JPH06107626A

JPH06107626A - プロスタグランジン誘導体

Info

Publication number: JPH06107626A
Application number: JP4257077A
Authority: JP
Inventors: Fumie Satou; 史衛佐藤; Takehiro Amano; 武宏天野; Kazuya Kameo; 一弥亀尾; Tooru Tanami; 亨田名見; Masaru Muto; 賢武藤; Naoya Ono; 直哉小野; Jun Goto; 准五藤
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1992-09-28
Filing date: 1992-09-28
Publication date: 1994-04-19

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】優れた血小板凝集抑制作用を有するプロスタ
グランジン誘導体を提供する。【構成】式（Ａはエチレン基、ビニレン基またはエチニレン基を示
し、Ｒは水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキル基ま
たはアリル基を示す。）のプロスタグランジン誘導体及
びその塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は血小板凝集抑制作用を有
する新規なプロスタグランジン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】プロスタグランジンは微量で種々の重要
な生理作用を発揮することから、医薬への応用を意図し
て天然プロスタグランジン及び夥しい数のその誘導体の
合成と生物活性の検討が行なわれてきた。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は従来のプロス
タグランジン誘導体よりも薬効が優れ、持続性がよく、
かつ副作用が軽減された新規なプロスタグランジン誘導
体を提供することを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、式

【０００５】

【０００６】（式中、Ａはエチレン基、ビニレン基また
はエチニレン基を示し、Ｒは水素原子、炭素原子数１〜
６個のアルキル基またはアリル基を示す。）で表される
プロスタグランジン誘導体及びその塩である。式（Ｉ）
の化合物の塩とは、式（Ｉ）においてＲが水素原子の化
合物の場合の、ナトリウム、カリウム、アルミニウムな
どの金属との塩あるいはトリアルキルアミンなどの有機
アミンとの塩である。式（Ｉ）の化合物は、例えば以下
に挙げる方法により容易に製造できる。

【０００７】

【０００８】

【０００９】（反応式中、Ｒ¹およびＲ²は同一または異
なって水酸基の保護基を示し、Ｒ³は水素原子を除くＲ
であり、Ａは前記と同意義である。ここで、水酸基の保
護基とはプロスタグランジンの分野で通常用いられるも
のであり、例えばｔーブチルジメチルシリル基、トリエ
チルシリル基、フェニルジメチルシリル基、テトラヒド
ロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、メトキシメチ
ル基、エトキシエチル基、ベンジル基などである。）
すなわち、まず、佐藤らの方法［ジャーナル・オブ・オ
ーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．），第５３巻，第５５９０ページ（１９８８年）］
により公知である式（II）の化合物に、式（III）で表
される有機アルミニウム化合物０．８〜２．０当量を−
１０〜３０℃、好ましくは０〜１０℃で不活性溶媒（例
えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル、塩化メチレン、ｎ−ヘキサンなど）中で反
応させることにより立体特異的に式（IV）の化合物が得
られる。ここで、式（III）の有機アルミニウム化合物
は、例えば佐藤らの方法［テトラヘドロンレターズ
（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．），第３０巻，
第７０８３ページ（１９８９年）］により製造される式

【００１０】

【００１１】（式中、Ｒ²は前記と同意義である。）で
表されるアセチレン化合物にアルキルリチウム（例えば
ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなど）０．８
〜１．５当量を−２０〜３０℃、好ましくは−１０〜０
℃にて加え、さらに好ましくは１０〜３０℃にて完全に
反応を完了させた後、−２０〜３０℃にて塩化ジエチル
アルミニウムを０．８〜１．５当量加えて調製する。こ
の反応においては不活性有機溶媒（例えばベンゼン、ト
ルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化
メチレン、ｎ−ヘキサンなど）を用いることが好まし
い。

【００１２】次に、式（IV）の化合物を、式（Ｖ）で
表される有機銅化合物０．５〜４当量およびクロロトリ
メチルシラン０．５〜４当量と不活性溶媒（例えばテト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メチレン、ト
ルエン、ｎ−ヘキサンなど）中、−７８〜４０℃で反応
させ、式（VI）の化合物とする。ここで、式（Ｖ）の有
機銅化合物は、式Ｉ−（ＣＨ₂）₃−Ａ−ＣＯＯＲ³
（IX）（式中、ＡおよびＲ³は前記と同意義である。）
で表されるヨウ素化合物から、公知の方法［Ｐ．Ｋｎｏ
ｃｈｅｌら，ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス
トリー，第５３巻，第２３９０ページ（１９８８年）］
により調製できる。すなわち、式（IX）のヨウ素化合物
を、例えば１，２−ジブロモメタン、クロロトリメチル
シラン、ヨウ素などで活性化された亜鉛０．８〜５当量
と、不活性溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、ジオキサンな
ど）中で反応させることにより式ＩＺｎ−（ＣＨ₂）₃−
Ａ−ＣＯＯＲ³（式中、ＡおよびＲ³は前記と同意義であ
る。）で表される有機亜鉛化合物へと誘導する。この
際、必要に応じて加熱してもよい。加熱温度は溶媒の沸
点にもよるが、通常３０〜１５０℃、好ましくは４０〜
８０℃である。得られた有機亜鉛化合物を、−５０〜１
０℃にて、シアン化銅（１〜２．５当量）、塩化リチウ
ム（２〜５当量）を含む前記不活性溶媒中で反応させる
ことにより、式（Ｖ）の有機銅化合物を得ることができ
る。

【００１３】次いで、式（VI）の化合物を、無機酸
（例えば塩酸の水溶液）または有機酸もしくはそのアミ
ン塩（例えばｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸ピリジン塩など）を用い、有機溶媒（例えばア
セトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、
ジエチルエーテルあるいはこれらの混合溶媒など）中、
０〜４０℃にて加水分解することにより、立体選択的に
式（VII）の化合物が得られる。さらに、式（VII）の
化合物を、野崎らのジブロモメタン−亜鉛−四塩化チ■
タンの反応系（Bull.Chem.Soc.Jpn.,第５３巻、１６９
８頁、１９８０年）にて■反応することにより、式（VI
II）の化合物が得られる。最後に、式（VIII）の化合
物の水酸基の保護基をプロスタグランジンの分野におけ
る通常の方法を用いて脱保護し、式（Ｉ）においてＲが
水素原子以外の基である本発明の化合物を得る。式
（Ｉ）においてＲが水素原子である本発明の化合物は、
式（VIII）の化合物を例えば水酸化ナトリウムなどの塩
基性条件下にて加水分解後、と同様に脱保護する事に
より得られた。

【００１４】本発明の化合物は、経口的にまたは非経口
的に（例えば静脈内、直腸内、膣内）投与することがで
きる。経口投与の剤型としては、例えば錠剤、顆粒剤、
カプセル剤などの固形製剤、溶液剤、脂肪乳剤、リポソ
−ム懸濁剤などの液体製剤を用いることができる。この
経口投与製剤として用いる場合には、α，β，もしくは
γ−シクロデキストリンまたはメチル化シクロデキスト
リン等と包接化合物を形成させて製剤化することもでき
る。静脈内投与の製剤としては、水性または非水性溶液
剤、乳化剤、懸濁剤、使用直前に注射用溶媒に溶解して
使用する固形製剤等を用いることができる。また、直腸
内投与の製剤としては坐剤、膣内投与の製剤としてはペ
ッサリ等の剤型を用いることができる。投与量は０．１
〜１００μｇであり、これを１日１〜３回に分けて投与
する。

【００１５】

【発明の効果】本発明の化合物は、後記試験例からも明
かなように、強い血小板凝集抑制作用を有し、しかもそ
の持続性がよい。また、本発明化合物は、確実な薬理作
用を示す用量でＰＧで最も問題となっている下痢を殆ど
誘発しないことから、末梢循環障害をはじめとする種々
の疾患を治療する医薬として有用である。以下、本発明
の効果を試験例により具体的に説明する。試験例［ウ
サギ血小板凝集抑制試験］体重２．５〜４．０ｋｇのニ
ュージーランド・ホワイト系ウサギを１群４匹として試
験に供した。エーテル麻酔下、このウサギの総頸動脈よ
り、３．２％クエン酸ナトリウム溶液１容に対して９容
の血液を採取した。採取した血液は、１１００ｒｐｍで
１５分間遠心分離し、その上層を多血小板血漿（ＰＲ
Ｐ）とした。血小板凝集の測定はＢｏｒｎの方法（Ｎａ
ｔｕｒｅ，第１９４巻，第９２７ページ，１９６２年）
に準じて行なった。ＰＲＰ２７５μｌにエタノールに
溶解した各種濃度の被験薬１μｌを加え、３７℃、１０
００ｒｐｍ攪拌下、３分後に凝集惹起剤［アデノシンジ
ホスフェート（ＡＤＰ）最終濃度５μＭ］２５μｌを添
加し、血小板凝集計（アグリゴメーター）により最大凝
集率（血小板の凝集を惹起してから５分以内の光透過度
の最大変化）を測定した。凝集抑制活性は、凝集抑制率
を被験薬溶液の代わりにエタノールを用いた場合の凝集
に対して算出し、その用量反応曲線からＩＣ₅₀値を求め
た。

【００１６】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に
説明する。実施例（１６ＲＳ）−９−メチレン−９−デオキシ−１
６，２０−ジメチル−１３，１４，１８，１８，１９，
１９−ヘキサデヒドロ−ＰＧＥ₁ （１）（３Ｓ，４ＲＳ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシ
ロキシ）−４−メチルノナ−１，６−ジイン（３．８５
ｇ）をベンゼン２８．８ｍｌに溶解し，０℃でｎ−ブチ
ルリチウム（１．９５Ｍ，ヘキサン溶液，６．４ｍｌ）
を加え，同温で３０分間攪拌した。この溶液に０℃でジ
エチルアルミニウムクロリド（０．９７Ｍ，ヘキサン溶
液，１４．８ｍｌ）を加え，室温まで昇温後３０分間攪
拌した。この溶液に室温で（４Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジ
エチルアミノ）メチル−４−（ｔ−ブチルジメチルシロ
キシ）シクロペント−２−エン−１−オン（０．２５
Ｍ，ベンゼン溶液，３８．４ｍｌ）を加え，１５分間攪
拌した。反応液をヘキサン（１００ｍｌ）−飽和塩化ア
ンモニウム水溶液（１００ｍｌ）−塩酸水溶液（３Ｍ，
３０ｍｌ）の混合液に攪拌しながら注いだ後，有機層を
分離し，飽和重曹水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。得ら
れた有機層の乾燥，濃縮を経て得られた残査をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ−（展開溶媒；ヘキサン：エ
ーテル＝１０：１）で精製して（３Ｒ，４Ｒ）−２−メ
チレン−３−［（３’Ｓ，４’ＲＳ）−３’−（ｔ−ブ
チルジメチルシロキシ）−４’−メチルノナ−１’，
６’−ジイニル］−４−（ｔ−ブチルジメチルシロキ
シ）シクロペンタン−１−オン３．７２ｇを得た。

【００１７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ）
δｐｐｍ：０．０９，０．１０ and ０．１２（３ｓ，
１２Ｈ），０．８８（ｓ，１８Ｈ），１．０２ and
１．０３（２ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ and ６．８Ｈｚ，３
Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．７
３〜１．９１（ｍ，１Ｈ），２．００〜２．３９（ｍ，
４Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１７．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１７．
９Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１
Ｈ），４．２１〜４．３０（ｍ，１Ｈ），４．３７ and
４．４７（２ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ and ６．３Ｈｚ，１
Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１
３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）ＩＲ（ｎｅａｔ）：２
９６０，２９３４，２８６２，２３６４，１７３８，１
６４９，１４７３，１３６３，１２５５，１１２３，１
０７９，８３７，７７７ｃｍ^-1

【００１８】（２）−７０℃において５−カルボメトキ
シペンチル亜鉛（II）ヨージド（０．６４Ｍテトラヒ
ドロフラン溶液，２．８１ｍｌ）にシアン化銅（Ｉ）・
２塩化リチウム（３９２ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶
液２．２５ｍｌを加え同温度で１５分間攪拌した。この
溶液に−７０℃で上記（１）で得た化合物（４３４ｍ
ｇ）とクロロトリメチルシラン０．２１ｍｌのジエチル
エーテル溶液３ｍｌを加え、攪拌しながら約２時間かけ
て室温まで昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水
溶液１５ｍｌを加え、ヘキサンで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮を経て得られた残渣をエ
ーテル−イソプロピルアルコール（１：４）３．５ｍｌ
に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩（８．８
ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１２時
間攪拌した。反応液にヘキサン２０ｍｌおよび飽和重炭
酸ナトリウム水溶液１０ｍｌを加え抽出後、有機層を乾
燥、濃縮を経て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：エーテル＝４：
１）にかけ（１６ＲＳ）−１６，２０−ジメチル−１
３，１４，１８，１８，１９，１９−ヘキサデヒドロ−
ＰＧＥ₁ メチルエステル１１，１５−ビス（ｔ−ブ
チルジメチルシリルエーテル）５０３ｍｇを得た。

【００１９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ）
δｐｐｍ：０．９８〜１．１４（ｍ，６Ｈ），１．２０
〜２．４２（ｍ，１７Ｈ），２．２６（ｔ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ１
Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１８．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），４．２５〜４．３
６（ｍ，１Ｈ），４．３７〜４．４７（ｍ，１Ｈ）ＩＲ
（ｎｅａｔ）：３４００，２９２０，２８５０，２３２
０，１７５０，１７００，１４３５，１３２０，１１６
０，１０７５，１０１０ｃｍ^-1

【００２０】（３）上記（２）で得た化合物（４７６．
３ｍｇ，０．７３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７．
３ｍｌ）に溶解し、０℃で亜鉛末（１．２ｇ）、ジブロ
モメタン（１．０４ｇ）、四塩化チタン（０．８３ｇ）
より調製したテトラヒドロフラン溶液（１７．６ｍｌ）
を加え、１時間にて攪拌下室温まで昇温した。ついで、
飽和重曹水（５ｍｌ）を滴下し、エーテル（４０ｍ
ｌ），フッ素化ナトリウム（１５ｇ），セライト（１５
ｇ）を加え、１時間攪拌した。濾過後、濾液を０．５Ｎ
塩酸（１５ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）にて洗浄
し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後濾過し、濾液を減
圧化濃縮した。粗生成物をテトラヒドロフラン（１４ｍ
ｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム（４ｍｌ）を加
え、室温にて２時間攪拌した。エーテル（２０ｍｌ）を
加えた後、１Ｎ塩酸にて水槽をｐＨ４に調製し、酢酸エ
チル（２×２０ｍｌ）にて抽出した。無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥後濾過し、濾液を減圧下濃縮した。粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、
（１６ＲＳ）−９−メチレン−９−デオキシ−１６，２
０−ジメチル−１３，１４，１８，１８，１９，１９−
ヘキサデヒドロ−ＰＧＥ₁ １１，１５−ビス（ｔ−ブ
チルジメチルシリルエーテル）（２４３ｍｇ）を得た。

【００２１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）
δｐｐｍ：０．１０（ｓ，１２Ｈ），０．９０（ｓ，１
８Ｈ），１．１０〜１．８５（ｍ，１７Ｈ），１．９９
〜２．４６（ｍ，９Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．９
Ｈｚ，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９７〜４．０８
（ｍ，１Ｈ），４．３１ and ４．４１（２ｄ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ and ４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７９ and
４．６８（ｂｒｓ，２Ｈ）

【００２２】（４）（３）で得た化合物（２００ｍｇ，
０．３３２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１１ｍｌ），
ピリジン（１．１ｍｌ）に溶解し０℃にてピリジウム
ポリ（ハイドロゲンフロリド）（０．５６ｍｌ）を加
え、室温にて６時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（２
０ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）中
に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水
溶液および飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮を経て得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）で精製して標記
化合物１５０．８ｍｇを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．０６ and １．１１
（２ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ and Ｊ＝８．２Ｈｚ，３
Ｈ），０．９５〜２．５２（ｍ，２１Ｈ），２．３６
（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ，１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０２〜４．１
６（ｍ，１Ｈ），４．４１ and ４．４５（２ｄｄ，Ｊ
＝１．６Ｈｚ，６．３Ｈｚ and １．４Ｈｚ，４．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．８３ and ４．９３（２ｂｒｓ，２
Ｈ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者亀尾一弥東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内 (72)発明者田名見亨東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内 (72)発明者武藤賢東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内 (72)発明者小野直哉東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内 (72)発明者五藤准東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（式中、Ａはエチレン基、ビニレン基またはエチニレン
基を示し、Ｒは水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキ
ル基またはアリル基を示す。）で表されるプロスタグラ
ンジン誘導体及びその塩。