JPS5814432B2

JPS5814432B2 - １６，１６↓−ジメチル↓−１７↓−オキサプロスタグランジン類

Info

Publication number: JPS5814432B2
Application number: JP15676778A
Authority: JP
Inventors: ハンス・ユルゲン・エルンスト・ヘス; マイケル・ロス・ジヨンソン
Original assignee: Pfizer Corp Belgium
Current assignee: Pfizer Corp Belgium
Priority date: 1978-12-19
Filing date: 1978-12-19
Publication date: 1983-03-18
Also published as: JPS5589262A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は分泌抑制の生物学的活性を有するＮ−アルキル
スルホニル、Ｎ−アルカノイルおよびＮ−ベンゾイル１
６・１６−ジメチル−１７−オキサプロスタグランジン
Ｅ２およびＥ１カルボキサミド、およびそれらを合成す
るための中間体に関する。

プロスタグランジンとして知られるＣ２ｏ不飽和脂肪酸
は、天然産出化合物の大きな一族を成する。

それらの構造、生物学的活性および医薬的用途は米国特
許第３９７１８２６号、同第３９８４４００号および特
許出願第７２７４６３号に種々記載されている。

合成薬剤製造の主な目的の一つは、薬理学的活．性が非
常に選択的でありそして活性持続時間が天然に産出する
それらと同種の物質よりも長い化合物を開発することで
ある。

天然産出のプロスタグランジンに類似する一連の化合物
においては、一つの化合物の選択性を増大させることは
、通常一つのプロスタグランジンに似た生理学的効果を
高揚させそしてその他の効果を減少させることを含む。

この選択性の潜在的利益は多様であり；例えば天然のプ
ロスタグランジンの投与後にしばしば観察される下痢お
よび嘔吐のような劇しい副作用の低減がある。

天然プロスタグランジンに包含される心臓脈管および気
管支拡張活性をとり出しても明らかに、医薬としての効
力を有することになるであろう。

生物学的選択性の増推に向けられた最近の関発には１６
・１６−ジメチルプロスタグランジン（Ｂ，Ｊ
．Ｍａｇｅｒｋｉｎ外、プロスタグランジンズ、４、
１４．３（１９７３））、１７−オキサプロスタグラン
ジンＦ２ａ（Ｊ，Ｂｏｗｌｅｒ外、プロスタグ
ランジンズ、９、３９１（１９７５）；１０、５（
１９７５））、１６・１６−ジアルキル（ジメチルを含
む）−１７・１８又は１９−オキサプロスタグランジン
Ｅ２、Ｅ１、”２Ｃｔ、Ｆ１ａ；これらの化合物の１１
・１５−ビスーＴＨＰエーテル；〔ベルギー特許第８２
７５２９号〕；１６・１６−ジメチル−１７−オキサプ
ロスタグランジンＥ２・Ｅ１・Ｆ２α・Ｐ１αおよびこ
れらの化合物の１１・１５−ビスＴＨＰエーテル〔ベル
ギー特許第８３２４７９号〕およびＮ−アルキルスルホ
ニル、Ｎ−アルカノイルおよびＮ−ベンゾイルＰＧＥ２
およびＰＧＦ２ａカルボキサミドを含むＮ−置換プロス
タグランジンカルボキサミド〔米国特許第３９５４７４
１号〕が含まれる。

本発明は、選択的且つ有効な生物学的活性を有するプロ
スタグランジン化合物を包含し、そして１６・１６−ジ
メチル−１７−オキサプロスタグランジンＥ２および１
６・１６−ジメチル−１７−オキサプロスタグランジン
Ｅ，のＮ−アルキルスルホニル、Ｎ−アルカノイル
およびＮ−ベンゾイルカルボキサミドおよびこれらの化
合物の１５β異性体を含むが、ここでアルキルスルホニ
ル基は１〜４個の炭素原子を含みそしてアルカノイル基
は２〜５個の炭素原子を含む。

更に、本発明はプロスタグランジンＥ化合物のビス−１
１・１５−ＴＨＰエーテルおよび対応するＥ２（Ｉお
よびＰｉα化合物を包含する。

胃酸分泌抑制に使用できる薬剤として特に興味あるのは
、本発明の一員として前に記載したＮ−（メタンスルホ
ニルおよびアセチル）−９−オキンー１１α・１５α−
ジヒドロキシーｌ６・１６ージメチル−１７−オキサ−
シス−５−トランス−１３−プロスタジエンアミドであ
る。

本発明の１６・１６−ジメチル−１７−オキサプロスタ
グランジン化合物は３つの部分からなる合成工程により
製造される。

すなわち兜又は底部側鎖の合成で始まり、旦又は頂部側
鎖の合成に進みそして合成されたＰＧＦ２α中間体を最
終生成物に転換させることで終る。

機構Ａ，Ｂ，ＣおよびＤで表わされた系列は、出発物質
として公知の化合物である式Ａの２−（３α−Ｐ−フエ
ニルベンゾイルオキシー５α−ヒドロキシ−２β−ホル
ミルシクロペント−１α−イル）酢酸、γ−ラクトンを
用いる（Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙ外、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．、亀旦、１４９１（１９７１））。

この系列の特定の工程に関しては、ここで使用される化
学的方法はプロスタグランジン業界に精通した者に知ら
れていることが認められる。

例えば、湿潤反応、ジョーンズ酸化法、ワズワースーエ
モンズ反応および過水素化物還元法としてここに記載さ
れた反応は、コーレイ（Ｃｏｒｅｙ）外の方法を模した
ものである（Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙ外、Ｊ・Ａｍｅｒ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．、９３、１４９１（１９７１）
；Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙ外、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ，
Ｓｏｃ，、９２、２５８６（１９７０）；米
国特許第３８８３５１３号）。

機構Ａの合成系列はω一鎖の形成を示す。

第一工程（ａ）は式Ａのγ−ラクトンをホスホネートＢ
と結合させて、塑一鎖の骨格を完了させる。

反応（ａ）で出発物質の一つとして使用される新規なホ
スホネート試薬Ｂを製造するために、下記の反応を完了
させるが、ここでＲはメチル基である。

ジメチルメチルホスホネートのリチウム塩とメチルプロ
ポキシイソブチレートとをテトラヒドロフラン又はエー
テルなどのエーテル性溶媒中で、−７８℃〜−６０℃の
温度、通常ドライアイス／アセトン浴の温度で、３０分
〜１２０分の範囲の時間接触させると、式Ｂのホスホネ
ートが生成する。

上記の反応混合物からそれを、適当な量の有機酸、例え
ば酢酸、で中和し、次いでカラムクロマトグラフィー又
は蒸留のような慣用の技術を用いて精製する。

ホスホネートＢの調製後、その塩を式Ａのγ−ラクトン
とワズワースーエモンズの方法で結合させて、反応（ａ
）に示されたようにエノンＣを製造する。

その反応の方法は次の通りである。ホスホネート旦のナ
トリウム又はリチウム塩は、水素化ナトリウム又はｎ−
ブチルリチウムのような塩基とテトラヒドロフラン又は
ジメトキシエタンのようなエーテル性溶媒中で周囲温度
で接触させることにより製造する。

次にその塩を式Ａのγ−ラクトンと０°〜３０℃の温度
で約３０〜９０分間接触させて、エノンρを形成させる
。

反応混合物を有機酸で中和し、生成物をカラムクロマト
グラフィーの通常の方法で分離する。

工程（ｂ）で表わされた機構Ａの第２の部分は次の反応
から成る：エノン部分のアリルアルコール部分への還元
；ｐ−ビフエニルカルボキシ基のトランスエステル化；
および各ヒドロキシ基位置での温和試薬不安定性エーテ
ルの形成。

エノン部分の還元は、エノン部分のカルボニルのみを攻
撃する還元剤により達成されるであろう。

リチウムトリ−−ｓｅｃ−ブチルボロハイドリドのよう
なトリアルキルボロハイドリドをエノンと化学量論的割
合で用いるのが普通であり、そして反応はほぼドライア
イス温度で３０〜９０分間エーテル性溶媒中で行い、次
いで中和する。

次に生成物を通常の精製法により単離する。

エノンの還元により、アリルアルコールのα型およびβ
型である二つの化合物が生成する。

それらはジアステレオマーであり、通常の方法で分離で
きる。

α型のみを示したが、β型も本発明の方法で同様に機能
することがここで開示された。

従って、機構Ａ，Ｂ，ＣおよびＤはα型のみについて描
かれているが、β型が含まれることを意味する。

ｐ−ビフエニルエステルのトランスエステル化は塩基性
のアルコール性媒体中で行われる。

エステルを加水分解するに十分な弱塩基がそれを達成す
るであろう。

そして通常の反応条件では、エステルをメタノール中で
炭酸カリウムと約１時間接触させ、中和しそして抽出し
て単離する。

Ｃ−１１およびＣ−１５での水酸基を温和試薬である不
安定性エーテルに転換すると工程（ｂ）が完了し、式Ｄ
のγ−ラクトンが生成する。

温和試薬不安定性保護基として機能するあらゆる基を、
部分Ｒ１として使用できる。

そのいくつかの基はテトラヒドロピラン−２−イルおよ
びジメチル−１−ブチルシリルである。

Ｒ１がテトラヒドロピラン−２−イルである場合には
、その生成法において通常塩化メチレン中の過剰の２・
３−ジヒドロピランを触媒としてのｐ−トルエンスルホ
ン酸と共に用い、反応時間は３０〜９０分である。

Ｒ１がジメチルーｔｅｒｔ−ブチルシリルである場合に
は、生成法においては通常過剰量のジメチルーｔｅｒｔ
−ブチルシリルクロリドおよびジメチルホルムアミト沖
のイミダゾールのような塩基を２５〜１００℃の温度で
使用しそして反応時間は３〜２４時間である。

これらの操作のいずれかを行った後に、生成物である式
ｐのγ−ラクトンを塩基性抽出法およびカラムクロマト
グラフイ−により単離する。

Ｒはメチルである。

Ｒｌは温和試薬不安定性基である。

ＲおよびＲｌは前に定義されている。

Ｒ２は１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニル
、２〜５個の炭素原子を有するアルカノイルおよびベン
ゾイルから選ばれる。

Ｒ，ＲｌおよびＲ２は前に定義されている。

ＲおよびＲｌは前に定義されている。

Ｒ，Ｒ’およびＲ２は前に定義されている。

機構Ｂは、式Ｅのγ−ラクトールを式Ｆのホスホランの
元素と結合させることにより式Ｑのプロスタグランジン
を形成するα一鎖合成法である。

この機構で必要な方法は（引用書中の）Ｃｏｒｅｙの方
法および米国特許第３９５４７４１号の方法に従う。

要約すると、γ−ラクトンｐは−７８℃〜−６０℃で不
活性溶媒中にてジイソブチルアルミニウムハイドリド（
ＤｉＢａｌ）によりγ−ラクトールＥに還元される
。

次に式Ｇのプロスタジエンアミドは、γ−ラクトールＥ
と（４−（Ｎ−アルカノイル、アルキルスルホニル又は
ベンソイル）一アミノカルボニル）一Ｅ−ブチル〕トリ
フエニルホスホランのナトリウム塩、即ちホスホランＦ
，とのウイツチヒ反応により、極性中性溶媒中１０〜５
０℃で製造される。

ここで該アルカノイル基は鎖長が炭素原子２〜５個であ
り、そしてアルキルスルホニル基は鎖長が炭素原子１〜
４個である。

ホスホランＦはウイツチヒ反応の直前に、対応すル臭化
ホスホニウム又は塩化ホスホニウムおよびジメチルスル
ホキシドのナトリウム塩からその場で製造される。

機構Ｃで表わされた反応は、プロスタジエンアミドＧを
本発明のいくつかの生成物、即ち式ＨおよびＫのプロス
タジエンアミドおよび式ＪおよびＬのプロステンアミド
、に転換する反応である。

機構Ｃにおいて工程ｅ）は二つの反応から成り、その第
１の反応はＣ９一水酸基をケト基に変えるジョーンズ酸
化であり、そして第２の反応は温和試薬不安定性保護基
Ｒ／を分裂させて水酸基を生成させる反応である。

機構Ｃの工程ｆ）はＣ５−Ｃ６二重結合を単結合に変え
る接触水素添加である。

要約すると、ジョーンズ酸化法はプロスタジエンアミド
Ｑ又はプロステンアミド工をジョーンズ試薬（硫酸およ
び水中のクロム酸）とアセトン溶液中にて−２０℃〜０
℃で約５分間接触させ、次いでイソプロパノールで急冷
する。

化合物Ｈ、Ｊ、Ｋおよび１を生成する温和試薬不安定性
基Ｒ１の分裂は、適当なプロステンアミド又はプロスタ
ジエンアミド化合物を酢酸と水との混合物と２０°〜４
０℃にて５〜２４時間接触させることにより達成される
が、シリルエーテルである場合には、プロスタグランジ
ン化合物がＰＧＥ以外であれば、所望により各アルキル
が１〜４個の炭素原子を有する温和塩基フツ化テトラー
アルキルアンモニウムと接触させる。

接触水素添加は、プロスタジエンアミドＱをメタノール
、エタノール又は酢酸エチルの溶液内で、炭素担持パラ
ジウムのような貴金属触媒を用いて水素１気圧下にて−
２０℃で攪拌することにより達成される。

或いは、プロスタジエンアミドＨおよびプロステンアミ
ドＪを機構Ｄで示した方法により合成できる。

プロスタジエン酸Ｍｌを調製するための機構Ｄの第一
工程ｇ）は、α一鎖を式Ｅのγ−ラクトールに付加させ
ることである。

付加はγ−ラクトールＥと（４−カルボキシーｎーフチ
ル）トリフエニルホスホランのナトリウム塩との極性中
性溶媒中１０°〜５０℃でのウイッチヒ反応により達成
される。

反応系の殆んどの工程と合わせて、この工程は（引用書
中の）Ｃｏｒｅｙの方法および米国特許第３９５８２８
４号に記載された方法に従う。

機構Ｄの任意の第２工程において、プロスタジェン酸Ｍ
１を機構Ｃの工程（ｆ）で記載したと同一条件を用い
て水素添加して、式Ｍ１１０プロステン酸を生成させる
ことができる。

化合物ＭｌおよびＭ”共にプロスタグランジン中間体Ｍ
を形成するが、ここでＣ５およびＣ６の炭素原子を表わ
すＡはシスービニレン又はエチレンであることができる
。

機構Ｄの第３工程において、中間体Ｍの９一水酸基は上
記のジョーンズ酸化法を用いてケト基に酸化され、プロ
スタグランジン中間体Ｎが生成する。

機構Ｄの第４工程では、プロスタグランジン酸Ｎはイン
シアン酸アシル又はスルホニルとの反応によりＮ−アル
キルスルホニル、Ｎ−アルカノイル又はＮ−ベンゾイル
カルボキシアミドプロスタグランジン中間体Ｑに転換さ
れる。

その方法は公知の方法に従う、ＣＡ．Ｊ．Ｓｐｅｚｉ
ａｂｅ外、Ｊ．Ｏｒｇ，Ｃｈｅｍ．、３０、４３０６
（１９６５）、Ｃ．０．ＨｕｒｄおよびＡ，Ｇ．Ｐ
ｒａｐａｓ，Ｊ，Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、Ａ１
、３８８（１９５９）、゛サーベイオブオーガニックシ
ンセシス（ＳｕｒｖｅｙｏｆＯｒｇａｎｉｃＳｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ） ”中のイソシアン酸塩とカルボン
酸との反応、Ｃ，Ａ．Ｂｅｕｈｌｅｒ．Ｄ．Ｅ
．Ｐｅａｒｓｏｎ，ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒ
ｓｃｉｅｎｃｅ，ＮｅｗＹＯｒｋ、１９７０、
アミドおよびイミド類のＮ−アシル化、Ｊ，Ｍａｒｃ
ｈ ”アドバンストオーガニツクケミストリー：リ
アクションズ、メカニズムズアンドストラクチュア
（ＡｄｖａｎｃｅｄＱｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ
ａｎｄＳｔｒｕｃｔｕｒｅ）ＭｃＧｒａｗ
−Ｈｉｌｌ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９６
８、３４０頁〕。

好ましい方法はＳｐｅｚｉａｌｅおよびＨｕｒｄによる
方法で、ここではイソシアン酸アシル又はスルホニルを
プロスクグランジン酸中間体Ｎと、エーテル、テトラヒ
ドロフラン又は塩化メチレンのような不活性溶媒中でト
リエチルアミンのような弱酸を用いて周囲温度から還流
温度で０．１〜６時間反応させる。

中間体カルボキサミドリを次に保護基Ｒ２を分裂させる
ことにより脱保護して、Ａがシスビニレンである化合物
比又はＡがエチレンである化合物Ｊを生成させる。

多くの生体内（ｉｎｖｉｖｏ）および生体外（
ｉｎｖｉｔｒｏ）テストで、本発明のプロスタグラン
ジン化合物は高度の選択性を示すことが確立された。

それらの生物学的成果は、天然のプロスタグランジンの
生理学的活性を減少させる一方、一面での活性を維持さ
せることである。

そのような選択性を決定するためのテストには、とりわ
けモルモット（ｇｕｉｎｅａｐｉｇ）およびラット
の子宮から分離した平滑筋に及ぼす影響、犬において刺
激された胃酸分泌の抑制、犬の血圧に対する影響、ラッ
トにおいて冷拘束（Ｃｏｌｄｓｔｒｅｓｓ）によ
って誘発される潰瘍形成の阻止およびマウスにおける下
痢効果に関するテストを含む。

天然プロスタグランジンによる反応と比較すると、これ
らのテストで観察された生理学的反応は、テスト物質の
自然および病理学的状態の治療に対する有用性を決定す
るのに有効である。

そのような比較に基づいて、本発明のプロスタグランジ
ン化合物の決定された有用性は分泌抑制である。

この選択的有用性は、本発明のプロスタグランジン化合
物には天然のプロスタグランジンよりもかなり大きい口
腔胃腺分泌抑制活性が存在すること、および血圧低下活
性、下痢作用、子宮ｉ１Ｊ激活性および気管支拡張活性
のような測定された活性の低下により明らかにされた。

選択性に関して治療上重要なものの主な例は、Ｎ−メタ
ンスルホニルおよびＮ−アセチル１６・１６−ジメチル
−１７＝オキサプロスタグランジンＥ２カルボキサミ
ドである。

本発明の新規な化合物は、プロスタグランジン化合物の
一つ或いは該プロスタグランジン化合物がＮ−アルキル
スルホニルカルボキサミドの場合は製薬上許容されるそ
の塩を含む多様な製剤に使用できる。

それらは天然のプロスタグランジンと同じ態様で静脈内
又は経口のような多様の経路で、とりわけ消化性潰瘍形
成の抑制および予防のための分泌抑制剤として投与でき
る。

Ｎ−アルキルスルホニルカルボキサミド基を有する本発
明のプロスタグランジン化合物の製剤および固体配合剤
に有用な薬理学上許容される塩は、薬理学上許容される
金属カチオン、アンモニウム、アミンカチオン又は第四
アンモニウムカチオンを有する塩である。

特に好ましい金属カチオンはアルカリ金属、例エハリチ
ウム、ナトリウムおよびカリウム、およびアルカリ土類
金属、例えばマグネシウムおよびカルシウム、から誘導
される金属カチオンである。

しかしその他の金属、例えばアルミニウム、亜鉛および
鉄、のカチオン形も本発明の範囲内にある。

薬理学上許容されるアミンカチオンは、第一、第二、又
は第三アミンから誘導された該カチオンである。

適当なアミンの例はメチルアミン；ジメチルアミン；ト
リエチルアミン；エチルアミン；ベンジルアミン；α−
フエニルエチルアミン；β一フエニルエチルアミン；お
よび複素環式アミン、例えばピペリジン、モルホリン、
ピロリジンおよびピペラジン；および水溶性基又は親水
性基を含むアミン、例えばモノー、ジーおよびトリエタ
ノールアミン、エチルジエタノールアミン、ガラクトア
ミン、Ｎ−メチルグルコサミン、エフエドリン、フエニ
レフリン、エピネフリン、プロカイン等である。

適尚な薬理学上許容される第四アンモニウムカチオンの
例はテトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニ
ウム、ベンジルトリメチルアンモニウム、フエニルトリ
エチルアンモニウム等である。

本発明の新規な化合物は、プロスタグランジン化合物の
一つ又はプロスタグランジン化合物がＮ−アルキルスル
ホニルカルボキサミド基を有する場合は薬理学上許容さ
れるその塩の一つを含む多様の製剤に使用できる。

それらは上記の如くいくつかの経路で投与できる。

詳細な投与量、配合および投与方法は各患者特有の状態
およびその患者が通う医者の見識に依存するが、１６・
１６−ジメチル−１７−オキサプロスタグランジン化合
物について以下に示す指針は、それらが消化性分泌抑制
剤として有用であることを記載している。

潰瘍の治療には、これらの化合物をカプセル又は錠剤の
形体で、一回の投与量当り０．１〜５〜のプロスタグラ
ンジン化合物を含む量で経口投与できる。

上記の投与形体のいずれか又は数多くのその他の可能な
形体を調製するために、種々の反応不活性希釈剤、賦形
剤又は担体を使用できる。

そのような物質には、例えば水、エタノール、ゼラチン
、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、植物油、ベンジルアルコール、カム、ポリアルキレ
ングリコール、黄色ワセリン、コレステロールおよびそ
の他薬物用に知られた担体が含まれる。

所望により、これらの薬剤組成物は保存剤、湿潤剤、安
定剤のような補助物質又は抗生物質のような治療用薬剤
を含むことができる。

下記の例は単に例示であり、決して特許請求の範囲を限
定するものではない。

スペクトルデータは、ＶａｒｉａｎＴ − ６０又
はＡ−６０ＮＭＲおよびパーキンーエルマー格子赤外分
光計で得られたものである。

赤外線データはミクロン単位て示されそしてＮＭＲデー
タはＴＭＳを標準として用いて１００万当りの部ｐｐｍ
で示される。

融点は補正されてなく、摂氏（℃）単位である。

一般に、実施例に記載された反応の温度は、規定されて
いない場合は周囲温度又は室温を意味し、それは１５°
〜３０℃の範囲である。

実施例に記載された反応の必要時間は、特に記載されて
いない限り、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用い
て監視することにより決定した。

通常のＴＬＣ系はガラス上のシリカーゲル（Ｅ．Ｍｅｒ
ｃｋ − ＳｉｌｉｃａＧｅｌ板、Ｅ．Ｍｅ
ｒｃｋ，ＤＯｒｍｓｔａｄｔ．西ドイツ）であっ
て、溶離剤としてベンゼン／エーテル又はメタノール／
クロロホルムを、そして展開剤としてバニリン／エタノ
ール又はヨウ素を用いたものである。

〔”イントロダクション・ツークロマトグラフイー”
Ｊ．Ｍ．Ｂｏｂｂｉｔｔ，Ａ，Ｅ．Ｓｃｈｗａ
ｒｔｉｎｇ１Ｒ．Ｊ，Ｇｒｉｔｔｅｒ著、パ
ンノーストランドーレインホールド、ニューヨーク、１
９６８年〕。

原則として、問題とする反応は、主要な出発物質を示す
ＴＬＣ斑点が消失したか又は外観が変化して消えた時本
質的に完了したものとみなした。

調製法Ａジメチル２−オキンー３・３−ジメチル−４−オキサヘ
プチルホスホネート（２）：６００ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中に７３．０ｇ（
５６８ミリモル）のジメチルメチルホスホネートを含む
溶液を乾燥チッ素雰囲気中で−７８℃に冷却した。

攪拌したホスホネート溶液に、ｎ −ブチルリチウムの
２．０Ｍヘキサン溶液２９４ｍｌを６０分の時間にわた
り、反応温度が−６５℃よりも上昇しない速度で滴下し
た。

−７８°で更に１０分間攪拌した後、５１．３ｇ（２９
３ミリモル）のメチルプロポキシイソブチレートを反応
温度が一７０℃より低く保たれるような速度で滴下した
（２０分）。

−７８℃に０．５時間保持した後、反応混合物を周囲温
度にし、３５ｍｌの酢酸で中和しそして回転蒸発させて
、白色ゲルにした。

ゼラチン状物質を１００ｍｌの水に入れ、水相を１５０
ｍｌ部の塩化メチレンで（３回）抽出処理し、そして（
水流アスピレーターで）濃縮して粗製残留物とし、沸点
９８〜１００°（０．６ｍｍ）で蒸留して、６０．３１
（９３％）のジメチル２−オキソー３・３−ジメチル−
４−オキサヘプチルホスホネート（２）を得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）で、中心が３．８１δ
の二重項（Ｊ＝１１．５ｃｐｓ、６Ｈ）、中心が３．
２９δの３重項（２Ｈ）、１．３１〜１．８３δでの多
重項（２Ｈ）、中心が３．３４の２重項（Ｊ＝２２
ｃｐｓ、２Ｈ）、１．３０δでの１重項（６Ｈ）およ
び０．９３δでの３重項（３Ｈ）が示された。

実施例１２−（３α−ｐ−フエニルベンゾイルオキシー５α−ヒ
ドロキシ−２β−（３−オキソー４・４−ジメチル−５
−オキサートランス−１−オクテン−１−イル）一シク
ロペント−１α−イル〕酢酸、γ−ラクトン（３）：１０ｍｌの無水ＴＨＦ中のジメチル２−オキンー３・３
−ジメチル−４−オキサヘプチルホスホネート（２）（
３．４８ｇ、１５．７ミリモル）を２２０ｍｌの乾燥
ＴＨＦ中の６６０〜（１５．７ミリモル）の５７％水素
化ナトリウムに、乾燥チッ素雰囲気中で室温にて滴下し
た。

４０分間攪拌した後、５．０ｇ（１４．３ミリモル）の
２−〔３α−ｐ−フエニルベンゾイルオキシ−５α−ヒ
ドロキシ−２β一ホルミルーシクロペント−１α−イル
〕酢酸、γ一ラクトンを一回で添加し、次いで５０ｍｌ
の無水ＴＨＦを加えた。

６０分後反応混合物を１．５ｍｌの氷酢酸で急冷し、蒸
発させ、２００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、そして３０
ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液（４回）、３０ｍｌの
水（２回）、３０ｍｌの飽和食塩水（１回）を用いて連
続的に洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させそして蒸発
させると、４０ｆ（５９％）の２−〔３α−■−フエニ
ルベンゾイルオキシ−５α−ヒドロキシ−２β一（３一
オキソー４・４−ジメチル−５−オキサートランス−１
−オクテン−１−イル）シクロペント−ｌα−イル〕酢
酸、γ−ラクトン（３）が固体として生成した。

融点１１５〜１１６°（塩化メチレンーヘキサン）。

生成物３のＩＲスペクトル（ＣＨＣＩ３）は１７７５ｃ
ｍ’（強）および１６３０ｃｍ’（中）で吸収帯を示し
た。

ｍｍｒスペクトル（ＣＤＣｌ３）は７．２３〜８．ｌ８
δで多重項（９Ｈ）、中心６．８５δで２重項（２Ｈ）
、４．９〜５，６８δで多？項（２Ｈ）、３．２で３重
項（２Ｈ）、１．３〜１．８δで多重項（２Ｈ）、１．
２８δで１重項（６Ｈ）、０．８７δで３重項、および
２．２〜３．０δで多重項を示した。

Ｃ，Ｈ分析値、Ｃ２９Ｈ３０６の計算値：計算値実測値Ｃ− ７３．１７３．０Ｈ−６．８７．０実施例２２−（３α一ｐ−フエニルベンゾイルオキシー５α−ヒ
ドロキシ−２β−（３β−ヒトロキシ＝４・４−ジメチ
ル−５−オキサートランスー１−オクテン−１−イル）
シクロペント−１α一イル〕酢酸、ｒ−ラクトン（４）
および２一〔３α−ｐ−フエニルベンゾイルオキシー５
α一ヒドロキシ−２β一（３α−ヒドロキシ−４・４−
ジメチル−５−オキサートランス−１−オクテン−１−
イル）シクロペント−１α−イル：酢酸、γ−ラクトン
（５）２００ｍｌの乾燥ＴＨＦ／エーテル（４：１）中に１７
．２ｇ（４０．４ミリモル）の２−〔３α−ｐ一フエニ
ルベンゾイルオキシ−５α−ヒドロキシ−２β−（３−
オキソー４・４−ジメチル−５一オキサートランス−１
−オクテン−１−イル）シクロペント−１α−イル〕酢
酸、γ−ラクトン（３）を含む、乾燥チッ素雰囲気中の
−７８°の溶液に、１０４ｍｌ（４３．０ミリ
モル）の０．４１３Ｍリチウムトリーｓｅｅ−ブ
チルホロハイドリド溶液を滴下した。

−７８℃で０．５時間攪拌した後、反応物を９１ｍｌの
酢酸／水（４０：６０）で急冷した。

反応混合物を室温に放置して温ため、次に３００ｍｌの
水および４００ｍｌの塩化メチレンと合わせた。

塩化メチレン層を分離しそして水層を更に塩化メチレン
（２× １００ｍｌ）で抽出処理した。

合わせた有機層を食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥
させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した（水流アスピレ
ーター）後、生じた残留物をシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィー（ベーカー”分析″試薬（Ｂａｋｅｒ
” Ａｎａｌｙｚｅｄ”Ｒｅａｇｅｎｔ）６０
〜２００メッシュ）により溶離剤としてベンゼン／
酢酸エチル（７：１）を用いて精製した。

極性の小さい不純物を溶離した後、９．０ｇの２−〔３
α一■一フエニルベンゾイルオキシ−５α−ヒドロキシ
−２β−（３−オキソー４・４−ジメチル−５−オキサ
ーオクタン−１−イル）一シクロペント −１α−イル
〕酢酸、γ−ラクトンΩμリを含む部分、３．７ｇの２
−（３α−１−フエニルベンゾイルオキシー５α−ヒド
ロキシ−２β一（３α−ヒドロキシ−４・４−ジメチル
−５−オキサートランス−１−オクテン−１−イル）シ
クロベント−１α−イル〕酢酸、γ−ラクトン（５）を
含む部分、混合された４および５の１．３ｇの部分、お
よび最後に２−〔３α一ｐ−フエニルベンゾイルオキシ
ー５α−ヒトロキシ−２β−（３β−ヒドロキシー４・
４−ジメチル−５−オキサートランス−１−オクテン−
１−イル）シクロベント−１α−イル〕酢酸、γ−ラク
トン（４）の部分（２．５ｆ）を溶離した。

４および５のＩＲスペクトル（ＣＨＣＩ３）は、１７７
０および１７１５ｃｍ’で強い吸収をそして９７０α−
１で吸収を有していた。

実施例３２−〔３α・５α−ジヒドロキシ−２β−（３α−ヒド
ロキシ−４・４−ジメチル−５一オキサートランス−１
−オクテン−１−イル）シクロベント−１α−イル〕酢
酸、γ−ラクトン（６）：３．７ｇ（７．８ミリモル）の２−〔３α一ｐ一フエニ
ルベンゾイルオキシ−５α−ヒドロキシ−２β−（３α
−ヒドロキシ−４・４−ジメチルー５−オキサートラン
ス−１−オクテン−１−イル）シクロベント−１α−イ
ル〕酢酸、γ−ラクトン（５）、５０ｍｌの無水メタノ
ールおよび１０７０ｍの微粉状無水炭酸カリウムから成
る不均質混合物を室温で１時間攪拌し、次に００に冷却
した。

冷却溶液に１５．６ｍｌ（１５．６ミリモル）の
１．ＯＮ塩酸水溶液を加えた。

０℃で更に１０分間攪拌した後、５０ｍｌの水を加える
と付随してＰ−フエニル安息香酸メチルが形成したが、
それを濾過により収集した。

濾液を固体の塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで
抽出処理し（３× １５０ｍｌ）、合わせた有機抽
出液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）、食塩水
（５０ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥させ（ＭｇＳ０４）
、そして濃縮して、２．Ｏｇ（８７％）の粘性のある油
状の２−〔３α・５α−ジヒドロキシ−２β−（３α−
ヒドロキシ−４・４−ジメチル−５−オキサ−トランス
−１−オクテン−１−イル）シクロベント−１α−イル
〕酢酸、γ−ラクトン（６）を得た。

ＩＲスペクトル（ｃＨＣｌ３）は１７７０ｃｍ’で強い
吸収をそして９６５ｃｍ’ で中程度の吸収を示した。

実施例４２−〔３α・５α−ジヒドロキシ−２β一（３β−ヒド
ロキシ−４・４−ジメチル−５−オキサートランス−１
−オクテン−１−イル）シクロベント−１α−イル〕酢
酸、γ−ラクトン（６ａ）：２．５ｇ（５．２５ミリモル）の２〔３α一ｐ−フエニ
ルベンソイルオキシ−５α−ヒドロキシ−２β−（３β
−ヒドロキシ−４・４−ジメチル＝５−オキサートラン
ス−１−オクテンーイル）シクロベント−１α−イル〕
酢酸、γ−ラクトン（４）、４０ｍｌの無水メタノール
および７２０〜の微粉状無水炭酸カリウムからなる不均
質混合物を室温で１時間攪拌し、次に０°に冷却した。

冷却溶液に１０．４ｍｌ（１０．４ミリモル）の
１．ＯＮ塩酸水溶液を加えた。

Ｏ０で更に１０分間攪拌した後４０ｍｌの水を加えると
、それに不随してｐ−フェニル安息香酸メチルが形成し
たが、それを沢過により収集した。

濾液を固体塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽
出処理し（３×１００ｍｌ）、合わせた有機抽出液を飽
和重炭酸ナトリウム（４．Ｏｍｌ）、食塩水（４０ｍｌ
）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ０４）そして濃縮して、
１．０ｇ（６４％）の粘性油状の２−〔３α・５α−ジ
ヒドロキシ−２β−（３β一ヒドロキシ−４・４−ジメ
チル−５−オキサートランス−１−）クテンー１−イル
）シクロペント−１α−イル〕酢酸、γ−ラクトン（６
９）を得た。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣＩ３）は、１７７０ｃｍ’で
強い吸収をそして９６５ｃｍ’で中程度の吸収を示した
。

実施例５２−（５α−ヒドロキシ−３α−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−２β−（３α−〔テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−４・４−ジメチル−５−オキ
サートランス−１−オ・クテンー１−イル）シクロベン
ト−１α−イル〕酢酸、γ−ラクトン（７）：４０ｍｌの無水塩化メチレンおよび２ｍｌの２・３一ジ
ヒドロピラン中に２．Ｏｇ（６．７ミリモル）の２−〔
３α・５α−ジヒドロキシ−２β−（３αーヒドロキシ
−４・４−ジメチル−５−オキサートランス−１−オク
テンーイル）シクロペント−１α−イル〕酢酸、γ−ラ
クトンＱつを含むＯ０、乾燥チッ素雰囲気中の溶液に、
２７〜のｐ−トルエンスルホン酸一水化物を加えた。

３０分後攪拌した後、反応混合物を１００ｍｌのエーテ
ルと合せ、エーテル溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で
洗浄し（２×３０ｍｌ）、次に飽和食塩水で洗浄し
（１×３０ｍｌ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）そ
して濃縮してカラムクロマトグラフイーに付した後、２
．５ｇの２−Ｃ５α−ヒドロキシ−３α−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）−２β−（３α一〔テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ〕−４・４−ジメチル−
５−オキサートランス−１−オクテン−１−イル〕酢酸
、γ−ラクトン（７）を得た。

■Ｒ（ＣＨＣ１３）スペクトルは、９７０ｃｍ−１で中
程度の吸収を有していた。

実施例６２−（５α−ヒドロキシ−３α−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−２β−（３β一〔テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ〕−４・４−ジメチル−５−オキ
サートランス−１−オクテン−１−イル）シクロペント
−１α−イル〕一酢酸、γ−ラクトン（７ａ）：３０ｍｌの無水塩化メチレンおよびｌ，０ｍｌの２・３
−ジヒドロピラン中に１．０ｇ（３．３６ミリモ
ル）の２−（３α・５α−ジヒドロキシー２β−（３β
−ヒドロキシ−４・４−ジメチル−５−オキサートラン
ス−１−オクテン−１−イル）シクロペント−１α−イ
ル〕酢酸、γ−ラクトン（６ａ）を含む０°、乾燥チッ
素雰囲気中の溶液に、１５■のｐ一トルエンスルホン酸
一水化物ヲ加えた。

３０分間攪拌した後、反応混合物を１００ｍｌのエーテ
ルと合せ、エーテル溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（
１×１５ｍｌ）、次に飽和食塩水（１×１５ｍｌ）で洗
浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮してカラム
クロマトグラフィーに付した後、９１２ｍｇの２−〔５
α−ヒドロキシー３α一（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）−２β−（３β一〔テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ〕−４・４−ジメチル−５−オキサートラ
ンス−１−オクテン−１−イル）一シクロペント−１α
−イル〕酢酸、γ−ラクトン（７ａ）が生成した。

■Ｒ（ＣＨＣｌ３）スペクトルは、９７０ｃｍ’で中程
度の吸収を有していた。

実施例７２−（５α−ヒドロキシ−３α−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−２，β一（３α一〔テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ〕−４・４−ジメチル−５−オ
キサートランス−１−オクテン−１−イル）シクロペン
ト−１α−イル〕アセトアルデヒド、γ−へミアセター
ル（８）：２０ｍｌの乾燥トルエン中に１．０５ｇ（２
．２ミリモル）の２−（５α−ヒドロキシ−３α−（テ
トラヒドロヒラン−２−イルオキシ）−２β一（３α一
〔テトラヒドロピラン−２−イルオキシ〕−４・４−ジ
メチル−５−オキサートランス−１−オクテン−１−イ
ル）シクロペント−１α−イル〕酢酸、γ−ラクトン（
７）を含む溶液を、乾燥チッ素雰囲気中で−７８°に冷
却した。

この冷却溶液に水素化ジイソブチルアルミニウムの２０
％旦−ヘキサン溶液（アルファインオーガニツク）３．
０ｍｌを、内部温度が決して−６５°より高くなら
ないような速度で滴下した（５分）。

−７８℃で更に３０分間攪拌した後、１０５〜の酢酸を
加え、そして反応混合物を放置して室温にした。

反応混合物を１００ｍｌのエーテルと合せ、５０％酒石
酸ナトリウムカリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥
させ（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮して、カラムクロ
マトグラフイーに付すと、８８０■の２−〔５α−ヒド
ロキシ−３α−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ
）−２β−（３α−〔テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ〕−４・４−ジメチル−５−オキサートランス−１
−オクテン−１一イル）シクロベント−１−イル〕アセ
トアルデヒド、γ−へミアセタール（８）が生成した。

ＩＲスペクトルは９７０ｃｍ’ で中程度の吸収を有し
ていた。

実施例８２−（５α−ヒドロキシ−３α一（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−２β−（３β−〔テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ〕−４・４−ジメチル−５−オキ
サートランス−１−オクテン−１−イル）シクロペント
−１α−イル〕アセトアルデヒド、γ−ヘミアセタール
（８ａ）２０ｍｌの乾燥トルエン中に９２０ｍｇ（１
．９２ミリモル）の２−（５α−ヒドロキシ−３α
一（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２β−（
３β−〔テトラヒドロピラン−２−イルオキシ＝４・４
−ジメチル−５−オキサー１−トランス−１−オクテン
−１−イル）シクロペント−１α−イル〕酢酸、γ−ラ
クトン（７ａ）を含む溶液を、乾燥チッ素雰囲気中で−
７８°に冷却した。

この冷却溶液に水素化ジイソブチルアルミニウムの２０
％ｎ−ヘキサン溶液（アルファ・インオーガニツクス）
２．５８ｍｌを、内部温度が決して−６５°より高
くならないような速度で滴下した（１５分）。

−７８°で更に４５分間攪拌した後、無水酢酸（８０ｍ
ｇ）を加え、そして反応混合物を放置して室温にした。

反応混合物を１００ｍｌのエーテルと合わせ、５０％酒
石酸ナトリウムカリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、乾
燥させ（Ｎａ２Ｓ０４）そして濃縮して、カラムクロマ
トグラフイーに付すと、６４５ｍ９の２−〔５α−ヒ
ドロキシ−３α一（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）＝２β−（３β−〔テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ〕−４・４−ジメチル−５−オキサートランス−
１−オクテン−１−イル〕シクロペントー１α−イル〕
アセトアルデヒド、γ−へミアセタール（８ａ）が生成
した。

ＩＲスペクトルは９７０ｃｍ−１で中程度の吸収を示し
た。

実施例９９α−ヒドロキシ−１１α・１５α−ビスー（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６・１６−ジメチ
ル−１７−オキサーシス−５−トランス−１３−プロス
タジエン酸（９）：２．Ｏｍｌの乾燥ジメチルスルホ
キシド中に４．０４ｇ（９．１ミリモル）の（４−カル
ボヒドロキシ一旦−ブチル）トリノエニルホスホニウム
ブロミドを含む乾燥チッ素雰囲気中の溶液に、ナトリウ
ムメチルスルフイニルメチドの１．８Ｍジメチルス
ルホキシド溶液９．３ｍｌ（１６．７ミリモル）
を加えた。

この赤色イリド溶液に、１５．０ｍｌの乾燥ジメチルス
ルホキシド中に１４５３ｍｇ（３．０４ミリモ
ル）の２−［５α−ヒドロキシー３α−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）−２β一（３α−〔テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ〕−４・４−ジメチル−５
−オキサートランス−１−オクテン−１−イル）シクロ
ペント−１α−イル］アセトアルデヒド、γ−へミアセ
タール（８）を含む溶液を２０分間にわたって滴下した
。

室温で更に４５分間攪拌した後、反応混合物を氷水およ
び１７ｍｌのＩＮＨＣＩに注いだ。

酸性溶液を酢酸エチルで抽出処理し（３×２００ｍｌ）
、合わせた有機抽出液を水（２×５０ｍｌ）、食塩水（
５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｍｇｓｏ４）そして
蒸発させて残留物にした。

残留物をシリカゲル（ベーカー”分析″試薬、６０〜２
００メッシュ）のカラムクロマトグラフイーにより、溶
離剤としてクロロホルムおよび酢酸エチルを用いて精製
した。

高Ｒｆ値の不純物を除去した後、１０１３ｍｇの９α−
ヒドロキシ−１１α・１５α−ビス−（テトラヒドロヒ
ラン−２−イルオキシ）−１６・１６−ジメチル−１７
−オキサーシス−５−トランス−１３−プロスタジエン
酸を収集した。

実施例１０９α−ヒドロキシ−１１α・１５β−ビス−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１６・１６−ジメチル
−１７−オキサーシス−５−トランス−１３−プロスタ
ジエン酸（９ａ）１０ｍｌの乾燥ジメチルスルホキシド
中に１７７０〜（４．０ミリモル）の（４−カルボヒド
ロキシ一旦−ブチル）トリフエニルホスホニウムブロミ
ドを含む乾燥チッ素雰囲気中の溶液に、ジメチルスルホ
キシド中のナトリウムメチルースルフイニルメチドの
１．８Ｍ溶液４．１ｍｌ（７．３５ｍｌ）を加え
た。

この赤色イリド溶液に、１０ｍｌの乾燥ジメチルスルホ
キシド中に６４５ｍｇ（１．３４ミリモル）の
２−〔５α−ヒドロキシー３α−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−２β−（３β一〔テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ〕−４・４−ジメチル−５−オキ
サートランス−１−オクテン−１−イル）シクロペント
−１α−イル〕アセトアルデヒド、γ−ヘミアセタール
（８ａ）を含む溶液を２０分間にわたって滴下した。

室温で更に２時間攪拌した後、反応混合物を氷水および
８ｍｌのＩＮＨＣＩに注いだ。

酸性溶液を酢酸エチルを用いて抽出処理し（３×１５０
ｍｌ）、そして合わせた有機抽出液を一回水（２×３０
ｍｌ）および食塩水で洗浄し、乾燥させそして蒸発させ
て残留物にした。

残留物をシリカゲル（ベーカー゛分析゛試薬６０〜２０
０メッシュ）のカラムクロマトグラフイーで、クロロホ
ルムおよび酢酸エチルを溶離剤として用いて精製した。

高Ｒｆ値の不純物を除去した後、６９４ｍ９の９α−ヒ
ドロキシ−１１α・ｌ５β−ビス−（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）−１６・１６−ジメチル−１７−
オキサーシス−５−トランス−１３−プロスタジエン酸
を収集した。

実施例ｌ１９α−ヒドロキシ−１１α・１５α−ビスー（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−１６・１６−ジメチル
−１７−，オキサートランス−１３−プロステン酸（
１０）：５０ｍｌのメタノール中に１．０ミリモルの９α一ヒド
ロキシ−１ｌα・１５α−ビス−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−１６・１６−ジメチル−１７−オ
キサー゛イス−５−トランス−１３−プロスタジエン酸
（９）を含む−２０℃に冷却した溶液を、大気水素添加
装置上で１ｇの１０％パラジウムー炭素（炭素担持１０
％パラジウム）を触媒として用いそして水素雰囲気で水
素添加した。

１等量の水素が摂取された後、触媒を反応混合物から濾
過分離しそして溶媒を得られた沢液から減圧下で除去す
ることができた。

次に残留物をカラム又は液体高圧クロマトグラフイーの
ような通常の方法で精製して、標題の化合物を生成させ
ることができた。

同じ操作を用いて、実施例１０のプロスタジエン酸（９
ａ）を対応するプロステン酸に転換することができる。

実施例１２９−オキソーｌ１α・１５α−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６・１６ージメチル−１７
−オキサーシス−５−トランス−１３−プロスタジエン
酸（１１）：３０ｍｌの試薬級アセトン中に５２
６ｍｇ（０．０６ミリモル）の９α−ヒドロキシ−
ｌ１α・１５α−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）−１６・１６−ジメチル−１７−オキサーシ
ス−５−トランスー１３−プロスタジエン酸（９）を含
む、チッ素下で−１０°に冷却した溶液に、０．４７ｍ
ｌのジョーンズ試薬（Ｊｏｎｅｓ’ ｒｅａｇｅｎｔ
）を滴下した。

−１０°で２０分間置いた後、０．５ｍｌの２−プロパ
ノールを加え、そして反応混合物を更に５分間攪拌し、
その時１００ｍｌの酢酸エチルと合わせ、水で洗浄し（
２×２５ｍｌ）、乾燥させ（Ｍｇｓｏ４）そして濃縮
して、４４３ｍｇの９−オキソー１１α・ｌ５α−ビス
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６・１
６−ジメチル−１７−オキサーシス−５−トランス−１
３−プロスタジエン酸（１０）を得た。

同じ操作を用いて、実施例１１のプロステン酸化合物を
対応するＰＧＥ１および１５−エピーＰＧＥ，化合物、
すなわち９−オキソー１１α・１５αおよび１５β−ビ
ス−（ＴＨＰＯ）−１６・１６−ジメチル−１７−オ
キサートランス−１３一プロステン酸に酸化することが
できる。

実施例ｌ３９−オキンー１１α・１５β−ビス−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−１６・１６−ジメチルーｌ７
−オキソーシス−５−トランス−１３一プロスタジエン
酸（ｌｌａ）：２５ｍｌの試薬級アセトン中に４９０ｍ
ｇ（０．８０ミリモル）の９α−ヒドロキシ−１１α・
１５βービスー（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ
）一１６・ｌ６−ジメチル−１７−オキサーシス−５−
トランス−１３一プロスタジエン酸（９ａ）を含む、チ
ッ素下でーｌＯ０に冷却した溶液に、０．４３ｍｌのジ
ョーンズ試薬を滴下した。

−１０°に２０分間置いた後、９．５ｍｌの２−プ
ロパノールを加え、そして反応混合物を更に５分間攪拌
し、その時７５ｍｌの酢酸エチルと合わせ、水で洗浄し
（３×１０ｍｌ）、乾燥させ（Ｍｇｓｏ４）そして濃
縮して、４４０ｍｇの９−オキソーｌ１α・１５β−ビ
ス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）＝１６・
１６−ジメチル−１７−オキサーシス−５−トランス−
１３一プロスタジエン酸（ｌｌａ）を得た。

実施例１４Ｎ−アセチル９−オキソー１ｌα・１５α一ビス−（
テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−５−シスー１
３−トランス−１６・１６−ジメチル−１７−オキサー
プロスタジエンアミド（１２）：２５ｍｌの塩化メチレン中に７２６７Ｑ（１．３２ミリ
モル）の９−オキソー１１α・１５α−ビス−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）−５−シスー１３−ト
ランス−１６・ｌ６−ジメチルーｌ７−オキサープロス
タジエン酸（１１）および１３３ｍｇ（１．３２ミリモ
ル）のトリエチルアミンを含む溶液に、イソシアン酸ア
セチルの約０．６Ｍエーテル溶液１３ｍｌを加えた。

混合物を５分間攪拌し、次に酢酸で中和し、水（３×４
０ｍｌ）および飽和食塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させそして濃縮して、８５７ｍ
ｇの重さの油状のＮ−アセチル９−オキソ−ｌ１α・ｌ
５α−ビスー（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
−５−シスー１３−トランス−１６・ｌ６−ジメチル−
１７−オキサープロスタジエンアミド（ｌ２）を得た。

実施例１５Ｎ−アセチル９−オキソー１１α・１５α一ジヒドロ
キシー５−シスー１３−トランスーｌ６・１６−ジメチ
ルーｌ７−オキサープロスタジエンアミド（１３）：氷酢酸：水の６５：３５混合物２５ｍｌ中に８５７
ｍｇのＮ−アセチル９−オキソー１１α・１５α−ビス
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−５−シス
ー１３−トランス−１６・１６−ジメチル−１７−オキ
サープロスタジエンアミド（１２）を含む溶液をチッ素
下、２５°で２０時間攪拌し、次に回転蒸発により濃縮
した。

生成した粗製油状物をシリカゲル（ＭａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔＣＣ −７１
００ −２００メツシュ）のカラムクロマトグラ
フイーにより、クロロホルム：酢酸エチルの混合物を溶
離剤として使用して精製した。

極性の小さい不純物を溶離した後、１０２ｍｇの重さの
油状のＮ−アセチル９−オキソー１１α・１５α−ジヒ
ドロキシー５−シス−１３−トランス−１６・１６−ジ
メチル−１７−オキサープロスタジエンアミド（１３）
を収集した。

更に、本発明のその他のＮ−アルカノイル、Ｎ−７ルキ
ルスルホニル又はＮ−ベンソイルＰＧＥ２およびＰＧＥ
ｌカルボキサミドは、実施例１４およびｌ５の方法に従
って、実施例１４のイソシアン酸アセチルを適当なイソ
シアン酸アルキルスルホニル、アルカノイル又はベンゾ
イルで置き換え、そして適当な場合は実施例１４のプロ
スタジエンン酸（１１）を実施例ｌ２からの９−オキソ
ー１１α・１５α−ビス−（ＴＨＰＯ） −１６・ｌ６
ージメチル−１７−オキソートランス−１３−プロステ
ン酸で置き換えることにより合成できる。

実施例１６Ｎ−メタンスルホニル９α−ヒドロキシ−１１α・１
５α−ビスー（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
−１６・１６−ジメチルー１７−オキサー５−シスー１
３−トランスープロスタジエンアミド（１４）：５，Ｏｍｌの乾燥ジメテルスルホキシド中に２．７６ｇ
（５．３ミリモル）の（４−（メタンスルホニルーアミ
ノカルボニル）一ｎ−ブチル〕トリフエニルホスホニウ
ムブロミドを含む、乾燥チッ素雰囲気中の溶液に、ナト
リウムメチルスルフィニルメチドの２．２４Ｍジメチル
スルホキシド溶液４．５ｍｌ（ＩＱ．１ミリモル）を加
えた。

この赤色イリド溶液に、２．０ｍｌの乾燥ジメチルスル
ホキシド中に８２９ｍｌ（１．７７ミリモル）の２−〔
５α−ヒドロキシー３α一（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）−２β−（３α一〔テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ〕−４・４−ジメチル−５−オキサート
ランス−１−オクテン−１−イル）シクロペント−１α
−イル〕−アセトアルデヒト、γ一ヘミアセタール（８
）を含む溶液を２０分間にわたって滴下した。

室温で更に４５分間攪拌した後、反応混合物を氷水に注
いだ。

塩基性水溶液をＩＮ塩酸水溶液でｐＨ〜３に酸性化した
。

酸性溶液を酢酸エチルを用いて抽出処理し（３×２Ｏ
ｍｌ）そして合せた有機抽出液を一回水（１０ｍｌ）で
洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させて
固体残留物にした。

この固体残留物をエーテルを用いて粉砕しそして濾過し
た。

濾液をシリカゲル（ベーカー゛分析″試薬６０〜２００
メッシュ）カラムクロマトグラフイーにより、溶離剤と
してクロロホルム：酢酸エチルの混合物を使用して精製
した。

高Ｒｆ値の不純物を除去した後、所望のＮ−メタンスル
ホニル９α−ヒドロキシ−１１α・１５α−ビスー（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６・１６−ジ
メチル−１７−オキサー５−シスー１３−トランスープ
ロスタジエンアミド（１４）を、４０５■の重さの無色
油状物として収集した。

更に、本発明のその他のＮ−アルキルスルホニル、Ｎ−
アルカノイルおよびＮ−ベンゾイルー９α−ヒドロキシ
−１１α・１５α−（ビスーＴＨＰＯ）−１６・１６−
ジメチル−１７−オキサー５−シスー１３−トランスー
プロスタジエンアミド中間体は、実施例１６の方法によ
り、実施例１６中の（４−（メタンスルホニルアミノカ
ルボニル）−ｎ−ブチル〕トリフエニルホスホニウムブ
ロミドを適当なＮ−アルキルスルホニル、Ｎ−アルカノ
イル又はＮ−ベンゾイル（−４−アミノカルボニルーｎ
−ブチル）トリフエニルホスホニウム塩で置き換えて合
成できる。

実施例１７Ｎ−）タンスルホニル９α−ヒドロキシー１１α・１５
α−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシー１
６・１６−ジメチル−１７−オキサートランス−１３−
プロステンアミド（１８）：５０ｍｌのメタノール中に１．０ミリモルのＮ−メタン
スルホニル９α−ヒドロキシ−１１α・１５α−ビス−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６・１６
−ジメチル−１７−オキサートランス−１３−プロスタ
ジエンアミド（１４）を含む−２０℃に冷却した溶液を
、大気水素添加装置上で、触媒として１ｇの１０％パラ
ジウムー炭素を用いそして水素雰囲気で水素添加した。

１等量の水素が摂取された後、触媒を反応混合物から濾
過除去しそして溶媒を得られた濾液から減圧除去するこ
とができる。

次に残留物をカラム又は液体高圧クロマトグラフイーな
どの通常の方法により精製して、標題の化合物を得るこ
とができた。

更に、本発明のＮ−アルキルスルホニル、Ｎ−アルカノ
イルおよびＮ−ベンゾイル９α−ヒドロキシ−１１・１
５−ビス−（ＴＨＰＯ）−トランスー１３−プロステン
アミド中間体は、実施例１７の方法により、実施例１７
中のプロスタジエンアミド（１４）を実施例１６からの
適当なプロスタジエンアミドで置き換えることにより合
成できる。

実施例１８Ｎ−メタンスルホニル９α・１１α・１５α−トリヒド
ロキシ−１６・１６−ジメテル−１７−オキサー５−シ
スー１３−トランスープロスタジエンアミド（１５）氷酢酸：水が６５：３５の混合物１０．０ｍｌ中に４０
０ｍｇのＮ−メタンスルホニル９α−ヒドロキシ−１１
α・１５α−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−１６・１６−ジメチル＝１７−オキサー５−シ
スー１３−トランスープロスタジエンアミド（１４）を
含む溶液を、チッ素下で２５°にて１８時間攪拌し、次
に回転蒸発により濃縮した。

得られた粗製生成物をシリカゲル（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒ
ｏｄｔＣＣ−７１００〜２００メッシュ）のカラムクロ
マトグラフイーによりクロロホルム：酢酸エチルを溶離
剤として使用して精製した。

極性が小さい不純物を溶離した後、Ｎ−メタンスルホニ
ル９α・１１α・１５α一トリヒドロキシ−１６・１６
−ジメチル−１７−オキサー５−シスー１３−トランス
ープロスタジエンアミド（１５）を収集した。

更に、本発明のその他のＮ−アルキルスルホニル、Ｎ−
アルカノイル又はＮ−ベンゾイルＰＧＦ２αおよびＰＧ
Ｆ１ａカルボキサミドは実施例１８の方法に従って、実
施例１８中のプロスタジエンアミド（１４）を、実施例
１６からの適当な１１−１５−（ビスーＴＨＰ）ＰＧＦ
２ａ中間体で置き換えるか、或いは実施例１８中のプロ
スタジエンアミド（１４）を実施例１７からの適当な１
１−１５−ビス−（ＴＨＰ）ＰＧＦ，ｃｔ中間体で
置き換えることにより合成できる。

実施例１９Ｎ−メタンスルホニル９−オキソー１１α・１５α−ビ
ス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６・
１６−ジメチル−１７−オキサー５−シスー１３−トラ
ンスープロスタジエンアミド（１６）：１０ｍｌの試薬級アセトン中に４００ｍｇ（０．６４５
ミリモル）のＮ−メタンスルホニル９α−ヒドロキシ−
１１α・１５α−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）−１６・１６−ジメチル−１７−オキサー５
−シスー１３−トランスープロスタジエンアミド（１４
）を含む、チッ素下で−１５°に冷却した溶液に、０．
２４ｍｌのジョーンズ試薬を滴下した。

−１０°に１０分間置いた後、０．２４ｍｌの２−プロ
パノールを加え、そして反応混合物を更に５分間攪拌し
、その時７５ｍｌの酢酸エチルと合わせ、水で洗浄し（
３×１０ｍｌ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）そして濃縮
して、３８５ｍｇの無色油状のＮ−メタンスルホニル９
−オキソー１１α・１５α−ビスー（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）−１６・１６−ジメチル−１７−
オキサー５−シスー１３−トランスープロスタジエンア
ミド（１６）を得た。

実施例２０Ｎ−メタンスルホニル９−オキソー１１α・１５α−ジ
ヒドロキシー１６・ｌ６−ジメチルー１７−オキサー５
−シスー１３−トランスープロスタジエンアミド（１７
）：氷酢酸：水が６５：３５の混合物２０ｍｌ中に３８５ｍ
ｇのＮ−メタンスルホニル・９−オキソー１１α・１５
α−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−
１６・１６−ジメチル−１７−オキサ−５−シスー１３
−トランスープロスタジエンアミド（１６）を含む溶液
をチッ素下２５°で２０時間攪拌し、次に回転蒸発によ
り濃縮した。

得られた粗製油状物をシリカゲル（ＭａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔＣＣ−７１００
〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフイーにより
、クロロホルム：酢酸エチルを溶離剤として使用して精
製した。

極性の小さい不純物を溶離した後、１３４ｍｇの重さの
油状のＮ−メタンスルホニル９−オキソー１１α・１５
α−ジヒドロキシー１６・１６−ジメチル−１７−オキ
サー５−シスー１３＝トランスープロスタジエンアミド
（１７）を収集した。

更に、本発明のその他のＮ−アルキルスルホニル、Ｎ−
アルカノイルおよびＮ−ベンゾイルＰＧＥ２およびＰＧ
Ｅ１カルボオキサミドは、実施例１９および２０の方
法に従って、実施例１９中のプロスタジエンアミド（１
４）を実施例１６からの適当な１１−１５−（ビス−Ｔ
ＨＰ）ＰＧＦ２ａ中間体で置き換えるか、或い
は実施例１９中のプロスタジエンアミド（１４）を実施
例１７からの適当な１１−１５−ビス＝（ＴＨＰ）
ＰＧＦ１ｃｔ中間体で置き換えることにより合成できる
。

Claims

【特許請求の範囲】１下記の構造を有する化合物：（ここで：Ｒ２は１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニル
、２〜５個の炭素原子を有するアルカノイルおよびベン
ゾイルから成る群から選ばれ；Ａはエチレン又はシスー
ビニレンであり；ｚはアルファーヒドロキシ又はベータ
ーヒドロキシであり；各Ｒはメチルである）およびＲ２がアルキルスルホニルである場合それらの化
合物の薬理学上許容される塩。２Ｒ２がメタンスルホニルである、特許請求の範
囲第１項に記載の化合物。３Ｒ２がアセチルである、特許請求の範囲第１項に
記載の化合物。４Ｒ２がベンゾイルである、特許請求の範囲第１項
に記載の化合物。５Ｎ−（メタンスルホニル）−９−オキソー１１α・１
５α−ジヒドロキシー１６・１６−ジメチル−１７−オ
キサーシス−５−トランス−１３一プロスタジエンアミ
ドである、特許請求の範囲第２項に記載の化合物。６Ｎ−（メタンスルホニル）−９−オキンー１１α
・ｌ５α−ジヒドロキシー１６・１６−ジメチル−１７
−オキサートランス−１３−プロステンアミドである、
特許請求の範囲第２項に記載の化合物。７Ｎ一（アセチル）−９−オキソ−１１α・１５α−
ジヒドロキシー１６・１６−ジメチル−１７−オキサー
シス−５−トランス−１３−プロスタジエンアミドであ
る、特許請求の範囲第３項に記載の化合物。８Ｎ一（アセチル）−９−オキソー１１α・１５α−
ジヒドロキシー１６・１６−ジメチル−１７−オキサー
トランス−１３−プロステンアミドである、特許請求の
範囲第３項に記載の化合物。