NL8402666A - 16-fluor-16,17-didehydroprostanoiden en werkwijze ter bereiding daarvan. - Google Patents

16-fluor-16,17-didehydroprostanoiden en werkwijze ter bereiding daarvan. Download PDF

Info

Publication number
NL8402666A
NL8402666A NL8402666A NL8402666A NL8402666A NL 8402666 A NL8402666 A NL 8402666A NL 8402666 A NL8402666 A NL 8402666A NL 8402666 A NL8402666 A NL 8402666A NL 8402666 A NL8402666 A NL 8402666A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
fluoro
formula
compound
oxo
trinor
Prior art date
Application number
NL8402666A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of NL8402666A publication Critical patent/NL8402666A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0033—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing sulfur
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

V ~JT
% N.0 . 32662 1 ~ l6-Fluor-16,17-didehydroprostanoiden en werkwijze ter bereiding daarvan.
5 De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe 16-fluor- 16,17-didehydroprostanoiden, op een werkwijze ter bereiding daarvan, op farmaceutische en veterinaire preparaten, die deze verbindingen bevatten en op de tussenprodukten, die voor de synthese ervan geschikt zijn.
De nieuwe verbindingen van de uitvinding zijn optisch aktieve of race-10 mische prostanoiden met de formule 1, waarin R 1) -OH of -0R', waarin R’ C^-Cg alkyl is, eventueel gesubstitueerd met fenyl of met een monocycloalkylgroep of met een heterocyclische 5- of 6-ring, die ten minste een heteroatoom gekozen uit 0, S en N bevat: ^R’ * 15 2) -N waarin elk van de groepen R’ ’ en R'" onafhankelijk XRltl waterstof, C^-Cg alkyl, fenyl of een heterocyclische 5- of 6-ring is, die ten minste een heteroatoom, gekozen uit 0, S en N bevat, of R' * en R*'' tezamen met het stikstofatoom waaraan zij 20 zijn gebonden een heterocyclische 5- of 6-ring vormen, die even- .
tueel een ander heteroatoom gekozen uit 0, S en N bevat; 3) waarin W -0- of NH- is, n een geheel getal van 1 R’' tot 4 is en X een groep -0R’ of een groep -N^" voorstelt, 25 waarin R', R'’ en R* ’1 zoals boven gedefinieerd zijn of 4) -NHS02~R^ is, waarin RIV Cj-C^ alkyl, fenyl of fenyl gesubstitueerd met C^-C^ alkyl is, een van de groepen R·^ en R£ waterstof en de andere hydroxy is of 30 R-j_ en &>. tezamen een oxogroep vormen; een van de groepen R3 en R^ waterstof en de andere hydroxy is of R3 en R^ beide waterstof zijn of tezamen een oxogroep vormen; een van de groepen R5 en Kg hydroxy en de andere waterstof,
Cf-Cg alkyl, C2-<% alkenyl, 03-Cg alkynyl of fenyl is; 35 m nul of een geheel getal van 1 tot 3 is;
Rj C-^-Cg alkyl, C3-C7 monocycloalkyl, niet gesubstitueerd fenyl of fenyl gesubstitueerd met een of meer substituenten gekozen uit C^-C^ alkyl, C-^-C^ alkoxy, trihalogeen-C^-C^ alkyl,
RV
40 halogeen, -N is, waarin elk van de groepen Rv en
84 02 6 6 6 RÏI
i ? 2 R^ onafhankelijk waterstof, (3^-¾ alkyl of fenyl is, of Ry een heterocyclische 5- of 6-ring is, die ten minste een heteroatoom gekozen uit 0, S en N bevat en eventueel gesubstitueerd is met een of meer substituenten gekozen uit halogeen, C^-C^ alkyl, C^-C^ 5 alkoxy, fenyl en fenoxy; A trans -CH=CH-, -CÏÏ2-CH2- is en het symbool--een enkele binding of een cis dubbele binding voorstelt, met dien verstande, dat R3 en R^ geen oxogroep vormen wanneer R^ en R2 een oxogroep vormen.
10 De uitvinding omvat eveneens de farmaceutisch of veterinair aan vaardbare zouten van de verbindingen met de formule 1, alsmede alle mogelijke isomeren met de formule 1, bijvoorbeeld de optische antipoden, dat wil zeggen de enantiomeren en de racemische mengsels van de optische antipoden, de geometrische isomeren en de mengsels daarvan, de 15 epimeren en de mengsels daarvan en de mengsels van de diastereoisome-ren. In het bijzonder kan bijvoorbeeld de dubbele binding tussen de koolstofatomen op de plaatsen 16 en 17 in de formule hetzij in de Z- . (dat wil zeggen cis) of in de E— (dat wil zeggen trans) konfiguratie zijn. Beoogd wordt dat de uitvinding zowel de gescheiden Z- als E-iso-20 meren en de Ζ,Ξ-mengsels omvat, dat wil zeggen mengsels, die de Z-iso-' meren en de E-isomeren in elke verhouding bevatten.
In de onderhavige beschrijving kunnen de alkyl-, alkenyl- en alky-nylgroepen, alsmede de alifatische delen van de alkoxygroepen een rechte of vertakte keten hebben.
25 Een C-^-Cg alkylgroep is bij voorkeur methyl, ethyl, n-propyl of tert.butyl.
Een C-^-C^ alkylgroep is bij voorkeur methyl of ethyl.
Een C2-Cg alkenylgroep is bij voorkeur vinyl of allyl.
Een C2“Cg alkynylgroep is bij voorkeur ethynyl of propargyl.
30 Een Cj-C^ alkoxygroep is bij voorkeur methoxy of ethoxy.
Een trihalogeen-C^-C^ alkylgroep is bij voorkeur een trihalo-geenmethylgroep, in het bijzonder trifluormethyl.
Een halogeen is bij voorkeur chloor of broom.
Wanneer onder verwijzing naar de bovenvermelde definities voor de 35 substituenten in de formule 1 R een -0R’-groep is, waarin R' niet gesubstitueerd C^-Cg alkyl is, is deze bij voorkeur C-j-C^ alkyl, in het bijzonder methyl of ethyl; wanneer R' een C^-Cg alkyl voorstelt, gesubstitueerd met een monocycloalkylgroep, is deze bij voorkeur C3-C7 monocycloalkyl, in 40 het bijzonder cyclopentyl of cyclohexyl.
8402666 « i 3
Wanneer R’, of een van de groepen R'’ en RM', een Cp-Cg alkylgroep voorstelt, gesubstitueerd met een heterocyclische 5- of 6-ring zoals boven vermeld, is deze bij voorkeur morfolino, thiomorfo— lino, piperidino of piperazino.
5 Groepen -0RT, die de voorkeur verdienen, zijn methoxy en ethoxy.
Groepen -N^ , die de voorkeur verdienen, zijn amino, dimethylamino en diethylamino.
Wanneer R een groep -^-(0¾ )n“X is zoals boven gedefinieerd, 10 is W bij voorkeur -0-, is n 2 en is X -0R’, waarbij R' C^-C^ alkyl is, in het bijzonder methyl of ethyl.
Een groep -W-(CH2)n“Xj die bijzonder de voorkeur verdient, is ethoxy-ethoxy.
Wanneer R een groep -NH-502“R^ zoals boven gedefinieerd is, 15 is RIV bij voorkeur C-^-C^ alkyl, in het bijzonder methyl: een groep -NH-S02-R17» die bijzonder de voorkeur verdient, is methaansulfonylamino.
Wanneer Ry C-^-Cg alkyl is, is deze bij voorkeur, wanneer m nul is, C3-C5 alkyl, in het bijzonder n-propyl, n-butyl of n-pen-20 tyl.
Wanneer Ry een C3-C7 monocycloalkylgroep is, is deze bij voorkeur C5-C7 monocycloalkyl, in het bijzonder cyclopentyl of cyclohexyl.
Wanneer R7 fenyl gesubstitueerd zoals bovenvermeld is, zijn sub— 25 stituenten die de voorkeur verdienen trihalogeenmethyl, in het bijzonder trifluormethyl en is halogeen in het bijzonder chloor».
Wanneer Ry een heterocyclische 5- of 6-ring is, zoals boven gedefinieerd, kan deze een onverzadigde of een verzadigde ring zijn.
Bij voorkeur is R7 een onverzadigde heterocyclische 5- of 30 6-ring, die ten minste een heteroatoom gekozen uit 0, S en W bevat.
Wanneer R7 een onverzadigde heterocyclische 5-ring is, bevat deze bij voorkeur een of twee heteroatomen gekozen uit 0, S en N en is in het bijzonder furyl, thienyl, pyrolyl of isoxazolyl; wanneer Ry een onverzadigde heterocyclische 6-ring is, bevat deze bij voorkeur een 35 of twee stikstofatomen en is in het bijzonder pyridyl of pyrazinyl.
Bij voorkeur is in de bovengenoemde formule 1 R 1) -OH of -0R*,
waarin Rf niet gesubstitueerd C^-Cg alkyl, in het bijzonder methyl ^ R
of ethyl is; 2) -N waarin elk van de groepen R*1 en R1"
R
onafhankelijk waterstof of C^-Cg alkyl, in het bijzonder methyl of 8402666 * <r' 4 ethyl is of 3) -W-(CH2)n"x> waarin W -0- is, n 2 is en X -OR' is, waarin R' zoals hiervoor gedefinieerd is.
Bij voorkeur i§ hydroxy en is R2 waterstof of vormen R-]_ en R2 tezamen een oxogroep; is R3 hydroxy en is R^ waterstof of 5 zijn R3 en R^ beide waterstof en is een van de groepen Rg en R^ hydroxy en de andere waterstof.
Bij. voorkeur is m nul en is Ry a) C3-C5 alkyl of b) C5-C7 monocycloalkyl, in het bijzonder cyclopentyl of cyclohexyl of c) fenyl, eventueel gesubstitueerd met 'halogeen of trihalogeenmethyl of 10 d) een onverzadigde heterocyclische 5- of 6-ring, die een of twee heteroatomen uit 0, S en N bevat.
Het meest bij voorkeur is R -OH of een groep -0R’, waarin R' C-^-C^ alkyl, in het bijzonder methyl of ethyl is en is Ry fenyl, eventueel gesubstitueerd met halogeen, in het bijzonder chloor, of met 15 trihalogeenmethyl, in het bijzonder trifluormethyl*
Farmaceutisch of veterinair aanvaardbare zouten van de verbindingen met de formule 1 zijn hetzij de zouten met zowel anorganische als organische farmaceutisch of veterinair aanvaardbare basen, hetzij de zouten met zowel anorganische, als organische farmaceutisch of veteri-20 nair aanvaardbare zuren.
Anorganische basen zijn bijvoorbeeld alkalimetaal-,' bijvoorbeeld natrium- of kalium-, of aardalkalimetaal-, bijvoorbeeld calcium- of magnesiumhydroxyden.
Organische basen zijn bijvoorbeeld ammoniumhydroxyde en alifa-25 tische of aromatische aminen zoals bijvoorbeeld triethylamine, tri-methylamine, aniline en toluidine.
Anorganische zuren zijn bijvoorbeeld waterstofchloride, waterstof-bromide, zwavelzuur en fosforzuur en organische zuren zijn bijvoorbeeld glycolzuur, melkzuur, oxaalzuur, malonzuur, appelzuur, maleine-30 zuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, fumaarzuur, kaneelzuur, amandelzuur, salicylzuur, methaansulfonzuur en p-tolueensulfonzuur.
In de formules van de onderhavige beschrijving verwijst een gestreepte lijn (mui ) naar een ring substituent in de ce-konfiguratie, dat wil zeggen naar een substituent beneden het vlak van de ring, en ver-35 wijst een wiglijn (—m ) naar een ringsubstituent in de β-konfiguratie, dat wil zeggen naar een substituent boven het vlak van de ring. Op soortgelijke wijze geven gestreepte lijnen ('llvO en wiglijnen (-"** ) ketensubstituenten aan in de a- en respektievelijk in de S“konfigura-tie.
40 Een golflijn geeft aan dat een substituent in de ar of in 8402666 % '«# * 5 de fl-konfiguratie of beide kan zijn»
Dientengevolge kan, wanneer een formule een substituent heeft met een golflijnbinding, de formule een verbinding voorstellen met de substituent alleen in de cr-konfiguratie of alleen in de β-konfiguratie, of 5 de formule kan een mengsel van beide verbindingen voorstellen met de substituent in de crkonfiguratie en verbindingen met de substituent in de β-konfiguratie. Voorts worden de absolute "R" of "S" konfiguraties van de chirale centra aangegeven volgens de volgorderegelmethode van IÏÏPAC voor de nomenclatuur van de organische chemie (J.O.C. 35.9 2849, 10 1970). Indien niet gespecificeerd bedoelt de uitvinding zowel de afzonderlijke "R" of "S" epimeren als de ”R,S,,-mengsels ervan te omvatten.
Een groep verbindingen volgens de uitvinding, die de voorkeur verdient, zijn de verbindingen met de formule 1, waarin R 1) -OH of -OR* is, waarin R' C.-Cfi alkyl is; of R'' 15 2) -N^ waarin elk van de groepen R’ * en Rf'f onafhankelijk
R
waterstof of C-^-Cg alkyl is of 3) -W-(CH2)q-X, waarin ¥ -0- is, n 2 is en X -OR* is, waarin R' C]_-Cg alkyl is; 20 een van de groepen R^ en R2 waterstof en de andere hydroxy is of Rj_ en R2 tezamen een oxogroep vormen; een van de groepen Rg en R4 waterstof en de andere hydroxy is of Rg en S4 beide waterstof zijn; een van de groepen Rg en Rg waterstof en de andere hydroxy is; 25 m nul is; R7 Gg-Cg alkyl; Cg-Cg cycloalkyl; niet gesubstitueerd fenyl of fenyl gesubstitueerd met halogeen of trihalogeenmethyl; of een onverzadigde heterocyclische 5- of 6-ring, die een of twee heteroatomen gekozen uit 0, S en N bevat, is; 30 A -CH*CH-trans of -C=C~ is; en symbool — een cis-dubbele binding of eeen enkelvoudige binding voorstelt en de farmaceutisch of veterinair aanvaardbare zouten daarvan.
In de bovenvermelde klasse, die de voorkeur verdient, zijn de C^-Cg alkylgroepen bij voorkeur C^-C^ alkylgroepen en is Ry 35 bij voorkeur n-propyl, n-butyl, n-pentyl, cyclopentyl, cyclohexyl, fenyl, chloorfenyl, trifluormethylfenyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, isoxazolyl, pyridyl of pyrazinyl.
Een klasse verbindingen volgens de uitvinding, die bijzonder de voorkeur verdient, zijn de verbindingen met de formule 1, waarin 40 R -OH of -0R’ is, waarin R’ (^-04 alkyl is; 8402666 6 R-^ hydroxy is en R2 waterstof is of Rj. en R£ tezamen een oxogroep vormen; R3 hydroxy is en R4 waterstof is of R3 en R4 beide waterstof zijn; 5 een van de groepen R5 en Rg waterstof en de andere hydroxy is; m nul is; R7 fenyl, eventueel gesubstitueerd met een halogeenatoom of met een trifluormethylgroep is; A -CH=CH-trans o'f -CsC- is; en 10 symbool -- een cis-dubbele binding of een enkelvoudige binding voorstelt en de farmaceutisch of veterinair aanvaardbare zouten daarvan.
In de bovenvermelde klasse, die bijzonder de voorkeur verdient, is A bij voorkeur -CB= CH-trans.
15 Voorbeelden van specifieke verbindingen van de uitvinding zijn: 5Z,13E,16Z-9a,lla,15R-trihydroxy-16-fluor-prosta-5,13,16-trieenzuur en de methylester daarvan; 5Z,16Z-9a,lla,15R-trihydroxy-16-fluor-prosta-5 ,16-dieen-13-ynzuur en de , methylester daarvan; 20 5Z,13E,16Z-9,a,llci,15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclo-hexylprosta-5,13,16-trieenzuur en de methylester daarvan; 5Z,16Z-9a,lla,15R-trihydroxy-16-fluor-18,19 ,20-trinor^-17-cyclohexyl-prosta-5,16-dieen-13-ynzuur· en de methylester daarvan; 5Z,13E,16Z-9a,lla,15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenyl-25 prosta-5,13,16-trieenzuur en de methylester daarvan; 5Z,16Z-9a,lla,15R-trihydroxy-16-fluor-18 ,19 ,20-trinor-17-f enylprosta-5 ,16-dieen-l3-ynzuur en de methylester daarvan; 5Z,13E,16Z-9a,lla,15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-l7-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-trieenzuur en de methylester daarvan; 30 5Z,16Z-9a,lla,15R-trihydroxy-16-fluor-l8,19,20-trinor-17-(2’-furyl)-prosta-5,16-dieen-13-ynzuur en de methylester daarvan; 5Z,13E,16Z-9a,lla,15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2’thi-enyl)-prosta-5,13,16-trieenzuur en de methylester daarvan; 5Z,16Z-9a,lla,15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2’-thienyl-35 prosta-5,16,dieen-13-ynzuur en de methylester daarvan; 5Z,13E,16Z-9-oxo-lla,15R-dihydroxy-16-fluorprosta-5,13,16-trieenzuur en de methylester daarvan; 5Z,13E,16Z-9-oxo-lla,15R-dihydroxy-l6-fluor-2Q-methylprosta-5,13,16-trieenzuur en de methylester daarvan; 40 5Z,13E,16Z-9-oxo-lla,15R-dihydroxy-l6-fluor-20-ethylprosta-5,13,16- 8402666 * * 7 trieenzuur en de methylester daarvan; 5Z,13E,16Z-9-oxo-il a,15R-dihydroxy-16-fiuor-18,19,20-trinor-l7-fenyl-prosta-5,13,16-trieenzuur en de methylester daarvan; 5Z,l3E,l6Z-9-oxo-lla,15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,2Q-trinor-17-( 2'-5 furyl)-prosta-5,13,16—trieenzuur en de methylester daarvan; 5 Z, 13E ,16Z-9-oxo-l 1 a, 15 R-dihydroxy- 16-f luor-18,19,20-trinor-l7-( 2*-fh.ienvl)-nrost*-5 ,Ή,16-frieenzntir en de methylester daarvan; 5Z ,13E,16 Z-9-oxo-ll a, 15 R-dihydroxy-16-f luor-18,19,20-trinor-17-( 31 -pyridyl)-prosta-5,13,16-trieenzuur en de methylester daarvan; 10 13E,16Z-9-oxo-lla,15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenyl prosta-13,16-dieenzuur en de methylester daarvan; 5Z,13E,16Z-9-oxo-15S-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-l7-fenylprosta- 5.13.16- trieenzuur en de methylester daarvan; 5Z,13E,16Z-9-oxo-15R-hydroxy-16-fluor-18,19,2Ö-trinor-l7-(2'-pyridyl)-15 prosta-5,13,16-trieenzuur en de methylester daarvan; 5Z,13E,16Z-9-oxo-15S-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2’-pyridyl)-prosta-5,13,16-trieenzuur en de methylester daarvan; 5Z,13E,16Z-9-oxo-15R-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta- 5.13.16- trieenzuur en de methylester daarvan; 20 5Z,13E,16Z-9-oxo-15R-hydroxy-16-fluorprosta-5,13 ,16-trieenzuur en de methylester daarvan; 13E,16Z-9-oxo-15R-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-f enylpro sta- 13.16- dieenzuur en de methylester daarvan, en de farmaceutisch of veterinair aanvaardbare zouten van de vrije 25 zuren.
De verbindingen met de formule 1 worden bereid volgens een werkwijze bestaande uit: 1) het onderwerpen aan een reduktie of een Grignard-reaktie van de Gj^-carbony lgroep van een verbinding met de formule 2, 30 waarin A m en Rη zoals hiervoor gedefinieerd zijn;
Ra R zoals boven gedefinieerd of een groep -0Q is, waarin Q een beschermende groep voor de carboxylfunktie is; een van de groepen R’^ en R^ waterstof en de andere een vrije 35 of beschermde hydroxylgroep is of R’^ en R'£ tezamen een be schermde oxogroep vormen en een van de groepen R'g en R' ^ waterstof en de andere een vrije of beschermde hydroxylgroep is of R'3 en Rf 4 beide waterstof zijn of R'3 en R’^ tezamen een beschermde oxogroep vormen, en 40 in willekeurige volgorde verwijdering van de eventueel aanwezige 8402666 r * 8 beschermende groepen en desgewenst het scheiden yan het verkregen epimere mengsel van de 15S- én 15R-hydroxyverbindingen tot de afzonderlijke epimeren; of 2) selektieve dehydrohalogenering van een verbinding met de formule 3 5 waarin R, m en Ry zoals hiervoor gedefinieerd zijn, een van de groepen R"j_ en R"2 waterstof en de andere een vrije of beschermde hydroxyIgroep is of R*1^ en R'’2 tezamen een oxogroep vormen; een van de groepen R' '3 en R''4 waterstof en de andere een 10 vrije of beschermde hydroxyIgroep is of R’ '3 en R'beide waterstof zijn of tezamen een oxogroep vormen; een van de groepen R'3 en R’g een vrije of beschermde hydroxyIgroep en de andere waterstof, C-^-Cg alkyl, C2~Cg alkenyl, C2~Cg alkynyl of fenyl is en Y chloor, broom of jood is en verwijdering van de 15 eventueel aanwezige beschermende groepen onder vorming van een verbinding met de formule 1, waarin A -C=C- is; of 3) oxidatie van een verbinding met de formule 4, waarin R, A, m en R7 zoals hiervoor gedefinieerd zijn, ten minste een van de groe pen Rri,j_, R'”2, Rf,,3 en R* ”4 een vrije hydroxy Igroep 20 en de andere van de groepen R’ R' V2» R* "3, en R' "4 respektievelijk de hiervoor vermelde betekenissen ‘voor RT,^> R’*2» R*'3 en R'*4 behalve oxo hebben; een van de groepen R’'3 en R*'g waterstof, C^-Cg alkyl, C2~Cg alkenyl, 03-¾ alkynyl of fenyl en de andere een be-25 schermde hydroxylgroep is en verwijdering van de beschermende groepen onder vorming van het gebruikte uitgangsmateriaal, hetzij een verbinding met de formule 1, waarin R^ en R2 tezamen een oxogroep vormen, hetzij een verbinding met de formule 1, waarin R3 en R4 tezamen een oxogroep vormen of een mengsel van deze 30 oxidatieprodukten en in dit geval scheiding van het aldus verkre gen mengsel tot de afzonderlijke oxidatieprodukten; of 4) reaktie van een verbinding met de formule 5, waarin R*3» R'4> R'5> R*6» m en R7 zoals hiervoor gedefinieerd zijn en A' trans -CH=CH, -0¾-0¾-, -C=C- of -CH=CY- is, 35 waarin Y zoals hiervoor gedefinieerd is, met een Wittig reagens, dat een groep met de formule -(CH2)4“C0R bevat, waarin R zoals hiervoor gedefinieerd is, en verwijdering van de eventueel aanwezige beschermende groepen onder vorming van een verbinding met de formule 1, waarin het symbool --- een cis-dubbele binding voor- 40 stelt, R]_ hydroxy is en R£ waterstof is, en desgewenst omzet- 8402666 s % 9 ting van de verkregen verbinding tot de overeenkomstige verbinding met de formule 1, waarin Rj_ waterstof is en R2 hydroxy is, of tot de overeenkomstige verbinding met de formule 1, waarin R·^ en R^ tezamen een oxogroep vormen; 5 en desgewenst omzetting van een verbinding met de formule 1, waar in R -OH is en waarin de aanwezige hydroxyIgroepen vrij of beschermd kunnen zijn, of een reaktief derivaat daarvan, tot een verbinding met de formule 1 waarin R anders dan -OH is door ver-esterings- of amideringsreakties gevolgd door verwijdering van de 10 eventueel aanwezige beschermende groepen, en/of desgewenst het in zoutvorm brengen van een verbinding met de formule 1 of het verkrijgen van een vrije verbinding met de formule 1 uit een zout daarvan, en/of desgewenst scheiding van een mengsel van isomeren met de formule 1 tot de afzonderlijke isomeren.
15 De beperkende voorwaarde, zoals hiervoor vermeld met betrekking tot de substituenten R^, R£, R3 en in de formule 1 ten einde de gelijktijdige aanwezigheid van een oxogroep op de plaatsen 9 en 11 uit te sluiten, is eveneens van toepassing op de overeenkomstige substituenten op de plaatsen 9 en 11 van de andere formules van de onder-20 havige beschrijving, bijvoorbeeld de hiervoor vermelde formules 2 tot 4, zodat de gelijktijdige aanwezigheid van een vrije of beschermde oxogroep op zowel de plaatsen 9 als 11 in alle gevallen als uitgesloten dient te worden beschouwd.
In de hiervoor vermelde formules 2 tot 5 is een beschermde 25 hydroxylgroep een veretherde of veresterde hydroxylgroep, die gemakkelijk omgezet kan worden tot een vrije hydroxylgroep onder milde, hetzij zure hetzij basische omstandigheden.
Voorbeelden van veretherde hydroxyIgroepen zijn silylethers: bijvoorbeeld trialkylsilylethers zoals bijvoorbeeld trimethyl-, dimethyl-30 tert.butyl-, dimethyl-isopropyl- of dimethylethylsilylether en eveneens acetaal- en enolethersï bijvoorbeeld tetrahydropyranylether, tetra-hydrofuranylether, dioxanylether, oxathianylether of een met de formules 18, 19 of 20, waarin Alk C^-Cg alkyl is.
Voorbeelden van veresterde hydroxylgroepen zijn alifatische of -35 aromatische carbonzuur acyloxygroepen, zoals bijvoorbeeld acetoxy, benzyloxy of gesubstitueerd benzyloxy, bijvoorbeeld p-nitro-benzyloxy.
Een beschermde oxogroep is een oxogroep bijvoorbeeld beschermd als acetaal, thioacetaal, ketaal of thioketaal, in het bijzonder bijvoor-40 beeld als dimethoxyacetaal, dimethylthioacetaal, ethyleendioxyketaal of 8402666 10 ethyleendithioketaal.
Een beschermende groep (Q) voor de carboxylfunktie kan elke bekende de carboxylgroep beschermende groep zijn, die onder milde omstandigheden gemakkelijk verwijderbaar is, zoals bijvoorbeeld tetrahydropyra-5 nyl of trimethylsilyl.
De reduktie van de C·^ carbonylgroep van de verbinding met de formule 2 kan worden uitgevoerd met elk reduktiemlddel, dat geschikt is voor het reduceren van ketonen tot alcoholen in het bijzonder bijvoorbeeld een boor- of aluminiumhydridecomplex, zoals bijvoorbeeld natrium-10 boorhydride, lithiumboorhydride, zinkboorhydride, tri-isobutylboor-hydride, tri-isobutylkaliumboorhydride of een tri-C^-Cg-alkoxyalu-miniumhydride, bijvoorbeeld tri-tert.butoxy-aluminiumhydride.
Elk geschikt watervrij of waterig organisch oplosmiddel kan voor de reduktie worden gebruikt, bijvoorbeeld diethylether, tetrahydro- 15 furan, dioxaan, dimethoxyethaan, methanol of de mengsels ervan; elke temperatuur tussen ongeveer -40° C en het kookpunt van het oplosmiddel kan worden toegepast, waarbij temperaturen, die de voorkeur verdienen, tussen ongeveer -25° C en ongeveer +25° C zijn. De eventuele scheiding van het verkregen mengsel van de 15 S en 15R epimere secondaire alcoho- 20 len kan worden uitgevoerd door fraktionele kristallisatie of door chro- * matografie, bijvoorbeeld kolomchromatografie, bijvoorbeeld silicagel-chromatografie of HPLC preparatieve chromatografie of preparatieve TLC, onder toepassing als elueermiddel van een geschikt mengsel van oplosmiddelen, bij voorkeur gekozen uit de groep bestaande uit dichloor-25 methaan, diethylether, ethylacetaat, n-hexaan en cyclohexaan.
De verwijdering van de eventueel aanwezige beschermende groepen, hetzij bij het mengsel van de 15R en 15S alcoholen hetzij bij een gescheiden 15R of 15S alcohol kan op een gebruikelijke wijze worden uitgevoerd. Zo kunnen bijvoorbeeld de beschermende ethergroepen van de 30 hydroxylgroepen verwijderd worden door voorzichtige zure hydrolyse, bijvoorbeeld met mono- of polycarbonzuren zoals azijnzuur, mierezuur, citroenzuur, oxaalzuur of wijnsteenzuur in een oplosmiddel zoals water, aceton, tetrahydrofuran, dimethoxyethaan of een kleinmoleculige alifa-tische alcohol of met een sulfonzuur zoals p-tolueensulfonzuur in een 35 kleinmoleculige alcohol zoals watervrije ethanol of methanol, of met een polystyreensulfonhars.
Bijvoorbeeld wordt een 0,1-0,25 N polycarbonzuur (zoals oxaalzuur of citroenzuur) gebruikt met een geschikt met water mengbaar en onder verminderde druk aan het einde van de reaktie laagkokend oplosmiddel.
40 Silyletherresten kunnen eveneens verwijderd worden met F“ionen 8402666 i « 11 in oplosmiddelen zoals tetrahydrofuran en dimethylformamide. Ester-beschermingsgroepen, met inbegrip van carbonzuurbeschermende groepen, kunnen bijvoorbeeld verwijderd worden door de volgende bekende verze-pingsmethoden, in het algemeen onder milde basische omstandigheden.
5 Ketaal- en thioketaalbeschermingsgroepen worden in het algemeen verwijderd volgens milde zure hydrolyse zoals boven beschreven.
De Grignard-reaktie met de C-^ς carbonylgroep van een verbinding met de formule 2 kan worden uitgevoerd door reaktie van de verbinding met de formule 2 met een Grignard-reagens met de formule RgMgY, 10 waarin Rg C^-Cg alkyl, C2“Cg alkenyl, C2“Cg alkynyl of fenyl is en Y zoals hiervoor gedefinieerd is. De reaktie wordt bij voorkeur uitgevoerd in een watervrij oplosmiddel, zoals bijvoorbeeld diethylether, tetrahydrofuran, dioxaan, dimethylsulfoxide, benzeen of tolueen, bij een temperatuur die kan variëren van -70® C tot het kook-15 punt van het oplosmiddel, waarbij temperaturen die de voorkeur verdienen van ongeveer -60° C tot ongeveer +20° C zijn.
Het aanvankelijk gevormde organometaalcomplex kan door hydrolyse ontleed worden onder toepassing van bijvoorbeeld verzadigd waterig ammoniumchloride volgens gebruikelijke methoden. De eventuele scheiding 20 van het verkregen mengsel van de 15S en 15R epimere tertiaire alcoholen en dé verwijdering van de eventueel aanwezige beschermende groepen kan zoals hiervoor aangegeven met betrekking tot de reduktie van de verbinding met de formule 2 worden uitgevoerd.
De selektieve dehydrohalogenering van een verbinding met de for-25 mule 3 kan worden uitgevoerd door behandeling met een base, bij voorkeur gekozen uit een alkalimetaalamide, bijvoorbeeld natriumamide, een alkalimetaalalkanolaat, bijvoorbeeld kalium tert.butanolaat, diazabi-cycloundeceen, diazabicyclononeen en het C^-SO-C^^ ^ anion.
De reaktie wordt bij voorkeur uitgevoerd in een zuurstofvrije atmosfeer 30 in een inert aprotisch oplosmiddel zoals bijvoorbeeld dimethylsulf-oxide, dimethylformamide, hexamethylfosforamide, dioxaan, tetrahydrofuran, benzeen en dergelijke, bij een temperatuur, die varieert van ongeveer -60° tot ongeveer 100° C, waarbij kamertemperatuur de voorkeur verdient.
35 De daaropvolgende verwijdering van de eventueel aanwezige bescher mende groepen kan zoals hiervoor aangegeven worden uitgevoerd.
De oxidatie van een verbinding met de formule 4 kan worden uitge— voerd door middel van oxidatiemiddelen zoals bijvoorbeeld CrO^ of het Jones reagens (G.I. Poos e. a. J. Am. Chem. Soc. 75_, 422, 1953) of het 40 Moffatt reagens (J. Am.Chem.Soc.87, 5661, 1965), door in een geschikt 8402666 12 oplosmiddel tewerk te gaan dat bijvoorbeeld aceton, dioxaan, benzeen of dimethylsulfoxide kan zijn, bij een temperatuur, die kan variëren van kamertemperatuur tot het kookpunt van het gebruikte oplosmiddel. Voor de oxidatie kan de methode beschreven in Tetr. Lett. 2235, 1974, even-5 eens worden gevolgd.
Opnieuw kan de volgende verwijdering van de beschermende groepen zoals hiervoor vermeld worden uitgevoerd. De scheiding van een eventueel verkregen mengsel van oxidatieprodukten kan bijvoorbeeld door chromatografie of door fraktionele kristallisatie worden uitgevoerd.
10 Het voor de reaktie met een verbinding met de formule 5 gebruikte
Wittig reagens kan een verbinding met de formule 21 zijn, waarin R zoals hiervoor gedefinieerd is, Hal broom of chloor is en Rb C^-Cg alkyl of fenyl is.
De bereiding van het Wittig reagens wordt in detail besproken door 15 Tripett, Quart. Rev., 1963, XVII, No. 4, 406. De reaktie tussen een verbinding met de formule 5 en het Wittig reagens kan worden uitgevoerd onder toepassing van een geringe overmaat van het Wittig reagens per mol lactol met de formule 5, door in een inert organisch oplosmiddel zoals bijvoorbeeld diethylether, tetrahydrofuran, n-hexaan, dimethyl- 20 sulfoxide, dimethylformamide of hexamethylfosforamide bij aanwezigheid *' * van een base, die bijvoorbeeld natriumhydride of kalium tert.butanolaat kan zijn, te werk te gaan.
De temperatuur kan tussen ongeveer 0° C en de temperatuur waarbij het reaktiemengsel onder terugvloeikoeling kookt variëren, hoewel de 25 reaktie bij voorkeur bij kamertemperatuur of daaronder wordt uitgevoerd.
Wanneer voor de reaktie met het Wittig reagens een verbinding met de formule 5 wordt gebruikt, waarin A’ -CB=CY- is, met Y zoals hiervoor gedefinieerd, worden bij voorkeur ongeveer 2 mol Wittig reagens per mol 30 van de verbinding met de formule 5 toegepast, zodat een gelijktijdige dehydrohalogenering van A' plaats heeft onder vorming van verbindingen met de formule 1, waarin A -CsC- is. Dehydrohalogenering van A’ verloopt selektief met betrekking tot de gefluoreerde dubbele binding bij de plaats .
35 De daaropvolgende verwijdering van de eventueel aanwezige bescher mende groepen kan zoals hiervoor aangegeven worden uitgevoerd. De eventuele omzetting van een verkregen verbinding met de formule 1, waarin R^ hydroxy is en R£ waterstof is tot een verbinding waarin R^ waterstof is en R£ hydroxy is kan worden uitgevoerd volgens methoden 40 bijvoorbeeld beschreven in het Britse octrooischrift 1.498.105, terwijl 84 0 2 6 6 6 13 de eventuele omzetting van dezelfde verbinding tot een verbinding waarin en R2 tezamen een oxogroep vormen, uitgevoerd kan worden onder toepassing van analoge omstandigheden zoals die eerder vermeld voor de oxidatie van een verbinding met de formule 4. Een reaktief 5 derivaat van een verbinding met de formule 1, waarin R OH is kan bijvoorbeeld een ester daarvan zijn, bijvoorbeeld een C-^-Cg alkyl-ester, o? eer acyihalcgeaide, bijvoorbeeld het chloride, of het anhydride of een gemengd anhydride daarvan.
De eventuele omzetting van een verbinding met de formule 1, waarin 10 R OH is, of een reaktief derivaat daarvan, tot een overeenkomstige verbinding, waarin R anders dan OH is door veresterings— en amiderings-reakties kan volgens de gebruikelijke werkwijzen worden uitgevoerd.
Bijvoorbeeld kan een verbinding met de formule 1, waarin R OH is worden omgezet tot een verbinding met de formule 1, waarin R -OR' is, 15 waarin R’ zoals hiervoor gedefinieerd is, volgens bekende in de organische chemie voor de verestering van een carbonzuur vermelde methoden. Het carbonzuur of een reaktief derivaat daarvan, zoals bijvoorbeeld een acylhalogenide, bijvoorbeeld het chloride, of het anhydride of een gemengd anhydride, of het overeenkomstige azide kan bijvoorbeeld worden 20 omgezet met een alcohol met de formule R'OH, waarin R'„zoals hiervoor gedefinieerd is, door te werk te gaan bij kamertemperatuur of onder koeling in een geschikt oplosmiddel zoals bijvoorbeeld dioxaan, tetra-hydrofuran, benzeen, tolueen, chloroform, dichloormethaan, dimethyl-formamide en indien noodzakelijk, afhankelijk van het gebruikte uit-25 gangsmateriaal, hetzij bij aanwezigheid van een condensatiemiddel zoals bijvoorbeeld een carbodiimide, bijvoorbeeld dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazool en dergelijke, hetzij bij aanwezigheid van een base, die bijvoorbeeld natriumwaterstofcarbonaat of -carbonaat, kaliurn-carbonaat of -waterstofcarbonaat, een organisch amine, bijvoorbeeld 30 triethylamine, of een ander zuurbindend middel zoals bijvoorbeeld een anionogeen uitwisselingshars, kan zijn.
Op analoge wijze kan een verbinding met de formule 1, waarin R OH is, worden omgezet tot een verbinding met de formule 1, waarin R -W-CC^Jq-X is, waarin W, n en X zoals hiervoor gedefinieerd zijn.
35 In het bijzonder kan deze omzetting bijvoorbeeld worden uitgevoerd door reaktie van een verbinding met de formule 1, waarin R OH is, met een verbinding met de formule H-W-(CH2)n-X bij aanwezigheid van een dehydrateringsmiddel, bijvoorbeeld een van de boven aangegeven dehydra-teringsmiddelen, door te werk te gaan in een inert oplosmiddel zoals 40 bijvoorbeeld chloroform, dichloormethaan, diethylether, tetrahydro- 8402666 14 furan, dimethylformamide, benzeen, tolueen, n-pentaan, n-hexaan en dergelijke en desgewenst bij aanwezigheid van een geschikte acylerings-katalysator, bijvoorbeeld pyridine of 4-dimethylaminopyridine (DMAP).
De reaktie wordt doelmatig in twee trappen uitgevoerd, waarbij de eer-5 ste trap de bereiding is van het gesubstitueerde isoureumderivaat met de formule 6, waarin W, n en X zoals hiervoor gedefinieerd zijn en elk van de groepen Rc en onafhankelijk een eventueel gesubstitueerde cl”c6 alkylgroep, bijvoorbeeld ethyl, isopropyl, 3-dimethylamino-propyl, of een cycloalkylgroep, bijvoorbeeld cyclohexyl is, en waarbij 10 de tweede trap de reaktie is van deze verbinding met de verbinding met de formule 1.
De omzetting van een verbinding met de formule 1, waarin R OH is, tot een verbinding met de formule 1, waarin R OR’ is, waarin R' C]_-Cg alkyl is, kan eveneens worden uitgevoerd door reaktie met het 15 geschikte diazo-C^-Cg-alkaan, bijvoorbeeld diazomethaan, diazo- ethaan en dergelijke, bij voorkeur door te werk te gaan bij kamertemperatuur of onder koelen, in een watervrij organisch oplosmiddel gekozen bijvoorbeeld uit de groep bestaande uit diethylether, tetrahydrofuran of dioxaan.
20 De omzetting van een verbinding met de formule 1, waarin R OH is, ' yR" tot een verbinding met de formule 1, waarin R -Nr is, waarbij R'1 en R*'' zoals hiervoor gedefinieerd zijn, kan worden uitgevoerd door reaktie van een reaktief derivaat van de verbinding met de formule 25 1, bijvoorbeeld een C]_-Cg alkylester daarvan, bijvoorbeeld de methyl- of ethylester, of een acylhalogenide, bijvoorbeeld het chlo- R’' ride, met het geschikte amine met de formule NH. De reaktie R' kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd in een inert oplosmiddel zoals bij-30 voorbeeld benzeen, tolueen, methanol, ethanol, diethylether, tetrahydrofuran of dimethylformamide, bij elke geschikte temperatuur tussen kamertemperatuur en het kookpunt van het oplosmiddel.
Wanneer een acylhalogenide, bijvoorbeeld het chloride, van een verbinding met de formule 1, waarin R OH is, gebruikt wordt voor de 35 reaktie met het amide, is de aanwezigheid van een base, bij voorkeur een anorganische base zoals bijvoorbeeld natriumcarbonaat of -waterstof carbonaat, vereist en oplosmiddelen, die in dit geval de voorkeur verdienen zijn benzeen of tolueen.
In het bijzonder kan een verbinding met de formule 1, waarin R >»R* * 40 -N^ is, waarin R*' en R’'* beide waterstof Zijn, verkregen 8402666 15 worden uit een Cj-Cg alkylester, bijvoorbeeld de methyl- of ethyl— ester, van een verbinding met de formule 1, waarin R ÖH is, door reak-tie van de ester met gasvormig ammoniak in een kleinmoleculige alifa-tische alcohol op een gebruikelijke wijze.
5 Analoge methoden zoals die hiervoor beschreven voor het verkrijgen .R” van een verbinding met de formule 1, waarin R -ïr is, uit NRf"
een verbinding met de formule 1, waarin R OH is, kan eveneens gevolgd worden voor het verkrijgen van een verbinding met de formule 1 waarin R
10 -NHS02~R'i^r is, waarin R^v zoals hiervoor gedefinieerd is, uit een verbinding met de formule 1, waarin R OH is.
De eventuele zoutvorming van een verbinding met de formule 1 en de bereiding van een vrije verbinding met de formule 1 uit een zout daarvan kan volgens standaardmethoden worden uitgevoerd.
15 Ook de eventuele scheiding van een mengsel van isomeren met de formule 1 tot de afzonderlijke isomeren kan op een gebruikelijke wijze worden uitgevoerd, bijvoorbeeld door fraktionele kristallisatie of door chromatografie zoals hiervoor in de onderhavige beschrijving vermeld.
De verbindingen met de formule 2 kunnen verkregen worden door 20 reaktie van een verbinding met de formule 7, waarin Ra, R'^, *
R’2»en R'^ zoals hiervoor zijn gedefinieerd, met een verbinding met de formule 8, waarin m en Rj zoals hiervoor zijn gedefinieerd, Yr waterstof, broom, chloor of jood is en E een groep (CgHj^P® of O
t 25 een groep (RgO^P- is, waarin elke groep Re onafhankelijk
Ci-Cg alkyl of fenyl is, onder vorming van een verbinding met de formule 9, waarin Ra, R’γ, R*2» R'3, RT4» Y’ en R7 zoals hiervoor zijn gedefinieerd en selektieve dehydrohalogenering van een verbinding met de formule 9, waarin Y* broom, chloor of jood is, onder 30 vorming van een verbinding met de formule 2, waarin A -feC- is, of selektieve hydrogenering van een verbinding met de formule 9, waarin Yf waterstof is, onder vorming van een verbinding met de formule 2, waarin A -CH2-CH2— is, en desgewenst verwijdering van de eventueel aanwezige beschermende groepen.
35 De selektieve dehydrohalogenering van een verbinding met de for mule 9, waarin Y* broom, chloor of jood is, kan zoals hiervoor vermeld voor de selektieve dehydrohalogenering van een verbinding met de formule 3 worden uitgevoerd. De selektieve hydrogenering van een verbinding met de formule 9, waarin Y' waterstof is, kan katalytisch worden 40 uitgevoerd, bijvoorbeeld bij aanwezigheid van palladium op houtskool, 8402666 16 met de stoichiometrische hoeveelheid waterstof. De daaropvolgende eventuele verwijdering van de de hydroxylgroep beschermende groepen kan zoals hiervoor in de onderhavige beschrijving aangegeven worden uitgevoerd.
5 De verbindingen met de formule 3 kunnen bereid worden door de C-j_5 carbonylgroep van een verbinding met de formule 9, waarin Y’ chloor, broom of jood is, te onderwerpen aan reduktie of een Grignard-reaktie en in willekeurige volgorde, verwijdering van de eventueel aanwezige de oxogroep beschermende groep en desgewenst bescherming van de 10 vrije hydroxylgroep op de plaats 15 en/of de andere eventueel aanwezige vrije hydroxylgroepen of desgewenst verwijdering van de eventueel aanwezige de hydroxylgroep beschermende groepen.
De reduktie en de Grignard-reaktie bij een verbinding met de formule 9 kunnen worden uitgevoerd zoals hiervoor aangegeven met verwij-15 zing naar de omzetting van een verbinding met de formule 2 tot een verbinding met de formule 1.
De verwijdering van de de oxo- en hydroxylgroep beschermende groepen, die eventueel in de verkregen verbinding aanwezig zijn, kan zoals hiervoor beschreven worden uitgevoerd en de eventuele bescherming van 20 de vrije hydroxylgroepen kan-volgens bekende gebruikelijke methoden worden uitgevoerd.
De verbinding met de formule 4 kan bereid worden volgens bekende en gebruikelijke methoden, uit verbindingen met de formule 1 of derivaten daarvan, waarin de hydroxyl- en/of oxogroepen in beschermde vorm 25 zijn.
Zo kan bijvoorbeeld een verbinding met de formule 4, waarin een van de groepen R' ’' ^ en R"^ een vrije hydroxylgroep is en de andere substituenten zijn zoals gedefinieerd met verwijzing naar de formule 4, verkregen worden door verethering van een verbinding met de 30 formule 10, waarin R, A, R5, Rg, m en Ry zoals boven gedefinieerd zijn, een van de groepen R*^ en 2 waterstof en de andere een veresterde hydroxylgroep is, bijvoorbeeld een C2 C10 carboxylacyloxygroep zoals boven gedefinieerd, in het bijzonder acetoxy, benzyloxy of p-nitrobenzyloxy, een van de groepen R*^ 35 en R1^ waterstof en de andere een veretherde hydroxylgroep is, bijvoorbeeld een silyloxygroep of een tetrahydropyranyloxygröep·, of R*V3 en RIV4 beide waterstof zijn, onder vorming van een verbinding met de formule 11, waarin R, RIV^, RIV£» RIV3, RIV4, A, m en Ry zoals hiervoor gedefinieerd zijn 40 en een van de groepen R''* 5 en R'’'6 een veretherde hydroxylgroep 8402666 17 en de andere waterstof, Cq-Cg alkyl, alkenyl, C2~Cg alkynyl of fenyl is en vervolgens het ontesteren, bijvoorbeeld deacyle- ren, op de plaats 9 van de verkregen verbinding met de formule 11.
Op analoge wijze kan een verbinding met de formule 4, waarin een 5 van de groepen R’ * *3 en hydroxy is en de andere substituenten zoals hiervoor gedefinieerd zijn, bereid worden door verethering van een verbinding met de formule 12, waarin R, A, R5, Rg, m en Ry zoals hiervoor gedefinieerd zijn, een van de groepen R^ en waterstof en de andere een veretherde hydroxylgroep is, bijvoorbeeld 10 een silyloxygroep of een tetrahydropyranyloxygroep, en een van de groepen R^3 en Rv4 waterstof en de andere een veresterde hydroxylgroep is, bijvoorbeeld cart>oxyiacylox7> ia het bijzonder acetoxy, benzoyloxy of p-nitrobenzoyloxy, onder vorming van een verbinding met de formule 13, waarin R, R^, » β.^3· R^4 · 15 A, R*f*5, R* m en Ry zoals hiervoor gedefinieerd zijn en vervolgens ontesteren, bijvoorbeeld deacyleren van de verkregen verbinding met de formule 13 op de plaats 11.
De bovenvermelde veretheringsprocessen, bijvoorbeeld de verethering van een verbinding met de formule 10 en de verethering van een 20 verbinding met de formule 12 kunnen op bekende wijze worden uitgevoerd, * bijvoorbeeld door reaktie met een chloorsilaan bij aanwezigheid van een base, bijvoorbeeld imidazool of een trialkylamine, bijvoorbeeld tri-ethylamine, onder vorming van een silylether, of door reaktie met di-hydropyran bij aanwezigheid van katalytische hoeveelheden van bijvoor— 25 beeld p-tolueensulfonzuur, onder vorming van een tetrahydropyranyl-ether.
De bovenvermelde ontesterings—, bijvoorbeeld deacyleringsproces-sen, zoals die bijvoorbeeld uitgevoerd bij de verbindingen met de formules 11 en 12, kunnen eveneens op bekende wijze worden uitgevoerd, in 30 het algemeen door te werk te gaan onder zwak alkalische omstandigheden, bijvoorbeeld door reaktie met een alkalimetaalhydroxyde, bijvoorbeeld natriumhdroxyde, in een waterig alcoholisch milieu, of door transver-estering in een geschikte droge alcohol, bij aanwezigheid van een basische katalysator, zoals bijvoorbeeld een alkalimetaalcarbonaat, 35 bijvoorbeeld natriumcarbonaat, onder een stikstofatmosfeer bij kamertemperatuur.
Een verbinding met de formule 5 kan bereid worden door reduktie van een verbinding met de formule 14, waarin Rrg, R’4, A', R’g, R’g, m en Ry zoals hiervoor gedefinieerd zijn. De reduktie kan bij-40 voorbeeld worden uitgevoerd door behandeling met diisobutylaluminium- 8402666 18 hydride of natriumbis-(2-methoxy-ethoxy)-aluminiumhydride in een inert oplosmiddel, bijvoorbeeld tolueen, n-heptaan, n-hexaan of benzeen of de mengsels ervan beneden 30° C.
De verbindingen met de formule 7 zijn bekende verbindingen (T.S.
5 Bindra en R. Bindra, Prostaglandin Synthesis, Acad. Press. New York, 1977, 236) of kunnen volgens bekende werkwijzen uit bekende verbindingen bereid worden.
Een halogeencarbanionverbinding met de formule 8 kan bereid worden door behandeling van een verbinding met de formule 15, waarin E, Y', m 10 en Ry zoals hiervoor gedefinieerd zijn, met een equivalente hoeveelheid van een base, die bij voorkeur gekozen wordt uit natriumhydride, lithiumhydride, calciumhydride, een C^-Cg alkyl-, bijvoorbeeld methyllithiumderivaat of een alkalimetaal-, bijvoorbeeld natrium-methylsulf onylmethide. Een verbinding met de formule 15, waarin X’ 15 chloor, broom of jood is, kan verkregen worden door halogenering van een carbanion met de formule 16, waarin E, m en Ry zoals hiervoor gedefinieerd zijn.
De halogenering kan op een gebruikelijke wijze worden uitgevoerd onder toepassing van een halogeneringsmiddel gekozen uit bijvoorbeeld 20. de groep N-chlooraceetamide, N-broomaceetamide, N-chloorsuccienimide, N-broomsuccihimide, 2-pyrrolidinehydrotribromide, pyridinehydrotribro-mide en dergelijke.
Een verbinding met de formule 15, waarin Y waterstof is, kan verkregen worden volgens aan deskundigen bekende reaktieomstandigheden uit 25 een fluorzuur met de formule 17, waarin Ry en m zoals hiervoor gedefinieerd zijn.
De verbindingen met de formule 17 zijn bekende verbindingen (Milos Hudlicky, Chemistry of Organic Fluorine Compounds, John Wiley and Sons, 347) of kunnen volgens bekende werkwijzen uit bekende verbindingen be-30 reid worden.
De verbindingen met de formules 10 en 12 kunnen bereid worden volgens methoden, die in de prostaglandinechemie gebruikelijk zijn, bijvoorbeeld door veresterings- of veretheringsreakties uitgevoerd bij een overeenkomstige verbinding met de formule 1 of door reaktie tussen een 35 aldehyd, dat overeenkomt met een aldehyd met de formule 7, waarin echter R*R'2, R'g en R*^ de betekenissen hebben, die gegeven zijn voor de overeenkomstige substituenten iii de formules 10 en 12 en een verbinding met de formule 8.
De verbindingen met de formule 14 kunnen eveneens bereid worden 40 volgens in de prostaglandinechemie bekende methoden, bijvoorbeeld die 8402666 19 beschreven in het Britse octrooischrift 1.493.557 voor de synthese van analoge verbindingen*
De verbindingen met de formules 2, 3, 4, 10, 11, 12 en 13 zijn een verder onderwerp van de onderhavige uitvinding.
5 De verbindingen met de formule 1 kunnen bij zoogdieren gebruikt worden bij alle omstandigheden, waar natuurlijke prostaglandinen geïndiceerd ziin, en kunnen volgens de gebruikelijke wegen worden toegediend, bijvoorbeeld oraal, parenteraal, rectaal, intravaginaal, of door middel van een aerosol, met de voordelen van een betere bestandheid 10 tegen het enzym 15-prostaglandinedehydrogenase, dat, zoals bekend, snel natuurlijke prostaglandinen inaktiveert.
De verbindingen met de formule 1 zijn eveneens begiftigd met een langer durende therapeutische aktivïteit dan natuurlijke prostaglandinen, indien toegediend volgens gebruikelijke wegen en in het bijzon-15 der indien toegediend langs de orale weg.
Voorts zijn de prostanoiden met de formule 1 krachtiger in biologische reakties en hebben een smaller spektrum van biologische potentie dan de bekende prostaglandinen, waarbij zij meer specificiteit in hun werking laten zien en geringere en minder ongewenste neveneffekten ver-20 oorzaken. Zo vertonen bijvoorbeeld de verbindingen met de formule 1, in het bijzonder de 9o-hydroxyderivaten, een opmerkelijke luteolitische aktiviteit en zij kunnen daarom gebruikt worden bij de vruchtbaarheidsregeling met het voordeel van een aanzienlijk verminderd vermogen de gladde spieren te stimuleren. De neveneffekten van de natuurlijke 25 prostaglandinen, zoals bijvoorbeeld vomeren en diarrhee, zijn volledig of nagenoeg volledig afwezig. De luteolitische aktiviteit van de verbindingen volgens de uitvinding werd bijvoorbeeld gewaardeerd bij hamsters volgens de methode vermeld door A.B. Labhstwar in Nature, 230, 528, 1971.
30 Volgens deze methode bijvoorbeeld werd de aktiviteit bij hamster- luteolyse van de 16-fluor-16,17-onverzadigde verbinding volgens de uitvinding 5Z,13E,16Z-9^0,110(. ,15R-trihydroxy-16-fluor-l8,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trieenzuur methylester vergeleken met de aktiviteit van de dichtbije "erythro" en "threo" 16-fluor-16,17-verzadigde analo-35 gen: 5Z,13E-9a,lla,15R-trihydroxy-16S-fluor-18,19,20-trinor-17-f enylprosta-5,13-dieenzuur methylester en, respektievelijk 5Z,13E,9a,lla,15R-tri-hydroxy-16R-fluor-18,19,20-trinor-l7-fenylprosta-5,13-dieenzuur methylester.
40 Dezelfde verbindingen werden eveneens vergeleken met betrekking 8402666 20 tot de ileumcontraherende afctiviteit bij de cavia volgens de volgende methode: ileumsegmenten verkregen van mannelijke cavia's werden onder een spanning van 0,5 g geplaatst in een met een thermostaat op 35° C gehouden bad van 10 ml, dat Tyrode-oplossing bevatte begast met een 5 mengsel van en CO2· Het weefsel werd 30 minuten gestabiliseerd, voordat de verbindingen werden beproefd. De reaktie werd geregistreerd onder toepassing van een isotone overdrager. Log-dosis reaktiekrommen van de onderzochte verbindingen werden vergeleken.
De resultaten van de vergelijkingen, uitgedrukt als potentiever-10 houding met betrekking tot PGF2Ct, zijn in de volgende tabel A vermeld, waarin de verbinding (A) de verbinding volgens de uitvinding is en de verbindingen (B) en (G) de referentieverbindingen zijn.
8402666 21 TABEL A 5
Verbinding IN VIVO IN VITRO
hamster luteo- cavia ileum 10 lyse potentie- potentiever- verhouding houding t.o.v.
t.o.v. PGF2a=l PGF2a-l (A): L = ILsJJ 12° 0,4
<S H
20 . . ' - (8):L-Xyv I Xs) 24 °>5 ("ervtiiro") 25 (C):L*\ X tf \ 0,96 0,2 VV \/ V'threo") OH .
30 8402666 •22
Uit de vermelde gegevens is duidelijk, dat een opmerkelijke toename van de luteolitische aktiviteit bereikt wordt met de verbinding volgens de uitvinding, terwijl een verminderde stimuleringsaktiviteit op het ileum wordt gehandhaafd, met betrekking tot de PGï^g-stan-5 daard, hetgeen wijst op een weinig voorkomen van de ongewenste gastro-intestinale neveneffekten.
Bovendien zijn de in de bovengenoemde tabel samengevatte resultaten zelfs meer kenmerkend, doordat zij onverwacht en verrassend zijn.
In feite is vermeld (Advance in Prostaglandins and Thromboxane 10 Researches 6_, 365, 1975) dat in de reeks van de 16-fluor-16,17-verza-digde prostaglandinen, de relatieve konfiguratie tussen het 16-fluor-atoom en de 15-hydroxylgroep een wezenlijke rol speelt voor de ontwikkeling van de luteolitische aktiviteit, waarbij deze aktiviteit in een grotere mate ontwikkeld wordt bij de "erythro"-verbindingen dan bij de 15 "threo"-verbindingen.
Als gevolg daarvan, zal men kunnen verwachten, dat de vernietiging van deze relatieve konfiguratie vergezeld gaat van een afname in luteolitische aktiviteit.
Verrassenderwijze daarentegen brengt het invoeren van een dubbele 20 binding tussen de plaatsen 16 en 17 van een 16-fluorprostaglandine, met konsequente vernietiging van de bovengenoemde "relatieve konfiguratie”, een opmerkelijke toename in luteolitische aktiviteit voort: in feite is gevonden, dat de 16-fluor-16,17-onverzadigde verbindingen met de formule 1 krachtiger zijn dan;de 16-fluor-16,17-verzadigde analogen, niet 25 alleen met betrekking tot de minder aktieve "threo"-verbindingen, maar ook met betrekking tot de aktieve ”erythro"-verbindingen.
Voor het gebruik als luteolitische middelen kunnen de verbindingen met de formule 1 bijvoorbeeld oraal, parenteraal of langs intraveneuze of intra-uterine weg worden toegediend. Bijvoorbeeld kunnen zij worden 30 toegediend door een intraveneus infuus van een steriele isotone zoutoplossing bij een dosis van ongeveer 0,001 tot 5, bij voorkeur 0,005 tot 1 ƒug/kg lichaamsgewicht van het zoogdier per minuut, waarbij de juiste dosis afhangt van de toestand van de te behandelen patiënt.
Voorts brengen de verbindingen met de formule 1, in het bijzonder de 35 9-oxoderivaten een sterke uterine kontraktie voort, zoals bewezen is door het feit, dat zij aktief blijken te zijn bij de in vitro uterus-kontraktieproef (Pharm. Res. Comm. dl. 6, 5, 437-444, 1974) en in vivo bij het konijn, waarbij het ovarium is verwijderd. (R.S. Heilman, S.M.
Strainer, Prostaglandins 12,1, 127. 1976).
40 Wanneer aan cavia’s prostaglandinederivaten volgens de onderhavige .•Γ-ΤΝ _____- 8402666 23 uitvinding werden toegediend, op de dagen 43 en 44 van de drachtigheid werd een volledige abortus vastgesteld bij doses van 0,001 tot 0,03 mg/kg tweemaal per dag.
Wanneer bijvoorbeeld de verbinding 5Z,13E,16Z-9-oxo-lla,15R-di-5 hydroxy-16-fluor-18,19 ,.2Q-trinor-l7-£enylprosta-5,13,16-trieenzuur-methylester werd gebruikt, bleek een dosis van 0,001 mg/kg tweemaal per da g volledige abortus bij vier van de vijf cavia’s te induceren. Wanneer het 11-deoxyanaloog 5Z,13E,16Z-9-oxo-15R-hydroxy-16-fluor-l8,19,— 20-trinor-17-fenylprosta- 5,13,16-trieenzuurmethylester werd gebruikt, 10 bleek een dosis van 0,003 mg/kg tweemaal per dag volledige abortus bij vier van de tien cavia’s te induceren, terwijl de volledig werkzame dosis (volledige abortus bij alle onderzochte dieren) 0,03 mg/kg tweemaal per dag was.
Voor het natuurlijke PGE2 als referentieverbinding was de volle-15 dig werkzame dosis 0,3 mg/kg tweemaal per dag en een dosis van 0,1 mg/kg tweemaal per dag was vereist om abortus bij twee van de zes dieren voort te brengen.
Met het oog op de boven aangegeven aktiviteiten kunnen de verbindingen van de uitvinding bijvoorbeeld worden gebruikt, voor het regelen 20 van de reproduktieve cyclus bij menstruerende vrouwelijke zoogdieren, met inbegrip van de mens; om halsverwijding bij zwangere en niet-zwangere vrouwelijke zoogdieren te veroorzaken voor gynaecologie en obstetrics; om weeën of klinische abortus op te wekken of een dode foetus bij zwangere vrouwelijke individuen, zowel bij de mens als bij het 25 dier uit te drijven.
Bij deze toepassingen kunnen de verbindingen bijvoorbeeld worden toegediend door intraveneus infuus, bijvoorbeeld met een dosis van ongeveer 0,001 mg/kg/minuut tot het einde van de weeën; oraal bij enkelvoudige of veelvuldige doses van ongeveer 0,1 mg tot ongeveer 5 mg 30 per dosis; intramusculair met enkelvoudige of veelvuldige doses van ongeveer 0,01 mg tot ongeveer 1 mg per dosis of intravaginaal met enkelvoudige of veelvoudige doses van ongeveer 0,05 mg tot ongeveer 10 mg per dosis.
Een andere bruikbare farmacologische eigenschap van de verbindin-35 gen met de formule 1, in het bijzonder de 9-oxoderivaten, is hun anti-ulcerogene aktiviteit, zoals bewezen is door het feit, dat zij aktief zijn gebleken bij het voorkomen van door spanning opgewekte of door ASA-gelnduceerde maagzweren en met indomethacine opgewekte darmzweren (Prostaglandins and Medicine, dl. _5_, (1980), 131-139) en bij het remmen 40 van maagzuurafscheiding volgens de methode van Shay e.a. (Gastroenter.
8402666 24 26, (1954), 906).
Met het oog op deze aktiviteit kunnen de verbindingen met de formule 1 gebruikt worden voor het verminderen en regelen van overmatige maagzuurafscheiding bij zoogdieren en derhalve voor bet verminderen of 5 elimineren van de vorming van maag-darmzweren en tegelijkertijd zijn zij in staat het genezingsproces van eventueel reeds in het maag-darm-kanaal aanwezige zweren te versnellen. De verbindingen met de formule 1 kunnen dientengevolge eveneens gebruikt worden voor het verminderen van de ongewenste raaag-darmneveneffekten, die resulteren uit de systemische 10 toediening van anti-inflammatoire prostagland-ine synthetaseremmers en kunnen derhalve voor dit doel verenigd daarmee gebruikt worden.
De verbindingen met de formule 1 kunnen in overeenstemming met deze doeleinden oraal, parenteraal, bijvoorbeeld door intraveneuze in-jektie of door infuus of door intramusculaire injektie of rectaal wor-15 den toegediend.
Bij orale toediening kunnen de verbindingen volgens de uitvinding gebruikt worden met een dosering, die varieert van ongeveer 1 mg tot ongeveer 10 mg, bij voorkeur 5 mg, eenmaal of driemaal per dag.
Bij intraveneus infuus varieert de dosering van ongeveer 0,01 20 /ug tot 0,05 yug per kilogram lichaamsgewicht per minuut.·
De totale dagelijkse dosis, zowel door injektie als door infuus, kan variëren van ongeveer 0,1 tot ongeveer 20 mg. Vanzelfsprekend hangt bij de behandeling van de bovengenoemde omstandigheden, het juiste behandeling sniveau af van de ziektegeschiedenis van de te behandelen 25 patiënt.
De verbindingen met de formule 1, in het bijzonder de 9-oxo- en de 11-oxoderivaten, bleken eveneens bij lage doseringen de bloedplaatjes-aggregatie, in vitro teweeggebracht met 0,4 /ug/ml ADP in plaatjes-rijk plasma van de cavia te remmen en derhalve zijn zij eveneens anti-30 aggregatiemiddelen, die geschikt zijn voor het remmen van de bloedplaat jesaggregatie, om adhesie te verlagen, om klontvorming te voorkomen en in het algemeen omstandigheden van hyperlipidemie, zoals bijvoorbeeld atherosclerose en arteriosclerose te behandelen.
De verbindingen met de formule 1, in het bijzonder de 9-oxo- en de 35 11-oxoderivaten kunnen eveneens gebruikt worden als antineoplastische middelen, zoals bijvoorbeeld bewezen door het feit, dat zij aktief blijken te zijn bij het remmen van de B-16 melanomagroei in vitro en in vivo proeven.
Zo lieten bijvoorbeeld experimenten in vivo uitgevoerd bij muizen, 40 die intraperitoniaal op vier opeenvolgende dagen zijn behandeld met de 8402666 25 verbindingen volgens de uitvinding bij dagelijkse doses die variëren van 0,25 tot 5 mg/kg, volgens Hofer e.a., J. Surg. Res. 32^ (1982), 552 een evidente en aanzienlijke remming van de tumorgroei zien.
De toxiciteit van de verbindingen volgens de uitvinding bleek na-5 genoeg verwaarloosbaar te zijn en daarom kunnen zij veilig therapeutisch worden gebruikt.
fsjrmacenti sche preparaten van de uitvinding worden gewoonlijk bereid volgens gebruikelijke werkwijzen en worden in een farmaceutisch geschikte vorm toegediend. Bijvoorbeeld kunnen de vaste orale vormen 10 tezamen met de werkzame verbinding verdunningsmiddelen, bijvoorbeeld lactose, dextrose, saccharose, cellulose, maïszetmeel en aardappelzetmeel; glijmiddelen, bijvoorbeeld siliciumdioxide, talk, stearinezuur, magnesium- of calciumstearaat en/of polyethyleenglycolen; bindmiddelen, bijvoorbeeld zetmeelprodukten, arabische gommen, gelatine, methylcel-15 lulose, carboxymethylcellulose en polyvinylpyrrolidon; middelen voor het doen uiteenvallen, bijvoorbeeld een zetmeel, alginezuur, alginaten, natriumzetmeelglycolaat; bruismengsels; kleurstoffen; zoetstoffen; bevochtigingsmiddelen, bijvoorbeeld lecithine, polysorbaten en lauryl-sulfaten en in het algemeen niet-toxische en farmacologisch inaktieve 20 stoffen, gebruikt in farmaceutische formuleringen, bevatten. Deze farmaceutische preparaten kunnen op bekende wijze worden bereid, bijvoorbeeld door middel van mengen, granuleren, tablettenen, werkwijzen voor het bekleden met suiker of het bekleden met een film. De vloeibare dis-pensies voor orale toediening kunnen bijvoorbeeld siropen, emulsies en 25 suspensies zijn.
De siropen kunnen als drager bijvoorbeeld saccharose of saccharose met glycerol en/of manitol en/of sorbitol bevatten; in het bijzonder kan een aan diabetische patiënten toe te dienen siroop als dragers alleen niet tot glucose metaboliseerbare produkten of in zeer kleine 30 hoeveelheid tot glucose metaboliseerbare produkten zoals sorbitol bevatten. De suspensies en de emulsies kunnen als drager bijvoorbeeld een natuurlijke gom, agar, natriumalginaat, pectine, methylcellulose, carboxymethylcellulose of polyvinylalcohol bevatten.
De suspensies of oplossingen voor intramusculaire injekties kunnen 35 tezamen met de werkzame verbinding een farmaceutisch aanvaardbare drager bevatten, bijvoorbeeld steriel water, olijfolie, ethyloleaat, glycolen, bijvoorbeeld propyleenglycol en desgewenst een geschikte hoeveelheid lidocainehydrochloride. De oplossingen voor intraveneuze injekties of infusen kunnen als drager bijvoorbeeld steriel water bevat-40 ten of zij kunnen bij voorkeur in de vorm zijn van steriele waterige 8402666 26 isotone zoutoplossingen.
De suppositoria en de vaginale tabletten kunnen tezamen met de werkzame verbinding een farmaceutisch aanvaardbare drager bevatten, bijvoorbeeld cacaoboter, polyethyleenglycol, een polyoxyethyleensorbi-5 tanvetzuurester als oppervlakte-aktief middel of lecithine.
De onderhavige uitvinding wordt door de volgende voorbeelden toegelicht, evenwel niet beperkt, waarbij de afkortingen DHP, THF, THP, DMSO, DIBA, DCC en HPLC respektievelijk voor dihydropyran, tetrahydro-furan, tetrahydropyran, dimethylsulfoxide, diisobutylaluminiumhydride, 10 dicyclohexylcarbodiimide en vloeistofchromatografie met hoge kapaciteit staan.
Waar niet gespecificeerd verwijzen de [a]-waarden naar C = 1 kon-centraties in ethanol.
15 Voorbeeld I
Onder een stikstofatmosfeer werd aan een geroerde suspensie van 0,290 g 80-procents NaH (dispersie in minerale olie) in 55 ml droge benzeen onder uitsluiting van vocht druppelsgewijze een oplossing van 2,96 g dimethyl[(2-oxo-3-fluor-4-fenyl)-3Z-butenyl]fosfonaat in 29 ml 20 droge benzeen toegevoegd. Het roeren werd voortgezet tot de waterstof-ontwikkeling ophield. Vervolgens werd in een keer een oplossing van lcr[7’-( methoxycarbonyl)-hex-5' (Z)enyl]-20-formyl-3cc-hydroxy-5cr acetoxycyclopentaan (3,40 g) in droge benzeen (35 ml) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 1 uur bij 25° C geroerd, vervolgens met azijn-25 zuur geneutraliseerd en het roeren werd gedurende 30 minuten voortgezet. De organische fase werd met water tot neutraal gewassen, gedroogd en het oplosmiddel werd door verdamping verwijderd. Het onzuivere pro-dukt werd gezuiverd door silicagelchromatografie onder toepassing als elueermiddel van een mengsel van diethylether en ethanol (98:2) onder 30 vorming van 4,25 g zuivere 5Z,13E,16Z-9a,llcrdihydroxy-9-acetaat-15-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trieenzuurmethyl-ester als gele olie [a]p= +40,8° (C = 1, CHCI3).
Voorbeeld II
35 Onder een stikstofatmosfeer werden aan een oplossing van 2 g 1cr[7'-(methoxycarbonyl)-hex-5'(Z)enyl]-20-formyl-5 a-acetoxycyclopen-taan in 3,5 ml gedestilleerde THF en 5,5 ml water, 2,43 g dimethyl[(2-oxo-3-fluor-4-fenyl)-3Z-butenyl]fosfonaat en 1,0 g kaliumwaterstofcar-bonaat toegevoegd.
40 De oplossing werd gedurende 48 uren bij kamertemperatuur geroerd, 8402666 27 werd vervolgens met 50 ml van een 2-procents azijnzuuroplossing verdund en viermaal met 30 ml diethylether geëxtraheerd, met water gewassen en boven natriumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd verwijderd en het onzuivere produkt werd over silicagel gezuiverd onder toepassing van 5 n-hexaan:ethylacetaat 3;1 als elueermiddel onder vorming van 2,15 g zuivere 5Z,13E,16Z-9a-hydroxy-9-acetaat-15-oxo-16-fluor-18,19,20-tri-Zv-rCcï.ylpro&tê“5,13,16~LrIeenzuuraethylester, [α]ρ· +73,7°, [α]365“ +148*5° “ 1 ,Et0H) .
10 Voorbeeld III
Een oplossing van 1 a[7 '-(me thoxy carbonyl )-hexyl]-23~formy 1-3cc-hydroxy-5o-acetoxyeyclopentaan (2,50 g) in 20 ml droge benzeen werd toegevoegd aan een oplossing van 2-oxo-3-fluor-4-fenyl-3Z-butylideen-trifenylfosforan (4,8 g) in 40 ml droge benzeen.
15 Het mengsel werd gedurende 3 uren onder een stikstofatmosfeer onder terugvloeikoeling verhit, vervolgens werd het oplosmiddel onder een verminderde druk verwijderd en werd het onzuivere produkt over silicagel gezuiverd onder toepassing van ethylacetaat:n-hexaan 1:1 als elueermiddel onder vorming van 3,25 g zuivere 13E,16Z-9-a,lla-dihy-20 droxy-9-acetaat-15-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-13,1b-dieenzuurmethylester, [a]p * +51,7° (G * 1, CHCI3).
Voorbeeld IV
Aan een geroerde oplossing van NaBH^ (0,21 g) in methanol (20,8 25 ml) met uitwendige koeling op -30“ C gekoeld werd een oplossing van 5Z,13E,16Z-9a,lla-dihydroxy-9-acetaat-15-oxo-16-fluor-18,19 ,20-trinor- 17-fenylprosta-5,13,16-trieenzuurmethylester (0,84 g) in methanol (10,4 ml) druppelsgewijze toegevoegd. De temperatuur werd gedurende 10 minuten nadat de toevoeging was voltooid tussen -25° en -3Q“ C gehouden.
30 Vervolgens werd de oplossing met azijnzuur geneutraliseerd en liet men de temperatuur op kamertemperatuur komen. De oplossing werd met 50 ml ethylacetaat verdund, met zoutoplossing gewassen, gedroogd en het oplosmiddel werd door verdamping verwijderd. Het onzuivere epimere mengsel van 5Ζ,13Ε,16Ζ-9α,11α-15( S,R)-trihydroxy-9-acetaat-16-fluor-18 ,19 ,-35 2Q-trinor-l7-fenylprosta-5,13,16-trieenzuurmethylester werd tot de twee 15S en 15R epimeren gescheiden door chromatografische zuivering over silicagel onder toepassing van ethylacetaat:n-hexaan (9:1) als elueermiddel onder vorming van 0,39 g 5Z,13E,16Z-9a,llo-15S-trihydroxy-9-ace-taat-16-f luor-18,19 ,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trieenzuurmethyl-40 ester, [aJD » +34,7“ (C = 1, CHCI3) en 0,41 g 5Z,13E,16Z-9a,llot- 8402666 * + 28 15R-trihydroxy-9-acetaat-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5, 13,16-trieenzuurmethylester, [a]jj * +5,5° (C = 1, CHCI3).
Voorbeeld V
5 Op analoge wijze zoals in voorbeeld IV beschreven, werden uitgaan de van 5Z,l3E,16Z-9o-hydroxy-9-acetaat-15-oxo-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-fenylprosta-5,13,15-trieenzuurmethylester (2 g), onder toepassing van dezelfde reduktiemethode en het scheiden van het mengsel van epimere. alcoholen tot de twee 15S en 15R epimeren door preparatieve 10 HPLC, zuivere 5Z,13E,16Z,9a,15S-dihydroxy-9-acetaat-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trieenzuurmethylester, minder polaire verbinding (0,9 g ), [aJD = +68,1°, [^355 e +228,6° (0=1,
EtOH) en zuivere 5Z,13E,16Z,9a,15R-dihydroxy-9-acetaat-16-fluor-18,19,-20-trinor-lJ-fenylprosta-5,13,15-trieenzuurmethylester, meer polaire 15 verbinding (1,1 g), [α]ρ - +21,8°, [011355 = +27,0° (C = 1, EtOH, NMR (CDCI3) £ dpm: 3,64 (3H,s); 4,79 (lH,d); 5,37 (2H,m); 5,82 (2H,m); 5,85 (lH,d); 7,2-7,6 (5H,m).
Voorbeeld VI
20 Een geroerde oplossing van 0,30 g 5Z,13E,l6Z-9a,llce-15R-tri- hydroxy-9-acetaat-16-fluor-18,19,20-trinor-l7-fenylprosta-5,13,16-tri-eenzuurmethylester in methanol (10 ml) werd met een oplossing van 0,135 g lithiumhydroxyde in water (1 ml) behandeld.
Het mengsel werd gedurende 6 uren bij kamertemperatuur geroerd, 25 vervolgens met een 10-procents oplossing van NaH^PO^ in water op een pH van 6,2 geneutraliseerd, met ethylacetaat geëxtraheerd, met zoutoplossing gewassen en gedroogd; het oplosmiddel werd verwijderd onder vorming van 0,25 g 5Z,13E,16Z-9a,llcKL5R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-f enylprosta-5,13,16-trieenzuur [a]jj = -26° (Ol, 30 ethanol).
Volgens de bovenbeschreven methode werd uit 5Z,13E,16Z-9a,lla,15S-trihydroxy-9-acetaat-16-f luor-18 ,19 ,20-trinor-l7-f enylprosta-5,13,16-trieenzuurmethylester, het zuivere 5Z,13E,l6Z-9a,llcrl5S-trihydroxy-l6-f luor-18 ,19,20-trinor-17-f enylprosta-5,13,16-trieenzuur verkregen, 35 [aJD = +27° (C = 1, ethanol).
Volgens een analoge methode werden de volgende verbindingen bereid: 5Z,13E,16Z-9a,llcrl5R-trihydroxy-16-fluorprosta-5,13,16-trieenzuur, [a]d = -20,5°; 40 5Z,13E,16Z-9a,llcrl5R-trihydroxy-16-fluor-20-methylprosta-5 ,13 ,15- 8402666 29 trieenzuur, [α]3 - -21,7°; 5Z,13E, 16 Z-9 a,llarl5R-trihydroxy-16-fenyl-20-ethylprosta-5,13,16-trieenzuur, [α]ρ * -21,3°; 5Z,13E,16Z-9crl5R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-l7-cyclohexyl-5 prosta-5,13,16-trieenzuur, [α]ρ*-18°; 5Z,13E,16Z-9a,ll or 15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,2G-trinor-17-(3’-ch1 serf try ^-prosta'5,13,16-trieenzuur, ['aJD = -26*; 5Z,13E,16Z-9 a,ll crl5R-trihydro^-16-f luor-18,19,20-trinor-17-( 4'-trifluormethylfenyl)-prosta-5,13,16-trieenzuur, [aJD =» -24°; 10 5Z,13E,16Z-9a,ll cr 15 R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-trieenzuur, [a]D * -20,9°; 5Z,13E,16Z,9a,ll or 15 R-trihydroxy-16-f luor-18,19,20-tr inor-17 -( 2 * -thienyl)-prosta-5,13,16-trieenzuur, [a]D = -19,5°; 5Z,13E,16 Z-9 a,ll cc-15 R-trihydroxy-16-f luor-18,19,20-trinor-l7-(2’-15 pyrrolyl)-prosta-5,13,16-trieenzuur, [ajjj =» -16° ; 5Z,I3E,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-l6-fluor-18,19,20-trinor-17-( 3*-pyridyl)-prosta-5,13,16-trieenzuur, [a]D = -15,9 e; 5Z,13E,16Z,9a,lla-15R-trihydroxyl6-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-purazinyl)-prosta-5,13,16-trieenzuur, [ctJjj * -35°; en 20 5Z ,13e, 16 Z-9 a.,11 cc-15R-trihydroxy-l6-fluor-18,19,20-trinor-17-( 3j- · isoxazolyl)-prosta-5,13,16-trieenzuur, [a]D * -17,6*.
Voorbeeld VII
Aan een oplossing van 0,1 g 5Z,13E,16Z,9a,15S-dihydroxy-9-ace-25 taat-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenyl prosta-5,13 ,16-trieenzuurmethyl-ester in 3 ml droge methanol werden 0,0 6 g droog kaliumcarbonaat onder een stikstofatmosfeer toegevoegd. De oplossing werd gedurende 24 uren bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens in 20 ml ijs en water en 5 ml 30-procent natriummonofosfaat plotseling gekoeld.
30 De oplossing werd met diethylether geëxtraheerd, gedroogd en het oplosmiddel werd verwijderd onder vorming van een onzuiver produkt, dat gezuiverd werd over een chromatografische kolom van silicagel onder toepassing van dichloormethaan:ethanol 92:8 als mobiele fase onder vorming van 0,08 g zuiver 5Z,13E,16Z,9a,15S-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-35 trinor-17-fenylprosta- 5,13,15-trieenzuurmethylester, [a]D - +28* (C-l, EtOH).
Voorbeeld VIII
Uitgaande van de geschikte tussenproduküen verkregen volgens de 40 methode van de voorbeelden III en IV door volgens de in de voorbeelden 8402666 30 VI en VII beschreven werkwijzen tewerk te gaan, werden de volgende pro-stadieenzuurderivaten en methylesters verkregen: 13E,16Z-9a,11a,15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta- 13.16- dieenzuur, [a]D * -23,4°; 5 l3E,16Z-9a,lla,15S-trihydroxy-16-fluor—18,19,20-trinor-17-fenylprosta- 13.16- dieenzuur, [a]D * +28,3; 13E,16Z-9a,lla,15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-13,16jdieenzuurmethylester, [a]p = -22,9°; 13E,16Z-9a,lla,15S-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-10 13,16-dieenzuurmethylester, [a]D =+28,0°; 13E,16Z-9<x,llci,15R-trihydroxy-16-fluorprosta-l3,16-dieenzuur, [a]D = -19,8°, en 13E, 16 Z-9 a, 11 a, 15R-t rihydroxy- 16-fluorprosta-13 ,16-dieenzuurmethy1-ester, [a]D = -20,0°.
15
Voorbeeld IX
Onder toepassing van de in voorbeeld I beschreven methode werd onder een stikstofatmosfeer aan een suspensie van 80% NaH (dispersie in minerale olie) (0,60 g) in droge benzeen (112 ml) onder roeren een op-20 lossing van 5,90 g dimethyl-[(2-oxo-3-fluor-4-cyclohexyl)-3Z-butenyl]-fosfonaat in 50 ml droog benzeen toegevoegd. Het roeren werd gedurende 30 minuten voortgezet en vervolgens werd een oplossing van 6,8 g lor [7,-(methoxycarbonyl)-hexyl]-28-formyl-3orhydroxy-5cc-acetoxycyclopen-taan in 50 ml droog benzeen toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 1 25 uur bij 25° C geroerd, vervolgens met azijnzuur geneutraliseerd en het roeren werd gedurende 30 minuten voortgezet.
De organische fase werd met water tot neutraal gewassen, gedroogd en het oplosmiddel werd door verdamping verwijderd.
Na zuivering over een silicagelkolom werden 8,55 g zuiver 13E,16Z-30 9a, 11 a-dihydroxy-9-acetaat-15-oxo-16-f luor-18 ,19 ,20-trinor-17-cyclo- hexyIprosta-13,16-dieenzuurmethylester als olie verkregen, [a]Q = +48,7° (C * 1, CHC13).
Reduktie van deze verbinding volgens de methode van voorbeeld IV en verwijdering van de 9-acetaatgroep volgens de methode van voorbeeld 35 VII leidde tot 13E,16Z-9a,llcrl5R-trihydroxy-l6-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl—prosta-13,15-dieenzuurmethylester, massaspectrum M/e: 426, 408, 395, 390; 13E, 16Z-9 a, 11 or 15 S-trihydroxy-16-f luor-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-13,16-dieenzuurmethylester, massaspectrum M/e: 426, 408, 395, 40 390.
8402666 31
Voorbeeld X
Een 0,1 N oplossing van CHgMgJ in diethylether werd druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van 5Z,13E,16Z-9a,lla-dihydroxy-15-oxo-l 6-fluor-18,19,20-trinor-17-( 2' -thienyl)-prosta-5,13,16-trieen-5 zuur-l-trimethylsilylester-9,11—bis-trimethylsilylether (0,72 g) in 10 ml droge diethylester.
Het reaktiemengsel werd gedurende 1 uur geroerd, vervolgens met waterig azijnzuur afgekoeld, daarna met een onverzadigde oplossing van ammoniumchloride gewassen, met diethylether geëxtraheerd, met water ge-10 wassen en de organische fase werd gedroogd en tot droog ingedampt.
Het onzuivere mengsel van de 15-epimere alcoholen werd gescheiden door chromatografie over silicagel onder vorming van 0,15 g zuiver 5Z,13E,16Z-9o»ll o, 15R-trihydroxy-15-methy 1-16-f luor-18,19,20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,13,16-trieenzuur, massaspectrum (trimethyl-15 silylderivaat) M/e: 712, 623, 534, 445, en 0,14 g zuiver 5Z,13E,16Z,-9a,llcc-15S-trihydroxy-15-methyl-16-fluor-18,19,20-trinor-l7-(2'-thi-enyl)-prosta-5,13,16-trieenzuur, massaspectium (trimethylsilylderivaat) M/e: 712 , 623 , 534 , 445.
Onder toepassing van dezelfde werkwijze werden de volgende deriva-20 ten bereid: 5Z,13E,16Z-9 α,11 crl5R-trihydroxy-15-methy1-16-fluor-18,19,2Ó-trinor-17-(2*-furyl)-prosta-5,13,16-trieenzuur; 5Z-l6Z-9o,ll orl5R-trihydroxy-15-methyl-16-fluor-18,19,20-trinor-l7-( 21 -furyl) -prosta-5,13,16-dieen-13-ynzuur; 25 5Z,13E,16Z-9a,ll cr 15 Ertrihydroxy-15-methy 1-16-f luor-18 ,19 ,20-trinor- 17-(3’-thienyl)-prosta-5,13,16-trieenzuur; 5 Z, 16 Z-9 α,ΙΙ oc-15 R-trihydroxy-15-methyl-16-f luor-18,19,20-trinor-l7-( 2’ - thienyl)-prosta-5,16-dieen-13-ynzuur; 5Z,13E,16Z-9a,llcrl5R-trihydroxy-15-methyl-16-fluorprosta-5 ,13,16-30 trieenzuur; 5Z, 16Z-9 a, 11 ce-15R-trihydroxy-15-methy 1-16-fluorprosta-5 ,16-dieen-13-ynzuur; 5Z,13E,16Z-9 o,llo-15Brtrihydroxy-15-methy 1-16-f luor-18 ,19,20-trinor-17-cyclohexylprosta-5 ,13,16-trieenzuur; 35 5Z,16Z-9a,llcc-15R-trihydroxy-15-methyl-16“fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohezylprosta-5,6-dieen-13-ynzuur; 5 Z,16 Z-9 α,11 oc-15 R-trihydro3cy-15-methy 1-16-f luor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trieenzuur; 5 Z, 16 Z-9 o, lier 15 R-trihydroxy—15-methy 1-16-f luor-18,19,20-trinor-l7-40 fenylprosta-5,16-dieen-13-ynzuur en de overeenkomstige 15 S-epimeren.
8402666 Λ * 32
Voorbeeld XI
Een oplossing van 5Z,13E,l6Z-9a,llcrl5S-trihydroxy-14-broom-16-fluor-17-(3'-pyridyl)-prosta-5,13,16-trieenzuur (0,62 g) in ethanol (15 ml) werd met een 0,1 N oplossing van natriumethanolaat in ethanol (15 5 ml) behandeld* Het mengsel werd gedurende 30 minuten geroerd en vervolgens met azijnzuur geneutraliseerd; het oplosmiddel werd verwijderd en het residu, opgelost in 50 ml ethylacetaat, werd met een verzadigde oplossing van natriumsulfaat gewassen, gedroogd en onder verminderde druk ingedampt.
10 Het onzuivere olieachtige residu werd door chromatografie over silicagel onder toepassing van dichloormethaan:methanol (95:5) gezuiverd onder vorming van zuiver 5Z,16Z-9a,llce-15R-trihydroxy-16-fluor-l7-(3'-pyridyl)-prosta-5,l6-dieen-l3-ynzuur (0,48 g), [a]D - “7,6° (C - 1, EtOH).
15 Door op analoge wijze tewerk te gaan werden de volgende verbindin gen verkregen: 5 Z, 16 Z-9 α, 11 o-15R-1 rihydroxy-16-fluorprosta-5,16-dieen-13-ynzuur, [a]D = -19,7°; 5Z,16Z-9a,Llarl5R-trihydroxy-16-fluor-20-methylprosta-5 ,16-dieen-20 13-ynzuur, [a]D = -21,0°; 5Z,16Z-9a,llcrl5R-trihydroxy-16-fluor-20-ethylprosta-5,16-dieen-13-ynzuur, [a]p = 21,9°; 5Z,16Z-9a,llcrl5R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,16-dieen-13-ynzuur, [α]ρ = -18,5°; 25 5Z ,16Z-9a,ll a-15R-trihydroxy-16-f luor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta- 5,16-dieen-13-ynzuur, [a]D = -31,5°; 5 Z,16 Z-9 a, 11 cr 15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5 ,16-dieen-13-ynzuur, [a]jj = -37,2° ; 5Z,16Z-9a,llarl5R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-thi-30 enyl)-prosta-5,16-dieen-13-ynzuur, [α]β ** -31,5°; 5Z,16Ζ-9α,11 ce-15R-trihydroxy-16-f luor-18 ,19 ,20-trinor-l7-( 2'-pyr-rolyl)-prosta-5 ,16-dieen-13-ynzuur, [a]jj = -16,5°; 5Z, 16Z-9a, 11 a-15R-trihydroxy-16-f luor-18 ,19 ,20-trinor-l7-( 2'-pyri-dyl)-prosta-5 ,l6-dieen-13-ynzuur, [a]p - -51,2°; 35 5Z,16Z-9a,11 cr-15R-trihydroxy-16-f luor-18 ,19 ,20-trinor-17-( 2’-pyrazi-nyl)-prosta-5,16-dieen-13-ynzuur, [a]D = -36,0°; 5Z,16Z-9a,llcH.5R-trihydroxy-16-f luor-18,19,20-trinor-17-(3,-isoxa-zolyl)-prosta-5,15-dieen-13-ynzuur, [a]D = -17,3°; 5Z,16Z-9a,lla-15R-dihydroxy-16-f luorprosta-115 ,16-dieen-13-ynzuur, 40 [a]D » -79,0°; 8402666 • / * 33 5Z,16Z-9-oxo-ll α-15 R-dihydroxy-l6-fluor-20-methylprosta-5,16-dieen- 13-ynzuur, [a]D = -69,8°; 5 Z,16 Z-9-oxo-ll a-15R-dihydroxy-16-fluor-20-ethylprosta-5,16-dieen-13-ynzuur, [a]D = -73,5°; 5 5 Z, 16 Z-9-oxo-ll cc-15 R-dihydroxy-16-f luor-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl- prosta-5,16-dieen-13-ynzuur, [a]D - -81,0°; 3Z,I5Z 9'Cxc~llu'I5R-(ixhydroxy-l6“Iluor-l8,19,20-trinor-l7-fenyl-prosta-5 ,l6-dieen-13-ynzuur, [a]D = -72°; 5Z,16 Z-9-oxo-ll cc-15 R-dihydroxy—16-f luor-18,19,20-trinor-17-( 2' -furyl)-10 prosta-5,16-dieen-13-ynzuur, [a]c = -58,6°; 5Z,16Z-9-oxo-ll cc-15 R-dihydroxy-16-f luor-18,19,20-trinor-17-( 2’ -thi-enyl)-prosta-5,16-dieen-13-ynzuur, [a]D = -47,5°; 5Z,16Z-9-oxo-U <r-15 R-dihy droxy-l 6-f luor-18 ,19 ,20-trinor-17-( 2' -pyrro-lyl)-prosta-5,16-dieen-13-ynzuur, [a]D = -61,7°; 15 5Z ,16 Z-9-oxo-11 arl5R-dihydroxy-16-fluor-18,19,2Q-trinor-l7-( 3' -pyri-dy-)-prosta-5,16-dieen-13-ynzuur, [aJD * -87,3°; 5Z,l6Z-9-oxo-ll cr-15 R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2*-pyra-zinyl)-prosta-5,16-dieen-13-ynzuur, [o]D = -42,9°; 5Z,16Z-9-oxo-ll <r-15 R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(S’-isoxa-20 zolyl)-prosta-5,16-dieen-13-ynzuur, [o]p = -31,2°. ·
Voorbeeld XII
(a) Aan een oplossing van 0,530 g 5Z,13E,16Z— 9a,llcrl5R-trihydroxy- 9-acetaat-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trieen-25 zuurmethylester in 10 ml droog werden 0,252 ml DÏÏP en een katalytische hoeveelheid p-tolueensulfonzuur (ongeveer 0,003 g) toegevoegd.
De oplossing werd gedurende 2 uren bij kamertemperatuur geroerd, vervolgens werd de oplossing met diethylether (50 ml) geëxtraheerd 30 en 2 maal met een 5-procents NaHCQj-oplossing en 2 maal met wa ter gewassen en vervolgens gedroogd.
Het oplossingmiddel werd onder verminderde druk verwijderd en het onzuivere produkt (0,680 g) werd in 10 ml droge methanol opgelost en 0,191 g K^COg werden toegevoegd.
35 De oplossing werd gedurende 6 uren bij kamertemperatuur geroerd, vervolgens met een 30-procents oplossing van Na^PO^ in water (50 ml) behandeld en met 4 porties 30 ml ethylacetaat geëxtraheerd. De organische fase werd gewassen en gedroogd en het oplosmiddel werd onder verminderde druk gedestilleerd. Het residu werd 40 gezuiver onder toepassing van chromatografie over silicagel en 84 0 26 6 6 f *· 34 ethylacetaat:n-hexaan (40:60) als elueermiddel onder vorming van 0,496 g zuivere 5Z,13E,162-9a,ll<r-15R-trihydroxy-18,l9,20-trinor- 16-fluor-17-fenylprosta-5,13,16-trieenzuurmethylester-ll ,15-bis-bis-THP-ether.
5 (b) Een oplossing van 0,86 g 5Z,13E,16Z-9ct,lla,15R-trihydroxy-9- acetaat-16-fluor-18,19 ,20-trinor-17-f enylprosta-5 ,13 ,16-trieen-züurmethylester-11,15-bis-THP ether in methanol (15 ml) werd gedurende 3 uren bij kamertemperatuur omgezet met een oplossing van 0,3 g lithiumhydroxyde in water (3 ml).
10 Het mengsel werd met een 10-procents oplossing van Na^PO^ in water behandeld tot pH 6,2, vervolgens met ethylacetaat geëxtraheerd, met water gewassen en boven Na2S0^ gedroogd.
Het oplosmiddel werd verwijderd onder vorming van 0,75 g 5Z,13E, 16Z-9a, 11a, 15R-trihydroxy-16-f luor-18 ,19 ,20-trinor-17-f enylprosta-15 5,13,16-trieenzuur-ll,15-bis-THP-ether.
Op analoge wijze werden uitgaande van de geschikte tussenproduk-ten bereid volgens de in voorbeeld IV beschreven methode, de 11,15-bis-THP-ethers van de in de voorbeelden V en VIII vermelde . verbindingen verkregen.
20 . ' . , Voorbeeld XIII
Aan een oplossing van 0,450 g 5Z,13E-9orl5R-dihydroxy-9-acetaat-18,19,20-trinor-16-fluor-l7-(2*-furyl)-prosta-5,13,16-trieenzuurmethyl-ester in 3 ml droge DMF werden 0,070 g imidazool en 0,147 g tert.butyl-25 dimethylchloorsilaan toegevoegd.
De oplossing werd gedurende 6 uren bij kamertemperatuur geroerd, vervolgens met 40 ml ijs-water afgeschrikt en 3 maal met diethylether (30 ml) geëxtraheerd. De organische fase werd met water gewassen en gedroogd en het oplosmiddel werd onder verminderde druk gedestileerd.
30 Het onzuivere produkt werd gezuiverd door chromatografie over silicagel onder toepassing van ethylacetaat:n-hexaan (20:80) als elueermiddel en 0,506 g zuivere 5Z,13E-9crl5R-dihydroxy-9-acetaat-18,19, 20-trinor-16- fluor-17-(2*-furyl)-prosta-5,13,16-trieenzuurmethylester-15-tert.butyldimethylsilylether werden verkregen. Het produkt (0,400 g) 35 werd in 5 ml droge methanol opgelost en 0,075 g K2CO3 werden toegevoegd; het reaktiemengsel werd gedurende 8 uren geroerd, met 40 ml 30-procents Na^PO^ in water afgeschrikt, met ethylacetaat geëxtraheerd, gedroogd en tot droog ingedampt onder vorming van 0,452 g 5Z,13E-9crl5R-dihydroxy-18,19,20-trinor-16-fluor-17-(2’—furyl)-40 prosta-5,13,16-trieenzuurmethylester-15-tert.butyldimethylsilylether.
8402666 35
Het produkt werd in 10 ml droge benzeen en in 1 ml DMSO opgelost en vervolgens werden 0,161 g dicyclohexylcarbodiimide en 0,1 ml van een 0,1 molaire oplossing van pyridiumtrifluoracetaat toegevoegd.
De oplossing werd gedurende 1 uur bij.kamertemperatuur geroerd en 5 vervolgens werden 6 ml van een 30-procents oplossing van Na^PO^ in water toegevoegd. De vaste stof werd afgefiltreerd en met benzeen gewassen; de organische fase werd met water gewassen en gedroogd èn het oplosmiddel werd verwijderd onder vorming van de onzuivere 9-oxo-5Z,— 13E-15K-hydroxy-18,19,20-trinor-16-fluor-17-(2T-furyl)-prosta-5 ,13 ,16-10 trieenzuurmethylester-15-tert.butyl-dimethylsilylether (0,450 g).
Aan de oplossing van het onzuivere produkt in 15 ml THF werden 0,220 g azijnzuur en 0,320 g tetrabutylammoniumfluoride toegevoegd en het mengsel werd gedurende 8 uren bij kamertemperatuur geroerd. Het re-aktiemengsel werd met 50 ml ethylacetaat verdund, met 5—procents 15 NaHCO^ en met water gewassen, vervolgens werd gedroogd en werd het oplosmiddel verwijderd. Het onzuivere produkt werd door chromatografie over silicagel onder toepassing van ethylacetaat:n-hexaan (70:30) als elueermiddel gezuiverd onder vorming van 0,215 g zuivere 5Z,13E-9-oxo-15R-hydroxy-18,19,20-trinor-16-fluor-l7-( 2’-furyl)-prosta- 5,13,16-tri-20 eenzuurmethylester, [<x]q * -27,4° (C * 1, EtOH).
Volgens een analoge methode werden uitgaande van de geschikte pro-statrieenzuurderivaten de volgende verbindingen bereid: 5Z,13E,16Z-9-oxo-15R-hydroxy-l6-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5, 13.16- trieenzuurmethylester, [a]365 = (c “ *» E£0H)» ï®®· 25 (CDGI3), & dpm: 3,64 (3H,s>; 4,79 (lH,dt); 5,37 (2H,m); 5,82 (lH,d); 7,2-7,6 (5H,m); 5Z,13E,16Z-9-oxo-15 S-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta- 5.13.16- trieenzuurmethylester, [et]jj “ -40°, [0^355 85 “289,5 (C - 1, EtOH); 30 5Z,13E,16Z-9-oxo-15R-hydroxy-l6-fluor-18,19,20-trinor-17-( V -pyr idyl )-prosta-5,13,16-trieenzuurmethylester, [o]D = -79,5°; 5 Z,13E,16 Z-9-oxo-15S-hydroxy-l6-f luor-18,19,20-trinor-17-(2'-pyridyl)-prosta-5,13,16-trieenzuurmethylester, [α]ρ * -43,2°; 5Z,13E,16Z-9-oxo-15R-hydroxy-l6-fluorprosta-5,13 ,16-trieenzuurmethyl-35 ester, [ajD ® -41,2°.
Voorts werd op analoge wijze het in voorbeeld XII (a) verkregen produkt eerst geoxideerd en daarna werden de beschermende groepen op de plaatsen 11 en 15 verwijderd onder vorming van 5Z,13E,16Z-9-oxo-lla, 15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprck#-sta-5,13,16-trieen-40 zuurmethylester, [a]j) = -93,3°, [a]365 * -52,4°.
8402666 * » 36
Voorbeeld XIV
Door op analoge wijze zoals vermeld in voorbeeld XIII tewerk te gaan, werden de hierna vermelde prostadieenzuren en methylesters bereid: 5 13E,16 Z-9-oxo-ll a, 15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenyl- prosta-13,16-dieenzuur, [α]ρ = -88,7°; 13E,16 Z-9-oxo-lla,15 S-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenyl-prosta-13 ,16-dieenzuur, [a]D * -47,501; 13E,16 Z-9-oxo-lla, 15 R-dihydroxy-16-f luor-18,19,20-trinor-17 -f eny Ι-ΙΟ prosta-13,16-dieenzuurmethylester, [a]D= -91,2°j 13E,l6Z-9-oxo-ll a,15S-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenyl-prosta-13,16-dieenzuurmethylester, [a]Q = -48,1°; l3E,l6Z-9-oxo-lla,15R-dihydroxy-16-fluorprosta-13,16-dieenzuur, [<x]d = -77,5°; 15 13E, 16Z-9-oxo-lla,15R-dihydroxy-16-f luorprosta-13,16-dieenzuurmethyl ester, [a]D = -78,70 j 13E,16Z-9-oxo-15R-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-13 ,- 16-dieenzuur, [α]^ =* -82,5°; 13E,l6Z-9-oxo-15R-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-13,— 20 16-dieenzuurmethylester, [α]^ = -85,5°;.' 13E,16Z-9-oxo-15S-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-l7-fenylprosta-13,- 16-dieenzuurmethylester, [a]D * -48,2°; 13E,16Z-9-oxo-15R-hydroxy-l6-fluorprosta-13,16-dieenzuurmethylester, [a]D = -67,8°; 25 13E,16Z-9-oxo-15R-hydroxy~16-fluorprosta-13,16-dieenzuur, [o] = -68,2°.
Voorbeeld XV
Aan een suspensie van 0,661 g Naïï (80-procents dispersie in mine-30 rale olie) in 92 ml benzeen werd een oplossing van 4,6 g dimethyl[(2-oxo-3-fluor)hept-3Z-enyl]fosfonaat in 40 ml droge benzeen druppelsgewijze toegevoegd en het roeren werd gedurende 1 uur voortgezet.
Een gelatineuze suspensie werd gevormd, waaraan in 1 keer een oplossing van 5,58 g lcr"£(23-formyl-3a,5cr-dihydroxy-3-benzoaat)-cyclo-35 pent-l-y]}·-azijnzuur-^J-lacton in 70 ml droge benzeen werd toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 20 minuten geroerd en vervolgens verdund met 60 ml van een 6 gew./vol. % oplossing van Na^PO^ in water en de organische fase werd afgescheiden, met zoutoplossing tot neutraal gewassen en gedroogd en het oplosmiddel werd door verdamping verwijderd. 40 Het onzuivere produkt (9,8 g) werd 2 maal gekristalliseerd door in 8402666 3Γ wanne methanol op te lossen: de door afzuiging gefiltreerde witte kristallen werden verzameld onder vorming van 6,25 g zuiver lct-£[20-(3'-oxo-41-fluorocta-1’(E),4’(Z)-dienyl)-3a,5 a-dihydroxy-3-benzoaat]-cyclo-pent-l-ylj·-azijnzuur-iJ-lacton, smpt. 133-135° C, [ajp 3 -95° (C = 5 1, CHC13).
Voorbeeld XVI
Een geroerde suspensie van 0,104 g NaH (80-procents dispersie in minerale olie) in 30 ml droge benzeen werd omgezet met een oplossing 10 van 1,06 g dimethyl [(2-oxo-3-fluor-4-fenyl)-but-3Z-enyl]fosfonaat in 10 ml droge benzeen en werd gedurende een uur geroerd·
Een gelatineuze suspensie werd gevormd, waaraan in 1 keer 0,61 g fijn verdeeld N-broomsuccienimide werden toegevoegd. Na 15 minuten roeren werd een oplossing van 0,82 g lcc£(20-f ormyl-3a,5cc-dihydroxy-3-ben-15 zoaat)-cyclopent-l a-y^ azijnzuur-^-lacton in 20 ml droge benzeen toegevoegd.
Het mengsel werd gedurende 20 minuten geroerd en werd vervolgens verdund met 20 ml van een 6 gew./vol.% oplossing van Na^PO^ in water. De organische fase werd afgescheiden, tot neutraal gewassen en 20 gedroogd en het oplosmiddel werd door verdamping verwijderd.
Na zuivering over een silicagelkolom werden 0,97 g la^[20-(2'~ broom-3'-oxo-4’-fluor-5*-fenyl-1’(E),4’(Z)-pentadienyl)-3a, 5<r-dihy-droxy-3-benzoaat ]-cydopent-1 ce-yl^ azijnzuur-^-lacton als olie verkregen, [a]D « -98° CC 3 1, CHC13).
25
Voorbeeld XVII
Een oplossing van 1 a£[20-(2’-broom-3’-oxo-4*-fluor-5’-fenyl-1’- (E),4’(Z)-pentadienyl)-3a,5ardihydroxy-3-benzoaat]-cyclopent-l cc-yij -azijnzuur-^-lacton (3,09 g) in ethyleenglycoldimethylether (50 ml) 30 werd druppelsgewijze toegevoegd aan een gekoelde oplossing (-25° C) van NaBH^ (0,585 g) in methanol (70 ml). Gedurende de toevoeging werd de temperatuur met een uitwendig koelbad van droog ijs en aceton tussen -20° C en -25° C gehandhaafd.
In een uur was de reaktie voltooid en werd het reaktiemengsel 35 onder toevoeging van 1,5 ml azijnzuur afgesehrikt, vervolgens liet men de temperatuur op kamertemperatuur komen en de methanol werd verdampt.
De oplossing werd met 20 ml water verdund en 2 maal met 50 ml ethylace-taat geëxtraheerd. De organische fase werd met water gewassen en gedroogd; het onzuivere mengsel van de epimere alcoholen werd gescheiden 40 onder toepassing van een HPLC-apparaat en een preparatieve silicagel- 8402666 > *· 38 kolom volgens een isocratische scheiding in een trap onder toepassing van ethylacetaat:cyclohexaan (40:60) als elueermiddél.
Een minder polaire verbinding (1,130 g) overeenkomende met lcr £[28-(2'-broom-3’(S)-hydrox3r-4'-fluor-5'-fenyl-1’ (E),4'(Z)-pentadi-5 enyl)-3 a,5 crdihy droxy-3-benzoaat ]-cyclopent-l cryl^-azijnzuur-^j-lac-ton, [a]D = -79,6° (C = 1, CHCI3), en een meer polaire verbinding (1,600 g) overeenkomend met la£[28-(2’-broom-3’(R)-hydroxy-4’-fluor-5’-fenyl-l’ (E),4’ (Z)-pentadieny 1 )-3a,5crdihydroxy-3-benzoaat]-cyclo-pent-1 ct-yl^-azijnzuur-^-lacton, [α]^ = -69,5° (C = 1, CHCI3) wer-10 den verkregen.
Voorbeeld XVIII
Aan een oplossing van 1,920 g lajj28-(2’-broom-3’ (S)-hydroxy**4'-f luor-5*-fenyl-1 * (E) ,4* (Z)-pentadienyl)-3α,5 a-dihydroxy-3-benzoaat]-15 cyclopent-1 cr-yl^-azijnzuur-Ü-lacton in 30 ml methanol werden 0,262 g K2CO3 toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 3 uren geroerd, vervolgens met 40 ml van een 30-procents oplossing van Na^PO^ verdund en 3 maal met 50 ml ethylacetaat geëxtraheerd. De organische fase werd met water gewassen, gedroogd en het oplosmiddel werd verwijderd; het 20 onzuivere* la|[ 2 8-( 2'-broom-3' (S)-hydr 0x37-4’-f luor-5'-fenyl-1' (E) ,4’ (Z)-pentadienyl)-3a,5crdihydroxy]-cyclopent-lcryl} -azi jnzuur-^-lacton (1,25 g) werd in 10 ml droog CH2CI2 opgelost en 0,856 ml dihydro-pyran en een katalytische hoeveelheid p-tolueensulfonzuur (ongeveer 0,006 g) werden toegevoegd.
25 De oplossing werd gedurende ongeveer 30 minuten bij kamertempera tuur geroerd en een donkerblauw gekleurd mengsel werd verkregen; de oplossing werd met 50 ml ethylacetaat geëxtraheerd, met zoutoplossing gewassen en gedroogd en het oplosmiddel werd verwijderd. Het onzuivere residu werd over silicagel gechromatografeerd en met een mengsel van 30 cyclohexaan:ethylacetaat (70:30) geëlueerd onder vorming van 0,650 g zuiver 1 α£[ 2β-( 2’-broom-3' ( S)-hydrox37-4' -f luor-5 * -f eny 1-1' (E), 4' (Z )-pentadienyl)-3 0,5 a-dihydroxy]-3,3’-bis-tetrahydropyranylether-cyclo-pent-loryl^-azijnzuur-^-lacton.
35 Voorbeeld XIX
Onder een stikstofatmosfeer werd een 20-procents oplossing van DIBA in tolueen (2 ,49 ml) gedurende een periode van 15 minuten toegevoegd aan een geroerde oplossing van la£[28-(2'broom-3’ (S)-hydrox37-4 ’ -f luor-5' -f enyl- 1'(E),4'(Z) -pentadien**yl) -3 α, 5 α-dihy dr oxy-3 ,3 ’ -bis-40 tetrahydropyranylether]-cyclopent-l cryl^ -azijnzuur-^-lacton (1,120 8402666 39 g) in 10 ml op -70° C gekoelde droge tolueen. Het roeren werd gedurende 30 minuten voortgezet, vervolgens werd het reaktiemengsel met 2 N 1so— propanol in tolueen behandeld en in 10 minuten op 0-2° C verwarmd en met 1,5 ml water, 2g watervrij natriumsulfaat en 2,5 g Celite behan-5 deld en vervolgens gefiltreerd.
Het filtraat werd onder verminderde druk tot droog ingedampt onder vorming van 1.050 g lafr28-(2,“broont-3T(S)-hydroxy-4,-fluor-5,-fenyl- V, 1' (E) ,4f (Z)-pentadienyl)-3a,5crdihydroxy“3,3 '-bis-tetrahydropyranyl-ether]-cyclopent-1 orylj -aceetaldehyd-ü-hemiacetaal* 10
Voorbeeld XX
Onder een argonatmosfeer werden aan een oplossing van 1,903 g tri-fenyl(4-carboxybutyl)-fosfoniumbromide in 7,5 ml droog DMSO, 0,965 g kalium-tert.butanolaat in gedeelten toegevoegd. Het roeren werd voort-15 gezet tot een paarse oplossing van het ylide werd verkregen, vervolgens werden 0,750 g la^ZS-iZ’-broom-S’(S)hydroxy-4,-fluor-5,-fenyl-l,(E), 4f(Z)-pentadienyl)-3 a,5 ardihydroxy-3,3 *-bis-tetrahydropyranylether ] -cyclopent-1 cr-yl^-aceetaldehyd-^-iieniiacetaal opgelost in 7,5 ml droog DMSO toe gevoegd.
20 Het reaktiemengsel werd gedurende 3.uren bij kamertemperatuur ge roerd, vervolgens in een ijsbad geplaatst en met 70 ml ijs-water verdund. De alkalische waterige fase werd met diethylether geëxtraheerd en de etherextracten werden met IN NaOH teruggewassen en vervolgens verwijderd. De waterige alkalische fasen werden verenigd, op een pH van 5 25 aangezuurd en met diethyletherrn-pentaan (1:1) geëxtraheerd onder vorming van 0,67 g 5Z,16Z-9cc,llcrl5R-trihydroxy-16-f luor-18,19,20-trinor- 17-fenylprosta-5,16-dieen-13-ynzuur-ll,15-bis-IHP-ether.
Voorbeeld XXI
30 Een oplossing van het in voorbeeld XX verkregen onzuivere produkt (0,67 g) in aceton (15 ml) werd gedurende 8 uren bij 35° C behandeld met een 0,2 N oplossing van oxaalzuur in water (16 ml). Na de verwijdering van het aceton onder een verminderde druk werd de waterige fase met diethylether geëxtraheerd en werden de verenigde etherextracten met 35 water tot neutraal gewassen en gedroogd en tot droog ingedampt.
Het residu werd over silicagel gechromatografeerd onder toepassing van dichloormethaan:ethylacetaat (80:20) als elueermiddel onder vorming van 0,340 g zuiver 5Z,16Z-9a,lloc~15R-trihydroxy-16-f luor-18,19,20-trinor-17-f eny lprosta-5,16-dieen-13-ynzuur, [ajp = -31,5° (C * 1, 40 Et0H)j massaspectrum (trimethylsilylderivaat) M/e: 690, 601, 512, 423.
8402666 4 ♦* 40
Volgens de in de voorafgaande voorbeelden XVII tot XX en in dit voorbeeld XXI beschreven methode, werd de verbinding verkregen in voorbeeld XV omgezet tot 5Z,13E,16Z-9a,lla,15R-trihydroxy-16-fluorprosta-· 5,13,15-trieenzuur.
5 Op analoge wijze werden de volgende verbindingen bereid: 5Z,16Z-9a,llcrl5R-trihydroxy-16-fluorprosta-5,16-dieen-13-ynzuur, [e]D * -19,7"; 5Z,16Z-9a,llce-15R-trihydroxyl6-fluor-2Q-methylprosta-5 ,l6-dieen-13-ynzuur, [a]D = -21,0°; 10 5Z,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy—16-fluor-20-ethylprosta-5 ,16-dieen-13-ynzuur, [a]D = -21,9°; 5Z,16Z-9a,llcc-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,16-dieen-13-ynzuur, [a]D = -18,5°; 5 Z,16 Z-9 a, 11 a-15 R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-l7-(2’-furyl)-15 prosta-5,16-dieen-13-ynzuur, [a]D = -37,2°; 5Z,16 Z-9 a,lloc-15R-trihydroxy-16-f luor-18,19,20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,!6-dieen-13-ynzuur, [a]D » -31,5°; 5Z ,16Z-9 a,llar-15R-trihydroxy-16-f luor-18,19,20-trinor-l7-(V-pyrro-lyl)-prosta-5,16-dieen-13-ynzuur, [<x]D = -16,5°; 20 5Z,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-l7-(3'-pyri-dyl)-prosta-5,16-dieen-13-ynzuur, [ajp = -7,6°; 5Z,16Z-9a,11 cc-15R-trihydroxy-16-f luor-18 ,19,20-trinor-17-(2'-pyra-zinyl)-prosta-5,l6-dieen-13-ynzuur, [a]D = -36,0° en 5Z,16Z-9a,llcrl5R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(3'-isoxa-25 zolyl)-prosta-5,16-dieen-13-ynzuur, [a]D = -17 ,3® .
Voorbeeld XXII
Een oplossing van 0,42 g 5Z,l6Z-9a,llorl5R-trihydroxy-l6-fluor- 18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,l6-dieen-13-ynzuur-ll,15-bis-THP-30 ether in 20 ml aceton werd op -15° C gekoeld en vervolgens met 0,5 ml Jone's reagens behandeld, dat gedurende 4 minuten werd toegevoegd. Men liet het reaktiemengsel op -10° C komen en hield gedurende 20 minuten deze temperatuur aan. Na verdunning met benzeen (108 ml) werd de organische fase herhaaldelijk met een verzadigde oplossing van ammoniumsul-35 faat tot neutraal gewassen, gedroogd en tot droog ingedampt onder vorming van 0,40 g 5Z,l6Z-9-oxo-llcrl5R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5 ,16-dieen-13-ynzuur-ll, 15-bis-THP-ether. Een oplossing van het onzuivere produkt werd gedeacetaleerd door behandeling met een 0,2 N oplossing van oxaalzuur in water volgens de in voorbeeld 40 XXI beschreven methode. Het onzuivere 5Z,l6Z-9-oxo-llct-15R-dihydroxy-16- 8402666 41 fluor-18,19,20-trinor-l7-fenylprosta -5,16-dieen-13-ynzuur werd over silicagel gechromatografeerd onder toepassing van dichloormethaan:ethyl-acetaat (90:10) als elueermiddel onder vorming van 0,185 g zuiver 5 Z,16Z-9-axo-lla-15R-dihydroxy-16-f luor-18,19 ,20-trinor-5 17-fenylprosta-5,16-dieen-13-ynzuur, [a]p = -72° (C = 1, EtOH).
Onder toepassing van een analoge methode zoals boven beschreven wedden de volgende verbindingen verkregen: 5Z,16Z-9-oxo-llcrl5R-dihydroxy-16-fluorprosta-5,16-dieen-13-ynzuur, [a]D * -79 ®; 10 5Z,16Z-9-oxo-llcrl5R-dihydroxy-16-fluor-2Q-methylprosta-5,16-dieen-13-ynzuur, {a]D * -69,8®; 5Z,16Z-9-oxo-llarl5R-dihydroxy-16-fluor-2Q-ethylprosta-5,16-dieen-13-ynzuur, [a]D = -73,5°; 5 Z,16 Z-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-15 prosta-5,16-dieen-13-ynzuur, [a]D = -81°; 5Z,16Z-9-oxo-ll a-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2 furyl)-prosta-5,16-dieen-13-ynzuur, [a]D = -58,6°; 5Z,16Z-9-oxo-ll a-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-l7-( V-thienyl)-prosta-5,16-dieen-l3-ynzuur, [a]Q = -47,5°; 20 5Z,l6Z-9-oxo-llarl5R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2’-pyrrolyl)-prosta-5,16-dieen-13-ynzuur, [a]jj = -61,7°; 5Z,16Z-9-oxo-ll cr-lSR-dihydroxy-lö-f luor-18,19,20-trinor-17-( 3’-pyridyl)-prosta-5,16-dieen-13-ynzuur, [a]D = -87,3°; 5 Z,16 Z-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-25 pyrazinyl)-prosta-5,16-dieen-13-ynzuur, [a]p = -42,9® en 5Z,16Z—9-oxo-ll ct“15R-dihydroxy—16-f luor-18,19,20-trinor-17-( 3 ’— isoxazolyl)-prosta-5,16-dieen-I3-ynzuur, [a]p =* -31,2®.
Op analoge wijze werden uitgaande van de geschikte 11,15-bis-THP-etherderivaten bereid volgens de in voorbeeld XII (b) beschreven 30 methode, de volgende verbindingen eveneens verkregen: 5Z,13E,16Z-9-oxo-ll o,15R-dihydroxy-16-fluorprosta-5,13,16-trieenzuur, [a]D--81,5®; 5 Z, 13E, 16 Z-9-oxo-ll cr-15R-dihydroxy-16-fluor-20-methylprosta-5 ,13,16-trieenzuur, [a]jj - -71,2°; 35 5Z,13E,16Z-9-oxo-llcr-15R-dihydroxy-16-fluor-20-ethylprosta-5,13,16-trieenzuur, [<x]jj =* -72,0®j
5Z,13E,16Z-9-oxo-llcrl5R-dihydroxy~16-fluor-l8,19,2Q-trinor-l7-cyclo-hexylprosta-5,13,16-trieenzuur, [α]β = -82,5°J
5 2,13E,16 Z-9-oxo-ll a, 15 R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(3 *-40 chloorfenyl)-prosta-5,13,16-trieenzuur, [a]p = -87°; 8402666 t ·%> 42 5Z, 13E, 16Z-9-oxo-ll crt.5R-dihydroxy-16-fluor-18 ,19 ,20-trinor-17-(4'-trifluormethylfenyl)-prosta-5,13,16-trieenzuur, [a]p =* -89,2°; 5Z, 13E, 16 Z-9-oxo-ll or 15R-dihydroxy-16-f luor-18,19 ,20-trinor-17-fenyl-prosta-5,13,16-trieenzuur, [ajjj = -93°; 5 5Z,13E,16Z-9-oxo-llcrl5R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2f-furyl)-prosta-5,13,16-trieenzuur, [α]β =* -79°; 5Z,13E,l6Z-9-oxo-llcrl5R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,13,16-trieenzuur, [a]D = -81°; 5Z ,13E,16Z-9-oxo-ll crl5R-dihydroxy-16-£luor-18,19,20-trinor-17-(2'-10 pyrrolyl)-prosta-5,13,16-trieenzuur, [α]ρ = -27,5°; 5Z,13E,16Z-9-oxo-ll crl5R-dihydroxy-l6-fluor-18,19,20-trinor-17-(3'-pyridyl)-prosta-5,13,16-trieenzuur, [a]D = -37,4°; 5Z,13E,16Z-9-oxo-llcrl5R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2’-pyrazinyl)-prosta-5,13,16-trieenzuur, [a]D = -41,1ö; 15 5Z,13E,16Z-9-oxo-llcrl5R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(3'-isoxazolyl)-prosta-5,13,16-trieenzuur, [aj-p * -51,3°; 5Z,13E,16Z-9-oxo-15R-hydroxy-16-fluorprosta-5,13,16-trieenzuur, [a]D - -42,4°; 5Z, 13E,l6Z-9-oxo-l5R-hydroxy-16-f luor-18,19,20-trinor-17-f enylprosta-20 . 5,13,16-trieenzuur, [a]D s -82,7°; * 5Z,13E,16Z-9-oxoHL5S-hydroxy-16-£luor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta- 5,13 ,16-trieenzuur, [a]p=-41°; 5Z,13E,16Z- 9- oxo-hy dr oxy-16- f luor-18,19,2 O- tr inor-17- ( 2 * -pyridy 1)-prosta-5,13,16-trieenzuur, [a]D s -80,5°; 25 5Z ,13E ,16Z-9-oxo-15 S-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-l7-(2'-pyridyl)-prosta-5,13,16-trieenzuur, [a]B = -44,5°.
Voorbeeld XXIII
Aan 0,751 g 5Z,13E,l6Z-9a,llorl5R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-30 trinor-17-(2’-furyl)-prosta-5,13,16-trieenzuurmethylester-9,15-bis- dimethyl-tert.butylsilylether-ll-benzoaat opgelost in 7 ml droge methanol werden 0,166 g K2CO3 toegevoegd en het mengsel werd gedurende 6 uren geroerd. De reaktie werd met ijs bevattend Nai^PO^ (70 ml) afgeschrikt en werd met ethylacetaat geëxtraheerd; de organische fase 35 werd met water gewassen en gedroogd en het oplosmiddel werd onder een verminderde druk verwijderd. Het onzuivere residu werd over silicagel gechromatografeerd onder toepassing van ethylacetaat:n-hexaan (20:80) als elueermiddel onder vorming van 0,453 g zuivere 5Z,13E,16Z-9a,llor 15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20- trinor-17-(2’-furyl)-prosta-5 ,13 ,16-40 trieenzuurmethylester-9,15-bis- dimethyl-tert. butylsilylether.
8402666 43
Dit derivaat werd in 3 ml C&2CI2 opgelost en een suspensie van pyridiniumchloorcnromaat (0,266 g) in 5 ml CH2CI2 werd toegevoegd.
Het mengsel werd gedurende 1 uur geroerd en vervolgens werden 40 ml di^ ethylether toegevoegd; de zwarte vaste stof werd gefiltreerd en de or-5 ganische fase werd gedestileerd onder vorming van een onzuiver residu van 0,383 g 5Z,13E,16Z-9crl5R-dihydroxy-ll-15R-trihydroxy-ll-oxo-16-f lurvi—i R .10 ^O-f-w-nor-17-( 2*—ftrryl )-prosta-5,13,16-trieenzuurmethyl-ester-9,15-bis-dimethyl-tert.butylsilylether.
Het onzuivere 11-oxoderivaat werd in 3 ml van een 30-procents 10 mengsel van acetonitril en 40-procents oplossing van waterstoffluoride opgelost en de oplossing werd gedurende 2,5 uren geroerd. Vervolgens werden 50 ml CHCI3 en 10 ml water toegevoegd en werd de organische fase afgescheiden, gewassen en gedroogd en werd het oplosmiddel onder een verminderde druk verwijderd.
15 Het onzuivere produkt werd door chromatografie over silicagel onder toepassing van ethylacetaat:n-hexaan (70:30) als elueermiddel gezuiverd onder vorming van 0,173 g zuivere 5Z,13E,16Z-9cr-15R-dihydroxy-ll-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2’-furyl)-prosta-5,13,16-trieenzuur methylester, smpt. 98° C.
20 .
Voorbeeld XXIV
Een oplossing van 0,470 g 5Z,13E,16Z-9a-15R-trihydroxy-16-fluor- 18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trieenzuurmethylester-15-THE-ether in 25 ml aceton werd op -30° C gekoeld en vervolgens met 1,2 ml 25 Jones’ reagens, toegevoegd in 4 minuten, behandeld. Het reaktiemengsel werd gedurende 15 minuten bij -30° C geroerd, vervolgens liet men het reaktiemengsel op -10° G komen en hield men deze temperatuur 15 minuten aan.
Men liet het mengsel op kamertemperatuur komen, vervolgens werd 3Q met benzeen (100 ml) verdund en werd de organische fase met een verzadigde (NH^)S04 oplossing tot neutraal gewassen, gedroogd en tot droog ingedampt onder vorming van 0,450 g van een mengsel van 5Z,13E,~ 16Z-9crl5Brdihydroxy-ll-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-l7-fenylprosta- 5,13,16-trieenzuurmethylester-15-THP-ether en 5Z,13E,16Z-16-fluor-35 9-oxo-ll <r*15R-dihydroxy-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trieen-zuurmethylester-15-THP-ether.
De oplossing van het onzuivere mengsel in 25 ml aceton werd met een 20-procents oplossing van azijnzuur in water (25 ml) gedurende 2 uren bij 40° C behandeld. De oplossing werd met diethylether geëxtra-40 heerd, tot neutraal gewassen en gedroogd en de twee verbindingen werden 8402666 44 door chromatografie over silicagel onder toepassing van ethylace— taat:n-hexaan (70:30) als elueermiddel gescheiden onder vorming van 0,136 g zuivere 5Z,13E,l6Z-9orl5R-dihydroxy-ll-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-l7-fenylprosta-5,13,16-trieenzuurmethylester (smpt. 72° C) en 5 0,121 g zuivere 5Z,13E,16Z-9-oxo-llcr-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20- trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trieenzuurmethylester (smpt. 45° C).
Volgens een analoge methode werden de volgende verbindingen verkregen:.
5Z,13E,16Z-9crl5R-dihydroxy-ll-oxo-16-fluorprosta-5,13,16-trieenzuur-10 methylester; 5 Z, 16 Z- 9 or 15 R- d ihy dr oxy-11-oxo-l 6-fluorpros ta-5,16-die en-13-ynzuur-methylester; 5Z,13E,16Z-9crl5R-dihydroxy-ll-oxo-16-£luor-18,19,20-trinor-17-cyclo-hexy-prosta-5,13,16-trieenzuurmethylester; 15 5Z,16Z-9crl5R-dihydroxy-ll-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,16-dieen-13-ynzuurmethylester; 5Z,l6Z-9crl5R-dihydroxy-ll-oxo-16-fluor-18 ,19,20-trinor-17-f enyl-pro s ta-5,16-dieen-13-ynzuurme thylester; 5Z,13E,16Z-9crl5R-dihydroxy-ll-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-20 furyl)-pros ta-5,13,16-trieenzuurme.thy lester; 5Z,16Z-9crl5R-dihydroxy“ll-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-l7-(2'-furyl)-prosta-5,16-dieen-l3-ynzuurmethylester; 5Z,13E,16Z-9crl5R-dihydroxy-ll-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,13,16-trieenzuurmethylester; 25 5Z,16Z-9crl5R-trihydroxy-ll-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,16-dieen-13-ynzuurmethylester, alsmede 5Z,13E,16Z-9ct-15R-dihydroxy-ll-óxo-16-fluorprosta-5 ,13 ,16-trieenzuur; 5Z,16Z-9cr-15R-dihydroxy-ll-oxo-16-f luorprosta-5 ,16-dieen-13-ynzuur; 5Z,13E,16Z-9crl5R-dihydroxy-ll-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclo-30 hezylprosta-5,13,16-trieenzuur; 5Z,16Z-9crl5R-dihydroxy-ll-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclo-hexylprosta-5,16-dieen-13-ynzuur; 5Z,13E,16Z-9crl5R-dihydroxy-ll-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenyl-prosta-5,13,16-trieenzuur; 35 5Z,16Z-9a-15R-dihydroxy-ll-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenyl-prosta-5,16-dieen-13-ynzuur; 5Z,13E,16Z-9orl5R-dihydroxy-ll-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-trieenzuur; 5Z,16Z-9orl5R-dihydroxy-ll-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2,-furyl)-40 prosta-5,16-dieen-13-ynzuur; 8402666 45 5 Z, 13 E, 16 Z-9 oc-15 R-dihy droxy 1 i -oxo-l6 -f luor-18,19,20-trinor-17-( 2f-th±enyl)-prosta-5,13,16-trieenzuur en 5Z, 15Z-9 ct-15R-dihydroxy 11-oxo-l 6-f luor—18 ,19 ,20-trinor-17-(2’-thienyl)-prosta-5,16-dieen—13-ynzuur» 5
Voorbeeld XXV
Een. onlossing van 0,40 g 5Z. 13E, 16 Z-9 a,llce-15R-tri hydroxy 16— fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trieenzuur in 15 ml di-ethylether werd met 1,1 ml van een 1 N oplossing van diazomethaan bé-10 handeld. De gele oplossing werd gedurende 15 minuten geroerd en vervolgens tot droog ingedampt onder vorming van 0,42 g zuivere 5Z,13E,16Z-9a,11 crl5R-trihydroxyl6-f luor-18,19,20-trinor-l7-fenylprosta-5 ,13,16-trieenzuurmethylester, [a]D * ”27°, [aJ365 * -146° (C = 1, ethanol).
15 Volgens de bovenbeschreven methode werd uitgaande van 5Z,13E,16Z- 9 a,lla-15 S-trihydroxy18,19,20-trinor-16-fluor-l7-fenylprosta-5,13,16-trieenzuur de zuivere 5Z,13E,16Z-9a,llcrl5S-trihydroxyl6-fluor-18,19, 20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trieenzuurmethylester verkregen, [a]D * +28,1° (C — 1, ethanol).
20 Volgens een analoge methode werden de volgende methylestërs ver kregen: 5Z,l3E,16Z-9 a,ll a-15K-trihydroxy 16-fluorprosta-5,13 ,16-trieenzuur-methylester, [a]D * -21°; 5 Z, 16 Z-9 a, 11 cr 15 R-trihydroxy 16-f luorpros ta-5,16-dieen-13-ynzuur-25 methylester, [a]D * -21,5°; 5Z,13E,16Z-9 a,llorl5R—trihydroxy 16-f luor-18,19,20-trinor-l7-cyclo-hexylprosta-5,13,16-trieenzuurmethylester, [a]D = -19e; 5Z,l6Z-9a,ll orl5R-trihydroxy 16-f luor-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,16-dieen-l3-ynzuurmethylester, [a]^ = -17,6°; 30 5Z,16Z-9a,lla-trihydroxyl6-fluor-18,19 ,20-trinor-l7-fenylprosta- 5,16-dieen-13-ynzuurmethylester, [α]^ * -14,7°; 5Z,13E,16 Z-9 α , 11 cc-15 R-trihydroxy 16 - f luor-18 ,19,20-trinor-l7-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-trieenzuurmethylester, [a]D = “21°; 5 Z,13E,16 Z-9 a,11 cr 15 R-trihydroxy16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2' -35 furyl)-prosta-5,16-dieen-13-ynzuurmethylester, [a]D = -38°; 5Z,l3E,16Z-9a,llar-15R-trihydroxyl6-fluor-18,19 ,20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,13,16-trieenzuurmethylester, [a]D = -32°; 5 Z, 16 Z-9 a , 11 cr 15 R-trihydroxy 16-fluor-18,19,20-trinor-17-(21- thi-enyl)-prosta-5,16-dieen-l3-ynzuurmethylester, [a]jj = -19,2°; 40 5Z,13E,16Z-9-oxo-lla,15R-dihydroxyl6-fluorprosta-5,13,16-trieenzuur 8402666 * + 46 methy lester,· [a]D = -80,5°; 5Z,13E,16Z-9-oxo-lla,15R-dihydroxy-16-fluor-20-methylprosta-5 ,13 ,16-trieenzuurmethylester, [a]p = -72°; 5Z,l3E,16Z-9-oxo-lla,15R,'dlhydroxy-16-fluor-20-ethylprosta-5 ,13,16-5 trieenzuurmethylester, [a]p = -70,5°; 5Z,13E ,16 Z-9-oxo-lla,l5R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-l7-fenyl-prosta-5 ,13,16-:trieenzuurmethylester, [a]^ = -93,3°; 5Z,13E,16Z-9-oxo-lla,15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-l7-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-trieenzuurmethylester, [a]^ = -81°; 10 5Z,13E,16Z-9-oxo-lla,15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,13,l6-trieenzuurmethylester, [a]p = -82,5° en 5Z,13E,16Z-9-oxo-lla,15R-dihydroxy-16-f luor-18 ,19 ,20-trinor-17-( 3'-pyridyl)-prosta-5,13,16-trieenzuurmethylester, [α]β = -38°.
15 voorbeeld XXVI
CuCl (0,017 g) werd toegevoegd aan een op 0° C gekoelde oplossing van 1,373 g dicyclohexylcarbodiimide (DCC) in 0,661 g 2-ethoxy-ethanol.
Het mengsel werd gedurende ongeveer 1 uur bij 0° C geroerd en vervolgens liet men het mengsel op kamertemperatuur komen en hield men 20 deze. temperatuur gedurende 24 uren aan. Vervolgens werd het mengsel met ‘‘ · _ n-hexaan (5 ml) verdund, over silicagel gefiltreerd en met n-hexaan gewassen. Het oplosmiddel werd verwijderd onder vorming van 1,00 g zuiver dicyclohexyl-2-ethoxy-ethylisoureum; dit produkt werd in 10 ml THF opgelost en toegevoegd aan een oplossing van 5Z,13E,16Z-9a,llcrl5R-tri-25 hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trieenzuur (1 g) in 10 ml droog THF* Het mengsel werd op 60° C verwarmd en gedurende 6 uren op deze temperatuur gehouden. Het oplosmiddel werd onder een verminderde druk verwijderd en het aldus verkregen onzuivere produkt werd over silicagel gezuiverd onder toepassing van een mengsel van 30 ethylacetaat:n-hexaan (70:30) als elueermiddel. Zuivere 5Z,13E,l6Z-9or 11 ar 15 R-trihydroxy-16-f luor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-zuur-2-ethoxy- ethylester (0,925 g) werd verzameld, [a]D = -21,4° (C = 1, CHC13).
Volgens een analoge methode werden de volgende 2-ethoxy-ethyl-35 esters verkregen: 5Z,13E,l6Z-9a,lla-15Brtrihydroxy-16-fluorprosta-5,13,16-trieenzuur-2-ethoxy-ethylester, [a]D = -16,5°; 5 Z ,16 Z-9 a,ll a-15R-trihydroxy-16-fluorprosta-5,l6-dieen-13-ynzuur-2-ethoxy-ethylester, [a]^ = -18°; 40 5Z,l3E,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclo- 8402666 47 hexylprosta-5,13,l6-trieenzuur-2-ethoxy-ethylester, [ajp * “15°; 5Z,16Z-9a, 11ar15 R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-l7-cyclohexyl-prosta-5,16-dieen-13-ynzuur-2-ethoxyethylester, [a]D * 16,8°; 5Z, 16 Z-9 a, 11 cc-15R-trihydroxy-16-f luor-18 ,19 ,20-trinor-17-fenylprosta-5 5,16-dieen-13-ynzuur-2-ethoxy-ethylester, [α]^ = -20°; 5Ζ,13Ε,16Ζ-9α,11 cr*15R-trihydroxy-16-fluor-18,19 ,20-trinor-l7-( 2'— furvt )-prosi*a-5 ,13 }16-trieenzuur-?-ethoxy-ethylester, [a]D - -19 ,5° ; 5Z,16Z-9a,ll cr-15R-trihydrozy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,16-dieen-13-ynzuur-2-ethoxy-ëthylester, [a]D = -30,7°; 10 5Z, 13E, 16 Z-9 a, 11 a-15R-trihydroxy—16-f luor-18,19,20-trinor-17 -( 21 -thienyl)-prosta-5,13,16-trieenzuur-2-ethoxy-ethylester, [a]D = “25°; 5Z, 16Z-9a, 11 <s-15R-trihydroxy-16-f luor-18,19 ,2Q-trinor-17-( 2T-thienyl)-prosta-5,16-dieen-13-ynzyyr-2-ethoxy-ethylester, [a]p = -20,7®
15 Voorbeeld XXVII
Een oplossing van kalium tert.butanolaat (2,325 g) in droog DMSO (15 ml) werd onder een droge argonatmosfeer geroerd en onder koelen met een waterbad werd [4-(methaansulfonylaminocarbonyl)-butyl]trifenylfos-foniumbromide (4,35 g) toegevoegd. De temperatuur van het reaktiemeng-20 sel werd beneden 30® C gehouden'en de toevoeging werd in ongeveer 15 minuten voltooid; vervolgens werd een oplossing van la 2β-(3’(R)-hy-droxy-4T-fluor-5 * -fury 1-1T ( E) , 41 ( Z )-pentadienyl)-3 a, 5 a-dihydroxy- 3,3 *-bis-tetrahydropyranylether]-cyclopent-1 cryl -aceetaldehyd- a-hemi-acetaal (1,7 g) in droog DMSO (15 ml) aan het verkregen mengsel toege-25 voegd.
De reaktie was in ongeveer 1 uur voltooid. Vervolgens werd het mengsel met water afgeschrikt en met diethylether geëxtraheerd. Het oplosmiddel werd verwijderd en het onzuivere produkt werd door chromato-grafie over silicagel gezuiverd onder toepassing van ethylacetaat:n-30 hexaan (1:1) als elueermiddel onder vorming van 1,95 g zuivere 5Z,13E, 16 Z-9 a,llarl5R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-trieenzuur-N-methaansulfonylamide-ll,15-bis-tetrahydro-pyranylether.
Na het verwijderen van de beschermende groepen bij het verkregen 35 produkt (0,5 g) volgens de hiervoor in voorbeeld XXI beschreven methode, werden 0,3 g zuivere 5Z,13E,16Z-9a,llorl5R-trihydroxy-16-fluor- 18,19,20-trinor-17-(2’-fury1)-prosta-5,13,16-trieenzuur-N-methaansul-fonylamide, [a]D = -16,5® (C * 1, CHCI3) verkregen.
Volgens de bovenbeschreven methode werden de volgende N-methaan-40 sulfonylamidederivaten bereid: 8402666 <S ~ 48 5Ζ,13Ε,16Ζ-9α,11 cH.5R-trihydroxyl6-fluor-18 ,19 ,20-trinor-l7-(3'— isoxazolyl)-prosta-5 ,13 ,16-trieenzuur-if-methaansulf onylamide, C«]j) β -16°; 5 Z,16Z-9ct, lier 15R-trihydroxy-16-f luor-18,19 jZO-trinor-n-O'-isoxa-5 zolyl)-prosta-5 ,l6-dieen-13-ynzuur-lHnethaansulfonylamide, [α]ρ β “17,5°; 5Z,13E,16Z-9 a,llcrl5R-trihydroxy-16-fluorprosta-5,13,16-trieenzuur-N-methaansulfonylamlde, [a]^ = -20°; 5Z,16Z-9a,llcrl5R-trihydroxy-16-fluorprosta-5 ,16-dieen-13-ynzuur-N-10 methaansulfonylamide, [a]p = - 19°j 5Z,l3E,16Z-9a,llcrl5R-trihydroxy-16-fluor-20-mel:hylprosta-5,13,16-trieenzuur-ïf-methaansulfonylamide, [a]jj = -22°; 5Z,16Z-9a,llcrl5R-trihydroxy-16-fluor-20-methylprosta-5 ,16-dieen-13-ynzuur-N-methaansulfonylamide, [a]D = -18,5°; 15 5Z,13E,16Z-9a,ll orl5R-trihydroxy-16-fluor-20-éthylprosta-5 ,13,16-tri- eenzuur-N-methaansulfonylamide, [a]D = -21,8°; 5Z,16Z-9a,llcrl5R-trihydroxy-16-fluor-2Ó-ethylprosta-5,16-dieen-13-ynzuur-N-methaansulfonylamide, [α]ρ = -22,5°; 5Z,13E,16Z-9a,llcrl5R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-l7-cyclo-20 hexylprosta-5,13,16-trieenzuur-N-methaansulfonylamide, [α]^ = -17,5°J ‘ 5Z,16Z-9a,lier 15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5 ,16-dieen-13-ynzuur-ÏHnethaansulfonylamide, [a]D ® -15,6°; 5Z,13E,16 Z-9 a,ll cHL5R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(3'-25 chloorfenyl)-prosta-5,13,16-trieenzuur-N-m'ethaansulfonylamide, [α]ρ --23,7°; 5Z,13E,16Ζ-9α, lier 15R-trihydroxy-16-fluor-18 ,19,20-trinor-17-(4*-trif luormethylfenyl)-prosta-5 ,13 ,16-trieenzuur-N-methaansulfonylamide, [o]D = -22,9°; 30 5Z,13E,16Z-9a,llcrl5R-trihydroxy-l6-fluor-18,19,2Q-trinor-l7-fenyl-prosta-5,13,16-trieenzuur-N-methaansulfonylamide, [α]^ = -24°; 5Z,16Ζ-9α,11 crl5R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylpro-sta-5,16-dieen-13-ynzuur-N-methaansulfonylamide, [a]^ * -20,7°; 5Zjl3E,16Z-9a,11 cr-15R-trihydroxy-16-fluor-18 ,19,20-trinor-17-(3’-35 furyl)-prosta-5 ,13 ,16-trieenzuur-N-methaansulfonylamide, [a]^ ~ -17°; 5Z,l6Z-9a,11 or 15R-trihydroxy-l6-fluor-18 ,l9,20-trinor-l7-(3'-furyl)-prosta-5,16-dieen-13-ynzuur-N-methaansulfonylamide, [<x]D = -20°; 5Z,13E,16Z-9a,ll cr 15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2-thi-40 enyl)-prosta-5,13,16-trieenzuur-N-methaansulf onylamide, [a]D = -27°; 8402666 49 5Z,16Z-9a,llcH.5R-trihydroxy-16-f luor-18,19 ,20-trinor-l7-( 2r-thienyl)-prosta-5,16-dieen-13-ynzuur-N-methaansulfonylamide, [a]p - -25°; 5Z,13E,16Z-9a,llcr-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19 ,20-trinor-17-(2'-pyrrolyl)-prosta-5,13,16-trieenzuur-N-methaansulfonylamide, [a]jj = 5 -18,5e; 5 Z, 16 2-9 α, 11 cr 15 R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-l7-(2*-pyrro-IyJ)-rirosta-5 ,l6-dieeTi-13-ynzuur-N-methaansuJ fonylamide, [a]D = -16,5°; 5Z,13E,16Z-9 a,llcc-15Brtrihydroxy“16-fluor-18,19,20-trinor-17-(3*-10 pyridyl)-prosta-5,13,16-trueenzuur-N-methaansulfonylamide, [α]^ = -17°;.
5Z,16Z-9a,llce-15Srtrihydroxy*-16-fluor-18 ,19,20-trinor-17-(3,-pyri-dyl)-prosta-5,16-dieen-13-ynzuur-N-methaansulfonylamide, [α]^ = -17,2°; 15 5Ζ,13Ε,16Ζ-9α,11 crl5R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2*-pyrazinyl)-prosta-5,13,16-trieenzuur-N-methaansulfonylamide, [a]^ = -31,7°; 5Z,16Z-9a,llcrl5R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2,-pyra-zinyl)-prosta-5,16-dieen-13-ynzuur-ïHaethaansulfonylamide, [a]D = 20 -30°. ...
Op analoge wijze werden onder toepassing van dezelfde methode en de geschikte trifenylfosfoniumderivaten en de geschikte bis-TEP-ether-lactolen, de amiden, N,N-dimethylamiden, Ν,Ν-diethylamiden, piperazine-amiden en piperidine-amiden verkregen.
25
Voorbeeld XXVIII
1,5 ml Jone's reagens werden aan een op -25° C gekoelde oplossing van 5Z,13E,16Z-9a,llcrl5R-trihydroxy-16-fluor-18 ,19 ,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-trieenzuur-N-methaansulfonylamidelll,15-bis-THP-30 ether (1,1 g) in aceton (15 ml) druppelsgewijze toegevoegd.
Na de toevoeging liet men de temperatuur op -8° C komen en het reaktiemengsel werd gedurende 20 minuten geroerd. Vervolgens werd het mengsel met benzeen verdund, met een verzadigde oplossing van ammonium-sulfaat tot neutraal gewassen en gedroogd en het oplosmiddel werd onder 35 een verminderde druk bij 20° C verdampt.
Het residu (0,85 g) werd in 30 ml aceton opgelost en met IN oxaal-zuuroplossing (5,5 ml) gedurende 8 uren bij 40° C behandeld. Nadat de reaktie voltooid was, werd het aceton verdampt onder vorming van een onzuiver residu dat door middel van chromatografie over silicagel onder 40 toepassing van ethylacetaat:n-hexaan (35:65) als elueermiddelfase 0,32 8402666 50 g zuiver 5Z,l3E,16Z-9-oxo-llcrl5R-dihydroxy-16-f luor-18 ,19,20-trinor- 17-(2’-furyl)-prosta-5 ,13,16-trieenzuur-N-methaansulfonylamide, - -79° (C » 1, EtOH) gaf.
Door op analoge wijze tewerk te gaan werden de volgende verbindin-5 gen verkregen: 5Z,13E,16Z-9-oxo-llod.-15R-dihydroxy-16-fluorprosta-5,13,16-trieenzuur-N-methaansulfonylamide, [a]D * -81°; 5Z ,l6Z-9-oxo-ll crl5R-dihydroxy-16-fluorprosta-5,16-dieen-13-ynzuur-N-methaansulfonylamide, [a]^ = "83“;, 10 5Z,13E,16Z-9-oxo-ll crl5R-dihydroxy-16-fluor-20-methylprosta-5,13,16-trieenzuur-N-methaansulfonylamide, [a]p = -69°; 5Z,13e,16Z-9-oxo-15R-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-l7-fenylprosta- 5-13-16-trieenzuur-iHiiethaansulfonylamide, [a]p * -49,5°; 5Z,16Z-9-oxo-ll ce-15R-dihydroxy-16-f luor-20-methylprosta-5 ,16-dieen-15 13-ynzuurmethaansulfonylandde, [a]j> = -72“; 5Z,13E,16Z-9-oxo-ll crl5R-dihydroxy-l6-fluor-20-ethylprosta-5,13,16-dieenzuur-N-methaansulfonylamide, [a]p = -70,5°; 5Z,16Z-9-oxo-15R-dihydroxy-16-fluor-20-ethylprosta-5,16-dieen-13-yn-zuur-N-methaansulfonylamide, [a]p = -71°; 20 5Z,13E,16 Z-9-.oxo-llcrl5R-dihydroxy-16-f luor-18 ,19 ^O-trinor-^-O1-chloorfenyl)-prosta-5 ,13 ,16-trieenzuur-N-methaansulfonylamide, [a]D --81*·; 5Z,13E,16Z-9-oxo-llcrl5R-dihydroxy-16-fluor-18,19 ,20-trinor-17-(4'-trifluormethylfenyl)-prosta-5,13,16-trieenzuur-N-methaansulfonylamide, 25 [a]D=-84°; 5Z,13E, 16Z-9-oxo-llcrl5R-dihydroxy-16-f luor-18 ,19,20-trinor-17-fenyl-prosta-5,13,16-trieenzuur-N-methaansulfonylamide, [a]^ - -91,5°; 5Z,l6Z-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenyl-prosta-5,16-dieen-13-ynzuur-N-methaansulfonylaaide, [a]D = -90°; 30
Voorbeeld SIX
Een oplossing van 5Z,l3E,16Z-9a,llcrl5R-trihydroxy-l6-fluor- 18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trieenzuurmethylester (0,5 g) in methanol (10 ml) werd met zoutoplossing gekoeld en droog NH^ werd in 35 de oplossing geborreld tot verzadiging.
De reaktieketel werd gesloten en het reaktiemengsel werd gedurende 24 uren op kamertemperatuur gehandhaafd; NHg werd met stikstof gestript en methanol werd verwijderd.
Het onzuivere produkt werd met preparatieve chromatografische 40 techniek over silicagel onder toepassing van n-hexaan-ethylacetaat 8402666 51 (1:1) als elueermiddel gezuiverd.
Zuiver 5Z,13E,l6Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor- 17-fenylprosta-5,13,16-trieenzuuramide (0,39 g) werd verzameld, * -24° (C » 1, EtOH).
5 Volgens dezelfde methode werden de volgende amiden verkregen: 5Z,16Z-9a,ll a-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-l7-fenylprosta- .
5,16-dieen-13-ynzuuramide. [a]jj*-22°; 5Z,13E,16Z-9a,ll a-15R-trihydroxy-16-f luor-18 ,19,20-trinor-l7-(2’-furyl)-prosta-5,13,16-trieenzuuramide, [a]jj - -19,6°; 10 5Z,16Z-9a,ll ar 15 R- trihydroxy-16 -f luor-18,19,20-trinor-l7-(2'-furyl)- prosta-5,16-dieen-13-ynzuuramide, [a]D * -21°; 5Z ,13E ,16 Z-9a,ll cr 15 R-trihydroxy-16-f luor-18,19,20-trinor-l7-( 2*-thienyl)-prosta-5,13,16-trieenzuuramide, [a]p = -30°; 5Z,l6Z-9a,llcr-15R-trihydroxy-16-f luor-18 ,19,20-trinor-17-(2'-thienyl)-15 prosta-5,16-dieen-l3-ynzuuramide, [a]p * -26,7°; 5 Z, 13E, 16 Z-9 a,ll a-15 R-trihydroxy-16-f luorpros ta-5,13,16-trieenzuur-amide, [a]D * -21,5°; 5 Z, 16 Z-9 a, 11 a-15R-trihydroxy-16-fluorprosta-5,16-dieen-13—ynzuur-amide, [a]D =* -19,7°; 20 5Z,13E,16Z-9a,ll a-15Rrtrihydroxy-16yf luor-18.,19,20-trinor-17-cyclo- * * hexylprosta-5 ,13,16-trieenzuuramide, [a]p « -18°, en 5Z,16 Z-9 a,11 crl5R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20 - tr inor-17 -cy clohexyl- prosta-5,16-dieen-13-ynzuuramide, [a]D = -19,6°.
25 Voorbeeld XXX
Een oplossing van 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18, 19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trieenzuur (0,60 g) in 5 ml ethanol werd met 15 ml van een 0,1 N NaOH oplossing behandeld.
De alcohol werd onder een verminderde druk verwijderd en de wate-30 rige oplossing werd gelyofiliseerd onder vorming van 0,64 g droog natriumzout van 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trieenzuur als wit poeder, [a]D = -22° (C « 1, ethanol).
Volgens een analoge methode werden de natriumzouten van de volgen-35 de verbindingen bereid: 5Z,13E,16Z-9 α, 11 cr 15 Br tr ihy dr oxy-16-f luorpros ta-5 ,13 ,16-trieenzuur, [a]D = -19,5°; 5Z,13E,16 Z-9 a,lla-15R-trihydroxy-16-fluor-20-methylprosta-5,13,16-trieenzuur, [ajjj “ -20°; 40 5Z,13E,16Z-9a,llcrl5Brtrihydroxy-16-fluor-20-ethylprosta-5,13,16- 8402666 4 ί 52 trieenzuur, [α]ρ = -20,8°; 5Z,13E,16Z-9a,llcpl5Krtrlhydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclo-hexylprosta-5,13,16-trieenzuur, [a]D = -17,9°; 5Z,13E,16Z-9a,ll cr-15R-trihydroxy-16-f luor-18,19,20-tr±nor-17-(3'-5 chloorfenyl)-prosta-5,13,16-trieenzuur, [α]β = -24,5°; 5Z, 13E, 16 Z-9ct,lier 15 R-trihydroxy-16-f luor-18,19,20-trinor-17-(4'-trifluormethylfenyl)-prosta-5,13,16-trieenzuur, [a]D = -23°; 5Z,13E,16Z-9a,llcrl5R-trihydroxy~16-fluor-18 ,19,20-trinor-17-(2’-furyl)-prosta-5,13,16-trieenzuur, [a]D = -19,5°; 10 5Z,13E,16Z-9a,11 crl5R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,13,16-trieenzuur, [a]D = -18,8°; 5Z,13E,16Z-9a,llcrl5R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-pyrrolyl)-prosta-5,13,16-trieenzuur, [a]D - -15°; 5Z,13E,16Z-9 a,ll crl5R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(3*-15 pyridyl)-prosta-5,13,16-trieenzuur, [a]D = -15,5°; 5Z ,13E ,16Z-9a,ll a-trihydroxy-16-f luor-18,19,20-trinor-17-( 2' -pyra-zinyl)-prosta-5,13,16-trieenzuur, [a]jj = -33° en 5Z,13E,16Z-9a,llcr-15-trihydroxy-16-fluor-18 ,19 ,20-trinor-17-(3'-isoxa- zolyl)-prosta-5,13,16-trieenzuur, [a]D = -17°.
20 _ I»
Formuleringsvoorbeelden Formulering I; tablet (0,5 mg)
Tabletten, elk met een gewicht van 80 mg die 0,5 mg van de aktieve stof bevatten, worden op de volgende wijze vervaardigd: 25 Samenstelling (voor 100.000 tabletten) 5Z,13E,16Z-9-oxo-15-R-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trieenzuurmethylester 50 g lactose 5000 g maïszetmeel 2770 g 30 talkpoeder 150 g magnesiumstearaat 30 g 5Z,13E,16Z-9-oxo-15R-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-l7-fenylprosta- 5,13,16-trieenzuurmethylester, de lactose en de helft van het maïszetmeel worden gemengd; het mengsel wordt vervolgens door een zeef met 35 openingen van 0,5 mm gedrukt. Maïszetmeel (18 g) wordt in warm water (180 ml) gesuspendeerd. De verkregen pasta wordt gebruikt om het poeder te granuleren. De granules worden gedroogd, op een zeef met openingen van 1,4 mm fijn gemaakt en vervolgens wordt de resterende hoeveelheid zetmeel, talk en magnesiumstearaat toegevoegd, zorgvuldig gemengd en 40 tot tabletten verwerkt onder toepassing van stempels met een diameter van 5 mm.
8402666 % 53
Formulering II; intramuseulaire injektie (0,5 mg/ml).
Een injekteerbare farmaceutische samenstelling werd bereid door 0,5 mg 52,13E,16 Z-9-oxo-15R-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta- 5,13,16-trieenzuurmethylester in steriel propyleenglycol (1 ml) op te 5 lossen en ampullen van 1 ml werden afgedicht.
Volgens dezelfde methode werden ampullen van 1-5 ml 5Ζ,13Ε,16Ζ-9α,11α, 15 R-trihvdroxy-16-f luor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trieenzuurmethylester in steriel propyleenglycol vervaardigd, die 0,5 mg/ml aktief produkt bevatten.
10
Formulering III: capsule (0,5 mg) 52,13 E, 16 Z-9-oxo-ll oc-15 R-dihydroxyl 6-f luor-18 ,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trieenzuur-N^ methaansulfonylamide 5 g 15 lactose 903 g maïszetmeel 90 g magnesiumstearaat 2 g
Deze formulering werd in uit twee stukken bestaande harde gelatinecap-sules ingekapseld en gedoseerd met 100 mg voor elke capsule.
20 ...
Formulering IV? suppositoriumvorm (0,5 g)
Vaginale pessaria, elk met een gewicht van 2,4 g, die 0,5 mg werkzame stof bevatten, werden zoals hieronder beschreven vervaardigd: Samenstelling (voor 10.000 suppositoria) 25 5Z,13E,16Z-9-oxo-15R-hydroxy-16-fluor-18,19,20- trinor-17-fenyIpro s ta-5,13,16-trieenzuurmethylester 5 g
Esterinum 23,995 g
Het glyceride, semisynthetisch vast "Esterinum B” werd bij 60® C ge-30 smolten, vervolgens geroerd en met een extern, met een thermostaat geregeld bad op 40° C gekoeld. 5 g 5Z,13E,16Z-9-oxo-15R-hydroxy-l6-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trieenzuurmethylester werden vervolgens toegevoegd en het roeren werd tot homogeen voortgezet.
De verkregen gesmolten massa werd tot suppositoriavormen, elk met een 35 gewicht van 2,4 g verwerkt.
Op analoge wijze werden identieke pessaria vervaardigd, maar die de verbinding 5Z,13E,l6Z-9-oxo-llai-15R-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trieenzuurmethylester als werkzaam principe bevatten.
8402666

Claims (4)

1. Verbinding met de formule 1, waarin R 1) -OH of -0R', waarin R' C-^-Cg alkyl, eventueel gesubstitueerd 5 met fenyl of met een monocycloalkylgroep of met een hetero cyclische 5— of 6-ring, die ten minste een heteroatoom gekozen uit
0, S en N bevat; ✓ R‘ ’ 2) -N waarin elk van de groepen R'1 en R"' onafhankelijk R 10 waterstof, C-pCg alkyl, fenyl of een heterocyclische 5- of 6-ring, die ten minste een heteroatoom, gekozen uit 0, S en N bevat, is of R’' en R'11 tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden, een heterocyclische 5- of 6-ring vormen, die eventueel een ander heteroatoom gekozen uit 0, S en N bevat; 15 3) -W~(CH2)n-X, waarin W -0- of NH- is, n een geheel getal van 1 tot 4 is en X een groep -0R' of een groep -N is, waarin R R', R’1 en R'" zoals boven gedefinieerd zijn of '20 4) -NHS02-RIV is, waarin RIV Cj-fy alkyl, fenyl of fenyl gesubstitueerd met C^-C^ alkyl is, een van de groepen R^ en R2 waterstof en de andere hydroxy is of R·^ en R2 tezamen een oxogroep vormen; een van de groepen R^ en R^ waterstof en de andere hydroxy is of 25 R3 en R^ beide waterstof zijn of tezamen een oxogroep vormen; een van de groepen R5 en Rg hydroxy en de andere waterstof, C]_-Cg alkyl, C2-Cg alkenyl, C2-Cg alkynyl of fenyl is; m nul of een geheel getal van 1 tot 3 is; R7 C^-Cg alkyl, C3-C7 monocycloalkyl, niet gesubstitueerd 30 fenyl of fenyl gesubstitueerd met een of meer substituenten gekozen uit C^-C^ alkyl, C^-C^ alkoxy, trihalogeen-C^^-C^ alkyl, halogeen, -N^RV v ^ Yjis, waarin elk van de groepen Rv en R
35 RVI onafhankelijk waterstof, alkyl of fenyl is; of R7 een heterocyclische 5— of 6-ring is, die ten minste een heteroatoom gekozen uit 0, S en N bevat en eventueel gesubstitueerd is met een of meer substituenten gekozen uit halogeen, C-^-C^ alkyl, C^-C^ alkoxy, fenyl en fenoxy; 40. trans -C8-CH-, -CH2-CH2- of -O-C- is en het symbool rr. een 8402666 enkelvoudige binding of een cis dubbele binding voorstelt, met dien verstande, dat Rg en R^ geen oxogroep vormen wanneer en R.2 een oxogroep vormen, en de farmaceutisch of venerinair aanvaardbare zouten daarvan.
2. Verbinding met de formule 1 volgens conclusie 1, waarin R 1) -OH of -OR*, waarin R' 0-, -0,: alkyl is; of t ü 2) -N^ waarin elk van de groepen Rft en R’ ’1 onafhankelijk ^ R‘ * ‘ waterstof of Cj-Cg alkyl is of 10 3) -ïf-(CH2)n-X, waarin W -0- is, n 2 is en X -0R' is, waarin R' C^-Cg alkyl is, is; een van de groepen R-j_ en R2 waterstof en de andere hydroxy is of R^ en R2 tezamen een oxogroep vormen; een van de groepen Rg en R^ waterstof en de andere hydroxy is of 15 Rg en R^ beide waterstof zijn; een van de groepen Rg en Rg waterstof en de andere hydroxy is; m nul is; R? Cg-Cg alkyl; Cg-Cg cycloalkyl; niet gesubstitueerd fenyl of fenyl gesubstitueerd met halogeen of trihalogeenmethyl; of een on- . 20 verzadigde heterocyclische 5- of 6-ring» die een of twee heteroatomen s * * gekozen uit 0, S en N bevat» is; A -CH^CH-trans of -C=C- is; en het symbool - een cis-dubbele binding of een enkelvoudige binding voorstelt, en de farmaceutisch of veterinair aanvaardbare zouten 25 daarvan.
3. Verbinding met de formule 1 volgens conclusie 2, waarin Ry n-propyl, n-butyl, n-pentyl, cyclopentyl, cyclohexyl, fenyl, chloor-fenyl, trifluormethylfenyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, isoxazolyl, pyri-dyl of pyrazinyl is.
4. Verbinding met de formule 1 volgens conclusie 1, waarin R -OH of -0R’ is, waarin R’ alkyl is; R^ hydroxy is en R2 waterstof is of R^ en R2 tezamen een oxogroep vormen; Rg hydroxy is en R^ waterstof is of Rg en R^ beide waterstof 35 zijn; een van de groepen Rg en Rg waterstof en de andere hydroxy is; m nul is; Ry fenyl, eventueel gesubstitueerd met een halogeenatoom of met een trifluormethylgroep is;
40 A -CH” CS-trans of -C«C- is; en 8402666 i * k symbool —- een cis-dubbele binding of een enkelvoudige binding voorstelt en de farmaceutisch of veterinair aanvaardbare zouten daarvan.
5. Verbinding met de formule 1 volgens conclusie 4, waarin A -CH=CH-trans is.
6. Verbinding gekozen uit de groep bestaande uit: 5Z,13E,16Z-9a,lla,15R-trihydroxy-16-fluorprosta-5 ,13,16-trieenzuur. en de methylester daarvan; 5Z,16Z-9a,lla,15R-trihydroxy-16-fluorprosta-5,16-dieen-l3-ynzuur en de methylester daarvan; 10 5Z,13E,16Z-9a,lla,15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclo-hexylprosta-5,13,16-trieenzuur en de methylester daarvan; 5Z,16Z-9a,lla,15R-trihydroxy-l6-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,16-dieen-13-ynzuur en de methylester daarvan; 5Ζ,13Ε,16Ζ-9α,11 o, 15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenyl-15 prosta-5,13,16-trieenzuur en de methylester daarvan; 5Z,16Z-9 a,lla,15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-fenylprosta- 5,16-dieen-13-ynzuur en de methylester daarvan;
5 Z, 13E,16 Z-9 α, 11 a,15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-trieenzuur en de methylester daarvan; 20 5Z,16Z-9o,lla,15R-trihydroxy-16-fluor-18,19 ,20-trinor-17-(2,-furyl)-prosta-5,l6-dieen-13-ynzuur en de methylester daarvan; 5Z,13E, 16Z-9 α, 1la,l5R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-thienyl) -prosta-5 ,13,16-trieenzuur en de methylester daarvan;
5 Z,16 Z-9 α, 11 α, 15R-trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2’-thienyl) 25 prosta-5,16,dieen-13-ynzuur en de methylester daarvan en de farmaceutisch of veterinair aanvaardbare zouten van de vrije zuren.
7. Verbinding gekozen uit de groep bestaande uit:
5 Z, 13 E, 16 Z-9-oxo-11 α, 15 R-d ihydroxy-16-fluorprosta-5,13,16-1rieenzuur en de methylester daarvan; 30 5Z,13E,16Z-9-oxo-lla,15R-dihydroxy-16-fluor-20-methylprosta-5,13,16-trieenzuur en de methylester daarvan; 5Z,13E,l6Z-9-oxo-lla,15R-dihydroxy-16-fluor-20-ethylprosta-5,13,16-trieenzuur en de methylester daarvan; 5Z,13E, 16Z-9-oxo-lla,15R-dihydroxy-16-fluor-18 ,19 ,20-trinor-17-fenyl-35 prosta-5,13,16-trieenzuur en de methylester daarvan; 5Z,13E,16Z-9-oxo-lla,15R-dihydroxy-16-fluor-18,19 ,20-ίτ1·ηοΓ-ΐ7-(2’-furyl)-prosta-5,13,16-trieenzuur en de methylester daarvan; 5Z,13E,16Z-9-oxo-lla,15R-dihydroxy~16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2’-thienyl)-prosta-5,13,16-trieenzuur en de methylester daarvan; 40 5Z,13E,16Z-9-oxo-lla,15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(3'- 8402666 y ; pyridyl)-prosta-5,13,16-trieenzuur en. de methylester daarvan; 13E,16Z-9-qxo-11 a, 15R-dihydroxy-16-fluor-18 ,19,20-trinor-17-fenyl-prosta-13,16-dieenzuur en de methylester daarvan; en de farmaceutisch of veterinair aanvaardbare zouten van de vrije 5 2uren.
8. Verbinding gekozen uit de groep bestaande uit: 5Z.13E.16Z-9-oxo-] 5S-hydroxy-J6-f luor-18,19,20-trinor-l7-fenylprosta- 5.13.16- trieenzuur en de methylester daarvan; • 5Z,13E,16Z-9-oxo-15R-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2f-pyridyl)- 10 prosta-5,13,16-trieenzuur en de methylester daarvan; 5Z,13E,16Z-9-oxo-15S-hydroxy-l6-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-pyridyl)-prosta-5,13,16-trieenzuur en de methylester daarvan;
5 Z,13E,16 Z-9-oxo-15R-hydroxy-16-fluorprosta-5,13,16-trieenzuur en de methylester daarvan; 15 13E,l6z-9-oxo-15R-hydroxy-16-f luor-18,19,20-trinor-17-f enylprosta- 13.16- dieenzuur en de methylester daarvan, en de farmaceutisch of veterinair aanvaardbare zouten van de vrije zuren.
9. De verbinding 5Z,13E,16Z-9-oxo-15R-hydroxy-l6-fluor-18,19,20-20 trinor-17-fenylprosta-5,13,16-trieenzuur _en de methylester daarvan en farmaceutisch of veterinair aanvaardbare zouten daarvan.
10. Werkwijze ter bereiding van een verbinding met de formule 1 of een zout daarvan volgens conclusie 1, welke werkwijze bestaat uit: 1. het onderwerpen aan reduktie of een Grignard-reaktie van de 25 C^-carbonylgroep van een verbinding met de formule 2, waarin A m en Ry zoals in conclusie 1 gedefinieerd zijn; Ra R is, zoals gedefinieerd in conclusie 1, of een groep -0Q is, waarin Q een beschermende groep voor de carboxylgroep is; een van de groepen R* ^ en R' 2 waterstof en de andere een vrije 30 of beschermde hydroxyIgroep is of R1·^ en tezamen een be schermde oxogroep vormen; en een van de groepen R'^ en R*^ waterstof en de andere een vrije of beschermde hydroxyIgroep is of R'^ en R’^ beide waterstof zijn of R*3 en R1^ tezamen een beschermde oxogroep vormen, en 35 in willekeurige volgorde het verwijderen van de eventueel aanwe zige beschermende groepen en desgewenst het scheiden van het verkregen mengsel van epimeren van de 15S- en 15 R-hydroxyverbindingen tot de afzonderlijke epimeren; of 2. het selektief dehydrohalogeneren van een verbinding met de formule 40 3 waarin 8402666 L·· s t R, m en Ry zoals in conclusie 1 gedefinieerd zijn, een van de groepen R' en R*'3 waterstof en de andere een vrije of beschermde hydroxylgroep is of R'' ^ en R'' 2 tezamen een oxogroep vormen; een van de groepen R'*3 en R'’4 waterstof en de andere 5 een vrije of beschermde hydroxylgroep is of R*'3 en R'beide waterstof zijn of tezamen een oxogroep vormen; een van de groepen R*5 en R'g èen vrije of beschermde hydroxylgroep en de andere waterstof, C^-Cg alkyl, ¢3-(¾ alkenyl, ¢3-¾ alkynyl of fenyl is en Y chloor, broom of jood is en het verwijderen van 10 de eventueel aanwezige beschermende groepen onder vorming van een verbinding met de formule 1, waarin A -C=C- is; of 3. het oxideren van een verbinding met de formule 4, waarin R, A, m en Ry zoals in conclusie 1 gedefinieerd zijn; ten minste een van de groepen R* *1^, R’''2 > R'*'3 en R''14 een vrije 15 hydroxy lgroep en de anderen van de groepen van R*1' , R'' ’ 3, R* ’ ' 3 en R”'4 respektievelijk de betekenis hebben zoals hier vermeld voor R’’j_, R'*3» Rf *3 en R'*4, behalve oxo; een van de groepen R’ *5 en R"g waterstof, C-^-Cg alkyl, C2~% alkenyl, C2~Cg alkynyl of fenyl en de andere een be-20 schermde hydroxylgroep is en het verwijderen van de beschermende 'groepen, onder vorming van, afhankelijk van het gebruikte uitgangsmateriaal, hetzij een verbinding met de formule 1, waarin Rj_ en R2 tezamen een oxogroep vormen, hetzij een verbinding met de formule 1, waarin R3 en R4 tezamen een oxogroep vormen, 25 hetzij een mengsel van de oxidatieprodukten en in dit geval het scheiden van het verkregen mengsel tot de afzonderlijke oxidatieprodukten; of 4. reaktie van een verbinding met de formule 5, waarin R*3, R*4, Rt5> R'g» m en Ry zoals hiervoor of in conclu- 30 sie 1 gedefinieerd zijn en A' trans -CH=CH, -CHy-C^-, -C=C- of -ca=CY- is, waarin Y zoals boven gedefinieerd is, met een Wittig reagens, dat een groep met de formule -(0¾ ^-CÖR bevat, waarin R zoals hiervoor gedefinieerd is, en het verwijderen van de eventueel aanwezige beschermende groepen, onder vorming van 35 een verbinding met de formule 1, waarin het symbool — een cis- dubbele binding voorstelt, R^ hydroxy is en Ry waterstof is, en desgewenst omzetting van de verkregen verbinding tot de overeenkomstige verbinding met de formule 1, waarin R]_ waterstof is en Ry hydroxy is, of tot de overeenkomstige verbinding met de 40 formule 1, waarin R^ en R2 tezamen een oxogroep vormen; 8402666 « Λ" en desgewenst omzetting van een verbinding met de formule 1, waarin R -OH is en waarin de aanwezige hydroxylgroepen vrij of beschermd kunnen zijn, of een reaktief derivaat daarvan, tot een verbinding met de formule 1, waarin R anders dan -OH is, door ver-5 esterings- of amideringsreakties gevolgd door verwijdering van de eventueel aanwezige beschermende groepen, en/of desgewenst het vormen van een zout van een verbinding met de formule 1 of het verkrijgen van een vrije verbinding met de formule 1 uit een zout daarvan, en/of desgewenst het scheiden van een mengsel van isome-10 ren met de formule 1 tot de afzonderlijke isomeren.
11. Farmaceutische of veterinaire samenstelling, die een verbinding met de formule 1 volgens een of meer van de voorafgaande conclusies 1 tot 9 en een farmaceutisch of veterinair aanvaardbare drager of een dergelijk verdunningsmiddel bevat.
12. Verbinding, geschikt voor toepassing voor de bereiding van een verbinding met de formule 1 zoals gedefinieerd in conclusie 1, met de formule 2, waarin A m en Ry zoals in conclusie 1 gedefinieerd zijn; R- R zoals gedefinieerd in conclusie 1, of een groep -0Q is, waarin Q 20 een de carboxyIgroep beschermende groep is; een van de groepen R*^ en R*£ waterstof en de andere een vrije of beschermde hydroxylgroep is of R'^ en R^ tezamen een beschermde oxogroep vormen en een van de groepen R'^ en waterstof en de andere een vrije of 25 beschermde hydroxylgroep is of R'g en R*^ beide waterstof zijn of R*3 en R'£ tezamen een beschermde oxogroep vormen.
13. Verbinding, geschikt voor toepassing bij de bereiding van een verbinding met de formule 1 zoals gedefinieerd in conclusie 1, waarin A —C=C_ is, met de formule 3, waarin
30 R, m en Ry zoals in conclusie 1 gedefinieerd zijn; een van de groepen R*en R' ’ 2 waterstof en de andere een vrije of beschermde hydroxy lgroep is of R' * ^ en R’* 3 tezamen een oxogroep vormen; een van de groepen Rf*3 en Rr *4 waterstof en de andere een vrije of beschermde hydroxylgroep is of R'*3 en R''4 beide waterstof 35 zijn of tezamen een oxogroep vormen; een van de groepen R'3 en R'g een vrije of beschermde hydroxylgroep en de andere waterstof, C-j-Cg alkyl, C2~Cg alkenyl, ¢3-¾ alkynyl of fenyl is; en X chloor, broom of jood is.
14. Verbinding, geschikt voor gebruik bij de bereiding van een ver-40 binding met de formule 1 zoals gedefinieerd in conclusie 1, met de for- 8402666 •Sr e mule 4, waarin R, A, m en R7 zoals in conclusie 1 gedefinieerd zijn, ten minste een van de groepen R'’’p R' * *'2* R' "3 en R' "4 een vrije hydroxylgroep is en de andere van de groepen R',fp R' "2*
5 R' ’* 3 en R*''4 zoals in conclusie 13 gedefinieerd zijn voor res-pektievelijk R'1 ^, R*'2» R'' 3 en R'14 behalve dat zij geen oxo voorstellen; een van de groepen R''5 en R' 'g waterstof, CrC6 alkyl, ¢£-¾ alkenyl, C2~Cg alkynyl of fenyl en de andere een beschermde hydroxylgroep is.
15. Verbinding, geschikt voor toepassing bij de bereiding van een verbinding met de formule 1 zoals gedefinieerd in conclusie 1, met de formule 10, waarin R, A, Rg, Rg, m en R7 zoals in conclusie 1 gedefinieerd zijn, een van de groepen R*\ en R·^ waterstof en de andere een ver- 15 esterde hydroxy lgroep is, en een van de groepen R^ en R^4 waterstof en de andere een veresterde hydroxylgroep is, of R3·^ en R*V4 beide waterstof zijn. • *
16. Verbinding, geschikt voor toepassing bij de bereiding van een verbinding met de formule 1 zoals gedefinieerd in conclusie 1, met de . 20 formule 11, waarin R, A, m en Ry zoals in conclusie 1 gedefinieerd zijn; R*^p RIV2, R^3,· RIV4> zoals in conclusie 15 gedefinieerd zijn; en een van de groepen R’"5 en RM,g een veretherde hydroxylgroep en de andere waterstof, Cj-Cg alkyl, C2“Cg alkenyl,
25 C2“Cg alkynyl of fenyl is.
17. Verbinding, geschikt voor'toepassing bij de bereiding van een verbinding met de formule 1 zoals gedefinieerd in conclusie 1, met de formule 12, waarin R, A, Rg, Rg, m en Ry zoals in conclusie 1 gedefinieerd zijn; een 30 van de groepen RV-j_ en RV2 waterstof en de andere een veretherde hydroxylgroep is; en een van de groepen R^ en R^ waterstof en de andere een veresterde hydroxylgroep is.
18. Verbinding, geschikt voor toepassing bij de bereiding van een verbinding met de formule 1 zoals gedefinieerd in conclusie 1, met de 35 formule 13, waarin R, A, m en Ry zoals in conclusie 1 gedefinieerd zijn; R^p R^» RV3J en R^ zoals in conclusie 17 gedefinieerd zijn en R'"g, R’ ’'g, zoals in conclusie 16 gedefinieerd zijn. ***** 8402666 s 'tr /5 l' 6* 5 C0R \ll · 16 17 A: ^A^15 CF=CH-(CH2)m-R7 _ R3 R4 /\ R5 R6 l Ry d Cf=CH —( CH„) -R_ Vf?' 2 m 7
3. II i 0 R/i n /r 24. i \ ^-CF*CH-(CH0) . -R_ - r"Ari R,/\R, R 5 R 6 i n/« D» R24 I 1 ^ /^^1' \^-ι=ν/\/Λ\ C0R >*-“—1C 0*2:> m-R7
3 R™ S OH 4- ƒ \ NT i R 5 V6 9 ^ % c R,3 R4 A 3
4 Rs R6 8402666 C.' £ R '2 - Re-NH-O.N-R4 \/ sc\ A A W-(CH-) -X V NcOR L· Π / α R / ft 3 R4 XH Y' F £_ E-i-C-C=C-(CH.) -R- R/ r ' (-) 11 I 2Ή / . * 2X s- 1 K^'W-x^\C0Ra ΝΛΛ^0·®*7 10 “S Riyi''''wv\ ./Ok iV \IV ^*cr R 3 ,R 4 - /\ R5 Rö Ü >1 >f ^ C?=CH-(CH ) -R- Itf \iv ^cr £ S 3 R 4 I % Rtm q /# - * X R ’ R ' 36 1A \H [ RV RV >Aav .c3^ca-(cH2)m-R7 A 1 *\ /\ y\ V V V ^*(T /ï\\^ >---·ν V \CQR 3 4rJ\ < Rs Rö VOL v"'- Vv Ax /CF=CS-(CH2>m-R7 R3 R 4 f\ Q*** Ry,r 8402666 J 6 ίΛ !i a *1 v — γ' F / \ £-0-0-0=0-(09,,) -R- \/NA/ Cf=ch—(CH2Jm-R7 H 0 H ^ γ ^ r' RV *V R,S R'6 .* * f F £-^-^-0=^-(^2)^7 R7-(CH2)n-|!=C-COOH 1£ 19. Cvv - Γ"""Λ n« )· De.,. 20. <Ύ \_/\ 0-A I k 21. (+) /· ^ (*b)3 p-(ch2VC0R Ha,^; 8402666
NL8402666A 1983-09-07 1984-08-31 16-fluor-16,17-didehydroprostanoiden en werkwijze ter bereiding daarvan. NL8402666A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838324004A GB8324004D0 (en) 1983-09-07 1983-09-07 16-fluoro-16 17-didehydro prostanoids
GB8324004 1983-09-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8402666A true NL8402666A (nl) 1985-04-01

Family

ID=10548451

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8402666A NL8402666A (nl) 1983-09-07 1984-08-31 16-fluor-16,17-didehydroprostanoiden en werkwijze ter bereiding daarvan.

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4626597A (nl)
JP (1) JPS6072859A (nl)
KR (1) KR850002830A (nl)
AU (1) AU562725B2 (nl)
BE (1) BE900414A (nl)
CH (1) CH662114A5 (nl)
CS (1) CS259869B2 (nl)
DE (1) DE3430626A1 (nl)
DK (1) DK406484A (nl)
ES (2) ES8607022A1 (nl)
FI (1) FI843285A (nl)
FR (1) FR2551436B1 (nl)
GB (2) GB8324004D0 (nl)
GR (1) GR80204B (nl)
HU (1) HU192430B (nl)
IL (1) IL72749A (nl)
IT (1) IT1180210B (nl)
NL (1) NL8402666A (nl)
NO (1) NO843355L (nl)
NZ (1) NZ209294A (nl)
PT (1) PT79113B (nl)
SE (1) SE8404334L (nl)
SU (1) SU1442070A3 (nl)
ZA (1) ZA846580B (nl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8625326D0 (en) * 1986-10-22 1986-11-26 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5317032A (en) * 1987-10-02 1994-05-31 Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Prostaglandin cathartic
ES2051862T3 (es) * 1987-10-02 1994-07-01 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk Un metodo para producir un medicamento que tiene un efecto catartico.
AU616564B2 (en) * 1988-09-29 1991-10-31 Sumitomo Chemical Company, Limited Novel pyrazole compounds, method for production thereof, use thereof and intermediates for production thereof
US5099644A (en) * 1990-04-04 1992-03-31 General Electric Company Lean staged combustion assembly
WO1998021181A2 (en) * 1996-11-12 1998-05-22 Alcon Laboratories, Inc. 15-fluoro prostaglandins as ocular hypotensives
US6680339B2 (en) 1996-11-12 2004-01-20 Alcon Manufacturing, Ltd. 15-fluoro prostaglandins as ocular hypotensives
CN1639117A (zh) * 2002-03-01 2005-07-13 阿勒根公司 前列腺酰胺的制备

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3987087A (en) * 1971-07-29 1976-10-19 The Upjohn Company Phenyl-substituted prostaglandin-f type analogs
GB1396206A (en) * 1972-04-27 1975-06-04 Upjohn Co Prostaglandins and the preparation thereof
ZA744580B (en) * 1973-07-20 1975-07-30 Upjohn Co Prostaglandin analogs
US4059576A (en) * 1973-08-06 1977-11-22 Hoffmann-La Roche, Inc. 11-Substituted prostaglandins
GB1484591A (en) * 1974-04-11 1977-09-01 Ono Pharmaceutical Co Prostaglandin compositions
AU501803B2 (en) * 1975-03-21 1979-06-28 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Fluoro-prostaglandins
US4268522A (en) * 1976-06-14 1981-05-19 Pfizer Inc. 13,14-Dihydro-15-alkenyl- and 13,14-dihydro-15-alkynyl prostaglandins and analogs thereof
US4283417A (en) * 1976-06-14 1981-08-11 Pfizer Inc. Bronchodialation with 13,14-dihydro-15-alkenyl prostaglandins

Also Published As

Publication number Publication date
PT79113A (en) 1984-09-01
GR80204B (en) 1985-01-02
FI843285A0 (fi) 1984-08-20
GB8324004D0 (en) 1983-10-12
IL72749A0 (en) 1984-11-30
IT1180210B (it) 1987-09-23
KR850002830A (ko) 1985-05-20
CS636084A2 (en) 1988-04-15
SE8404334L (sv) 1985-03-08
GB2146325B (en) 1987-04-01
ES543776A0 (es) 1986-01-16
CS259869B2 (en) 1988-11-15
AU562725B2 (en) 1987-06-18
ES8604135A1 (es) 1986-01-16
FR2551436A1 (fr) 1985-03-08
NZ209294A (en) 1988-03-30
DE3430626A1 (de) 1985-04-04
DK406484A (da) 1985-03-08
AU3223184A (en) 1985-03-14
ES8607022A1 (es) 1986-05-16
IL72749A (en) 1988-05-31
SE8404334D0 (sv) 1984-08-30
CH662114A5 (de) 1987-09-15
US4626597A (en) 1986-12-02
NO843355L (no) 1985-03-08
PT79113B (en) 1986-11-14
HUT35638A (en) 1985-07-29
FI843285A (fi) 1985-03-08
HU192430B (en) 1987-06-29
GB2146325A (en) 1985-04-17
ZA846580B (en) 1985-05-29
JPS6072859A (ja) 1985-04-24
GB8421124D0 (en) 1984-09-26
DK406484D0 (da) 1984-08-24
IT8422159A0 (it) 1984-08-01
SU1442070A3 (ru) 1988-11-30
BE900414A (fr) 1985-02-25
ES535551A0 (es) 1986-05-16
FR2551436B1 (fr) 1987-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2004529973A (ja) １７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２αおよびその誘導体の新製法
CA1237718A (en) Ester and amide derivatives of 13,14-didehydro- prostaglandins
AU778887B2 (en) A new process for the preparation of latanoprost
NL8402666A (nl) 16-fluor-16,17-didehydroprostanoiden en werkwijze ter bereiding daarvan.
EP0147461B1 (de) 11-halogen-prostanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung als arzneimittel
US4585791A (en) Furyl derivatives of 16-substituted prostaglandins
EP0122019B1 (en) A prostaglandin analogue
GB2174702A (en) Cyclopentyl ethes and their preparation and pharmaceutical formulation
US4088775A (en) 15-Ethylenedioxy-prostanoic acid derivatives and esters thereof and intermediates thereof
US6620947B2 (en) Compounds for use in 11-oxa prostaglandin synthesis
GB1583263A (en) Nor-aryl-13,14-dehydro-prostaglandins and process for their preparation
SU1072801A3 (ru) Способ получени производных простациклина или их эпимеров
KR840000964B1 (ko) 15-설폰아미도프로스타글란딘 유도체의 제조방법
FR2515642A1 (fr) Nouvelles (11r)-11-deoxy-11-alkyl-6-oxo-prostaglandines et compositions pharmaceutiques les contenant
DE2606051A1 (de) 2,2-difluor-prostaglandin-e, -f tief alpha, -f tief beta, -a und -b-analoga und verfahren zu deren herstellung
SE431090B (sv) Optiskt aktiv eller racemisk fluor-prostaglandinforening till anvendning som luteolytiskt och abortivt medel
US4292444A (en) Sulfonyl prostaglandin carboxamide derivatives
EA010020B1 (ru) Соединение карбоновой кислоты и лекарственное средство, его включающее
DE2508826A1 (de) Neue 1,3-benzodioxan-prostansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
NO790122L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av prostaglandinkarboksamider
JPS5814432B2 (ja) １６，１６↓−ジメチル↓−１７↓−オキサプロスタグランジン類
GB2130575A (en) Amide derivatives of 13, 14-didehydro-cycloalkyl-prostaglandins
IE52600B1 (en) 9-oxo-13,18-prostadienoic acid derivatives and process for their preparation
AU2002309221A1 (en) Preparation of 17-phenyl-18,19,20- trinor-PGF2a and its derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BV The patent application has lapsed