvedený význam.
Vhodná reakční činidla pro odštěpení chránících skupin jsou odborníkovi v dané oblasti techniky dobře známa. Výhodným reakčním činidlem je pyridinium-p-toluensulfonát (PPTS) v methanolu jakožto rozpouštědle.
Například sloučeninu obecného vzorce (Ha), ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu, “ představuje jednoduchou vazbu a B představuje skupinu O1Pr, je možné odchránit za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I), která je všeobecně známá pod označením latanoprost:
Podle druhého příkladu je možné sloučeninu obecného vzorce (Ha), ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu, “““ představuje jednoduchou vazbu a B představuje skupinu NHEt, odchránit za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I), která je všeobecně známá pod označením bimatoprost:
PPTS
MeOH
• · • ·
Předmětný vynález se dále týká způsobů syntézy latanoprostu postupy znázorněnými na schématu 2:
• · • ·
(d) (d)
(ť) (d)
▼
(O (0 ▼
▼
• ·
(a) 1,4 adice kuprátového reakčního činidla vytvořeného ze sloučeniny obecného vzorce (IX); (b) stereoselektivní redukce;
(c) ochránění skupinou chránící hydroxylovou skupinu; (d) dihydroxylace; (e) redukce; (f) odštěpení diolu; (g) Wittigova reakce; (h) esterifikace; (i) odchránění.
• · • 9
Předmětný vynález se dále týká způsobů syntézy bimatoprostu postupy znázorněnými na schématu 3:
·· · · » * · · ·· ♦ · • · ·· • ·
Schéma 3
9
(a) 1,4 adice kuprátového reakčního činidla vytvořeného ze sloučeniny obecného vzorce (IX); (b) stereoselektivní redukce;
(c) ochránění skupinou chránící hydroxylovou skupinu; (d) dihydroxylace; (f) odštěpení diolu; (g) Wittigova reakce;
(h) amidace; (i) odchránění.
Předmětný vynález se dále týká způsobů syntézy travoprostu postupy znázorněnými na schématu 4:
i i
. . J • · · · • «0 · ·· ··
Schéma 4 - pokračování
(a) 1,4 adice kuprátového reakčního činidla vytvořeného ze sloučeniny obecného vzorce (IX); (b) stereoselektivní redukce;
(c) ochránění skupinou chránící hydroxylovou skupinu; (d) di• « • * *
ι;..
• « * • · * hydroxylace; (f) odštěpení diolu; (g) Wittigova reakce;
(h) esterifikace; (i) odchránění.
Předmět vynálezu bude dále popsán s odkazem na následující příklady, které slouží jen pro ilustraci a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Syntéza vinyljodidu (1)
Stupeň (a): Tříhrdlá baňka s kulatým dnem o objemu 5 litrů, která byla opatřena mechanickým míchadlem, přikapávací nálevkou, chladicí lázní a sondou pro měření vnitřní teploty, byla v dusíkové lázni naplněna AICI3 (217,48 g, 1,63 mol,
1,1 ekvivalentu) a CH2CI2 (1 litr). Reakční směs byla ochlazena pomocí lázně obsahující směs vody, soli a methanolu a současně bylo zapnuto míchání směsi. Jakmile teplota směsi byla < -10 °C, byl do reakční směsi pomocí přikapávací nálevky pomalu přidán roztok 3-fenylpropionylchloridu (Aldrich, 250 g, 1,48 mol, 1 ekvivalent) a bis (trimethylsilyl)acetylenu (GFS Chemicals, 278 g, 1,63 mol, 1,1 ekvivalentu) v CH2C12 (1 litr), přičemž během uvedeného přidávání byla teplota reakční směsi • ··
• · ·· ·♦ • » · • · ··· • · * !
• · ♦ · ·« ·♦ udržována na hodnotě 0 °C. Po skončení přidávání uvedených sloučenin byla chladicí lázeň odstavena a reakční směs byla ponechána ohřát za nepřetržitého míchání na teplotu místnosti. Po uplynutí přibližně 0,5 hodiny byla provedena TLC vzorku reakční směsi, aby se zjistilo, zda je reakce již skončena. Po skončení reakce (přibližně po 20 minutách) byla reakční směs za neustálého míchání pomalu vylita do fosfátového pufru (pH ~7, 4 litry). Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována CH2CI2 (500 ml) . Organické vrstvy byly spojeny, promyty 10% vodným roztokem NaCl (2 x 750 ml), vysušeny nad bezvodým MgSO4 (500 g) , přefiltrovány a z filtrátu bylo ve vakuu odstraněno rozpouštědlo, čímž byl získán tmavý olej. Uvedený olej byl dále sušen ve vysokém vakuu při teplotě místnosti a po dobu přibližně 18 hodin.
Stupeň (b): Tříhrdlá baňka s kulatým dnem o objemu 12 litrů, která byla opatřena mechanickým míchadlem a přikapávací nálevkou, byla naplněna olejem připraveným ve stupni (a) (316 g, 1,37 mol, 1 ekvivalent) a methanolem (3 litry). K této směsi byl pomalu pomocí přikapávací nálevky přidán 0,01M roztok Na2B4C>7. IOH2O (11,44 g ve 3 litrech H2O) . Směs byla míchána při teplotě místnosti. Postup reakce byl monitorován pomocí TLC. Po skončení reakce (přibližně po 30 minutách) bylo pH reakční směsi upraveno pomocí IN HC1 (82,6 ml) na hodnotu ~3 (podle pH papírku). Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a vodná vrstva byla extrahována CH2CI2 (3 x 500 ml). Organické vrstvy byly spojeny, promyty solankou (500 ml), vysušeny nad bezvodým MgSO4, přefiltrovány a z filtrátu bylo ve vakuu odstraněno rozpouštědlo za vzniku tmavého viskozního oleje.
Tento olej byl ponechán projít skrz vrstvu silikagelu (550 g) s použitím směsi 2,5 % EtOAc/heptan (objemová procenta, 5 litrů) jakožto eluentu.
Stupeň (c): Tříhrdlá baňka s kulatým dnem o objemu 5 litrů, která byla vybavena mechanickým míchadlem, přikapávací nálevkou a sondou pro měření vnitřní teploty, byla naplněna olejem připraveným ve stupni (b) (121,36 g, 0,77 mol, 1 ekvivalent), Nal (117,42 g, 0,78 mol, 1,02 ekvivalentu), n-Bu4NI (28,4 g, 0,077 mol, 10 % mol.) a MTBE (1213 ml). Bylo započato s mícháním směsi. K reakční směsi byla pomocí přikapávací nálevky a za neustálého míchání pomalu přidána 4M H2SO4 (348 g) .
Po přibližně 0,5 hodiny bylo do reakční směsi přidáno další množství 4M H2SO4 (174 g) . Skončení reakce bylo monitorováno pomocí TLC. Po skončení reakce (po přibližně 4,5 hodiny) byla reakční směs převedena do 41itrové dělicí nálevky. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována MTBE (500 ml). Organické vrstvy byly spojeny a promyty 5% vodným roztokem NaHCO3 (2 x 750 ml), nasycenou solankou (750 ml), vysušeny nad bezvodým MgSO4 (300 g), přefiltrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu za vzniku hnědočerveného viskózního oleje. Tento olej byl ponechán projít skrz vrstvu silikagelu (600 g) s použitím směsi 2,5 % EtOAc/heptan (objemová procenta, 6 litrů) jakožto eluentu, čímž byl získán viskózní olej, který byl dále sušen ve vysokém vakuu při teplotě místnosti a po dobu přibližně 18 hodin.
Stupeň (d): Tříhrdlá baňka s kulatým dnem o objemu 1 litr, která byla opatřena chladicí lázní, magnetickým míchadlem, přívodem dusíku a sondou pro měření vnitřní teploty, byla naplněna olejem připraveným ve stupni (c) (35 g, 0,12 mol, ekvivalent), suchým toluenem (350 ml) a R-2-methyl-CBS44 • 4
4
444
4 *
4 · ·
• · * • · • · · • 4 4 • · ·· ♦ ♦ • · « .· • * * .
• · · * • · * .
·· ·· oxazoborolidinem (Callery Chemicals, 24,47 ml, 20 mol. %, 1M roztok v toluenu). Směs byla za neustálého míchání ochlazena v lázni aceton-suchý led na teplotu -78 °C (vnitřní teplota směsi) a pomocí lineárního dávkovače k ní byl během 8 až 9 hodin přidán roztok katecholboranu (Callery Chemicals, 29,34 g,
0,25 mol, 2 ekvivalenty) v suchém toluenu (260 ml). Po skončení přidávání uvedeného roztoku byla reakční baňka ponechána v lázni a reakční směs byla ponechána přes noc pomalu ohřát na teplotu místnosti. TLC analýzou bylo prokázáno, že reakce byla skončena. Směs byla ochlazena na teplotu -10 °C (lázeň sůlled) a pomalu k ní byl přidán methanol (150 ml). Směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti (~20 °C) a byl k ní přidán 4M roztok NaOH (165 ml). Vzniklý dvoufázový roztok byl přibližně 45 minut ponechán míchat při teplotě místnosti a následně převeden do dělicí nálevky. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla zpětně promyta toluenem (100 ml). Organické vrstvy byly spojeny a promyty 4M HCI (2 x 150 ml), nasycenou solankou (250 ml), vysušeny nad bezvodým MgSO4 (100 g), přefiltrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku viskózního oleje, který stáním při teplotě místnosti ztuhl. Surový produkt byl přečištěn pomocí chromatografie na silikagelu (250 g) s použitím směsi 5 % EtOAc/heptan (objemová procenta) jakožto eluentu. Produkt byl získán ve formě pevné látky (30 g), která byla dále triturována při teplotě místnosti heptanem (60 ml), za vzniku bělavé pevné látky. Tato pevná látka byla izolována vakuovou filtrací a sušena při vysokém vakuu při teplotě místnosti a po dobu přibližně 16 hodin.
Stupeň (e): Hydroxylová skupina v produktu ze stupně (d) byla ochráněna, přičemž pro toto chránění byly použity 3,4-dihydro-2H-pyran a standardní podmínky.
Syntéza cyklopentenonu (2)
Stupeň (a): Tříhrdlá baňka s kulatým dnem o objemu 22 litrů, která byla opatřena mechanickým míchadlem, teplotní sondou a přikapávací nálevkou, byla propláchnuta dusíkem a naplněna 2M roztokem allylmagnesiumchloridu v THF (8 litrů, 16 mol). Baňka byla chlazena v ledové lázni tak, aby vnitřní teplota reakční směsi klesla na 5 °C. K uvedenému Grignardovu roztoku byl pomalu během 4,75 hodiny přidán roztok 2-furaldehydu (1,2 kg, 12,5 mol) v bezvodém THF (2 litry), přičemž vnitřní teplota směsi byla udržována pod 12 °C. TLC analýza po uplynutí 15 minut prokázala, že reakce byla skončena. Reakční směs byla rozložena postupným přidáním nasyceného roztoku NH4C1 (4 litry), vody (2 litry) a koncentrované HC1 (1,4 litru). Jednotlivé vrstvy byly od sebe odděleny a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (3 litry). Spojené organické vrstvy byly promyty solankou (800 g NaCl rozpuštěných ve 3 litrech vody) a zahuštěny na rotační vakuové odparce, čímž byl získán produkt adice ve formě tmavě zbarveného oleje (2,1 kg), jenž
4· «♦ *♦ » · 4 · • · ··• · * 1 «« ·· · · • · · ♦ • · · · * * 1
4· ·· byl bez dalšího přečištění použit v následujícím reakčním stupni. XH NMR spektrum odpovídalo předpokládané struktuře.
Stupeň (b): Tříhrdlá baňka s kulatým dnem o objemu 22 litrů, která byla vybavena mechanickým míchadlem, teplotní sondou a topným pláštěm, byla naplněna pufrovaným roztokem o pH 4,80. Do baňky byl najednou přidán roztok produktu ze stupně (a) (500 g, 2,9 mol) v 1,4-dioxanu (1,5 litru) a vzniklá směs byla během 5,5 hodiny zahřáta na teplotu přibližně 95 °C. Reakční směs byla míchána při této teplotě po dobu přibližně 60 hodin, přičemž po uplynutí této doby bylo pomocí TLC analýzy prokázáno téměř úplné spotřebování produktu ze stupně (a). Reakční směs byla ponechána zchladnout na teplotu 50 °C a za neustálého míchání k ní byl přidán pevný NaCl (6 kg). Vzniklý roztok byl extrahován ethylacetátem (1x3 litry a 1 x 2 litry) a spojené organické vrstvy byly vysušeny nad bezvodým MgSO4. Sušicí činidlo bylo odfiltrováno a filtrát byl zahuštěn při sníženém tlaku. Získaný olej byl kodestilován s toluenem (250 ml) a vysušen ve vysokém vakuu, čímž byl získán červenohnědý viskózní olej (456 g).
Stupeň (c): Tříhrdlá baňka s kulatým dnem o objemu 5 litrů, která byla vybavena mechanickým míchadlem a přívodem dusíku, byla naplněna shora připravenou enonovou směsí (456 g), toluenem (3,5 litru), triethylaminem (367,3 g, 3,6 mol) a bezvodým tribromacetaldehydem (92,65 g, 0,33 mol). Vzniklá směs byla ponechána míchat 21 hodin při teplotě místnosti a následně zředěna vodou (3 litry). Jednotlivé vrstvy byly od sebe odděleny a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (3 x 0,75 litru). Spojené organické vrstvy byly promyty 25% (m/v) roztokem solanky (2 litry) a vysušeny nad bezvodým MgSO4.
φφ ·· • * · • · ··♦ ♦ · · ’ φ · · ·« *♦ • · · · • · · · • · · ♦ • φ · · φφ ♦· φ» ·· • φ * • ·· φφ φφ
Sušicí činidlo bylo odfiltrováno a filtrát byl zahuštěn při sníženém tlaku za vzniku tmavého viskózního oleje (415 g). Uvedený olej byl chromatografován na silikagelu (1 kg) s elucí směsí ethylacetát/heptan (15:85, 7 litrů), ethylacetát/heptan (30:70, 2 litry) a ethylacetát/heptan (50:50, 5 litrů), čímž byl získán enon ve formě oleje (199 g, výtěžek 50 %).
Stupeň (d): Enon připravený ve stupni (c) byl rozštěpen pomocí chirální chromatografie se simulovaným pohyblivým ložem (SMB). Požadovaný R-enantiomer byl získán v optické čistotě > 99 %.
Za účelem vytvoření cyklopentenonu (2) byla hydroxylová skupina R-enantiomeru připraveného ve stupni (d) ochráněna pomocí 3,4-dihydro-2H-pyranu a standardních postupů.
Příklad 1
1,4-Adice kuprátového reakčního činidla vytvořeného ze sloučeniny obecného vzorce (IX)
1) n-BuLi, TBMJE
2) CuCN, TBME, MeLi
Suchá tříhrdlá baňka s kulatým dnem o objemu 250 ml, která byla opatřena magnetickým míchadlem, teplotní sondou a gumovým šeptem, byla propláchnuta dusíkem. Uvedená baňka byla naplněna roztokem vinyliodidu (1) (8,43 g, 22,65 mmol) v terč. butyl·· ·* » · • *·* • · · • ♦ · ·«
methyletheru (TBME, 40 ml) a ochlazena v lázni aceton-suchý led. K roztoku byl přidán roztok n-butyllithia ve směsi hexanů (2,517M, 9,5 ml, 23,8 mmol) a reakční směs byla míchána 2 hodiny při teplotě -78 °C.
Suchá tříhrdlá baňka s kulatým dnem o objemu 1 litr, která byla opatřena magnetickým míchadlem, teplotní sondou a gumovým šeptem, byla propláchnuta dusíkem a naplněna pevným kyanidem měďným (2,12 g, 23,78 mmol). Do baňky byl přidán bezvodý TBME (60 ml) a baňka byla ochlazena v lázni aceton-suchý led na teplotu -78 °C. K míchané suspenzi byl pomalu přidán roztok methyllithia ve směsi THF-kumen (ÍM, 23,78 ml, 23,78 mmol). Po skončení přidávání byla baňka umístěna do lázně s ledem a obsah byl míchán po dobu 30 minut, za vzniku čirého roztoku. Roztok kuprátu byl znovu ochlazen na teplotu -78 °C a z uvedené baňky o objemu 250 ml byl k němu kapilárou přidán roztok vinyllithia. Vzniklý žlutý roztok byl rychle ohřát na teplotu -40 °C, míchán 20 minut a znovu ochlazen na -78 °C. K roztoku byl kapilárou přidán roztok cyklopentenonu(2) (2,52 g,
11,34 mmol) v bezvodém TBME (30 ml) a reakční směs byla míchána 30 minut při teplotě -78 °C. Reakční baňka byla vyjmuta z chladicí lázně a reakční směs byla rozložena opatrným přidáním nasyceného roztoku NH4CI (15 ml) . Jednotlivé vrstvy byly od sebe odděleny a organická vrstva byla promyta směsí NH4OH/NH4CI (1:9, 2 x 200 ml). Spojené vodné promývací roztoky byly zpětně extrahovány TBME (100 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty nasycenou solankou (100 ml), vysušeny (Na2SO4) , přefiltrovány a filtrát byl zahuštěn ve vakuu, čímž byl získán světle žlutý olej (22,80 g). Tento olej byl chromatografován na silikagelu (200 g) s elucí směsí ethylacetát/heptan (1:9, 1 litr) a ethylacetát/heptan (1,5:8,5, 3 litry), čímž byl získán čistý • · • · · • ·· • · · • · * ·· ·· ·*.
♦ · · * produkt (3) (4,15 g, výtěžek 78,6 %) . 1H NMR spektrum odpovídalo předpokládané struktuře.
Příklad 2
Stereoselektivní redukce
Suchá tříhrdlá baňka s kulatým dnem o objemu 250 ml, která byla opatřena magnetickým míchadlem, teplotní sondou a přikapávací nálevkou, byla propláchnuta dusíkem. Baňka byla naplněna roztokem L-selektridu v THF (IM, 16,25 ml, 16,25 mmol) a ochlazena v lázni aceton-suchý led na teplotu -78 °C. Do baňky byl během 35 minut pomalu přidán pomocí přikapávací nálevky roztok sloučeniny (3) (3,80 g, 8,13 mmol) v bezvodém THF (60 ml) a vzniklá směs byla míchána 4,5 hodiny při teplotě -78 °C. Analýza TLC prokázala, že reakce byla skončena. Chladicí lázeň byla odstavena a reakční směs byla rozložena postupným přidáním 30% peroxidu sodného (2,2 ml, 19,4 mmol) a nasyceného roztoku NH4C1 (50 ml). Ke směsi byl přidán ethylacetát (200 ml) a jednotlivé vrstvy byly od sebe odděleny.
Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (200 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty 10% roztokem hydrogensiřičitanu sodného (50 ml) , vysušeny (Na2SO4) , přefiltrovány a filtrát byl zahuštěn, čímž byl získán surový produkt (5,05 g). Tento materiál byl ehromatografován na silikagelu (75 g) s elucí směsí ethylacetát/heptan (1:9) a ethylacetát/heptan (3:7), čímž byl ·· ·· * · • ·** • « získán čistý produkt (4) (3,25 g, výtěžek 85,1 %). 1H NMR spektrum odpovídalo předpokládané struktuře.
Příklad 3a
Selektivní dihydroxylace «*
Roztok alkenu (4) (2,5 g, 5,3 mmol) v THF (20 ml) byl ochlazen na teplotu -9 °C a byl k němu přidán roztok monohydrátu N-methylmorfolinoxidu (NMO, 1,6 g, 11,7 mmol) ve vodě (4 ml). Ke směsi byl pomalu přidán roztok oxidu osmičelého (60 mg, 0,236 mmol) ve vodě (1,5 ml), přičemž teplota směsi byla udržována pod -7 °C. Po skončení přidávání byla reakční směs míchána 4 hodiny při teplotě od -7 do -5 °C. Reakční směs byla rozložena přidáním pevného hydrogensiřičitanu sodného (1,5 g), vzniklá směs byla 5 minut míchána a přefiltrována přes vrstvu celitu. Filtrační koláč byl promyt ethylacetátem a spojený filtrát byl promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická vrstva byla vysušena (Na2SO4) , přefiltrována a zahuštěna, čímž byl získán surový produkt ve formě tmavě hnědého oleje. Tento olej byl chromatografován na silikagelu (50 g) s elucí směsí methanol/dichlormethan (1:99) a methanol/dichlormethan (5:95), čímž byl získán čistý triol (7) ve formě žlutého oleje (2,3 g, výtěžek 86,8 %) . *H NMR spektrum odpovídalo předpokládané struktuře.
·« *« ·» • · • ·· • · · · • · · ♦ ♦ · ··
Příklad 3b
Selektivní dihydroxylace
ΤΗΓΛ
ÓTHP
OsO4, NMO, THF: voda
THPd
THP <5
OH
THJ
OTHP
Roztok alkenu (5) (11,37 g, 20,17 mmol) v THF (100 ml) byl ochlazen na teplotu -9 °C a byl k němu přidán roztok monohydrátu N-methylmorfolinoxidu (NMO, 6,84 g, 50,42 mmol) ve vodě (20 ml). Ke směsi byl pomalu přidán roztok oxidu osmičelého (256 mg, 1,010 mmol) ve vodě (6,42 ml), přičemž teplota směsi byla udržována pod -6,5 °C. Po skončení přidávání byla reakční směs míchána 4 hodiny při teplotě od -10 do -7,8 °C. Reakční směs byla rozložena přidáním pevného hydrogensiřičitanu sodného (6,84 g), vzniklá směs byla 5 minut míchána a přefiltrována přes vrstvu celitu. Filtrační koláč byl promyt ethylacetátem (200 ml) a spojené filtráty byly promyty nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická vrstva byla vysušena (Na2SO4) , přefiltrována a zahuštěna, čímž byl získán surový produkt ve formě tmavě hnědého oleje. Tento olej byl chromatografován na silikagelu (140 g) s elucí směsí ethylacetát/heptan (70:30), ethylacetátem a směsí methanol/ ethylacetát (2:98), čímž byl získán čistý diol (8) (8,70 g, výtěžek 72,1 %). 1H NMR spektrum odpovídalo předpokládané struktuře.
·» ··» · · · • · ·* • · · «« - .
* ··.» • · * • · · · ·· • · ··» • · · i • · ·-.
Příklad 4a
Redukce
Roztok alkenu (7) (2,3 g, 4,6 mmol) v ethanolu (200 ml) a
5% palladia na aktivním uhlí (obsahovalo 50 až 60 % hmotn. vody, 300 mg) byl míchán 4 hodiny pod tlakem vodíku 275,8 kPa (40 psi). Poté byl ke směsi přidán čerstvý podíl katalyzátoru (200 mg) a hydrogenace pokračovala dalších 8 hodin. Analýza pomocí ΧΗ NMR prokázala úplnou redukci dvojné vazby. Reakční směs byla přefiltrována přes vrstvu celitu a filtrát byl zahuštěn, čímž byl získán triol (10) ve formě oleje (2,1 g, výtěžek 91,3 %).
Příklad 4b
Redukce
• 0 ·· » · * » «000 • · · · • · · • 0 00 « · ·
Roztok alkenu (8) (9,32 g, 15,59 mmol) v ethylacetátu (200 ml) a 5% palladia na aktivním uhlí (obsahovalo 50 až 60 % hmotn. vody, 1,0 g) byl míchán 18 hodin pod tlakem vodíku 310,3 kPa (45 psi). Poté byl ke směsi přidán čerstvý podíl katalyzátoru (0,5 g) a hydrogenace pokračovala další 2 dny. Ke směsi byl přidán další podíl čerstvého katalyzátoru (0,5 g) a hydrogenace pokračovala další 1 den. Analýza pomocí ΧΗ NMR prokázala, že dvojná vazba nebyla zcela zredukována. Reakční směs byla přefiltrována, odpařen do sucha, získaný zbytek byl rozpuštěn v ethanolu (200 ml) a hydrogenován 24 hodin nad 5% palladiem na aktivním uhlí (0,5 g, tlak vodíku 275,8 kPa (40 psi)). Reakční směs byla přefiltrována přes vrstvu celitu a filtrát byl zahuštěn, čímž byl získán diol (11) ve formě bezbarvého oleje (8,40 g, výtěžek 89,8 %).
Příklad 5a
Odštěpení diolu
Směs jodistanu sodného (1,90 g, 8,14 mmol), silikagelu (2,00 g) a vody (2 ml) byla míchána dokud nebyl získán volně sypatelný prášek. Tento prášek byl najednou přidán k roztoku triolu (10) (2,10 g, 4,14 mmol) v dichlormethanu (25 ml) a vzniklá směs byla míchána 2 hodiny při teplotě místnosti.
Pevné podíly byly odstraněny filtrací přes vrstvu Na2SO4 (5 g)
• · • · · • ·
a filtrát byl odpařen do sucha. Surový produkt byl chromatografován na silikagelu (30 g) s eluci směsí ethylacetát/heptan (20:80), čímž byl získán produkt (13) ve formě oleje, který stáním pomalu ztuhl (1,65 g, výtěžek 83,8 %). 1H NMR spektrum odpovídalo předpokládané struktuře.
Příklad 5b
Odštěpení diolu
Směs jodistanu sodného (5,00 g, 23,38 mmol), silikagelu (5,00 g) a vody (5 ml) byla míchána dokud nebyl získán volně sypatelný prášek. Tento prášek byl najednou přidán k roztoku diolu (11) (7,00 g, 11,69 mmol) v dichlormethanu (50 ml) a vzniklá směs byla míchána 3 hodiny při teplotě místnosti.
Pevné podíly byly odstraněny filtrací přes vrstvu Na2SO4 (10 g) a filtrát byl odpařen do sucha. Surový produkt byl chromatografován na silikagelu (55 g) s eluci směsí ethylacetát/heptan (15:85), čímž byl získán shora uvedený aldehyd (2,25 g, výtěžek 33,9 %) . 1H NMR spektrum odpovídalo předpokládané struktuře .
• · • · ·
Příklad 5c
Odštěpení diolu
Směs jodistanu sodného (155,0 g, 724,6 mmol), silikagelu (275 g) a vody (175 ml) byla míchána dokud nebyl získán volně sypatelný prášek. Tento prášek byl po částech přidán k roztoku surového triolu (7) (230 g, 369 mmol) v dichlormethanu (1,5 litru) a vzniklá směs byla míchána 4 hodiny při teplotě místnosti. K reakční směsi byl přidán pevný bezvodý síran sodný (500 g) a vzniklá směs byla 10 minut míchána. Pevné podíly byly izolovány vakuovou filtrací a filtrát byl ponechán projít skrz vrstvu silikagelu (175 g). Uvedená vrstva silikagelu byla postupně promyta dichlormethanem (2 litry) a ethylacetátem (2,5 litru) a spojené filtráty byly odpařeny do sucha. Získaný zbytek byl rozpuštěn v toluenu (0,5 litru) a zahuštěn do sucha, čímž byl získán surový laktol (23) (180 g). 1H NMR spektrum odpovídalo předpokládané struktuře.
• · • · • ·
Příklad 6a
Wittigova olefinace
Suchá tříhrdlá baňka s kulatým dnem o objemu 250 ml, která byla opatřena magnetickým míchadlem, teplotní sondou a gumovým šeptem, byla propláchnuta dusíkem. Baňka byla naplněna pevným 4-karboxybutylfosfoniumbromidem (3,67 g, 8,27 mmol) a bezvodým THF (20 ml) a tato směs byla ochlazena v lázni led-methanol na teplotu -12 °C. Pomocí injekční stříkačky byl ke směsi přidán roztok terč. butoxidu draselného (1,86 g, 16,54 mmol) v bezvodém THF (20 ml), přičemž vnitřní teplota reakční směsi byla udržována pod -9 °C. Vzniklá oranžovočervená suspenze byla 1 hodinu míchána při teplotě v rozmezí od -9 do -12 °C. Pomocí injekční stříkačky byl ke směsi přidán roztok laktolu (13) (1,60 g, 3,39 mmol) v bezvodém THF (20 ml), přičemž teplota reakční směsi byla udržována pod -6 °C. Vzniklá suspenze byla míchána 2 hodiny v chladu a poté byla reakční směs rozložena přidáním vody (50 ml). THF byl odstraněn při sníženém tlaku a ke zbytku byl přidán TBME (100 ml). Jednotlivé vrstvy byly od sebe odděleny a organická vrstva byla promyta 6% vodným roztokem chloridu sodného (60 ml). Spojené vodné vrstvy byly okyseleny 5% vodným roztokem kyseliny citrónové na pH 4,0 a extrahovány ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojené ethylacetátové extrakty byly promyty vodou (100 ml), vysušeny (Na2SO4) , pře• · · · » ♦ ♦ · » · · ·
I φ · · ·
I · · · ·· ·· filtrovány a filtrát byl zahuštěn, čímž byl získán bezbarvý sirup (1,90 g) , který byl bez přečištění použit v dalším reakčním stupni. Pomocí 1H NMR spektra bylo zjištěno, že uvedený sirup je tvořen směsí shora uvedené kyseliny (16) a nezreagované Wittigovy soli.
Příklad 6b
Wittigova olefinace
Suchá tříhrdlá baňka s kulatým dnem o objemu 250 ml, která byla opatřena magnetickým míchadlem, teplotní sondou a gumovým šeptem, byla propláchnuta dusíkem. Baňka byla naplněna pevným 4-karboxybutylfosfoniumbromidem (3,51 g, 7,93 mmol) a bezvodým THF (20 ml) a tato směs byla ochlazena v lázni led-methanol na teplotu -10 °C. Pomocí injekční stříkačky byl ke směsi přidán roztok terč. butoxidu draselného (1,78 g, 15,85 mmol) v bezvodém THF (10 ml). Vzniklá oranžovočervená suspenze byla 1 hodinu míchána při teplotě 0 °C, ochlazena na -10 °C a pomocí injekční stříkačky k ní byl přidán roztok aldehydu (14) (2,25 g, 3,96 mmol) v bezvodém THF (15 ml). Vzniklá suspenze byla míchána 2 hodiny v chladu a poté byla reakční směs rozložena přidáním vody (50 ml). THF byl odstraněn při sníženém tlaku a směs byla promyta TBME (2 x 70 ml). Spojené organické vrstvy byly extrahovány vodou (50 ml). Spojené vodné vrstvy byly okyseleny 5% vodným roztokem kyseliny citrónové na pH 3,0 • ·
·· ·· ί ··· • · · • φ · ·· ·· a extrahovány ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojené ethylacetátové extrakty byly vysušeny (Na2SO4) , přefiltrovány a filtrát byl zahuštěn, čímž byla získána surová kyselina (17) (3,30 g), která byla bez přečištění použita v dalším reakčním stupni.
Přiklad 6c
Wittigova olefinace
Suchá třihrdlá baňka s kulatým dnem o objemu 5 litrů, která byla opatřena mechanickým míchadlem, teplotní sondou a gumovým šeptem, byla propláchnuta dusíkem. Baňka byla naplněna pevným 4-karboxybutylfosfoniumbromidem (360,8 g, 814,4 mmol) a bezvodým THF (1,2 litru) a tato směs byla ochlazena v lázni led-sůl na teplotu -10 °C. Kapilárou byl ke směsi přidán roztok terč. butoxidu draselného (182,4 g, 1628,5 mmol) v bezvodém THF (0,5 litru), přičemž vnitřní teplota reakční směsi byla udržována pod 0 °C. Vzniklá oranžovočervená suspenze byla 2 hodiny míchána při teplotě nižší než 0 °C. Pomocí kapiláry byl ke směsi přidán roztok laktolu (23) (180 g, 369 mmol) v bezvodém THF (0,4 litru), přičemž teplota reakční směsi byla udržována pod 0 °C. Vzniklá suspenze byla míchána 1 hodinu v chladu a poté byla reakční směs rozložena opatrným přidáním vody (0,6 litru). Rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém tlaku a ke zbytku byla přidána voda (1,4 litru). Hodnota pH
• · · · • · · · • · ·· • · · · • · · · ♦ · ·* • · • · uvedené vodné směsi byla upravena přidáním 40% vodného roztoku kyseliny citrónové (300 ml) na 4 až 4,5 a takto upravená vodná směs byla extrahována ethylacetátem (1 x 1,5 litru a 1 x 0,6 litru). Spojené ethylacetátové extrakty byly promyty nasycenou solankou (0,5 litru), vysušeny (Na2SO4) , přefiltrovány a filtrát byl odpařen do sucha. Získaný zbytek byl triturován acetonem (1,0 litr), přefiltrován a filtrační koláč byl promyt acetonem (2 x 0,6 litru). Filtráty obsahovaly surovou kyselinu (26), která byla bez přečištění použita v dalším reakčním stupni.
Příklad 7a
Esterifikace
Surový produkt olefinace z příkladu 6a (1,84 g) byl rozpuštěn v acetonu (20 ml) a tento roztok byl ochlazen v ledové lázni. K roztoku byl přidán 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU, 2,02 g, 19,86 mmol) a 2-jodpropan (3,38 g, 13,24 mmol) a vzniklá směs byla ponechána 16 hodin míchat v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti. Reakční směs byla zahuštěna a získaný zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát (100 ml)a 5% vodný roztok kyseliny citrónové (50 ml). Jednotlivé vrstvy byly od sebe odděleny, organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a vysušena (Na2SO4) . Sušicí činidlo bylo odfiltrováno a filtrát byl odpa►
4» • · * řen do sucha. Zbytek byl chromatografován na silikagelu (30 g) s elucí směsí ethylacetát/heptan (15:85), čímž byl získán čistý ester (19) (1,41 g, výtěžek z laktolu (13) 69,2 %). 1H NMR spektrum odpovídalo předpokládané struktuře.
Příklad 7b
Esterifikace
Surový produkt olefinace z příkladu 6b (3,30 g) byl rozpuštěn v acetonu (30 ml) a tento roztok byl ochlazen v ledové lázni. K roztoku byl přidán 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU, 2,85 g, 18,72 mmol) a 2-jodpropan (4,77 g, 28,06 mmol) a vzniklá směs byla ponechána 64 hodin míchat v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti. Došlo k vytvoření objemné sraženiny. Reakční směs byla zahuštěna a získaný zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát (170 ml)a 5% vodný roztok kyseliny citrónové (75 ml). Jednotlivé vrstvy byly od sebe odděleny, organická vrstva byla promyta vodou (75 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (75 ml) a vysušena (Na2SO4) . Sušicí činidlo bylo odfiltrováno a filtrát byl odpařen do sucha. Zbytek byl chromatografován na silikagelu (30 g) s elucí směsí ethylacetát/heptan (15:85), čímž byl získán čistý ester (20) (2,18 g, výtěžek z aldehydu (14) 80,7 %). 1H NMR spektrum odpovídalo předpokládané struktuře.
• · • ·
Příklad 7c
Esterifikace
Spojené filtráty obsahující kyselinu (26) z příkladu 6c byly převedeny do suché tříhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 5 litrů, která byla opatřena mechanickým míchadlem, teplotní sondou a přikapávací nálevkou. Obsah baňky byl v ledové lázni ochlazen na 5 °C a smíchán s 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7enem (DBU, 225,0 g, 1480,6 mmol), přičemž teplota reakční směsi byla udržována pod 10 °C. Ke směsi byl při teplotě nižší než 15 °C pomalu přidán jodmethan (315,1 g, 2221,2 mmol) a vzniklá směs byla ponechána míchat přes noc v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti. K reakční směsi byl přidán druhý podíl jodmethanu (105,0 g, 740,4 mmol) a směs byla míchána dalších 5 hodin. Vysrážené soli byly odfiltrovány a filtrát byl odpařen do sucha. Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát (2,5 litru) a 10% vodný roztok kyseliny citrónové (0,6 litru). Jednotlivé vrstvy byly od sebe odděleny a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (0,6 litru). Spojené organické vrstvy byly promyty 20% solankou (0,6 litru), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (0,5 litru) a vysušeny (Na2SO4) . Sušicí činidlo bylo odfiltrováno a filtrát byl odpařen do sucha. Zbytek byl chromatografován na silikagelu (2 kg) s elucí směsí ethylacetát/heptan (15:85) a ethylacetát/heptan (25:75), čímž byl získán čistý ester (48) (86,8 g) a mírně • · · ♦ • · ·
kontaminovaná frakce produktu (58,5 g, celkový výtěžek z laktolu (23) 69,3 %). ΧΗ NMR spektrum odpovídalo předpokládané struktuře.
Příklad 8a
Odchránění
K roztoku esteru (19) (1,41 g, 2,35 mmol) v methanolu (20 ml) byl přidán pyridinium-p-toluensulfonát (PPTS, 30 mg, 0,12 mmol) a směs byla 4 hodiny zahřívána v olejové lázni, jejíž teplota byla udržována na 52 °C. Analýzou TLC bylo prokázáno, že došlo ke spotřebování veškeré výchozí látky. Do reakční směsi byl přidán pevný hydrogenuhličitan sodný (50 mg) a rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém tlaku. Získaný zbytek byl chromatografován na silikagelu (30 g) s elucí směsí ethylacetát/heptan (30:70, 1 litr), ethylacetát/heptan (50:50, 1 litr) a ethylacetát/heptan (65:35, 1,5 litru), čímž byl získán latanoprost (21) ve formě bezbarvého oleje (910 mg, výtěžek 90 %) . 1H NMR spektrum odpovídalo předpokládané struktuře.
9· · · ι · · 9 » · ·· • · · · • · * « * · · ·
Příklad 8b
Odchránění
K roztoku esteru (20) (2,15 g, 3,15 mmol) v methanolu (40 ml) byl přidán pyridinium-p-toluensulfonát (PPTS, 10 mg, 0,04 mmol) a směs byla 6 hodin zahřívána v olejové lázni, jejíž teplota byla udržována na 45 °C. Analýzou TLC bylo prokázáno, že došlo ke spotřebování veškeré výchozí látky. Do reakční směsi byl přidán pevný hydrogenuhličitan sodný (200 mg) a rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém tlaku. Získaný zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát (150 ml) a vodu. Jednotlivé vrstvy byly od sebe odděleny a organická fáze byla promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (25 ml) a vodou (25 ml). Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl chromatografován na silikagelu (40 g) s elucí směsí ethylacetát/heptan (35:65, 1 litr) a ethylacetát/heptan (50:50, litr), čímž byl získán latanoprost (21) ve formě bezbarvého oleje (1,14 g, výtěžek 83,7 %) . 1H NMR spektrum odpovídalo předpokládané struktuře.
• · ·· • « • · **· • · · • · * 4 ·« *·
Příklad 8c
Odchránění
K roztoku esteru (48) (86,7 g, 152,6 mmol) v methanolu (600 ml) byl přidán pyridinium-p-toluensulfonát (PPTS, 1,0 g, 4,0 mmol) a směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a následně 4 hodiny při teplotě 40 °C. Analýzou TLC bylo prokázáno, že došlo ke spotřebování veškeré výchozí látky. Rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém tlaku a získaný zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát (1,0 litr) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (300 ml). Jednotlivé vrstvy byly od sebe odděleny a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (0,2 litru). Spojené organické vrstvy byly odpařeny do sucha, získaný zbytek byl rozpuštěn v methanolu a tento roztok byl odpařen do sucha, čímž byl získán surový ester (49) (62,4 g) ve formě oleje. 1H NMR spektrum odpovídalo předpokládané struktuře.
Μ · · ♦ A ·
A A ·· • A
Příklad 9
Amidace
HO (49)
»Me NH2Et McOH
Óh
HO
X
HO (22)
ONHEt
ÓH
Silnostěnná skleněná nádoba o objemu 2 litry, která byla opatřena magnetickým míchadlem, byla naplněna roztokem esteru (49) (85,2 g, 212,7 mmol) v methanolu (0,4 litru) a 70% vodným roztokem ethylaminu (0,4 litru). Nádoba byla těsně uzavřena a její obsah byl zahříván a míchán 45 hodin v olejové lázni, jejíž teplota byla udržována na 90 °C. TLC analýzou bylo prokázáno spotřebování esteru (49). Těkavé podíly byly odstraněny při sníženém tlaku a zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát (1,5 litru) a nasycenou solanku (0,7 litru). Jednotlivé vrstvy byly od sebe odděleny a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (2 x 0,5 litru). Spojené organické vrstvy byly vysušeny (Na2SO4) , přefiltrovány a filtrát byl odpařen do sucha. Získaný zbytek byl chromatografován na silikagelu (1 kg) s postupnou elucí směsí ethylacetát/heptan (80:20, 4 litry), ethylcetátem (12 litrů), směsí methanol/ ethylacetát (1:99, 16 litrů) a směsí methanol/ethylacetát (2:99, 16 litrů). Získaný produkt (55,6 g) byl triturován terč. butylmethyletherem, čímž byl získán bimatoprost (22) ve formě pevné bílé látky (47,2 g). 1H NMR a 13C NMR spektra odpovídala předpokládané struktuře.
Claims (9)
1. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (VIII):
kde
A je skupina (CH2)2Ph nebo CH2OR' ' ' , kde R' ’ ' je fenylová skupina, která je v meta poloze substituovaná skupinou CF3;
P je skupina chránící hydroxylovou skupinu a představuje dvojnou vazbu nebo jednoduchou vazbu;
vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce (IX):
OP
0X) kde
A, P a mají shora definovaný význam a
X je odstupující skupina, reaguje za vzniku kuprátového reakčního činidla, které je podrobeno 1,4 adiční reakci se sloučeninou obecného vzorce (X) :
• · ♦ · ·«
9 9 · • · · ·» kde P má shora uvedený význam.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že P představuje tetrahydropyranylovou (THP) chránicí skupinu.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že X představuje atom jodu.
4 4 4 · ♦ 4 4 · • · · ·
h) esterifikaci, při které sloučenina obecného vzorce (IIIc), ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph a —“ představuje jednoduchou vazbu, reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I), kde A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu, představuje jednoduchou vazbu a B představuje skupinu OiPr:
44.
Způsob syntézy bimatoprostu, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:
a) 1,4 adiční reakci podle nároku 4,
b) selektivní redukci podle nároku 9,
c) dihydroxylaci podle nároku 24,
d) odštěpení diolu podle nároku 34, při kterém sloučenina obecného vzorce (Via), ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph a P představuje THP skupinu, reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce (IVa), kde
A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu a “““ představuje dvojnou vazbu,
f) Wittigovu reakci, při které sloučenina obecného vzorce (IVa), ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph, « «
P představuje THP skupinu a “““ představuje dvojnou vazbu, reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce (lila), kde A představuje skupinu (CH2)2Ph,
P představuje THP skupinu a —— představuje dvojnou vazbu:
999 9 9
9 9
g) amidaci, při které sloučenina obecného vzorce (lila), ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu a “““ představuje dvojnou vazbu, reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce (Ha), kde A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu, představuje dvojnou vazbu a B představuje skupinu NHEt:
e) odchránění, při kterém sloučenina obecného vzorce (Ha), ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph,
P představuje THP skupinu, “**“= představuje dvojnou • * · « ·♦ ♦* • · vazbu a B představuje skupinu NHEt, bimatoprostu:
reaguje za vzniku
45.
Způsob syntézy bimatoprostu, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:
a) 1,4 adiční reakci podle nároku 4,
b) selektivní redukci podle nároku 9,
c) ochránění hydroxylových skupin podle nároku 14,
d) dihydroxylaci podle nároku 25,
f) odštěpení diolu podle nároku 34, při kterém sloučenina obecného vzorce (VIb), ve kterém Ά představuje skupinu (CH2)2Ph a P představuje THP skupinu, reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce (IVb), kde A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu a “““ představuje dvojnou vazbu,
g) Wittigovu reakci, při které sloučenina obecného vzorce (IVb), ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph,
P představuje THP skupinu a představuje dvojnou vazbu, reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce (Illb), kde A představuje skupinu (CH2)2Ph, ·« • · · • · • · · • · · •
• 9
P představuje THP skupinu a představuje dvojnou vazbu:
h) amidaci, při které sloučenina obecného vzorce (Illb), ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu a představuje dvojnou vazbu, reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce (lib), kde A představuje skupinu.(CH2)2Ph, P představuje THP skupinu, “““ představuje jednoduchou vazbu a B představuje skupinu NHEt:
i) odchránění, při kterém sloučenina obecného vzorce (lib), ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph,
P představuje THP skupinu, představuje dvojnou vazbu a B představuje skupinu NHEt, reaguje za vzniku bimatoprostu:
46.
Způsob syntézy bimatoprostu, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:
a) 1,4 adiční reakci podle nároku 4,
b) selektivní redukci podle nároku 9,
c) odchránění hydroxylových skupin podle nároku 19,
d) dihydroxylaci podle nároku 26,
e) odštěpení diolu podle nároku 34, při kterém sloučenina obecného vzorce (Víc), ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph, reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce (IVc), kde A představuje skupinu (CH2)2Ph a představuje dvojnou vazbu,
f) Wittigovu reakci, při které sloučenina obecného vzorce (IVc), ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph a ·“““ představuje dvojnou vazbu, reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce (IIIc), kde A představuje skupinu (CH2)2Ph a ““ představuje dvojnou vazbu:
• » ♦ ·♦ • · ··· • · · · • · · ·
99 ·· a
g) amidaci, při které sloučenina obecného vzorce (IIIc), ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph a ““ představuje dvojnou vazbu, reaguje za vzniku bimatoprostu:
47 .
Způsob syntézy travoprostu, vyznačující se tím, že zahrnuje způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, 7 a 8,
12 a 13, 17 a 18, 22 a 23, 29 a 30 a 34 a 35.
48.
Způsob syntézy sloučeniny obecného vzorce (IX), ve kterém ·“““” představuje dvojnou vazbu a X je atom halogenu, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:
a) reakci chloridu kyseliny obecného vzorce (XV), kde A má význam definovaný v nároku 1, s bis(trialkylsilylacetylen)em za vzniku acetylenu obecného vzorce (XIV):
• A ·♦
A * · ·
A AAA
A · · ·
A A A ·
A A
A A A
A A«
A A ·
A A ·
A · > AAA A A · • A ·
b) reakci acetylenu obecného vzorce (XIV) s jemnou bází za vzniku acetylenu obecného vzorce (XIII) (XIV) ► K (XIII)
c) hydrohalogenaci acetylenu obecného vzorce (XIII) za vzniku vinylhalogenidu obecného vzorce (XII)
A' (Xni) (XID
d) stereoselektivní redukci prochirální ketonové skupiny ve vinylhalogenidu obecného vzorce (XII) za vzniku vinylhalogenidu obecného vzorce (XI):
(ΧΠ)
QH (XI) • * · · • · ·· • · · * • · · · • · ·· « « ··
A » · · < * · · •« 9 9
9 *
4 · · • · · · • 4 · ·
4 4 ♦ • 4 4
4 4 4« ♦ · ♦
4 ♦ « · • · * ’ • · · · • · · * • · · · • ♦ ·
W · 4 • 4 · • · · • 4 • 4*
Způsob syntézy latanoprostu, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:
a) 1,4 adiční reakci podle nároku 4,
b) selektivní redukci podle nároku 9,
c) odchránění hydroxylových skupin podle nároku 19,
d) dihydroxylaci podle nároku 26,
e) redukci podle nároku 33,
f) odštěpení diolu podle nároku 38,
g) Wittigovu reakci, při které sloučenina obecného vzorce (IVc), ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph a představuje jednoduchou vazbu, reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce (IIIc), kde A představuje skupinu (CH2)2Ph a představuje jednoduchou vazbu:
• « ♦ · • ·
♦ 4 · ·
4 * · • ¢444 • 44 * t « · ·
44 ·*
22.
Způsob přípravy (VIb), (Víc), (Va), sloučeniny obecného vzorce (Vb) nebo (Vc):
(Via), kde
A je skupina vybraná ze souboru zahrnujícího C1-C6 alkylovou skupinu; C7-C16 aralkylovou skupinu, ve které je arylová skupina případně substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující C1-C6 alkylovou skupinu, atom halogenu a skupinu CF3; a skupinu (CH2)nOR' , kde n je číslo od 1 do 3 a R' představuje C6-C10 arylovou skupinu, která je případně substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující Ci-Cg alkylovou skupinu, atom halogenu a skupinu CF3; a je skupina chránící hydroxylovou skupinu;
·· ·*.
• · · · • · ·· • · · · vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce (Vila), sloučenina obecného vzorce (Vllb) nebo sloučenina obecného vzorce (Vile)
23.
24.
·· ·« ·· • »· · • · ··.
• · · · ·· ·· • · · • · ··« • · · !
* a β · kde
A a P mají výše uvedený význam a představuje dvojnou vazbu nebo jednoduchou vazbu, je podrobena dihydroxylaci.
Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že P představuje tetrahydropyranylovou (THP) chránící skupinu.
Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu, představuje dvojnou vazbu a sloučenina
Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že
A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu, “ představuje dvojnou vazbu a sloučenina obecného vzorce (Vila) reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce (Via).
25.
« · • ·« • ·
26.
obecného vzorce (Vllb) reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce (VIb).
Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že A představuje skupinu (CH2)2Ph, —“ představuje dvojnou vazbu a sloučenina obecného vzorce (Vile) reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce (Víc).
27.
Sloučenina obecného vzorce (Via), (VIb), (Víc), (Va), (Vb) nebo (Vc):
kde A a P mají význam definovaný v nároku 22.
29.
Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (Va), (Vb) nebo (Vc):
Sloučenina podle nároku 27, ve které A představuje skupinu (CH2)2Ph a P představuje THP skupinu.
28.
φ · • φ kde
A je skupina vybraná ze souboru zahrnujícího Οχ-Οβ alkylovou skupinu; C7-C16 aralkylovou skupinu, ve které je arylová skupina případně substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující C1-C6 alkylovou skupinu, atom halogenu a skupinu CF3; a skupinu (CH2)nOR', kde n je číslo od 1 do 3 a R' představuje Cg-Cio arylovou skupinu, která je případně substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující Ci~C6 alkylovou skupinu, atom halogenu a skupinu CF3; a
P je skupina chránicí hydroxylovou skupinu;
vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce (Via), sloučenina obecného vzorce (VIb) nebo sloučenina obecného vzorce (Víc) .A • · • · » · · · > · · « ·· ·· kde
A a P mají výše uvedený význam, je podrobena redukci dvojné vazby.
30. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že P představuje tetrahydropyranylovou (THP) chránicí skupinu.
31. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že
A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu a sloučenina obecného vzorce (Via) reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce (Va).
32. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že
A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu a sloučenina obecného vzorce (VIb) reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce (Vb).
33. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že A představuje skupinu (CH2)2Ph a sloučenina obecného vzorce (Víc) reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce (Vc).
34. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (IVa), (IVb) nebo (IVc):
kde
A je skupina vybraná ze souboru zahrnujícího Ci-Cé alkylovou skupinu; C7-C16 aralkylovou skupinu, ve které je arylová skupina případně substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující Ci-C6 alkylovou skupinu, atom halogenu a skupinu CF3; a skupinu (CH2)nOR', kde n je číslo od 1 do 3 a R' představuje C6-Ci0 arylovou skupinu, která je případně substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující C1-C6 alkylovou skupinu, atom halogenu a skupinu CF3;
P je skupina chránící hydroxylovou skupinu; a představuje dvojnou vazbu nebo jednoduchou vazbu, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce (Via), (Va), (VIb), (Vb), (Víc) nebo (Vc):
35.
36.
kde
A a P mají výše uvedené významy, je podrobena odštěpení diolu.
Způsob podle nároku 34, vyznačující se tím, že P představuje tetrahydropyranylovou (THP) chránicí skupinu.
Způsob podle nároku 34, vyznačující se tím, že A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu, představuje jednoduchou vazbu a sloučenina obecného vzorce (Va) reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce (IVa).
Způsob podle nároku 34, vyznačující se tím, že A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu, “**“ představuje jednoduchou vazbu a sloučenina
37.
·» ♦· • · · · • · ·· • · · · · obecného vzorce (Vb) reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce (IVb).
38. Způsob podle nároku 34, vyznačující se tím, že
A představuje skupinu (CH2)2Ph, —“ představuje jednoduchou vazbu a sloučenina obecného vzorce (Vc) reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce (IVc).
39. Sloučenina obecného vzorce (IVb), kde A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu a je jednoduchá vazba:
40. Způsob přípravy prostaglandinové sloučeniny obecného vzorce (I) :
kde
A je skupina vybraná ze souboru zahrnujícího Οχ-Οε alkylovou skupinu; C7-Ci6 aralkylovou skupinu, ve které je arylová skupina případně substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující ·**· · · 1 i *,.* · ♦ ···
·..··..· ........
41.
Ci-C6 alkylovou skupinu, atom halogenu a skupinu CF3; a skupinu (CH2)nOR', kde n je číslo od 1 do 3 a R' představuje C6-Ci0 arylovou skupinu, která je případně substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující Ci-C6 alkylovou skupinu, atom halogenu a skupinu CF3;
B je skupina vybraná ze souboru zahrnujícího skupinu OR'' a skupinu NHR'', kde R'' představuje C1-C6 alkylovou skupinu; a představuje dvojnou vazbu nebo jednoduchou vazbu;
vyznačující se tím, že zahrnuje způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, 7 až 9, 12 až 14, 17 až 19, 22 až 26 a 29 až 38.
Způsob syntézy latanoprostu, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:
a) 1,4 adiční reakci podle nároku 4,
b) selektivní redukci podle nároku 9,
c) dihydroxylaci podle nároku 24,
d) redukci podle nároku 31,
e) odštěpení diolu podle nároku 36, • · « · · · • · · ·
f) Wittigovu reakci, při které sloučenina obecného vzorce (IVa), ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph,
P představuje THP skupinu a “*“ představuje jednoduchou vazbu, reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce (lila), kde A představuje skupinu (CH2)2Ph,
P představuje THP skupinu a představuje jednoduchou vazbu:
g) esterifikaci, při které sloučenina obecného vzorce (lila), ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph, P představuje THP skupinu a představuje jednoduchou vazbu, reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce (Ila), kde A představuje skupinu (CH2)2Ph,
h) odchránění, při kterém sloučenina obecného vzorce (Ila), ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph, « ·
Hm
P představuje THP skupinu, —“ představuje jednoduchou vazbu a B představuje skupinu O1Pr, reaguje za vzniku latanoprostu:
• ·· ϊ • · « · ·
42.
Způsob syntézy latanoprostu, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně:
a) 1,4 adiční reakci podle nároku 4,
b) selektivní redukci podle nároku 9,
c) ochránění hydroxylových skupin podle nároku 14,
d) dihydroxylaci podle nároku 25,
e) redukci podle nároku 32,
f) odštěpení diolu podle nároku 37,
g) Wittigovu reakci, při které sloučenina obecného vzorce (IVb), ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph,
P představuje THP skupinu a představuje jednoduchou vazbu, reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce (Illb), kde A představuje skupinu (CH2)2Ph,
P představuje THP skupinu a ““ představuje jednoduchou vazbu:
..i ...
• *
h) esterifikaci, při které sloučenina obecného vzorce (Illb), ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph,
P představuje THP skupinu a “““ představuje jednoduchou vazbu, reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce (lib), kde A představuje skupinu (CH2)2Ph,
P představuje THP skupinu, představuje jednoduchou vazbu a B představuje skupinu CůPr:
i) odchránění, při kterém sloučenina obecného vzorce (lib), ve kterém A představuje skupinu (CH2)2Ph,
P představuje THP skupinu, »““ představuje jednoduchou vazbu a B představuje skupinu O1Pr, reaguje za vzniku latanoprostu:
43.
4 4 · *4 ·4 ·· *·* .
• · · * · • · ·· · • · · · · * «44* * • 4 ·* • 4 ··
4 4
18.
19.
20.
kde
A a mají shora definovaný význam a
P je skupina chránící hydroxylovou skupinu.
Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že P představuje tetrahydropyranylovou (THP) chránicí skupinu.
Způsob podle nároku 17 nebo 18, vyznačující se tím, že A představuje skupinu (CH2)2Ph a ““== představuje dvojnou vazbu.
Sloučenina obecného vzorce (Vile) kde A a mají význam definovaný v nároku 17.
Sloučenina podle nároku 20, ve které A představuje skupinu (CH2)2Ph a —“ představuje dvojnou vazbu.
21.
• · ·
4 4 «
4 4 • 444
P je skupina chránící hydroxylovou skupinu a představuje dvojnou vazbu nebo jednoduchou vazbu;
13.
HO vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce (Vila):
ÓP kde
A, P a mají shora definovaný význam, chrání skupinou chránící hydroxylovou skupinu.
Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že P představuje tetrahydropyranylovou (THP) chránící skupinu.
Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že A představuje skupinu (CH2)2Ph, “““ představuje dvojnou vazbu a P představuje THP.
14.
• · • ·
A A • A A • ·
A · · • · · • A ··
I · · » A AAA • · A 4 • · · 4
AA ·*
15. Sloučenina obecného vzorce (Vllb) kde A, P a “““ mají význam definovaný v nároku 12.
16. Sloučenina podle nároku 15, ve které A představuje skupinu (CH2)2Ph, představuje dvojnou vazbu a
P představuje THP skupinu.
17. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (Vile):
(VHc) kde
A je skupina (CH2)2Ph nebo CH2OR''', kde R''' je fenylová skupina, která je v meta poloze substituovaná skupinou CF3; a vyznačující se tím, že se odchraňuje sloučenina obecného vzorce (Vila):
představuje dvojnou vazbu nebo jednoduchou vazbu;
• 44»
4 4 4
44 «·
4 · · ·
44 44 je podrobena selektivní redukci.
4· 4·
I 4 4 « • 4 4 4 4 • · · i
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že A představuje skupinu (CH2)2Ph, ““== představuje dvojnou vazbu,
P představuje THP skupinu a X představuje atom jodu.
5. Sloučenina obecného vzorce (VIII) kde A, P a mají význam definovaný v nároku 1.
9 0
9 009
9 9
9 0
0 0 ·
0 00
0 0 ··
0 0 · • 0
0···. • 0 0 ·0
Φ 9 0 *
6. Sloučenina podle nároku 5, ve které A představuje skupinu (CH2)2Ph, představuje dvojnou vazbu a
P představuje THP skupinu.
7. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (Vila):
(VHa) kde
A je skupina (CH2)2Ph nebo CH2OR' ’ ' , kde R' ’' je fenylová skupina, která je v meta poloze substituovaná skupinou CF3;
P je skupina chránící hydroxylovou skupinu a představuje dvojnou vazbu nebo jednoduchou vazbu;
vyznačujíc! se tím, že sloučenina obecného vzorce (VITI):
kde
A, P a mají shora definovaný význam,
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že P představuje tetrahydropyranylovou (THP) chránící skupinu.
9. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že A představuje skupinu (CH2)2Ph, “*·“ představuje dvojnou vazbu a P představuje THP skupinu.
Sloučenina obecného vzorce (Vila) (Vila) kde A, P a ““ mají význam definovaný v nároku 7.
11. Sloučenina podle nároku 10, ve které A představuje skupinu (CH2)2Ph, —“ představuje dvojnou vazbu a
P představuje THP skupinu.
Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (Vllb):
kde • 4 ·« ·« • · · • · ··
A je skupina (CH2)2Ph nebo CH2OR''', kde R''' je fenylová skupina, která je v meta poloze substituovaná skupinou CF3;
44 · ·
9 ···
e) ochránění hydroxylové skupiny ve vinylhalogenidu obecného vzorce (XI):
OH OP (XI) (IX)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0329379.2A GB0329379D0 (en) | 2003-12-19 | 2003-12-19 | Prostaglandin synthesis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2006386A3 true CZ2006386A3 (cs) | 2006-11-15 |
| CZ305964B6 CZ305964B6 (cs) | 2016-05-25 |
Family
ID=30471335
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2006-386A CZ305964B6 (cs) | 2003-12-19 | 2004-12-01 | Způsob syntézy prostaglandinů |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1694641B1 (cs) |
| JP (3) | JP4764828B2 (cs) |
| KR (1) | KR20060118555A (cs) |
| CN (2) | CN1894209B (cs) |
| AT (1) | ATE428693T1 (cs) |
| AU (2) | AU2004299316B2 (cs) |
| CA (2) | CA2854783C (cs) |
| CZ (1) | CZ305964B6 (cs) |
| DE (1) | DE602004020667D1 (cs) |
| DK (1) | DK1694641T3 (cs) |
| ES (1) | ES2325266T3 (cs) |
| GB (1) | GB0329379D0 (cs) |
| IL (2) | IL175940A (cs) |
| WO (1) | WO2005058812A2 (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008037782A (ja) * | 2006-08-04 | 2008-02-21 | Daiichi Fine Chemical Co Ltd | プロスタグランジン誘導体の製造方法 |
| US7642370B2 (en) | 2006-08-07 | 2010-01-05 | Daiichi Fine Chemical Co., Ltd. | Method for preparing prostaglandin derivative |
| AR071312A1 (es) | 2008-04-09 | 2010-06-09 | Scinopharm Taiwan Ltd | Proceso para la preparacion de analogos de prostaglandina y sus intermediarios |
| EP2135860A1 (en) * | 2008-06-20 | 2009-12-23 | Sandoz AG | Improved process for the production of bimatoprost |
| CA2768154C (en) | 2009-07-13 | 2018-02-13 | Irix Pharmaceuticals | Synthesis of prostanoids |
| KR20120081227A (ko) | 2009-11-02 | 2012-07-18 | 샹하이 테크웰 바이오파마슈티컬 컴퍼니, 리미티드 | 비마토프로스트 결정 및 그의 제조방법과 용도 |
| HUE033642T2 (en) | 2011-06-02 | 2017-12-28 | Chinoin Zrt | A new method for the destruction of prostaglandin amides |
| HU231203B1 (hu) * | 2011-12-21 | 2021-10-28 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. | Új eljárás travoprost előállítására |
| EP2822927A1 (en) * | 2012-03-09 | 2015-01-14 | Instytut Farmaceutyczny | PROCESS FOR PREPARATION OF PROSTAGLANDIN F2alpha ANALOGUES |
| AU2013334169B2 (en) | 2012-10-26 | 2018-03-29 | Forsight Vision5, Inc. | Ophthalmic system for sustained release of drug to eye |
| AU2014324499A1 (en) | 2013-09-30 | 2016-05-05 | Patheon Api Services Inc. | Novel synthesis routes for prostaglandins and prostaglandin intermediates using metathesis |
| WO2016168141A1 (en) | 2015-04-13 | 2016-10-20 | Forsight Vision5, Inc. | Ocular insert composition of semi-crystalline or crystalline pharmaceutically active agent |
| EP3235810A1 (en) * | 2016-04-19 | 2017-10-25 | Gentec, S.A. | Process for the preparation of bimatoprost |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1582853A (en) * | 1977-06-16 | 1981-01-14 | Ici Ltd | Prostane derivatives |
| JPS562979A (en) * | 1979-06-19 | 1981-01-13 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Prostaglandin i2 analog compound, its preparation, and pharmaceutical composition containing the same |
| JPS57171965A (en) * | 1981-04-15 | 1982-10-22 | Teijin Ltd | Novel prostaglandin intermediate and its preparation |
| US4708966A (en) * | 1986-06-27 | 1987-11-24 | The Procter & Gamble Company | Novel anti-inflammatory agents, pharmaceutical compositions and methods for reducing inflammation |
| JPS63188687A (ja) * | 1987-01-30 | 1988-08-04 | Sagami Chem Res Center | 有機ケイ素化合物の製造方法 |
| JP2536026B2 (ja) * | 1988-03-10 | 1996-09-18 | 史衛 佐藤 | α，β―置換シクロペンタノン誘導体の製造法 |
| US5698733A (en) * | 1994-09-30 | 1997-12-16 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of 9-deoxy prostaglandin derivatives to treat glaucoma |
| US6015922A (en) * | 1997-12-19 | 2000-01-18 | Alcon Laboratories, Inc. | N-alkyl-N-alkoxycarboxamides and methods of use in prostaglandin synthesis |
| GB9908327D0 (en) * | 1999-04-12 | 1999-06-09 | Chirotech Technology Ltd | Process for the preparation of prostaglandin precursors |
| EP1211241A4 (en) * | 1999-09-06 | 2004-10-27 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | ANALOG OF PROSTAGLANDIN E |
| US20030187071A1 (en) * | 2001-07-17 | 2003-10-02 | Henegar Kevin E. | Process and intermediates to prepare latanoprost |
| CA2453631A1 (en) * | 2001-07-17 | 2003-01-30 | Pharmacia & Upjohn Company | Process and intermediates to prepare latanoprost |
-
2003
- 2003-12-19 GB GBGB0329379.2A patent/GB0329379D0/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-12-01 ES ES04801246T patent/ES2325266T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-12-01 AU AU2004299316A patent/AU2004299316B2/en not_active Expired
- 2004-12-01 CZ CZ2006-386A patent/CZ305964B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2004-12-01 DE DE602004020667T patent/DE602004020667D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-12-01 KR KR1020067012014A patent/KR20060118555A/ko not_active Withdrawn
- 2004-12-01 JP JP2006544532A patent/JP4764828B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-12-01 CA CA2854783A patent/CA2854783C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-12-01 CN CN2004800379243A patent/CN1894209B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-12-01 CN CN2009100028542A patent/CN101486699B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-12-01 WO PCT/GB2004/005028 patent/WO2005058812A2/en active Application Filing
- 2004-12-01 AT AT04801246T patent/ATE428693T1/de active
- 2004-12-01 DK DK04801246T patent/DK1694641T3/da active
- 2004-12-01 CA CA2549056A patent/CA2549056C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-12-01 EP EP04801246A patent/EP1694641B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-05-25 IL IL175940A patent/IL175940A/en active IP Right Grant
-
2011
- 2011-02-23 AU AU2011200763A patent/AU2011200763B2/en not_active Expired
- 2011-04-15 JP JP2011091348A patent/JP5653827B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-01-22 IL IL217670A patent/IL217670A/en active IP Right Grant
-
2013
- 2013-07-03 JP JP2013140108A patent/JP5795354B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL217670A (en) | 2013-02-28 |
| EP1694641A2 (en) | 2006-08-30 |
| CA2854783C (en) | 2017-01-10 |
| AU2004299316A1 (en) | 2005-06-30 |
| WO2005058812A2 (en) | 2005-06-30 |
| AU2011200763B2 (en) | 2013-05-30 |
| CZ305964B6 (cs) | 2016-05-25 |
| KR20060118555A (ko) | 2006-11-23 |
| CN1894209B (zh) | 2010-12-22 |
| CN1894209A (zh) | 2007-01-10 |
| AU2011200763A1 (en) | 2011-03-17 |
| JP2011201883A (ja) | 2011-10-13 |
| IL175940A (en) | 2012-05-31 |
| CN101486699A (zh) | 2009-07-22 |
| JP4764828B2 (ja) | 2011-09-07 |
| JP5795354B2 (ja) | 2015-10-14 |
| JP5653827B2 (ja) | 2015-01-14 |
| DK1694641T3 (da) | 2009-07-20 |
| JP2013231053A (ja) | 2013-11-14 |
| CA2549056C (en) | 2014-09-02 |
| DE602004020667D1 (en) | 2009-05-28 |
| ATE428693T1 (de) | 2009-05-15 |
| CA2854783A1 (en) | 2005-06-30 |
| ES2325266T3 (es) | 2009-08-31 |
| AU2004299316B2 (en) | 2011-01-06 |
| CN101486699B (zh) | 2012-06-27 |
| GB0329379D0 (en) | 2004-01-21 |
| CA2549056A1 (en) | 2005-06-30 |
| WO2005058812A3 (en) | 2005-10-13 |
| JP2007517780A (ja) | 2007-07-05 |
| IL175940A0 (en) | 2006-10-05 |
| EP1694641B1 (en) | 2009-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5653827B2 (ja) | プロスタグランジン合成 | |
| US5789605A (en) | Synthetic techniques and intermediates for polyhydroxy, dienyl lactones and mimics thereof | |
| SK14362003A3 (sk) | Spôsob prípravy prostaglandínov a ich analógov a medziprodukty | |
| CN115298199A (zh) | 环孢菌素衍生物的制备 | |
| JP2003531110A (ja) | ディスコデルモライドの化学的および生物学的性質を模擬する化合物 | |
| JPS6024097B2 (ja) | ９−デオキシ−９−９メチレンＰＧＥ↓２及び９−デオキシ−９α−ヒドロキシメチルＰＧＦ↓２α化合物類 | |
| JPH0141142B2 (cs) | ||
| US4104474A (en) | 5-Oxa-13,14-didehydro-11-deoxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF1α co | |
| JP3228488B2 (ja) | ２０−エピステロイド誘導体およびその製造方法 | |
| US4018803A (en) | 13,14-Didehydro-PG3 compounds | |
| FR2515642A1 (fr) | Nouvelles (11r)-11-deoxy-11-alkyl-6-oxo-prostaglandines et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| US4086258A (en) | 13,14-Didehydro-PGA1 compounds | |
| US4336404A (en) | 1-Acyloxy-15-deoxy-16-hydroxy-analogs of prostaglandin E1 | |
| JP2590796B2 (ja) | ヒドロキシシクロペンタノン類の製法 | |
| JP3446225B2 (ja) | シクロペンタン誘導体及びその製造方法 | |
| EP0471856A1 (en) | 15-deoxyprostaglandin derivative | |
| JP3589591B2 (ja) | ポリハロゲン化モノテルペン並びにハロモンの製造方法 | |
| JPH039893B2 (cs) | ||
| US5952376A (en) | Trienyl compounds | |
| JPH039892B2 (cs) | ||
| JP2000514463A (ja) | ビタミンｄおよびステロイド誘導体の合成用中間体およびその製造方法 | |
| DALVEN | AN EXPLANATORY SYNTHESIS OF PROSTAGLANDIN-F1 (A). | |
| JPH047349B2 (cs) | ||
| NO790122L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av prostaglandinkarboksamider | |
| JPH04235194A (ja) | 増炭反応 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20241201 |