JPH037666B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な７−チアプロスタグランジン
E₁誘導体類、それらの製造方法およびそれらを
活性成分とする薬剤に関する。 天燃プロスタグランジン類は生物学的および薬
理学的に高度な活性を持つ局所ホルモンとして知
られており、それ故にそれらの誘導体に関する研
究も数多く行なわれている。天燃型プロスタグラ
ンジン類の中でもプロスタグランジンE₁は強い
血小板凝集抑制作用、血管拡張作用等を有し、臨
床への応用が期待されている。 天燃プロスタグランジン類特にE₁類の最大の
欠点は、径口投与によつて速かに代謝されるため
経口投与で用いることができず、通常静注により
用いなければならない点にある。 従来、天燃プロスタグランジン類の骨格を形成
する炭素原子の１ツ又は２ツを硫黄原子で置き換
えた人工プロスタグラン類の研究も種々行なわれ
ている。 例えば、１位の炭素原子を硫黄原子で置換した
骨格を持つ（従つて１位に硫黄原子が存在するの
で1Sを冠して表示される、以下他の位置が硫黄
と置換されたものについても同様に硫黄の置換位
置に相当する番号とＳとを冠して表示する）1S
−プロスタグランジンE₂又はF₂〓類（J.Org.
Chem.，40，521（1975）および特開昭53−
34747），3S−11−デオキシプロスタグランジン
E₁類（Tetrahedron Letters，1975，765および
J.Med.Chem.，20，1662（1977）），7S−プロスタ
グランジンF₁〓類（J.Amer.Chem，Soc.，96，
6757（1974）），9S−プロスタグランジンE₁類
（Tetrahedron Letters，1974，4267および4459，
ibid1976，4793およびHeterocycles，６，1097
（1977）），11S−プロスタグランジンE₁又はF₁〓類
（Tetrahedron Letters，1975，1165），13S−プ
ロスタグランジンＥ又はＦ類（USP，4080，458
（1978）），および15S−プロスタグランジンE₂類
（Tetrahedron Letters，1977，1629）等が知ら
れている。 また、本発明者の一部が発明者である米国特許
第4180672号明細書には、下記式 ［式中、ＥはＣ＝０又はＣ^H _Z′を表わし、
ここでZ′は水素原子、水酸基又は保護された水酸
基を表わし；Ｘは−Ｓ−，−CH₂−又は−CH＝を
表わし；〓は単結合又は二重結合を表わし；
R′は炭素数１〜25の１価又は２価の有機基を表
わし；Ｚは水素原子、水酸基又は保護された水酸
基を表わす。但しＥ及びＺが水酸基又は保護され
た水酸基を表わすとき、Ｘは−Ｓ−を表わす。］ で表わされる7S−又は7S，13S−プロスタグラン
ジンＥ又はＦ類が記載されている。 しかしながら、この米国特許4180672号明細書
には、上記一般式で表わされる化合物のうち、
7S−プロスタグランジン類に属する具体的な化
合物としては、7S−プロスタグランジンＥ類に
属する11−デオキシ−7S−プロスタグランジン
E₁類が幾つか記載されているにすぎない（同明
細書の実施例20〜23および化合物84〜87及び94，
95）。 また、同明細書には上記一般式で表わされる化
合物が、抗潰瘍作用、抗炎症作用、抗血小板凝集
作用等々を持つと記載されているが、同明細書に
実際にデータをもつて示されている薬理活性は抗
潰瘍作用だけであり、その他の薬理活性のデータ
は示されていない。 本発明者の研究によれば、上記米国特許
4180672号明細書に具体的に開示された11−デオ
キシ−7S−プロスタグランE₁類に属する化合物
すなわち、11−デオキシ−7S−プロスタグラン
ジンE₁、そのメチルエステル更には11−デオキ
シ−17−メチル−7S−プロスタグランジンE₁お
よびそのメチルエステルは抗血小板凝集作用を有
しているけれども、その活性は非常に弱いことが
明らかとされている。 それ故、本発明の目的は新規な７−チアプロス
タグランジンE₁誘導体類を提供することにある。 本発明の他の目的は、血管作動をコントロール
するために用いられる、新規な７−チアプロスタ
グランジンE₁誘導体類を提供することにある。 本発明の更に他の目的は、経口投与によつて血
管作動をコントロールするための活性を十分に持
続して発現する、新規な７−チアプロスタグラン
ジンE₁誘導体類を提供することにある。 本発明の更に他の目的は、投与した際副作用の
小さい新規な７−チアプロスタグランジンE₁誘
導体類を提供することにある。 本発明の更に他の目的は、上記新規なチアプロ
スタグランジンE₁誘導体類を製造する方法を提
供することにある。 本発明の更に他の目的および利点は以下の説明
から明らかとなろう。 かかる本発明の目的および利点は、本発明によ
れば、下記式（） ［ここでＧは−COOR⁸，−CONR⁹R¹⁰又は−
CH₂OR¹¹であり、R⁸は水素原子、C₁〜C₁₀のアル
キル基、非置換のフエニル基、非置換の脂環式
基、非置換のフエニルC₁〜C₂アルキル基又は一
当量のカチオンであり、R⁹及びR¹⁰は同一もしく
は異なり水素原子、C₁〜C₁₀アルキル基、非置換
のC₅〜C₆の脂環式基、非置換のフエニル基又は
非置換のフエニルC₁〜C₂アルキル基であり、又
R⁹とR¹⁰はそれらが結合している窒素原子と一緒
になつて更に酸素原子を含有していてもよい５〜
６員の非置換の環を形成していてもよく、R¹¹は
水素原子、C₁〜C₆のアルキル基、非置換のC₂〜
C₇のアシル基又はトリC₁−C₆炭化水素−シリル
基、水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形
成する基であり； R¹とR²とは同一もしくは異なり、水素原子、
ハロゲン原子、メチル基又はエチル基であり、
R³は水素原子であるか又はR¹と一緒になつて単
結合を形成していてもよく； R⁴とR⁵は同一もしくは異なり、水素原子又は
トリC₁−C₆炭化水素シリル基、水酸基の酸素原
子と共にアセタール結合を形成する基であり； R⁶は水素原子、メチル基又はエチニル基であ
り；R⁷はC₅〜C₈のアルキル基又は非置換の５〜
６員の脂環式基である。ｎは０又は１を表わす。］ で表わされる７−チアプロスタグランジンE₁誘
導体から選ばれる化合物によつて特に良好に達成
される。尚便宜上、非置換のみならず置換された
場合も含み、さらにはエピマー、エナンチオマー
も含んで説明を行う場合がある。 上記式（）で表わされる７−チアプロスタグ
ランジンE₁誘導体の15−エピマーとは、下記式
（）′ ［ここで、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，Ｇ
およびｎの定義は上記式（）に同じである。 で表わされる化合物であり、15−位の不斉炭素原
子の立体配置が上記式（）の化合物と異なる化
合物である。 また、上記式（）又は上記式（）′で表わ
される化合物のエナンチオマーとは、それぞれ、
下記式（）エント 又は下記式（）′エント ［上記式（）エントおよび（）′エント中、
R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，Ｇおよびｎの定
義は上記式（）に同じである。］ で表わされる化合物である。上記式（）エント
で表わされる化合物は、上記式（）で表わされ
る化合物と８位，11位，12位および15位の不斉炭
素原子の立体配置がいずれも異なる関係にある。
また、上記式（）′で表わされる化合物と上記
式（）′エントで表わされる化合物の関係も同
様である。 更に、本発明における上記混合物とは、式
（），（）′，（）エントおよび（）′エント
で表わされる化合物群から選ばれる２種以上の任
意の混合割合から成る、立体異性体混合物を云
う。 上記式（）（上記式（）′，（）エント，
（）′エントについても同様である）において、 Ｇは−COOR⁸，−CONR⁹R¹⁰又は−CH₂OR¹¹
である。R⁸は水素原子、C₁〜C₁₀のアルキル基、
置換もしくは非置換のフエニル基、置換もしくは
非置換の脂環式基、置換もしくは非置換のフエニ
ルC₁−C₂アルキル基又は一当量のカチオンであ
る。 C₁〜C₁₀のアルキル基としては、例えば、メチ
ル，エチル，ｎ−プロピル，iso−プロピル，ｎ
−ブチル，sec−ブチル，tert−ブチル，ｎ−ペ
ンチル，ｎ−ヘキシル，ｎ−ヘプチル，ｎ−オク
チル，ｎ−ノニルおよびｎ−デシル等の直鎖状又
は分岐状のものを挙げることができる。 置換もしくは非置換のフエニル基の置換基とし
ては、例えばハロゲン原子，ヒドロキシ基，C₂
〜C₇アシロキシ基，ハロゲン原子で置換されて
いてもよいC₁〜C₄アルキル基，ハロゲン原子で
置換されていてもよいC₁〜C₄アルコキシ基，ニ
トリル基，カルボキシル基又はC₁〜C₆アルコキ
シカルボニル基等が好ましい。ハロゲン原子とし
ては、弗素，塩素又は臭素等、特に弗素又は塩素
が好ましい。C₂〜C₇アシロキシ基としては、例
えばアセトキシ，プロピオニルオキシ，ｎ−ブチ
リルオキシ，iso−ブチリルオキシ，ｎ−バレリ
ルオキシ，iso−バレリルオキシ，カプロイル，
エナントイルオキシ又はベンゾイルオキシを挙げ
ることができる。ハロゲンで置換されていてもよ
いC₁〜C₄アルキル基としては、メチル，エチル，
ｎ−プロピル，iso−プロピル，ｎ−ブチル，ク
ロロメチル，ジクロロメチル，トリフルオロメチ
ル等を好ましいものとして挙げることができる。
ハロゲンで置換されていてもよいC₁〜C₄アルコ
キシ基としては、例えばメトキシ，エトキシ，ｎ
−プロポキシ，iso−プロポキシ，ｎ−ブトキシ，
クロロメトキシ，ジクロロメトキシ，トリフルオ
ロメトキシ等を好ましいものとして挙げることが
できる。C₁〜C₆アルコキシカルボニル基として
は、例えばメトキシカルボニル，エトキシカルボ
ニル，ブトキシカルボニル，ヘキシルオキシカル
ボニル等を挙げることができる。 置換フエニル基は、上記の如き置換基を１〜３
個、好ましくは１個持つことができる。 置換もしくは非置換の脂環式基としては、上記
したと同じ置換基で置換されているか又は非置換
の飽和又は不飽和のC₅〜C₈好ましくはC₅〜C₆特
に好ましくはC₆の基、例えばシクロペンチル，
シクロヘキシル，シクロヘキセニル，シクロヘプ
チル基等を挙げることができる。 置換もしくは非置換のフエニルC₁−C₂アルキ
ル基としては、該フエニル基が上記したと同じ置
換基で置換されているか又は非置換のベンジル，
α−フエネチル，β−フエネチルを挙げられる。 一当量のカチオンとしては、例えばNH⁺ ₄，テ
トラメチルアンモニウム，モノメチルアンモニウ
ム，ジメチルアンモニウム，トリメチルアンモニ
ウム，ベンジルアンモニウム，フエネチルアンモ
ニウム，モルホリニウムカチオン，モノエタノー
ルアンモニウム，ピペリジニウムカチオンなどの
アンモニウムカチオン；Na⁺，K⁺などのアルカ
リ金属カチオン；１／2Ca²⁺，１／2Mg²⁺，１／
2Zn²⁺，１／3Al³⁺などの２価もしくは３価の金
属カチオン等を挙げることができる。 −COOR⁸で表わされる基は、上記R⁸の種類に
応じ遊離の形態にあるカルボキシル基（R⁸＝Ｈ
のとき）、塩の形態にあるカルボキシル基（R⁸＝
一当量のカチオンのとき）またはエステル基
（R⁸がＨ又は一当量のカチオン以外の上記基のと
き）を表わしている。 Ｇが−CONR⁹R¹⁰を表わすときのR⁹，R¹⁰は同
一もしくは異なり、水素原子、C₁〜C₁₀アルキル
基、置換もしくは非置換のC₅〜C₆の脂環式基、
置換もしくは非置換のフエニル基又は置換もしく
は非置換のフエニルC₁−C₂アルキル基である。
これらの基の具体例としては上記R⁸について例
示したものと同じものが挙げられる。R⁹および
R¹⁰は、この他、更にそれらが結合している窒素
原子と一緒になつて、更にヘテロ原子を含有して
いてもよい。５〜６員の置換又は非置換の環を形
成することもできる。置換基としては上記したと
同じ基をこの場合にもあげることができ、ヘテロ
原子としては窒素、硫黄又は酸素原子を挙げるこ
とができる。上記環としては、例えば、１−ピロ
リジル，チアゾリル，１−ピペリジル，モルホリ
ル，ピペラジル又はジベンゾピペリジル環を挙げ
ることができる。 Ｇが−CH₂OR¹¹を表わすときのR¹¹は水素原
子、C₁〜C₆のアルキル基又は置換もしくは非置
換のC₂〜C₇アシル基である。これらの基の具体
例としては、上記R⁸について例示したものと同
じものが挙げられる。−CH₂OR¹¹で表わされる基
は、上記R¹¹の種類に応じ、ヒドロキシルメチル
基（R¹¹＝Ｈのとき）、アルコキシメチル基（R¹¹
＝C₁〜C₆アルキル基）又はアシロキシメチル基
（R¹¹＝C₂〜C₇アシル基）を表わしている。 R¹とR²は、同一もしくは異なり、水素原子，
ハロゲン原子，メチル基又はエチル基である。ハ
ロゲン原子としては、弗素，塩素又は臭素原子特
に弗素原子が好ましい。 R³は水素原子であるか又はR¹と一緒になつて
単結合を形成していてもよい。R¹とR³とが一緒
になつて単結合を形成しているときには、式
（）における相当する部分は、下記式 で表わされる基を形成していると理解される。 R¹とR²が同一もしくは異なり水素原子，フツ
素原子又はメチル基であり且つR³が水素原子で
あるか、又はR¹とR³が一緒になつて単結合を形
成しており且つR³が水素であるのが好ましい。 R⁴とR⁵は同一もしくは異なり、水素原子，ト
リC₁−C₆炭化水素−シリル基又は水酸基の酸素
原子と共にアセタール結合を形成する基である。 トリC₁−C₆炭化水素シリル基としては、例え
ばトリメチルシリル，トリエチルシリル，ｔ−ブ
チルジメチルシリルの如きトリC₁−C₄アルキル
シリル，ｔ−ブチルジフエニルシリル基の如きジ
フエニルC₁−C₄アルキルシリル等を好ましいも
のとして挙げることができる。 水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成
する基としては、例えばメトキシメチル，１−エ
トキシエチル，２−メトキシ−２−プロピル，２
−エトキシ−２−プロピル，（２−メトキシエト
キシ）メチル，ベンジルオキシメチル，２−テト
ラヒドロピラニル，２−テトラヒドロフラニル又
は６，６−ジメチル−３−オキサ−２−オキソ−
ビシクロ〔3.1.0〕ヘキス−４−イル基を挙げる
ことができる。これらのうち、２−テトラヒドロ
ピラニル，２−テトラヒドロフラニル，１−エト
キシエチル，２−メトキシ−２−プロピル，（２
−メトキシエトキシ）メチル又は６，６−ジメチ
ル−３−オキサ−２−オキソ−ビシクロ〔3.1.0〕
ヘキス−４−イル基が特に好ましい。 これらのシリル基およびアセタール結合を形成
する基は、水酸基の保護基であると理解されるべ
きである。これらの保護基は酸性〜中性の条件下
で容易に除去される。 R⁶は水素原子，メチル基又は保護されていて
もよいエチニル基（−Ｃ≡CH）である。これら
のうち水素原子又はメチル基が好ましい。 R⁷はC₅〜C₈アルキル基、又は置換もしくは非
置換の５〜６員の脂環式基である。C₅〜C₈アル
キル基としては、直鎖状又は分岐状のいずれであ
つてもよく、例えばｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシ
ル，２−ヘキシル，２−メチルヘキシル，ｎ−ヘ
プチル，ｎ−オクチル等、好ましくはｎ−ペンチ
ル、ｎ−ヘキシル，２−ヘキシル，２−メチルヘ
キシル等を挙げることができる。置換もしくは非
置換の５〜６員の脂環式基としては、上記R⁸に
ついて例示したと同じ置換基によつて置換されて
いてもよいシクロペンチル，シクロヘキシル，好
ましくは非置換のシクロヘキシル基を挙げること
ができる。 ［ここで、R¹，R²，R³，R⁶およびR⁷の定義は
上記式（）に同じであり、但しＡは−CH₂又は
−Ｓ−であり、 G³は−COOR⁸，−CONH₂又は−CH₂OR¹²であ
り、R⁸の定義の定義は上記式（）に同じであ
り、そしてR¹²は水素原子、C₁〜C₆のアルキル基
又は非置換のC₂〜C₇のアシル基である。］ で表わされる７−チアプロスタグランE₁誘導体、
その15−エピマー、それらのエナンチオマーまた
はそれらの混合物、すなわち、11位および15位の
炭素原子に結合している水酸基がフリーの形態に
ありそのまま温血動物に投与することのできる一
群の化合物が提供される。中でも上記式（）−
１で表わされる誘導体が好ましい。 本発明により提供される上記式（）で表わさ
れる７−チアプロスタグランジンE₁誘導体（天
然型プロスタグランジンE₁誘導体）としては下
記の如き化合物を挙げることができる。 (100) ７−チアプロスタグランジンE₁ (101) 20−メチル−７−チアプロスタグランジ
ンE₁ (102) 20−エチル−７−チアプロスタグランジ
ンE₁ (103) 16−メチル−７−チアプロスタグランジ
ンE₁ (104) 16，20−ジメチル−７−チアプロスタグ
ランジンE₁ (105) 17−メチル−チアプロスタグランジンE₁ (106) 17，20−ジメチル−７−チアプロスタグ
ランジンE₁ (107) 17（Ｓ），20−ジメチル−７−チアプロス
タグランジンE₁ (108) 17（Ｒ），20−ジメチル−７−チアプロス
タグランジンE₁ (109) 20−エチル−16−メチル−７−チアプロ
スタグランジンE₁ (110) 20−エチル−17−メチル−７−チアプロ
スタグランジンE₁ (111) 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−
シクロヘキシル−７−チアプロスタグランジン
E₁ (112) 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−
シクロヘキシル−２−メチル−７−チアプロス
タグランジンE₁ (113) 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−
シクロヘキシル−２，２−ジメチル−７−チア
プロスタグランジンE₁ (114) 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−
シクロヘキシル−２−エチル−７−チアプロス
タグランジンE₁ (115) 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−
シクロヘキシル−２−フルオロ−７−チアプロ
スタグランジンE₁ (116) 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−
シクロヘキシル−２，２−ジフルオロ−７−チ
アプロスタグランジンE₁ (117) 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−
シクロペンチル−７−チアプロスタグランジン
E₁ (118) 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−
シクロヘキシル−２，３−デヒドロ−７−チア
プロスタグランジンE₁ (119) 17，20−ジメチル−２，３−デヒドロ−
７−チアプロスタグランジンE₁ (120) 17（Ｓ），20−ジメチル−２，３−デヒド
ロ−７−チアプロスタグランジンE₁ (121) 17（Ｒ），20−ジメチル−２，３−デヒド
ロ−７−チアプロスタグランジンE₁ (122) 15−メチル−７−チアプロスタグランジ
ンE₁ (123) 15，20−メチル−７−チアプロスタグラ
ンジンE₁ (124) （100）のメチルエステル (125) （101）のエチルエステル (126) （102）のｎ−プロピルエステル (127) (103) のｎ−ブチルエステル (128) (104) のメチルエステル (129) (105) のｎ−ペンチルエステル (130) (106) のメチルエステル (131) (107) のメチルエステル (132) (107) のエチルエステル (133) (107) のｎ−ヘキシルエステル (134) (108) のメチルエステル (135) (108) のｎ−オクチルエステル (136) (109) のメチルエステル (137) (110) のエチルエステル (138) (111) のメチルエステル (139) (111) のエチルエステル (140) (111) のイソプロピルエステル (141) (111) のｔ−ブチルエステル (142) (111) のｎ−ヘキシルエステル (143) (111) のｎ−デシルエステル (144) (111) のフエニルエステル (145) (111) のｐ−メチルフエニルエステル (146) (111) のｐ−フルオロフエニルエステル (147) (111) のベンジルエステル (148) (111) のα−フエネチルエステル (149) (111) のβ−フエネチルエステル (150) (112) のメチルエステル (151) (113) のメチルエステル (152) (114) のエチルエステル (153) (115) のメチルエステル (154) (116) のメチルエステル (155) (117) のメチルエステル (156) (118) のメチルエステル (157) (118) のベンジルエステル (158) (119) のメチルエステル (159) (119) のフエニルエステル (160) (120) のメチルエステル (161) (120) のデシルエステル (162) (121) のメチルエステル (163) (122) のメチルエステル (164) (123) のメチルエステル (165) (100) のナトリウム塩 (166) (106) のナトリウム塩 (167) (106) のカリウム塩 (168) (106) のアンモニウム塩 (169) (107) のナトリウム塩 (170) (107) のエタノールアンモニウム塩 (171) (111) のナトリウム塩 (172) (111) のカルシウム塩 (173) (111) のモルホリニウム塩 (174) (100) のアミド (175) (107) のアミド (176) (107) のＮ，Ｎ−ジエチルアミド (177) (107) のピペリジンアミド (178) (111) のアミド (179) (111) のモルホリンアミド (180) (111) の５，６−ジヒドロフエナンスリ
ジンアミド (181) １−ノル−２−ヒドロキシメチル−７−
チアプロスタグランジンE₁ (182) １−ノル−２−ヒドロキシメチル−17
（Ｓ），20−ジメチル−７−チアプロスタグラン
ジンE₁ (183) １−ノル−２−アセトキシメチル−17
（Ｓ），20−ジメチル−７−チアプロスタグラン
ジンE₁ (184) １−ノル−２−ベンゾイルオキシメチル
−17（Ｓ），20−ジメチル−７−チアプロスタグ
ランジンE₁ (185) １，16，17，18，19，20−ヘキサノル−
２−ヒドロキシメチル−15−シクロヘキシル−
７−チアプロスタグランジンE₁ (186) １，16，17，18，19，20−ヘキサノル−
２−アセトキシメチル−15−シクロヘキシル−
７−チアプロスタグランジンE₁ (187) １，16，17，18，19，20−ヘキサノル−
２−ベンゾイルオキシメチル−15−シクロヘキ
シル−７−チアプロスタグランジンE₁ (188) １，16，17，18，19，20−ヘキサノル−
２−トリメチルシロキシメチル−15−シクロヘ
キシル−７−チアプロスタグランジンE₁ (189) (100) のＳ−オキシド (190) (124) のＳ−オキシド (191) (107) のＳ−オキシド (192) (131) のＳ−オキシド (193) (132) のＳ−オキシド (194) (111) のＳ−オキシド (195) (138) のＳ−オキシド (196) (143) のＳ−オキシド (197) (144) のＳ−オキシド (198) (147) のＳ−オキシド (199) (124) の11，15−ビス（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）エーテル (200) (124) の11，15−ビス（２−テトラヒド
ロフラニル）エーテル (201) (124) の11−（２−テトラヒドロピラニ
ル）−15−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル (202) (125) の11−ｔ−ブチルジフエニルシリ
ル−15−（２−テトラヒドロピラニル）エーテ
ル 上記に例示した化合物はいずれも天燃型プロス
タグランジンE₁誘導体であるが、同様にその15
−エピマーおよびそれらのエナンチオマーを例示
される。 本発明の下記式（） 〔ここで、Ｇ，R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷
およびｎの定義は上記式（）におけると同じで
ある。〕 で表わされる７−チアプロスタグランジンE₁誘
導体は、発明によれば、下記式（） 〔ここで、R¹，R²およびR³は上記式（）に
同じであり、G¹は−COOR⁸¹，−CONR⁹¹R¹⁰¹又
は−CH₂OR¹¹¹であり、R⁸¹はC₁〜C₁₀のアルキル
基、非置換のフエニル基、非置換の脂環式基又は
非置換のフエニル（C₁〜C₂）アルキル基であり、
R⁹¹及びR¹⁰¹は同一もしくは異なりC₁〜C₁₀のアル
キル基、非置換のC₅〜C₆の脂環式基、非置換の
フエニル基又は非置換のフエニル（C₁〜C₂）ア
ルキル基であるか又はR⁹¹とR¹⁰¹はそれらが結合
している窒素原子と一緒になつて更に酸素原子を
含有していてもよい５〜６員の非置換の環を形成
していてもよく、R¹¹¹はC₁〜C₆のアルキル基、
非置換のC₁−C₇のアシル基、トリ（C₁−C₆）炭
化水素−シリル基又は、水酸基の酸素原子と共に
アセタール結合を形成する基であり； R⁴¹はトリ（C₁−C₆）炭化水素−シリル基又は
水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成す
る基である。〕 で表わされる２−オルガノ−２−シクロペンテノ
ンを、下記式（） 〔ここで、R⁷の定義は上記式（）に同じで
あり、R⁵¹はトリ（C₁−C₆）炭化水素−シリル基
又はthe水酸基の酸素原子と共にアセタール結合
を形成する基であり、R⁶¹は水素原子、メチル基
又は保護されたエチニル基であり、Ｑはハロゲン
原子、C₁−C₆アルコキシ基、フエノキシ基、フ
エニルチオ基、ジ（C₁−C₆）アルキルアミノ基、
C₁−C₅アルキル置換エチニル基又はシアノ基で
あり、ｐは１又は２である。〕 で表わされる有機銅リチウム化合物と、非プロト
ン性不活性有機溶媒の存在下で共役付加反応せし
め、次いで場合により反応生成物からR⁸¹，
NR⁹¹R¹⁰¹又はR¹¹¹、およびR⁴¹およびR⁵¹の群か
ら選ばれる少くとも１ツの基を除去し、場合によ
りカルボキシル基を有する反応生成物を塩生成反
応もしくはアミド化反応に付し更に場合により反
応生成物をスルホキシド又はスルホンに変換せし
めることにより製造される。 上記式（）で表わされる２−オルガノチオ−
２−シクロペンテノンは、上記式（）における
R¹，R²，R³，R⁴¹およびG¹の定義から明らかな
とおり活性水素を有さない化合物である。 上記式（）におけるR⁴¹およびG¹の定義は上
記式（）におけるR⁴およびＧの定義と、上記
式（）で表わされる２−オルガノチオ−２−シ
クロペンテノンが活性水素を含まない化合物を示
している点で相違しているにすぎない。 それ故、上記式（）におけるR¹，R²，R³，
R⁴¹およびG¹の定義における各基の具体例は前記
したところから明らかである。 上記式（）で表わされる２−オルガノチオ−
２−シクロペンテノン（式（）中、R¹とR³と
が単結合を形成していない場合）は、米国特許
4180672号の明細書に記載された方法に従つて、
水酸基が保護された４−ハイドロキシ−２−シク
ロペンテノンを酸化して得た、水酸基が保護され
た４−ヒドロキシ−２，３−エポキシシクロペン
タノンを、塩基性化合物の存在下に、相当するチ
オールと反応せしめることにより製造することが
できる。 また、式（）中、R¹とR³とが単結合を形成
している場合の式（）の２−オルガノチオ−２
−シクロペンテノンは、４−ヒドロキシ−２，３
−エポキシシクロペンタノンを、塩基性化合物の
存在下、４−メルカプトブタン−１−オールと反
応せしめ、次いで酸化してアルデヒドに変換し、
次いでウイツチツヒ反応により相当するC₃−部
分を導入して製造することができる。 上記米国特許4180672号明細書の２−オルガノ
チオ−２−シクロペンテノンの製造方法に関する
記載は本願明細書に参考例として引用される。 上記式（）で表わされる２−オルガノチオ−
２−シクロペンテノンの例としては、例えば、４
（RS）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−（６−
メトキシカルボニルヘキシルチオ）−２−シクロ
ペンテノン， ４（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−
（６−メトキシカルボニルヘキシルチオ）−２−シ
クロペンテノン， ４（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−（６
−エトキシカルボニルヘキシルチオ）−２−シク
ロペンテノン， ４（RS）−トリメチルシロキシ−２−（６−フエ
ノキシカルボニルヘキシルチオ）−２−シクロペ
ンテノン， ４（RS）−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）
−２−（６−ベンジルオキシカルボニルヘキシル
チオ）−２−シクロペンテノン， ４（RS）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−
（６−メトキシカルボニル−５−メチルヘキシル
チオ）−２−シクロペンテノン， ４（RS）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−
（６−メトキシカルボニル−５，５−ジメチルヘ
キシルチオ）−２−シクロペンテノン， ４（RS）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−
（６−メトキシカルボニル−５，５−ジフルオロ
ヘキシルチオ）−２−シクロペンテノン， ４（RS）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−
（６−メトキシカルボニル−４−ヘキセニルチオ）
−２−シクロペンテノン， ４（RS）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−
（６−モルホリノカルボニルヘキシルチオ）−２−
シクロペンテノン， ４（RS）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−
（６−アセトキシヘキシルチオ）−２−シクロペン
テノン，および ４（RS）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−
（６−トリメチルシロキシヘキシルチオ）−２−シ
クロペンテノン． 等を挙げることができる。 上記方法において用いられるもう一方の原料で
ある有機銅リチウム化合物は、上記式（）で表
わされる。 上記式（）中、R⁷の定義は上記式（）に
同じであり、R⁵¹はトリ（C₁−C₆）炭化水素シリ
ル基又は水酸基の酸素原子と共にアセタールを形
成する基である。これらのR⁷およびR⁵¹の具体例
は既に前述したところから明らかである。R⁶¹
は、水素原子、メチル基又は保護されたエチニル
基、例えばトリメチルシリルエチニル，ｔ−ブチ
ルジメチルシリルエチニル基である。Ｑはハロゲ
ン原子、例えば塩素、臭素、沃素；C₁〜C₆アル
コキシ、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポ
キシ、iso−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペ
ントキシ、ｎ−ヘキソキシ；フエノキシ；フエニ
ルチオ；ジ（C₁〜C₆）アルキルアミノ、例えば
ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジヘキシルア
ミノ；C₁〜C₅アルキル置換エチニル、例えばメ
チルエチニル、プロピルエチニル、ｔ−ブチルエ
チニル、ペンチルエチニル；又はシアノである。
ｐは１又は２である。 上記式（）で表わされる有機銅リチウム化合
物の例としては、例えば、下記の化合物をあげる
ことができる。

【表】 リル
上記有機銅リチウム化合物は、相当する有機リ
チウム化合物と第１銅塩とを反応せしめることに
より製造することができる（例えば、Organic
Reaction Vol19，１（1972）等参照）。 前記式（）で示される２−オルガノチオ−２
−シクロペンテノンを前記式（）で示される有
機銅リチウム化合物との付加反応は非プロトン性
不活性有機媒体の存在下に行なわれる。 該２−オルガノチオ−２−シクロペンテノンと
該有機銅リチウム化合物とは化学量論的には等モ
ル反応を行なうが、通常、２−オルガノチオ−２
−シクロペンテノン１モルに対し0.5〜5.0モル
倍、特に好ましくは0.8〜2.0モル倍の有機銅リチ
ウム化合物を用いて行なわれる。 非プロトン性不活性有機溶媒としては、反応温
度下において液状であつて、反応試剤とは反応し
ないものが用いられる。 例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘブタン、シク
ロヘキサンの如き飽和脂肪族炭化水素類；ベンゼ
ン、トルエン、キシレンの如き芳香族炭化水素
類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテルの如き非プロトン性エーテ
ル類；その他ヘキサメチルホスホリツクトリアミ
ド（HMP）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（DMF）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
（DMAC）、ジメチルスルホキシド、スルホラン，
Ｎ−メチルピロリドンの如きいわゆる非プロトン
性極性溶媒等があげられる。これらは二種以上の
混合溶媒として用いることも可能である。また、
かかる非プロトン性不活性有機溶媒としては、有
機銅リチウム化合物を製造するに用いられた非プ
ロトン性不活性有機溶媒体を、そのまま用いるこ
ともできる。この場合有機銅リチウム化合物を製
造した反応系内に該２−オルガノチオ−２−シク
ロペンテノンを添加せしめて反応を行なえばよ
い。非プロトン性不活性有機溶媒の使用量は反応
を円滑に進行させるに十分な量があれば良く、通
常は原料の１〜100重量倍、好ましくは２〜20重
量倍が用いられる。 反応温度は−100℃〜−20℃、特に好ましくは
−78℃〜−30℃程度の温度範囲が採用される。反
応時間は反応温度により異なるが通常−100℃〜
−20℃にて約１時間反応せしめれば充分である。 反応は不活性雰囲気、例えば窒素、アルゴン等
の雰囲気下で実施するのが望ましい。 反応は三価のリン化合物の存在下に実施するの
が好ましい。かかる三価のリン化合物は有機銅リ
チウム化合物を非プロトン性不活性有機溶媒に均
一に可溶化せしめ、反応を円滑に進める作用があ
る。それ故、三価のリン化合物は、有機銅リチウ
ム化合物の前記した調製時に存在せしめておくこ
ともでき、その系内に２−オルガノチオ−２−シ
クロペンテノンを加えて反応を実施することもで
きる。 三価のリン化合物としては、例えばトリメチル
スルホスフイン、トリエチルホスフイン、トリ−
ｎ−ブチルホスフイン、トリ−ｎ−ヘキシルホス
フインの如きトリC₁−C₆アルキルホスフイン；
トリメチルホスフアイト、トリエチルホスフアイ
ト、トリイソプロピルホスフアイト、トリ−ｎ−
ブチルホスフアイト、トリ−ｎ−ヘキシルホスフ
アイトの如きトリ（C₁−C₆）アルキルホスフア
イト；ヘキサメチルホスホラストリアミド等が好
ましく用いられる。 上記本発明の共役付加反応によれば、下記式 （）−ａ 〔ここで、R¹，R²，R³，R⁴¹，R⁵¹，R⁶¹，R⁷
およびG¹の定義は上記式に同じである。〕 で表わされる７−チアプロスタグランジンE₁誘
導体が生成する。 上記（）−ａで表わされる一群の化合物は上
記（）で表わされる一群の化合物の一部を構成
する。すなわち、上記（）−ａで表わされる一
群の化合物は、上記（）においてｎ＝０であり
そして水酸基および／またはカルボキシル基が保
護された形態にある化合物である。 それ故、本発明によれば、上記共役付加反応を
終了したのち、上記式（）−ａで表わされる反
応生成物から水酸基および／またはカルボキシル
基の保護基すなわちR⁸¹、ジベンゾピペリジル基
又はR¹¹¹のいずれか１ツとR⁴¹およびR⁵¹の群から
選ばれる少くとも１ツの保護基、好ましくは少く
ともR⁴¹およびR⁵¹を除去せしめることにより、
上記式（）−ａにおいて水酸基および／または
カルボキシル基の少くとも１ツが遊離の形態にあ
る上記式（）−ａで表わされる化合物を製造す
ることができる。 上記保護基の除去反応は、共役付加反応が終了
した反応混合中で実施することもでき、また共役
付加反応が終了したのちの反応混合物から上記式
（）−ａで表わされる生成物を単離したのち実施
することもできる。 水酸基の保護基の除去は、保護基が水酸基の酸
素原子と共にアセタール結合を形成する基の場合
には、例えば酢酸、Ｐ−トルエンスルホン酸、そ
のピリジニウム塩又は陽イオン交換樹脂等を触媒
とし、例えば水、テトラヒドロフラン、エチルエ
ーテル、ジオキサン、メタノール、エタノール、
アセトン、アセトニトリル等を反応溶媒とするこ
とにより好適に実施される。反応は通常−78℃〜
＋100℃の温度範囲で10分〜３日間程度行なわれ
る。また、保護基がトリ（C₁−C₆）炭化水素シ
リル基の場合には、例えば酢酸、フツ化水素酸、
テトラブチルアンモニウムフルオライド、セシウ
ムフルオライド等を触媒とし、上記した如き反応
溶媒中で同様の温度で同様の時間実施される。 カルボキシル基の保護基の除去は、エステルの
場合には例えばリパーゼ等の酵素を用い、上記し
た如き反応溶媒中で−10゜〜＋100℃の温度範囲で
10分〜24時間程度行なわれる。 また、カルボキシル基がジペンゾピペリジルア
ミド基として保護されている場合には、セリウム
アンモニウムナイトレート（Ce（NO₃）₄・
2NHaNO₃・XH₂O）等の酸化剤を用いて、水の
存在下、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフ
ラン、ベンゼン等を溶媒として、0゜〜50℃の温度
範囲で１分〜３時間反応せしめることにより、極
めて容易に除去することができる。 本発明によれば、上記の如き保護基の除去反応
により生成せしめたカルボキシル基を有する化合
物は、次いで必要により、更に塩生成反応または
アミド化反応に付され、それぞれ相当するカルボ
ン酸塩またはアミド類を与える。 塩生成反応はそれ自体公知であり、カルボン酸
とほぼ等量の塩基性化合物、例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム又はアン
モニア、トリメチルアミン、モノエタノールアミ
ン、モルホリンとを通常の方法で中和反応せしめ
ることにより行なわれる。アミド化反応もまたそ
れ自体公知であり、カルボン酸と相当するアミン
を縮合剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、イソブチルクロロホルメートとトリエチルア
ミンとの組合せの存在下で反応せしめることによ
り行なわれる。 本発明によれば、上記の如くして生成した７位
が−Ｓ−である化合物は、次いでスルホキシド又
はスルホンに変換せしめることができる。かかる
変換反応は、好ましくは不活性溶媒中で、酸化剤
の存在下で行なわれる。 かかる酸化剤としては、スルホキシドを製造す
る場合には、例えば過酸化水素、過酢酸、過安息
香酸、ｍ−クロロ過安息香酸などの過酸類、メタ
過ヨウ素酸ナトリウム、ヒドロペルオキシド、二
酸化セレン、クロム酸、ヨードシルベンゼン、次
亜塩素酸、ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド等
が好ましく用いられ、スルホンを製造する場合に
は、例えば過酸化水素、過酸化水素とタングステ
ンあるいはバナジウム触媒、過酢酸、過安息香
酸、ｍ−クロロ過安息香酸、酸化ルテニウム、酸
化オスミウム〔〕等が好ましく用いられる。 不活性有機溶媒としては、例えば、酢酸、塩化
メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロルエタ
ン、ベンゼン、酢酸エチル等が好ましく用いられ
る。 反応温度は−78℃〜50℃の範囲が好ましく、−
20℃〜30℃の範囲が特に好ましい。 反応時間は原料化合物、反応温度、酸化剤の種
類によつて異なるが、通常30分〜48時間である。 例えば、スルホキシドおよびスルホンのいずれ
をも製造することができる酸化剤を用いてスルホ
キシドを製造しようとする場合には、使用する酸
化剤の量をスルホンを与えるには不充分な量、例
えば使用する７−位が−Ｓ−である化合物に対し
約１〜約1.5当量程度の量とし、反応をTLC等で
追跡することが好ましい。 上記本発明の共役付加反応は、立体特異的に進
行する。すなわち、上記式（）の２−オルガノ
チオ−２−シクロペンテノンの４位の置換基−
OR⁴¹の立体配置によつて、上記式（）の有機
銅リチウム化合物からの有機基

【式】が該シクロペンテノンの 骨格に導入される方向が決定される。 それ故、例えば、 と、 とを共役付加反応せしめれば、下記式 で表わされる天然型の７−チアプロスタグランジ
ンE₁誘導体のみが生成する。 また、同様に、下記式 と上記と同じ有機銅リチウム化合物を共役付加せ
しめれば、 で表わされる、上記天然型の７−チアプロスタグ
ランジンE₁誘導体の15−エピエナンチオマ−（ジ
アステレオマー）のみが生成する。 上記２ツの反応において、有機銅リチウム化合
物として式 を用いるときには、それぞれ上記天然型の７−チ
アプロスタグランジンE₁誘導体の15−エピマー
（₁）′およびエナンチオマー（（₁）′エント、
天然型と８位、11位、12位および15位の立体配置
が逆のもの）のみが生成することは、上記反応か
ら理解できよう。 また、下記式 ここで、〜〜の表示は、……と〓との混合した
結合であることを示している。 と、 とを共役付加反応せしめれば、上記式（₁）と
（¹）′エントとの混合物が生成する。これらの
２ツのジアステレオマーは、後の実施例に示すよ
うに例えば水酸基の保護基（R⁴¹とR⁵¹）を除去
せしめたのちTLC等でそれぞれのジアステレオ
マーに分離することができる。 また、この場合、上記有機銅リチウム化合物に
代えて を用いるときには、上記（₁）′と（）entと
の混合物が生成することも、上記反応から理解で
きよう。これらの混合物も同様にして分離でき
る。 また、例えば と とを共役付加反応せしめれば、上記（₁）と
（₁）′とのエピメリツク混合物が生成し、また
上記２−オルガノチオ−２−シクロペンテノンに
代えて下記式 を用いるときには、上記と（₁）エントと（
_１）′エントとのエピメリツク混合物が生成するこ
とは同様に上記した反応から理解されよう。これ
らのエピメリツク混合物もTLC等によりそれぞ
れのエピマーに分離することができる。 本発明者の研究によれば、上記式（）で表わ
される本発明により提供される化合物のうち前記
式（）−１で表わされる化合物は、薬学的に特
に優れた活性例えば血管作動を制御するための活
性を有する化合物であることが明らかにされた。 それ故、本発明によれば、 下記式（）−１ 〔ここで、R¹，R²，R³およびR⁷の定義は上記
式（）に同じであり、G³は−COOR⁸，−
CONH₂又は−CH₂OR¹²であり、R⁶²は水素原子、
メチル基又はエチニル基であり、R⁸は水素原子、
C₁〜C₁₀のアルキル基、非置換のフエニル基、非
置換の脂環式基、非置環のフエニル（C₁〜C₂）
アルキル基又は一当量のカチオンであり、R¹²は
水素原子、C₁〜C₆のアルキル基又は非置換のC₂
〜C₇のアシル基である。〕 で表わされる７−チアプロスタグランジンE₁誘
導体、その15−エピマー、それらのエナンチオマ
ー、またはそれらの混合物から選ばれる化合物、
特に好ましくは上記式（）−で表わされる誘導
体を活性成分として、薬学的に許容される担体と
共に含有する血管作動を制御するための薬学的組
成物が提供される。 上記式（）−１で表わされる活性化合物の薬
理学的特長は、血管作動を制御するための優れた
活性を有するのみならず、経口投与によつてさえ
その活性を十分に継続して発現しまた一般に投与
した際副作用が小さい点等にもある。 上記本発明の活性化合物は、経口的にあるいは
直腸内、皮下、筋肉内、静脈内等の非経口的に投
与されうるが、好適には経口投与または静脈内投
与、特に経口投与によるのがよい。 本発明の活性化合物は、単独で、上記薬学的組
成物として、または単位投与形態にある薬剤とし
て投与される。 活性化合物の投与量は、活性化合物の種類、投
与を受ける温血動物、温血動物の状態、年令、性
別、体重あるいは投与経路等により異なるが、通
常約0.2μｇ〜約10mg／Kg−体重／日の量で投与す
ることができる。かかる投与量は、１日に１回あ
るいは数回例えば２〜５回に分けて投与すること
もできる。 本発明の活性化合物は、血管作動を制御する必
要のある温血動物例えば人間又は人間以外の動物
に対し投与することができる。本発明の活性化合
物は、血管作動を制御する必要のある温血動物に
対し予防または治療のために投与することができ
る。 本発明の活性化合物は、対象に、例えば抗狭心
症、血管拡張、降血圧、抗心筋梗塞、抗血栓、抗
動脈硬化、抗潰瘍あるいは抗血小板凝集のために
投与することができる。 本発明の薬学的組成物は、経口投与のために
は、固形製剤あるいは液体製剤とするのが便利で
ある。固形製剤としては、例えば錠剤、丸剤、散
剤、あるいは顆粒剤がある。このような固形製剤
においては１つまたはそれ以上の活性物質が少な
くとも１つの薬学的に許容し得る担体、例えばよ
く用いられる重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、バレイシヨデンプン、シヨ糖、マンニトー
ル、カルボキシメチルセルロースなどと混合され
る。製剤操作は常法に従つて高なわれるが、上記
担体以外の製剤化のための添加剤、例えばステア
リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、
グリセリンのような潤滑剤を含有していてもよ
い。 経口投与のための液体製剤は、例えば乳濁剤、
溶液剤、懸濁剤、シロツプ剤あるいはキシル剤を
含む。これらの製剤は一般的に用いられる薬学的
に許容しうる担体例えば水あるいは流動パラフイ
ンを含む。 本明細書における薬学的に許容しうる担体に
は、その他通常必要により用いられる補助剤例え
ば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、風味剤、芳香
剤、安定剤、あるいは防腐剤を含む。 また、この液体製剤はゼラチンのような吸収さ
れる物質でつくられたカプセルに入れて投与して
もよい。 直腸内投与のための固形製剤としては、１つま
たはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の
方法により製造される坐薬が含まれる。 非経口投与の製剤は、無菌の水性あるいは非水
性溶液剤、懸濁剤、または乳濁剤として与えられ
る。非水性の溶液または懸濁剤は、例えばプロピ
ルグリコール、ポリエチレングリコールまたはオ
リーブ油のような植物油、オレイン酸エチルのよ
うな注射しうる有機エステルを薬学的に許容しう
る担体とする。このような製剤はまた、防腐剤、
湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定剤のような補助剤
を含むことができる。これらの溶液剤、懸濁剤お
よび乳濁剤は、例えばバクテリア保留フイルター
をとおす過、殺菌剤の配合、あるいは照射等の
処理を適宜行なうことによつて無菌化できる。ま
た無菌の固形製剤を製造し、使用直前に無菌水ま
たは無菌の注射用溶媒に溶解して使用することが
できる。 また、本発明の薬学的組成物および薬剤は、活
性化合物を、当該分野においてよく知られている
ようにサイクロデキストリンとの包接化合物とし
て含有することもできる。 以下、実施例をあげ、本発明を更に具体的に説
明する。 実施例 １ ７−チアプロスタグランジンE₁メチルエステ
ル（124）及びその−15−エピーエナンチオマ
ー（15−エピーエント）：− (1) ４（RS）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
−２−シクロペンテノン（2.12ｇ，10mmol）
をメタノール（25ml）に溶解し、０℃に冷却
し、30％過酸化水素水（５ml，45mmol）を加
えた。その中に2Nカセイソーダ水溶液を数滴
加えて30分間撹拌した。メタノールを減圧留去
し、残渣に水を加えエーテル抽出後、乾燥
（MgSO₄）し、減圧濃縮して、４（RS）−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ−２，３−エポキ
シシクロペンタノンを粗生成物として得た。こ
のものをメタノール（20ml）に溶かし、その中
にメチル６−メルカプトヘキサノエート（1.62
ｇ，10mmol）のメタノール（10ml）溶液を加
え、さらにトリエチルアミン（１ml）を加え、
窒素雰囲気下室温で18時間撹拌した。反応後減
圧留去し、残渣をそのままカラムクロマトグラ
フイー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝
６：１）にかけて生成物を分離し４（RS）−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ−２−（５−メ
トキシカルボニルペンチルチオ）−２−シクロ
ペンテノン（2.24ｇ，6.02mmol，60.2％）を得
た。 核磁気共鳴吸収（CDCl₃，δ（ppm））： 0.15（6H，ｓ，SiMl₂），0.89（9H，ｓ，
tBu），1.4〜1.8（6H，ｍ），2.0〜3.0（6H，
ｍ），3.61（3H，ｓ，COOCH₃），4.90（1H，
ｍ，C₃HOSi），6.73（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz，C₃
−Ｈ）。 赤外吸収スペクトル（KBr，cm^-1）： 1740，1715. 質量スペクトル（12eV；ｍ／ｅ，％）： 372（M⁺，２），322（16），315（27），129（60），
97（68），69（100）。 (2) ３（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
１−ヨード−トランス−１−オクテン（305mg、
0.828mmol）のエーテル溶液（３ml）に1.5M
のｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（11ml，
1.66mmol）を−78℃で加え、２時間撹拌した。
この溶液に、フエニルチオ銅（）（86mg，
0.5mmol）のエーテル（２ml）懸濁液にヘキサ
メチルホスホラストリアミド（163mg，
1.0mmol）を加え、室温で均一溶液になるまで
撹拌して得られた溶液を加え、−78℃で１時間
撹拌した。この溶液に上記（１）で得られる４
（RS）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−（５
−メトキシカルボニルペンチルチオ）−２−シ
クロペンテノン（154mg，0.414mmol）のエー
テル（３ml）、テトラヒドロフラン（１ml）、ヘ
キサメチルホスホリツクトリアミド（0.3ml）
の溶液を加え、−78℃で15分、−40℃で１時間、
−20℃で１時間反応させた。反応終了後、アン
モニアを含んだ塩化アンモニウム溶液を加え、
水層をエーテル（２×100ml）で抽出し、塩化
アンモニウム水溶液で洗浄後、乾燥
（MgSO₄）、濃縮して449mgの粗生成物を得た。
これを調整用薄層クロマトグラフイー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝６：１）に付して11，15−ビ
ス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−７−チアプ
ロスタグランジンE₁メチルエステル（199）と
その15−エピーエントの混合物（156mg，
0.254mmol，61.4％）を得た。 核磁気共鳴吸収（CDCl₃，δ（ppm））： 0.07（12H，Ｓ，SiMe₂），0.87（21H，Ｓ，
tBuと末端CH₃），1.1〜1.8（14H，ｍ），2.1〜
3.0（7H，ｍ），3.37（1H，ｍ，C₆−Ｈ），3.61
（3H，ｓ，COOCH₃），〜4.1（2H，ｍ，Cu−
ＨとC₁₅−Ｈ），5.43〜5.65（2H，ｍ，オレフ
インプロトン）。 赤外吸収スペクトル（液膜，cm^-1）： 1740，1260，1120，965，835，775。 (3) 上記(2)で得られたビスシリルエーテル156mg
（0.254mmol）を酢酸（３ml）、水（１ml）、テ
トラヒドロフラン（１ml）に溶かし室温で48時
間撹拌した。トルエン（100ml）を加え減圧で
濃縮し、２回くり返して粗生成物112mgを得た。
このものを調製用薄層クロマトグラフイー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝１：３）にかけて分離し
７−チアプロスタグランジンE₁メチルエステ
ル（124）（14mg，0.036mmol，14.3％）とその
15−エピーエント（15mg，0.039mmol，15.3
％）と未完脱保護体（60mg）とを得た。 ７−チアプロスタグランジンE₁メチルエス
テル（124） 薄層クロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：４）： Rf＝0.35 核磁気共鳴吸収（CDCl₃，δ（ppm））： 0.89（3H，ｍ，末端CH₃），1.1〜1.8（14H，
ｍ），2.1〜3.1（10H，ｍ），3.61（3H，ｓ、
COOCH₃），3.90〜4.25（2H，ｍ，Cu−Ｈと
C₁₅−Ｈ），5.5〜5.75（2H，ｍ，オレフインプ
ロトン）。 赤外吸収スペクトル（液膜，cm^-1）： 3400，1735，1255， 1200，1165，1125， 1075，1010，960。 質量スペクトル（20eV；ｍ／ｅ，％）： 386（M⁺，２），368（27），350（16），337（７），
269（28），237（74），207（59），190（78），119
（91），99（100）。 high resolution mass（70eV）：C₂₀H₃₄O₅S
（M⁺） calc.386.2125 found 386.142 ７−チアプロスタグランジンE₁メチルエステ
ルの15−エピーエント 薄層クロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：４）： Rf＝0.40 核磁気共鳴吸収（CDCl₃、δ（ppm）： 0.88（3H，ｍ，末端CH₃），1.1〜1.8（14H，
ｍ），2.1〜2.8（10H，ｍ），3.64（3H，ｓ、
COOCH₃），3.85〜4.25（2H，ｍ，C₁₁−Ｈと
C₁₅−Ｈ），5.6〜5.8（2H，ｍ，オレフインプ
ロトン）。 赤外吸収スペクトル（液膜，cm^-1）： 3420，1740，1360，1205，1175，1130，
1080，1010，970。 質量スペクトル（20eV；ｍ／ｅ，％）： 386（M⁺，３），368（25），350（12），298（17），
237（29），225（40），207（72），190（40），129
（48），119（50），118（50），99（100）。 high resolution mass（70eV）C₂₀H₃₄O₅S
（M⁺） calc.386.2125 found 386.2118 実施例 ２ 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロ
ヘキシル−７−チアプロスタグランジンE₁メ
チルエステル（138）及び15−エピエントの合
成：− (1) ３（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
３−シクロヘキシル−１−ヨード−トランス−
１−プロペン（1.46ｇ，3.84mmol）のエーテ
ル溶液（10ml）に1.4Mのｔ−ブチルリチウム
のペンタン溶液（5.5ml，7.68mmol）を−78℃
で加え、２時間撹拌した。この溶液に、フエニ
ルチオ銅（）（795mg，4.61mmol）のエーテ
ル（５ml）懸濁液にヘキサメチルホスホラスト
リアミド（1.50ｇ，9.22mmol）を加え、室温
で均一溶液になるまで撹拌して得られた溶液を
加え、−78℃で１時間撹拌した。この溶液に実
施例１の(2)と同様にして実施例１の(1)で得られ
た４（RS）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
−２−（５−メトキシカルボニルペンチルチオ）
−２−シクロペンテノン（930mg，25mmol）
と反応させ、同様に後処理して3.7ｇの粗生成
物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：
１）にかけて単離し11，15−ビス（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）−16，17，18，19，20−ペン
タノル−15−シクロヘキシル−７−チアプロス
タグランジンE₁メチルエステル（205）とその
15−エピーエントの混合物（900mg，
1.44mmol，57.5％）を得た。 核磁気共鳴吸収（CDCl₃、δ（ppm））： 0.06（12H，ｓ，SiCH₃），0.84（18H，ｓ，
tBu），1.0〜1.9（17H，ｍ），2.1〜3.0（8H，
ｍ），3.56（3H，ｓ，COOCH₃），3.75（3H，
ｍ，C₁₁−ＨとC₁₅−Ｈ），5.3〜5.6（2H，ｍ，
オレフインプロトン）。 赤外吸収スペクトル（液膜，cm^-1）： 1740，1255，1110，1070，1050，885，840，
780。 (2) 上記(1)で得られたビスシリルエーテル（900
mg，1.44mmol）を実施例１の(3)と同様にして
酢酸（30ml）、水（10ml）、THF（10ml）に溶か
し、室温で３日間反応させて脱シリルさせた。
同様の後処理により粗生成物を得、これをシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（ヘキサン：
酢酸エチル＝１：３）に付して分離し、16，
17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロヘキ
シル−７−チアプロスタグランジンE₁メチル
エステル（138）（100mg，0.25mmol，17％）と
その15−エピーエント（64mg，0.16mmol，11
％）とを得た。 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロ
ヘキシル−７−チアブロスタグランジンE₁メチ
ルエステル（138）： 薄層クロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：４）： Rf＝0.25 核磁気共鳴吸収（CDCl₃，δ（ppm））： 0.9〜1.9（17H，ｍ），2.1〜3.4（10H，ｍ），
3.61（3H，ｓ，COOCH₃），3.7〜4.5（2H，
ｍ，C₁₁−ＨとC₁₅−Ｈ），5.47〜5.73（2H，
ｍ，オレフインプロトン）。 赤外吸収スペクトル（液膜，cm^-1）： 3410，1735，1260，1200，1170，1080，
1000，970，890、730。 質量スペクトル（20eV；ｍ／ｅ，％）： 398（M⁺，２），380（28），367（３），362（18），
269（38），265（42），237（100），220（39），219
（42），202（93），83（97）。 high resolution mass（70eV）C₂₁H₃₄O₅S
（M⁺） calc.398.2125 found 398.2143 mp 56〜58℃（recrystalized from retroleum
etherether） 〔δ〕²¹ ₀−19.5゜ 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロ
ヘキシル−７−チアプロスタグランジンE₁メチ
ルエステルの15−エピ−エント： 薄層クロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：４）： Rf＝0.40 核磁気共鳴吸収（CDCl₃，δ（ppm））： 0.9〜2.0（17H，ｍ），2.1〜3.35（10H，ｍ），
3.61（3H，Ｓ，COOCH₃），3.83（2H，ｍ，
C₁₁−ＨとC₁₅−Ｈ），5.57〜5.73（2H，ｍ，オ
レフインプロトン）。 赤外吸収スペクトル（液膜，cm^-1）： 3430，1735，1260，1200，1170，1080，
1000，970，915、730。 質量スペクトル（20eV；ｍ／ｅ，％）： 398（M⁺，１），380（23），367（１），362（16），
269（40），265（32），237（96），219（32），202
（88），119（56），101（60），83（100）。 high resolution mass（70eV）：C₂₁H₃₄O₅S
（M⁺） calc.398.2125 found 398.2119 実施例 ３ 15（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリル−11−トリ
メチルシリル−16，17，18，19，20−ペンタノ
ル−15−シクロヘキシル−７−チアプロスタグ
ランジンE₁メチルエステル（206）及び15−エ
ピーエントの混合物の合成：− ３（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３
−シクロヘキシル−１−ヨード−トランス−１−
プロペン（210mg，0.55mmol）のエーテル溶液
（３ml）に1.4Mのｔ−ブチルリチウムのペンタン
溶液（0.8ml，1.1mmol）を加え、−70℃で1.5時間
撹拌した。これにフエニルチオ銅(1)（94.6mg）及
びヘキサメチルホスホラストリアミド（165mg）
のエーテル溶液（0.5ml）を加えた。次いでこの
溶液に４（RS）−トリメチルシリルオキシ−２−
（５−メトキシカルボニルペンチルチオ）−２−シ
クロペンテノン（170mg，0.515mmol）を加えた。
この時溶液は黄色透明になり、その後、沈澱が析
出した。更に−70℃で30分間、−40℃〜−50℃で
30分間、−30℃で20分間反応した。 反応後同様に後処理して、シリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝95：
５）にかけて単離し、15（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチ
ルシリル−11−トリメチルシリル−16，17，18，
19，20−ペンタノル−15−シクロヘキシル−７−
チアブロスタグランジンE₁メチル（48mg，
0.082mmol，16％）を得た。 実施例 ４ 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロ
ヘキシル−７−チアプロスタグランジンE₁
（111）の合成：− 子ぶたのすい臓のリパーゼ（シグマ社製）５ｇ
を0.1M塩化ナトリウム、0.05Mの塩化カルシウ
ム水溶液50mlに乳濁させ０℃で1.5時間激しく撹
拌した。これを高速冷却遠心機（9000rpm）にか
け、２℃で30分間遠心分離した。上澄液を分取し
0.1N NaOHでPH７に中和して粗酵素溶液を得
た。これに実施例２で得られた16，17，18，19，
20−ペンタノル−15−シクロヘキシル−７−チア
プロスタグランジンE₁メチルエステル（138）
（50mg，0.126mmol）の0.8mlアセトン溶液を加え
４℃で20分間超音波反応装置にて加水分解反応を
行なつた。反応液を300mlのアセトン中に注ぎ、
不溶物をセライトで別した後、得られたアセト
ン溶液を減圧濃縮した。残つた水層（約50ml）に
飽和硫酸アンモニウム水溶液と酢酸エチル（200
ml）を加えて抽出し、飽和食塩水で洗浄、乾燥
（MgSO₄）し、濃縮して、60mgの粗生成物を得
た。これを薄層クロマトグラフイ−（ヘキサン：
酢酸エチル：酢酸＝30：70：１）に付し16，17，
18，19，20−ペンタノル−15−シクロヘキシル−
７−チアプロスタグランジンE₁（111）（17mg，
0.044mmol，35％）を得た。 Rf（ヘキサン：酢酸エチル＝１：５）：0.11 核磁気共鳴吸収（CDCl₃，δ（ppm））： 0.8〜1.9（17H，ｍ），1.9〜3.1（8H，ｍ），3.7
〜4.3（2H，ｍ，C₁₁−ＨとC₁₅−Ｈ），5.53
（3H，bs，OHとCOOH），5.61（2H，ｍ，オ
レフインプロトン）。 ir（CDCl₃）：3400，2950，2860，1740，1710，
1450，1410，1345，1260，1080，1000，970，
910cm^-1 実施例 ５ 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロ
ヘキシル−７−チアプロスタグランジンE₁
（111）の15−エピーエントの合成：− 実施例４と同様の加水分解方法により16，17，
18，19，20−ペンタノル−15−シクロヘキシル−
７−チアプロスタグランジンE₁メチルエステル
（138）の15−エピーエント（32mg，0.080mmol）
から対応するカルボン酸（13mg，0.034mmol，42
％）を得た。 Rf（ヘキサン：酢酸エチル＝１：５）：0.22 核磁気共鳴吸収スペクトル（CDCl₃，δ
（ppm））： 0.8〜1.9（17H，ｍ），2.1〜3.1（8H，ｍ），3.7
〜4.2（2H，ｍ，C₁₁−ＨとC₁₅−Ｈ），4.93
（3H，bs，OHとCOOH）、5.55〜5.77（2H，
ｍ，オレフインプロトン）。 ir（neat）：3400，2950，2860，1740，1710，
1450，1410，1260，1080，1000，970，910cm
^-1. 実施例 ６ 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロ
ヘキシル−７−チアプロスタグランジンE₁メ
チルエステルＳ−オキシド（195）の合成：− 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロ
ヘキシル−７−チアプロスタグランジンE₁メチ
ルエステル（138）（50mg，0.126mmol）を10mlの
メタノールに溶解し、室温にて過ヨウ素酸ナトリ
ウム（80mg，0.38mmol）の水溶液（２ml）を加
え、２時間撹拌した。これに酢酸エチルと飽和食
塩水を加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗つ
て無水硫酸マグネシウムにて乾燥し濃縮した。こ
れをシリカゲルクロマトグラフイーに付し酢酸エ
チル−メタノール（29：１）で展開し目的化合物
（195）（32mg，0.077mmol，収率：61％）を得た。 nmr（CDCl₃、δ（ppm）： 0.8〜2.0（17H，ｍ），2.2〜2.8（1H，ｍ），3.0
（2H，ｍ），3.33（1H，ｍ），3.69（3H，ｓ），
3.85（1H，ｍ），4.17（1H，ｍ），5.60〜5.85
（2H，ｍ） ir（neat）： 3400，3060，1740，1245，1045，1020，735，
700cm^-1 mass（12eV，ｍ／ｅ，％）： 396（0.1，Ｍ−18），380（７），378（３），362
（２），269（11），237（８），218（10），202
（９），190（９），178（12），146（91），136
（28），129（20），118（22），111（100），108
（29），101（30），83（82） high resolution mass（70eV）：C₂₁H₃₂O₅S（Ｍ
−H₂O） Calc.396.1968 found 396.1949 実施例 ７ 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロ
ヘキシル−７−チアプロスタグランジンE₁メ
チルエステルＳ−オキシド（195）の15−エピ
ーエントの合成： 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロ
ヘキシル−７−チアプロスタグランジンE₁メチ
ルエステルの15−エピ鏡像体（211mg，
0.53mmol）を15mlのメタノールに溶かし、その
中に、水3.5mlに過ヨウ素酸ナトリウム（400mg，
1.9mmol）を溶かした溶液を加え、室温にて２時
間撹拌した。反応後、反応液にジクロルメタンと
塩化ナトリウム水溶液を加え抽出後硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。このも
のをシリカゲルクロマトグラフイーに付し酢酸エ
チル−メタノール（29：１）で展開し、目的化合
物（195）の15−エピ−エント（147mg，
0.355mmol，収率：67％）を得た。 nmr（CDCl₃、δ（ppm））： 0.8〜1.9（17H，ｍ），2.1〜3.2（7H，ｍ），3.0
（2H，ｍ），3.37（1H，ｍ），3.65（3H，ｓ），
3.83（1H，ｍ），4.20（1H，ｍ），5.63〜5.83
（2H，ｍ） ir（neat）： 3380，1740，1200，1170，1020，780，760cm
^-1 high resolution mass（70eV） C₂₁H₃₂O₅S
（Ｍ−H₂O） calc.396.1968 found 396.1950 実施例 ８ 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロ
ヘキシル−７−チアプロスタグランジンE₁フ
エニルエステル（144）及びその15−エピーエ
ントの合成：− (1) ４（RS）−テトラヒドロピラニルオキシ−２
−（５−カルボキシペンチルチオ）−２−シクロ
ペンテノン（686mg，2.09mmol）とフエノール
（295mg，3.14mmol）とをジクロロメタン10ml
に溶かしピリジン0.1mlを加えた。この溶液に
ジシクロシクロヘキシルカルボジイミド（860
mg，418mmol）のジクロロメタン溶液（10ml）
を０℃で加え室温で18時間撹拌した。反応後、
酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶
液、硫酸水素カリウム水溶液、食塩水の順に洗
浄し、乾燥後、濃縮してカラムクロマトグラフ
イーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（７：２）
で展開し４（RS）−テトラヒドロピラニルオキ
シ−２−（５−フエノキシカルボニルペンチル
チオ）−２−シクロペンテノン（653mg，
1.62mmol、収率：77.3％）を得た。 ir（neat）： 3350，3080，1760，1720，1595，1570，
1500，1285，1200，1160，1120，1070，
1030，960，940，870，810，750，690cm^-1 nmr（CDCl₃、δ（ppm））： 1.3〜2.1（12H，ｍ），2.5〜3.1（6H，ｍ），3.3
〜4.2（2H，ｍ），4.7〜5.1（2H，ｍ），7.0〜
7.6（6H，ｍ） (2) ３（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
３−シクロヘキシル−１−ヨード−トランス−
１−オクテン（1.4ｇ，3.68mmol）、ｔ−ブチ
ルリチウム（7.36mmol）及びdl−４−テトラ
ヒドロピラニルオキシ−２−（５−フエノキシ
カルボニルペンチルチオ）−２−シクロペンテ
ノン（1.41ｇ，3.5mmol）を用いて実施例１の
(2)と同様の反応を行ない、11−テトラヒドロピ
ラニル−15−ｔ−ブチルジメチルシリル−16，
17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロヘキ
シル−７−チアプロスタグランジンE₁フエニ
ルエステル（208）及びその15−エピーエント
の混合物1.16ｇ（1.76mmol，収率：47.9％）を
得た。 ir（neat）： 1760，1595，1500，1255，1200，1125，
1075，1035，970，840，775，690cm^-1 nmr（CDCl₃、δ（ppm））： 0.03（6H，ｓ），0.88（9H，ｓ），1.1〜1.9
（23H，ｍ），2.25〜3.05（8H，ｍ），3.2〜4.3
（4H、ｍ）4.55〜4.75（1H，ｍ），5.5〜5.7
（2H，ｍ），6.7〜7.6（5H，ｍ） (3) (2)で得られた混合物を、酢酸−水−テトラヒ
ドロフランの系で実施例１の(3)と同様の操作を
行ない、16，17，18，19，20−ペンタノル−15
−シクロヘキシル−７−チアプロスタグランジ
ンE₁フエニルエステル（144）74mg
（0.161mmol，収率：46％）及びその15−エピ
ーエント100mg（0.217mmol、収率：62％）を
得た。 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロ
ヘキシル−７−チアプロスタグランジンE₁フエ
ニルエステル（144）：− ir（neat）： 3400，3080，1755，1595，1500，1450，
1200，1165，1125，1080，1000，970，930，
890，745，690cm^-1 nmr（CDCl₃、δ（ppm））： 0.9〜2.0（17H，ｍ），2.3〜3.5（10H，ｍ），
3.6〜4.4（2H，ｍ），5.5〜5.8（2H，ｍ），6.9
〜7.6（5H，ｍ） mass（20eV；ｍ／ｅ，％）： 460（M⁺，２），442（18），424（10），377（16），
367（34），349（74），331（69），283（38），265
（38），237（65），219（100），202（72），201
（58），175（76），147（33），131（63），94（91）
，
83（63），69（52） high resolution mass（70eV）；C₂₆H₃₄O₄S（Ｍ
−H₂O） calc.442.2181 found 442.2216 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロ
ヘキシル−７−チアプロスタグランジンE₁フエ
ニルエステル（144）の15−エピーエント：− ir（neat）： 3430，3080，1755，1595，1500，1450，
1240，1200，1165，1125，1075，1020，970，
930，815，735，690cm^-1 nmr（CDCl₃，δ（ppm））： 0.9〜1.9（17H，ｍ），2.3〜3.3（10H，ｍ），
3.7〜4.2（2H，ｍ），5.6〜5.8（2H，ｍ），6.9
〜7.4（5H，ｍ） mass（20eV；ｍ／ｅ，％）： 460（M⁺，0.1），442（６），424（４），377
（６），367（11），349（31）331（30），284
（100），265（16），237（26），219（33），202
（36），201（23），175（23），147（41），131
（31），101（31），97（39），94（72），83（29），
69（68） high resolution mass（70eV）；C₂₆H₃₄O₄S calc.442.2181 found 442.2174 実施例 ９ 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロ
ヘキシル−７−チアプロスタグランジンE₁デ
シルエストテル（143）及びその15−エピーエ
ントの合成： (1) ４（RS）−テトラヒドロピラニルオキシ−２
−シクロペンテノン（2.18ｇ，12mmol）を25
mlのメタノールに溶かし、30％過酸化水素（５
ml，44mmol）を加えた後、０℃に冷却し、
2N水酸化ナトリウムを数滴加えて30分間撹拌
した。エーテルを加え食塩水で洗浄後乾燥
（MgSO₄）し、濃縮して４−テトラヒドロピラ
ニルオキシ−２，３−エポキシシクロペンタノ
ンを得た。このものをメタノール20mlに溶かし
0.5mlのトリエチルアミンを加えた後６−メル
カプトヘキサン酸デシル（1.83ｇ，6.35mmol）
の塩化メチレン（10ml）溶液を０℃で加え室温
で20時間撹拌した。濃縮後ドライカラムクロマ
トグラフイー（hex；EtoAc＝3.1）に付して４
（RS）−tetrahydropyranyloxy−２−（５−
decyloxy carbonyl pentylthio）−２−
cyclopentenone（2.25ｇ，4.81mmol，75.7％）
を得た。 nmr（CDCl₃，δ（ppm））： 0.87（3H），1.24〜1.61（28H），2.1〜2.9（6H，
ｍ），3.35〜4.2（4H，ｍ），4.5〜5.1（2H，ｍ） (2) (1)で得られる４（RS）−テトラヒドロピラニ
ルオキシ−２−（５−デシルオキシカルボニル
ペンチルチオ−２−シクロペンテノン1.224ｇ
（262mmol）、３（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−３−シクロヘキシル−１−ヨード
−トランス−１−プロペン1.09ｇ（2.88mmol）
を用いて実施例２の(1)とほぼ同様の操作を行な
い、15−ｔ−ブチルジメチルシリル−11−テト
ラヒドロピラニル−16，17，18，19，20−ペン
タノル−15−シクロヘキシル−７−チアプロス
タグランジンE₁デシルエステル（207）とその
15−エピエントの混合物1.29ｇ（1.79mmol，
収率：68.2％）を得た。 ir（neat）： 2950，2880，1740，1665，1260，1180，
1130，1080，1040，975，920，900，840，
780，740cm^-1 nmr（CDCl₃，δ（ppm））： 0.04（6H，ｓ）0.84（12H，ｓ＋ｍ），1.1〜1.8
（39H，ｍ），2.1〜2.85（8H，ｍ），3.3〜4.2
（6H，ｍ），4.61（1H，ｍ），5.47〜5.67（2H，
ｍ） (3) 上記(2)で得られた混合物を酢酸（30ml）、水
（10ml）THF（10ml）に溶かし、室温で４日間
反応させて脱保護し、実施例１の(3)とほぼ同様
の処理を行ない、16，17，18，19，20−ペンタ
ノル−15−シクロヘキシル−７−チアプロスタ
グランジンE₁デシルエステル（143）30mg
（57μmol、収率：22％）とその15−エピエント
60mg（115μmol、収率：44％）とを得た。 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロ
ヘキシル−７−チアプロスタグランジンE₁デシ
ルエステル（143）： Rf（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）：0.45 ir（neat）： 3420，2950，2880，1740，1455，1265，
1180，1135，1080，1005，975，895，740cm
^-1 nmr（CDCl₃、δ（ppm））： 0.86（3H，ｍ），1.1〜1.9（33H，ｍ），2.1〜
3.4（10H，ｍ），3.7〜4.2（4H，ｍ），5.45〜
5.75（2H，ｍ） mass（20eV；ｍ／ｅ，％）： 506（22，Ｍ−H₂O），488（70），395（25），
348（10）、330（22）、302（31），255（29），237
（100），233（25），219（39），218（33），202
（70），201（36），200（40），131（54），130
（60），115（72），111（39），102（51），97（48）
，
83（55），71（38）69（34），57（52） high resolution mass（20eV）：C₃₀H₅₀O₄S（Ｍ
−H₂O） calc.506.3434、 found 506.3520 15−エピーエント； Rf（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）：0.55 ir（neat）： 3440，2950，2870，1740，1450，1260，
1180，1130，1080，1000，975，890，735cm
^-1 nmr（CDCl₃，δ（ppm））： 0.87（3H，ｍ），1.1〜1.8（33H，ｍ），2.0〜
3.1（10H，ｍ），3.7〜4.2（4H，ｍ），5.55〜
5.75（2H，ｍ） mass（20eV；ｍ／ｅ，％）： 506（Ｍ−H₂O0，19），488（９），395（23），
238（16）、237（100），219（11），209（11），202
（26），131（12），130（11），119（10），118
（16）、111（11），83（18） high resolution mass（20eV）：C₃₀H₅₀O₄S（Ｍ
−H₂O） calc.506.3434 found 506.3344 実例施例 10 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロ
ヘキシル−７−チアプロスタグランジンE₁ベ
ンジルエステル（147）及び15−エピーエント
の合成：− (1) ４（RS）−テトラヒドロピラニルオキシ−２
−（５−カルボキシペンチルチオ）−２−シクロ
ペンテノン2.09ｇ（6.1mmol）をジクロロメタ
ン20mlに溶解し、この溶液に、イソブチルクロ
ロホルメート956mg（7mmol）のジクロロメタ
ン溶液５ml、及びトリエチルアミン808mg
（8mmol）のジクロロメタン溶液５mlを加え、
−78℃で30分間撹拌した。次いでベンジルアル
コール864mg（8mmol）のジクロロメタン溶液
５mlを加えて徐々に室温まで昇温させながら18
時間反応させた。反応後、酢酸エチルで抽出
し、抽出液を炭酸水素ナトリム水溶液、塩酸水
溶液で洗滌し、次いで乾燥、濃縮した。得られ
る粗成物をカラムクロマトグラフイーに付し、
ヘキサン−酢酸エチル（3.5：１）で展開し、
４（RS）−テトラヒドロピラニルオキシ−２−
（５−ベンジルオキシカルボニルペンチルチオ）
−２−シクロペンテノン1.30ｇ（3.11mmol，
収率：51％）を得た。 ir（neat）： 3080，3050，2950，2880，1735，1720，
1575，1280，1180，1135，1080，1030，960，
870，815，750，735，700cm^-1 nmr（CDCl₃，δ（ppm））： 1.3〜1.9（12H，ｍ），2.1〜3.0（6H，ｍ），3.3
〜4.1（2H，ｍ），4.6〜5.0（2H，ｍ），5.09
（2H，ｓ），6.93（1H，ｔ，Ｊ＝2.5Hz）、７，
32（5H，ｓ） (2) ３（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
３−シクロヘキシル−１−ヨード−トランス−
１−プロペン1.18ｇ（3.1mmol）、４（RS）−テ
トラヒドロピラニルオキシ−２−（５−ベンジ
ルオキシカルボニルペンチルチオ）−２−シク
ロペンテノン1.18ｇ（2.82mmol）を用いて実
施例２の(1)とほぼ同様の操作を行ない、11−テ
トラヒドロピラニル−15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）−16，17，18，19，20−ペンタ
ノル−15−シクロヘキシル−７−チアプロスタ
グランジンE₁ベンジルエステル（209）とその
15−エピ−エントの混合物1.45ｇを得た。 ir（neat）； 3050，1740，1455，1260，1130，1080，
1040，975，915，840，780，750，700cm^-1 nmr（CDCl₃，δ（ppm））： 0.04（6H，ｓ），0.84（9H，ｓ），0.9〜1.9
（23H，ｍ），2.1〜3.1（8H，ｓ），3.2〜4.3
（4H，ｍ），4.64（1H，ｍ），5.07（2H，ｓ）
5.4〜5.7（2H，ｍ）7.31（5H，ｓ） (3) (2)で得られた混合物1.45ｇをexample2の(2)
とほぼ同様の操作により脱保護反応に付し、
16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロ
ヘキシル−７−チアプロスタグランジンE₁ベ
ンジルエステル（147）43mg（91μmol，収率：
3.2％）、及びその15−エピーエント55mg
（116μmol，収率：4.1％）を得た。 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロ
ヘキシル−７−チアプロスタグランジンE₁ベン
ジルエステル（147）： ir（neat）： 3420，3080，1740，1450，1265，1170，
1080，1000，970，910，735，700cm^-1 nmr（CDCl₃，δ（ppm））： 0.8〜1.9（17H，ｍ），2.2〜3.1（10H，ｍ），
3.7〜4.0（2H，ｍ），5.06（2H，ｓ），5.47〜
5.73（2H，ｍ），7.29（5H，ｓ） mass（20eV；ｍ／ｅ，％）： 474（M⁺，0.1），456（４），438（２），391
（３），365（８），347（６），345（10），237
（15），202（14），111（14），107（12），91
（100），83（36） high resolution mass（70eV）：C₂₇H₃₆O₄S（Ｍ−
H₂O） calc.456.2473 found 456.2473 15−エピーエ
ント： ir（neat）： 3430，3080，1740，1455，1390，1360，
1275，1180，1140，1080，1035，980，920，
740，705cm^-1 nmr（CDCl₃，δ（ppm））： 0.8〜1.9（17H，ｍ），2.1〜3.1（10H，ｍ），
3.6〜4.0（2H，ｍ），5.07（2H，ｓ），5.53〜
5.73（2H，ｍ），7.27（5H，ｓ） mass（20eV；ｍ／ｅ，％）： 474（M⁺，0.5），456（３）438（４），391（２），
365（５），347（５），329（３），237（８），219
（12），218（13），202（11），123（12），111
（10），91（100），83（19） high resolution mass（70eV）：C₂₇H₃₈O₅S
（M⁺） calc.474.2445 found 474.2524 実施例 11 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロ
ヘキシル−２，２−ジメチル−７−チアプロス
タグランジンE₁メチルエステル（151）及びそ
の15−エピエントの合成：− (1) 23−エポキシ−４（RS）−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシシクロペンタン−１−オン1.21
ｇ（5.3mmol）をメタノール2.5mlに溶解し、
次いで冷却下に、2.2−ジメチル−６−メルカ
プトヘキサノイツク酸メチルエステル1.0ｇ
（5.3mmol）を加え、更にトリエチルアミン0.8
ml（5.8mmol）を加えて３時間撹拌した。撹拌
後、溶媒を濃縮し、水を加えて、エーテルで抽
出し、抽出液を飽和食塩水で洗滌し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、濃縮し、得られる粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９）で展開
し、４（RS）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−２−（５−メトキシカルボニル−５，５−
ジメチルペンチルチオ）−２−シクロペンテノ
ン1.364ｇ（収率：64％）を得た。 nmr（CDCl₃，δ（ppm））： 0.11（6H，ｓ），0.90（9H，ｓ），1.14（6H，
ｓ），1.3〜2.0（6H，br），228（1H，dd，Ｊ＝
19Hz，25Hz），2.6〜3.1（3H，ｍ），3.65（3H，
ｓ），4.92（1H，ｍ），6.79（1H，ｄ，Ｊ＝25
Hz） (2) (1)で得られる４（RS）−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−２−（５−メトキシカルボニル
−５，５−ジメチルペンチルチオ）−２−シク
ロペンテノン800mg（2.0mmol）、３（Ｓ）−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ−３−シクロヘキ
シル−１−ヨード−トランス−１−プロペン
836mg（2.2mmol）を用いて、実施例２の(1)と
同様の反応を行ない、11，15−ビス（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）−２，２−ジメチル−16，
17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロヘキ
シル−７−チアプロスタグランジンE₁メチル
エステル（216）及びその15−エピエント体の
混合物1.3ｇ（1.99mmol，収率：99％）を得
た。 Rf（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）0.45 ir（neat）： 2960，2950，2860，1735，1460，1360，
1255，1190，1140，1110，1065，835，775cm
^-1 nmr（CDCl₃，δ（ppm））： 0.06（12H，ｓ），0.86（18H，ｓ），1.0〜1.9
（17H，ｍ），1.13（6H，ｓ），2.3〜3.1（6H，
ｍ），3.60（3H，ｓ），3.7〜4.3（2H，ｍ），5.4
〜5.6（2H，ｍ） (3) (2)で得られる11，15−ビス（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）−２，２−ジメチル−16，17，18，
19，20−ペンタノル−15−シクロヘキシル−７
−チアプロスタグランジンE₁メチルエステル
（216）（1.3ｇ、1.99mmol）を10mlのアセトニ
トリルに溶かし、47％フツ化水素酸水溶液
（0.5ml）を加えて、室温で１時間撹拌した。同
様に酢酸エチル抽出、洗浄（炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、食塩水）、乾燥（MgSO₄）し、濃縮
して860mgの粗生成物を得た。これをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸
エチル＝１：３）に付して16，17，18，19，20
−ペンタノル−15−シクロヘキシル−２，２−
ジメチル−７−チアプロスタグランジンE₁メ
チルエステル（151）（200mg，0.47mmol，24
％）とその15−エピーエント（243mg，
0.57mmol，29％）を得た。 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロ
ヘキシル−２，２−ジメチル−７−チアプロスタ
グランジンE₁メチルエステル（151）： Rf（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）：0.25 nmr（CDCl₃，δ（ppm））： 1.11（6H，ｓ），1.2〜1.8（17H，ｍ），2.3〜
3.2（8H，ｍ），3.62（3H，ｓ），3.7〜4.2（2H，
ｍ），5.47〜5.73（2H，ｍ） ir（neat）： 3420，2950，2860，1730，1450，1280，
1240，1195，1150，1080，1000，970，890，
860，735cm^-1 mass（20eV）： 426（M⁺，１），408（20），395（１），390（14），
349（９），343（８），331（９），330（８），325
（８），311（９）297（25），283（34）265（40），
237（90），220（22），219（22），202（100），157
（28），129（34），120（32），119（60），111
（38），109（30），108（38），107（33），102
（38），97（40），96（26），95（30），83（68），55
（26） high resolution mass（70eV）：C₂₃H₃₈O₅S
（M⁺） calc.426.2444 found 426.2453 15−エピエント： Rf（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）：0.35 nmr（CDCl₃，δ（ppm））： 1.1〜1.8（17H，ｍ），1.12（6H，ｓ），2.3〜
3.1（8H，ｍ）3.63（3H，ｓ），3.7〜4.3（2H，
ｍ），5.6〜5.77（2H，ｍ） ir（neat）： 3450，2950，2860，1730，1450，1390，
1280，1240，1200，1145，1080，975，890，
860，735cm^-1 mass（20eV）： 426（M⁺，0.5），408（７），395（0.5），390
（７），349（３），343（４），331（３），311
（４），287（32），283（16），268（10），265
（10），254（10），237（27），227（26），226
（43），202（32），167（28），157（39），155
（28），129（70），111（28），102（96），97
（100），87（30），83（48），73（28），69（19），
55（62） high resolution mass（70eV）：C₂₃H₃₆O₄S（Ｍ
−H₂O） calc.408.2337 found 408.2301 実施例 12 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロ
ヘキシル−２−メチル−７−チアプロスタグラ
ンジンE₁メチルエステル（150）及びその15−
エピーエントの合成：− (1) ４（RS）−ヒドロキシ−２−（５−メトキシカ
ルボニル−５−メチルペンチルチオ）−２−シ
クロペンテノン726mg、ｔ−ブチルジメチルシ
リルクロライド596mg（3.96mmol）をヘキサメ
チルホスホラストリアミド10mlに溶解し、０℃
で20時間反応した。反応後、酢酸エチルで抽出
し、乾燥、濃縮し粗生成物2.09ｇを得た。カラ
ムクロマトグラフイーに付し、ヘキサン−酢酸
エチル（４：１）で展開し、４（RS）−ｔ−ブ
チルジメチルシロキシ−２−（５−メトキシカ
ルボニル−５−メチルペンチルチオ）−２−シ
クロペンテノン594mg（1.54mmol，収率：58.3
％）を得た。 nmr（CDCl₃，δ（ppm））： 0.11（6H，ｓ），0.87（9H，Ｓ），1.11（3H，ｄ，
Ｊ＝７Hz），1.25〜1.8（6H，ｍ），2.3〜3.0（5H，
ｍ），3.61（3H，ｓ），4.75〜5.0（1H，ｍ），6.72
（1H，ｄ，Ｊ＝2.5Hz） (2) ３（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
３−シクロヘキシル−１−ヨード−トランス−
１−プロペン642mg（1.69mmol）、４（RS）−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ−２−（５−メ
トキシカルボニル−５−メチルペンチルチオ）
−２−シクロペンテノン594mg（1.54mmol）を
用いて、example2の(1)とほぼ同様の操作を行
ない、11，15（Ｓ）−ビス（ｔ−ブチルジメチル
シリル）−２−メチル−16，17，18，19，20−
ペンタノル−15−シクロヘキシル−７−チアプ
ロスタグランジンE₁メチルエステル（215）と
その15−エピエントの混合物552mg
（0.86mmol，収率：56％）を得た。 ir（neat）： 2950，2880，1740，1580，1460，1360，
1260，1110，1070，1005，970，885，840，
780，740，670cm^-1 nmr（CDCl₃，δ（ppm））： 0.08（12H，ｓ），0.87（18H，ｓ），1.0〜1.9
（17H，ｍ），1.12（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），2.2
〜3.3（7H，ｍ），3.61（3H，ｓ），3.7〜4.1
（2H，ｍ） (3) (2)で得られた混合物1.01ｇに、47％フツ化水
素酸0.5ml、CH₃CN10mlを加え室温で２時間反
応した。反応後酢酸エチルで抽出し、抽出液を
炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水水溶液で洗
滌し、乾燥、濃縮して粗生成物625mgを得た。
これをカラムクロマトグラフイーに付し、ヘキ
サン−酢酸エチル（１：３で展開し、16，17，
18，19，20−ペンタノル−15−シクロヘキシル
−２−メチル−７−チアプロスタグランジン
E₁メチルエステル（150）73mg（0.177mmol，
収率：11.5％）及びその15−エピーエント70mg
（0.170mmol，収率：11.0％）を得た。 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロ
ヘキシル−２−メチル−７−チアプロスタグラン
ジンE₁メチルエステル（150）： Rf（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）：0.25 ir（neat）： 3400，2950，2870，1740，1450，1380，
1245，1200，1160，1080，970，895，740cm
^-1 nmr（CDCl₃，δ（ppm）： 1.15（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），1.3〜2.2（17H，
ｍ），2.4〜3.2（9H，ｍ），3.67（3H，ｓ），3.8
〜4.2（2H，ｍ），5.5〜5.8（2H，ｍ） mass（20eV；ｍ／ｅ，％）： 412（M⁺，１），394（17），376（15），329（12），
297（22），283（15），279（22），269（27），251
（35），237（34），220（34），219（35），202
（39），176（26），143（33），119（24），115
（30），111（64），109（45），108（33），83（100） high resolution mass（70eV）；C₂₂H₃₄O₄S（Ｍ
−H₂O） calc.394.2180 found 394.2239 15−エピーエ
ント： Rf（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）：0.45 ir（neat）： 3450，2950，2870，1740，1450，1380，
1245，975，740cm^-1 nmr（CDCl₃，δ（ppm））： 1.12（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），1.3〜1.8（17H，
ｍ），2.2〜3.2（9H，ｍ），3.63（3H，ｓ），3.7
〜4.3（2H，ｍ），5.6〜5.8（2H，ｍ） mass（20eV；ｍ／ｅ，％）： 412（M⁺，１），394（14），376（15），329（11）
297（17），287（16），279（19），269（19），251
（32），237（24），220（28），219（28），202
（44），180（24），143（31），111（57），109
（39），88（40），83（100） high resolution mass（70eV）：C₂₂H₃₄O₄S calc.394.2180 found 394.2089 実施例 13 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロ
ヘキシル−２，２−ジフルオロ−７−チアプロ
スタグランジンE₁メチルエステル（154）及び
その15−エピーエントの合成：− (1) ２，３−エポキシ−４（RS）−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシシクロペンタノン−１−オ
ン1.53ｇ（6.7mmol）及びメチル２，２−ジフ
ルオロ−６−メルカプトヘキサノエート1.21ｇ
（6.11mmol）を用いて、example11の(1)とほぼ
同様にして、４（RS）−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−２−（５，５−ジフルオロ−５−
メトキシカルボニルペンチルチオ）−２−シク
ロベンテノン（1.56ｇ，3.84mmol、63％）を
得た。 ir（neat）： 1775，1720 nmr（CDCl₃，δ（ppm））： 0.88（ｓ，9H）， 2.30（1H，dd，Ｊ＝18Hz，2.5Hz），2.5〜3.1
（3H，ｍ），3.83（3H，ｓ），4.90（1H，ｍ），
6.79（1H，ｄ，Ｊ＝2.5Hz） (2) ４（RS）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
−２−（５，５−ジフルオロ−５−メトキシカ
ルボニルペンチルチオ）−２−シクロペンテノ
ン408mg、３（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ−３−シクロヘキシル−１−ヨード−ト
ランス−１−プロペン418mgを用いて、
example1の(2)とほぼ同様の操作を行ない、11，
15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−16，
17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロヘキ
シル−２，2.ジフルオロ−７−チアプロスタグ
ランジンE₁メチルエステル（217）及びその15
−エピエントの混合物132mgを得た（収率20
％）。 (3) 混合物132mgを、example11の(3)と同様にし
て脱保護し、16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−シクロヘキシル−２，２−ジフルオロ−
７−チアプロスタグランジンE₁メチルエステ
ル（154）21mg収率（24.4％）及びその15−エ
ピエント23mg（収率26％）を得た。 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロ
ヘキシル−２，２−ジフルオロ−７−チアプロス
タグランジンE₁メチルエステル（154）： nmr（CDCl₃，δ（ppm））： 5.60（2H，ｍ），3.8〜4.2（2H，ｍ），3.80
（3H，ｓ），2.3〜3.0（6H，ｍ），0.9〜2.3
（17H，ｍ） ir（neat）： 3500，2950，2850，1665，1640，1450，
1350，1310，1200，1095 mass（20eV）： 434（M⁺），416，398，351，345，333，305，
290，202（100％），153 15−エピーエント： nmr（CDCl₃，δ（ppm））： 5.65（2H，ｍ），3.8〜4.2（2H，ｍ），3.80
（3H，ｓ），2.3〜2.9（6H，ｍ），0.9〜2.3
（17H，ｍ） ir（neat）： 3400，2950，2850，1760，1450，1350，
1320，1200，1095 実施例 14 17（Ｓ），20−ジメチル−７−チアプロスタグラ
ンジンE₁メチルエステル（131）の合成： (1) ４（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
２−（５−メトキシカルボニルペンチルチオ）−
２−シクロペンテノン400mg（1.09mmol）、３
（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−
ヨード−５（Ｓ）−メチル−トランス−１−ノネ
ン430mg（1.09mmol）を用いて、example1の
(2)と同様の操作により、11，15−ビス（ｔ−ブ
チルジメチルシリル）−17（Ｓ），20−ジメチル
−７−チアプロスタグランジンE₁メチルエス
テル（203）202mg（収率：29.4％）を得た。 nmr（CDCl₃，δ（ppm））： 0.1（12H，ｓ），0.85（18H，Ｓ），0.9（6H，
ｍ），１〜1.8（15H，ｍ），2.2〜3.0（8H，
ｍ），3.65（3H，ｓ），4.0〜4.4（2H，ｍ），5.6
（2H，ｍ） (2) 11，15（Ｓ）−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−17（Ｓ），20−ジメチル−７−チアプロス
タグランジンE₁メチルエステル（203）160mg
（0.25mmol）に、室温にて47％フツ化水素酸水
溶液の５％アセトニトリル溶液を20ml加え１時
間撹拌した。撹拌後水とクロロホルムを加えて
抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄後、乾燥し、溶媒を留去して得られる粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付し、17（Ｓ），20−ジメチル−７−チアブロ
スタグランジンE₁メチルエステル（131）30mg
（収率：29％）を得た。 nmr（CDCl₃，δ（ppm））： 0.9（6H，ｍ），１〜1.7（15H，ｍ）， 2.2〜
3.0（8H，ｍ），3.65（3H，ｓ），4.0〜4.4（2H，
ｍ），5.0（2H，ｍ） 実施例 15 17（Ｒ），20−ジメチル−７−チアプロスタグラ
ンジンE₁メチルエステル（134）の合成：− (1) ４（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
２−（５−メトキシカルボニルペンチルチオ）−
２−シクロペンテノン448mg及び３（Ｓ）−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ−５（Ｒ）−メチル
−１−ヨード−トランス−ノネン475mgを用い
て、example1の(2)とほぼ同様の操作を行ない、
11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
17（Ｒ），20−ジメチル−７−チアプロスタグラ
ンジンE₁メチルエステル234mg（収率：30.5％）
を得た。 nmr（CDCl₃，δ（ppm））： 0.1（12H，ｓ），0.85（18H，ｓ），0.9（6H，
ｍ），１〜1.8（15H，ｍ），2.1〜3.0（8H，
ｍ），3.65（3H，ｓ），4.0〜4.4（2H，ｍ），5.6
（2H，ｍ） (2) (1)で得られた11，15−ビス（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）17（Ｒ），20−ジメチル−７−チア
プロスタグランジンE₁メチルエステル234mgを
用いて、example14の(2)とほぼ同様にして脱保
護反応を行ない、17（Ｒ），20−ジメチル−７−
チアプロスタグランジンE₁メチルエステル
（134）54.53mg（収率：36％）を得た。 nmr（CDCl₃，δ（ppm））： 5.65（2H，ｍ），4.0〜4.3（2H，ｍ），3.63
（3H，ｓ），2.1〜2.9（8H，ｍ），1.0〜2.10
（15H，ｍ），0.8〜1.0（6H，ｍ） ir（neat）： 3400，2960，2860，1740，1460，1440，
1370，1260，1200，1180 実施例 16 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロ
ヘキシル−２，３−デヒドロ−７−チアプロス
タグランジンE₁メチルエステル（156）及びそ
の15−エピエント体の合成： (1) ４（RS）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
−２，３−エポキシシクロペンタノン2.80ｇ
（122mmol）および４−メルカプトブタン−１
−オール1.30ｇ（12.2mmol）を12mlのメタノ
ールに溶かし、撹拌しながらトリエチルアミン
1.87ml（13.5mmol）を加え30分間撹拌した。
飽和塩化アンモニウム水溶液10mlを加え濃縮し
た後、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネ
シウムで乾操し、過湯縮した。得られた油状
物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、ヘキサン−酢酸エチル（８：１）で展開
し、 ４（RS）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
−２−（４−ヒドロキシブチルチオ）−２−シク
ロペンテノン3.12ｇ（81％）を得た。 Rf（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）：0.40 nmr（CDCl₃，δ（ppm））： 0.12（ｓ，6H−Si（CH₃）₂），0.89（ｓ，9H，
SiC（CH₃）₃，1.4〜2.0（ｍ，5H，−
SCH₂CH₂CH₂CH₂OH），2.23（dd，Ｊ＝24，
19.0Hz，1H

【式】），2.69（dd，Ｊ＝ 19.0，5.4Hz，1H，

【式】），2.5〜 2.9（ｍ，2H，Ｓ−CH₂−），3.52（brt，Ｊ＝
5.4Hz，2H，−CH₂OH），4.6〜5.0（ｍ，1H，
HC−OSi），6.69（ｄ，Ｊ＝28Hz，1H，＝CH） (2) 塩化オキザリル48μl（0.55mmol）を乾燥ジク
ロロメタン２mlに溶かし−30℃に冷却し、ジメ
チルスルホキシド78μl（1.10mmol）を加え３分
間撹拌した。４（RS）−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−２−（４−ヒドロキシブチルチオ）
−２−シクロペンテノン158mg（0.5mmol）の
乾燥ジクロロメタン１ml溶液を１分間かけて加
え、−30℃で25分間撹拌した。トリエチルアミ
ン348μl（25mmol）を加え−30℃で30分間撹拌
後、飽和塩化アンモニウム水溶液５mlを加え、
ジジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ
無水硫酸ナトリムで乾燥し、過濃縮し、得ら
れた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに対し、ヘキサン−酢酸エチル（５：１）
で展開し、４（RS）−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−２−（４−オキソブチルチオ）−２−
シクロペンテノン96mg（収率：61％）を得た。 Rf（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）：0.61 ir（neat）： 1720，1575，1260cm^-1 nmr（CDCl₃，δ（ppm））： 0.10（ｓ，6H，−Si（CH₃）₂），0.88（ｓ，9H，
−SiC（CH₃）₃）、1.94（quintet，Ｊ＝7.0Hz，
2H，−CH₂CH₂CH₂）， 2.32（dd，Ｊ＝18.6，
22Hz，1H，

【式】），2.62（ｔ，Ｊ＝ 6.8Hz，2H，CH₂CHO），2.79（dd，Ｊ＝
18.6，5.8Hz，1H，

【式】），2.86 （ｔ，Ｊ＝7.4Hz，2H，−SCH₂−），4.90（dt，
Ｊ＝5.8，2.2Hz，1H，HC−OSi），6.88（ｄ，
Ｊ＝2.2Hz，1H，＝CH），9.75（ｓ，1H，
CHO） (3) 50％水素化ナトリウム96mg（2.0mmol）を乾
燥ベンゼン５mlに懸濁し、メチルジエチルホス
ホノアセテート841mg（4.0mmol）を加え、10
分間撹拌した。４（RS）−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−２−（４−オキソブチルチオ）−
２−シクロペンテノン600mg（1.91mmol）を乾
燥ベンゼン10mlに溶かし、氷冷撹拌したものの
中へ、上記の反応液を加え、さらに15分間撹拌
した。飽和塩化アンモニム水溶液で洗浄し、酢
酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、渦濃縮し、得られた油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーに付し、ヘキサン
−酢酸エチル（８：１）で展開し、４（RS）−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−（５−
メトキシカルボニル−トランス−４−ペンテニ
ルチオ）−２−シクロペンテノン531mg（収率：
75％）を得た。 ir（neat）： 1729，1659，1572，1260cm^-1 nmr（CDCl₃，δ（ppm））： 0.13（ｓ，6H，Si（CH₃）₂），0.88（ｓ，9H，
SiC（CH₃）₃），1.4〜2.0（ｍ，2H，
SCH₂CH₂CH₂），2.0〜2.5（ｍ，2H，CH₂CH
＝CH），2.27（dd，1H，Ｊ＝18.2，2.4Hz，

【式】），2.75（dd，1H，Ｊ＝18.2， 5.4Hz，

【式】），2.77（ｔ，2H，Ｊ ＝7.4Hz，SCH₂），3.63（ｓ，3H，OCH₃），
4.87（dt，1H，Ｊ＝5.6，2.2Hz，SiOCH＜），
5.80（ｄ，1H，Ｊ＝16.0Hz，CH＝
CHCO₂Me），6.74（ｄ，1H，Ｊ＝2.2Hz，

【式】），6.83（dt，1H，Ｊ＝16.0，6.8 Hz，CH＝CHCO₂Me） mass；ｍ／ｅ 370（M⁺） (4) ４（RS）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
−２−（５−メトキシカルボニル−トランス−
４−ペンテニルチオ）−２−シクロペンテノン
1.23ｇ（3.3mmol）、及び３−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−３−シクロヘキシル−１−
ヨード−トランス−１−プロペン1.63ｇ
（4.29mmol）を用いて、example1の(2)とほぼ
同様の操作を行ない、16，17，18，19，20−ペ
ンタノル−11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチル
シリル）−15−シクロヘキシル−２，３−デヒ
ドロ−７−チアプロスタグランジンE₁メチル
エステルとその15−エピーエントの混合物1.02
ｇ（収率：49％）を得た。 Rf（ヘキサン：：酢酸エチル＝５：１）：0.44 ir（neat）： 1727，1655，1260， nmr（CDCl₃，δ（ppm）： ０〜0.1（ｍ，12H，Si（CH₃）₂×２），0.87
（ｓ，18H，Ｃ（CH₃）₃×２），0.8〜2.0（ｍ，
13H，Ｃ−C₆H₁₁，SCH₂CH₂CH₂），2.0〜
3.1（ｍ，8H，

【式】＞ CHCH＝CH），3.64（ｓ，3H，−OCH₃），3.6
〜4.3（ｍ，2H，SiOCH×２），5.4〜5.7（ｍ，
2H，−CH＝CH−），5.80（ｄ，1H，Ｊ＝16.0
Hz，CH＝CHCO₂Me），6.85（dt，1H，Ｊ＝
16.0，6.0Hz，−CH＝CHCO₂Me） (5) (4)で得られる混合物1.0ｇ（1.5mmol）を用
いexample11の(3)とほぼ同様にして脱保護反応
を行ない、16，17，18，19，20−ペンタノル−
15−シクロヘキシル−２，３−デヒドロ−７−
チアプロスタグランジンE₁メチルエステル
（156）90mg（収率：14％）及びその15−エピ−
エント100mg（収率：16％）を得た。 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロ
ヘキシル−２，３−デヒドロ−７−チアプロスタ
グランジンE₁メチルエステル（156）： 融点（mp）：81.0〜83.0℃ Rf（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）：0.23 ir（CHCl₃）： 3420，1748，1715，1657cm^-1 nmr（CDCl₃，δ（ppm））： 0.8〜2.0（ｍ，13H，Ｃ−C₆H₁₁，
SCH₂CH₂CH₂），2.3〜3.1（ｍ，10H，

【式】 HOCHCHCH＝CHCHOH），3.71（ｓ，3H，
−OCH₃），3.6〜4.5（ｍ，2H，HOCH＜×
２），5.4〜5.8（ｍ，2H，−OH＝CH₂−），
5.82（ｔ，1H，Ｊ＝16.0Hz，CH＝
CHCO₂Me），6.87（dt，1H，Ｊ＝16.0，6.4
Hz，CH＝CHCO₂Me） mass（ｍ／ｅ）：396（M⁺） 15−エピーエント： Rf（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）：0.33 ir（CHCl₃）： 3450，1710，1658cm^-1 nmr（CDCl₃，δ（ppm））： 0.9〜2.0（ｍ，13H，Ｃ−C₆H₁₁，
SCH₂CH₂CH₂），2.0〜3.1（ｍ，10H

【式】 HOCHCHCH＝CHCHOH），3.63（ｅ，3H，
−OCH₃），3.5〜4.4（ｍ，2H，HOCH＜×
２），6.5〜6.8（ｍ，2H，CH＝CH），5.76
（ｄ，1H，CH，CHCO₂Me），6.81（dt，1H，
Ｊ＝15.4，6.7Hz，−CH＝CH₂CO₂Me） 実施例 17 17（Ｓ），20−ジメチル−２，３−デヒドロ−７
−チアプロスタグランジンE₁メチルエステル
（160）の合成：− (1) example16の(3)で得られる化合物を光学分割
して得られる４（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−２−（５−メトキシカルボニル−ト
ランス−４−ペンテニルチオ）−２−シクロペ
ンテノン550mg（1.48mmol）、３（Ｓ）−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ−１−ヨード−５
（Ｓ）−メチル−トランス−１−ノネン645mg
（1.63mmol）を用いてexample1の(2)とほぼ同
様の操作を行ない、11，15−ビス（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）−17（Ｓ），20−ジメチル−２，
３−デヒドロ−７−チアプロスタグランジン
E₁メチルエステル（219）130mg（収率：21％）
を得た。 nmr（CDCl₃，δ（ppm））： 0.09（17H，ｓ），0.7〜0.9（6H，ｍ），0.90
（18，ｓ），1.00〜1.9（13H，ｍ），2.00〜2.85
（6H，ｍ）3.65（3H，ｓ），3.95〜4.30（2H，
ｍ），5.50（2H，ｍ），5.80（1H，ｄ，Ｊ＝15
Hz），6.90（1H，d.t，Ｊ＝15Hz，６Hz） (2) (1)で得られる11，15−ビス（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）−17（Ｓ），20−ジメチル−２，３
−デヒドロ−７−チアプロスタグランジンE₁
メチルエステル（219））130mgを、５％フツ化
水素酸水溶液、15mlアセトニトリルを用いて
example11の(3)と同様にして脱保護反応に付
し、17（Ｓ），20−ジメチル−２，３−デヒドロ
−７−チアプロスタグランジンE₁メチルエス
テル（160）54mg（収率：63％）を得た。 Rf（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）：0.3 ir（neat）： 3450，2950，2900，1740，1720，1660，
1440，1320，1270，1200cm^-1 nmr（CDCl₃，δ（ppm））： 0.8〜1.0（6H，ｍ），1.0〜2.80（13H，ｍ），
2.1〜2.9（6H，ｍ），3.65（3H，ｓ），4.0〜4.3
（2H，ｍ），5.65（2H，ｍ），5.85（1H，ｄ，
Ｊ＝15Hz），6.95（1H，dt，Ｊ＝15Hz，６Hz） 実施例 18 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロ
ヘキシル−７−チアプロスタグランジンE₁の
モルホリンアミド（179）及びその15−エピエ
ント体の合成： (1) ４（RS）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
−２−（５−カルボキシペンチルチオ）−２−シ
クロペンテノン（492mg，1.37mmol）を、塩化
メチレン（５ml）に溶かし、−40℃に冷却した
後、イソブチルクロロホルメート（307mg，
225mmol）、トリエチルアミン（303mg，
3.0mmol）、次いでモルホリン（653mg，
7.5mmol）を加え、徐々に室温にまで昇温しな
がら20時間撹拌した。同様に酢酸エチル抽出、
洗浄（希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、食
塩水）、乾燥（MgSO₄）を行なつて972mgの粗
生成物を得、このものをシリカゲルカラムクロ
トグラフイー（hex：EtoAc＝１：１）に付し
て４（RS）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
−２−（５−モルホリノカルボニルペンチルチ
オ）−２−シクロペンテノン576mg（1.35mmol，
収率：98％）を得た。 ir（neat）： 3070，2980，2950，2880，1720，1645，
1575，1460，1435，1360，1300，1280，
1260，1235，1180，1120，1080，950，910，
835，780，735cm^-1 nmr（CDCl₃，δ（ppm））： 0.13（6H，ｓ），0.88（9H，ｓ），1.4〜1.8
（6H，ｍ），2.0〜3.0（6H，ｍ），３，３〜３，
７（8H，ｍ），4.77〜5.0（1H，ｍ），6.76（1H，
ｄ，Ｊ＝３Hz） (2) ４（RS）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
−２−（５−モルホリノカルボニルペンチルチ
オ）−２−シクロペンテノン609mg
（1.43mmol）、３（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−３−シクロヘキシル−１−ヨード
−トランス−１−プロペン418mg（1.1mmol）
を用いてexample2の(1)とほぼ同様にして11，
15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−16，
17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロヘキ
シル−７−チアプロスタグランジンE₁のモル
ホリンアミド（210）及びその15−エピエント
体の混合物330mg（0.49mmol、収率：44.5％）
を得た。 Rf（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）：0.50 ir（neat）： 2950，2870，1740，1650，1460，1430，
1360，1255，1120，1070，970，885，840，
775，735，665cm^-1 nmr（CDCl₃，δ（ppm））： 0.07（12H，ｓ），0.88（18H，ｓ），0.9〜1.9
（17H，ｍ），2.1〜2.8（8H，ｍ），3.3〜4.2
（10H，ｍ），5.4〜5.65（2H，ｍ） (3) (2)で得られた混合物330mgに、室温にて47％
フツ化水素酸水溶液0.5ml、アセトニトリル10
mlを加え室温で30分間撹拌した。撹拌後、水と
酢酸エチルを加えて抽出し、抽出液を炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥し、次いで溶媒を留去して
粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付し酢酸エチルで展開して16，17，
18，19，20−ペンタノル−15−シクロヘキシル
−７−チアブロスタグランジンE₁のモルホリ
ンアミド（179）59mg（0.130mmol、収率：27
％）及びその15−エピエント体49mg
（0.108mmol、収率：22％）を得た。 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロ
ヘキシル−７−チアプロスタグランジンE₁のモ
ルホリンアミド（179）： Rf（酢酸エチル）：0.15 nmr（CDCl₃，δ（ppm））： 0.8〜1.9（17H，ｍ），2.1〜3.2（10H，ｍ），
3.2〜4.4（10H，ｍ），5.5〜5.75（2H，ｍ） ir（neat）： 3420，2950，2880，1740，1630，1440，
1360，1300，1275，1240，1120，1085，
1070，1035，970，895，845，735cm^-1 mass（20eV）： 435（Ｍ−H₂O，10）417（10），406（２），352
（13），324（46），237（11），217（21），216
（100），200（６），184（31），142（12），129
（29），88（48） high resolution mass（70eV）：C₂₄H₃₇NO₄S
（Ｍ−H₂O） calc.435.2445、 found 435.2448 15−エピ
エント体： Rf（酢酸エチル）：0.25 nmr（CDCl₃，δ（ppm））： 0.8〜1.9（17H，ｍ），2.1〜3.2（10H，ｍ），
3.3〜4.3（10H，ｍ），5.55〜5.75（2H，ｍ） ir（neat）： 3430，2950，2880，1745，1630，1445，
1360，1300，1275，1235，1120，1070，
1035，895，845cm^-1 mass（20eV）： 435（Ｍ−H₂O，９），417（９），406（２），
352（12），324（38），237（９），217（20），216
（100），200（５），184（25），142（９），129
（21），88（37） high resolution mass（70eV）：C₂₄H₃₇NO₄S
（Ｍ−H₂O） calc.435.2445、 found 435.2448 実施例 19 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロ
ヘキシル−７−チアプロスタグランジンE₁の
５，６−ジヒドロフエナンスリジンアミド
（180）及びその15−エピエントの合成：− (1) ４（RS）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
−２−（５−カルボキシペンチルチオ）−２−シ
クロンテノン2.12ｇ（5.92mmol）を30mlのジ
クロロメタンに溶かし、−40℃に冷却した。そ
の中にイソブチルクロロホルメート970mg
（920μl，7.10mmol）とトリエチルアミン896mg
（1.24ml，8.88mmol）を加え、−40℃で30分間
撹拌した。その中に5.6−ジヒドロフエナンス
リジン1.29ｇ（7.10mmol）のジクロロメタン
溶液10mlを加え、20時間かけて室温まで徐々に
昇温した。反応後酢酸エチルを加え、希塩酸、
炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して、
得られる粗生成物をカラムクロマトグラフイー
に付し、ヘキサン−酢酸エチル（４：１）で展
開し、４（RS）−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ−２−（５−カルボキシペンチルチオ）−２
−シクロペンテノンの５，６−ジヒドロフエナ
ンスリジンアミド2.657ｇ（5.1mmol，収率：
86％）を得た。 ir（neat）： 3180，2950，2910，2870，1720，1660，
1600，1575，1490，1460，1440，1390，
1360，1280，1260，1220，1190，1175，
1080，945，905，835，815，780，765，740，
665cm^-1 nmr（CDCl₃，δ（ppm））： 0.12（6H，ｓ），0.88（9H，ｓ），1.2〜1.8
（6H，ｍ），2.3〜3.0（6H，ｍ），4.75〜5.0
（3H，bs），6.72（1H，ｄ，Ｊ＝2.5Hz），7.2
〜7.4（6H，ｍ），7.6〜7.9（2H，ｍ） (2) (1)で得られる４（RS）−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−２−（５−カルボキシペンチル
チオ）−２−シクロペンテノンの５，６−ジヒ
ドロフエナンスリジンアミド2.657ｇ
（5.1mmol）、３（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−３−シクロヘキシル−１−ヨード−
トランス−プロペン2.52ｇ（6.63mmol）を用
いて、example2の(1)とほぼ同様の操作を行な
い、11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−16，17，18，19，20−ペンタノル−15−
シクロヘキシル−７−チアプロスタグランジン
E₁の５，６−ジヒドロフエナンスリジンアミ
ド（211）とその15−エピエントの混合物2.79
ｇ（3.6mmol，収率：70.6％）を得た。 ir（neat）： 3190，3150，2950，2870，1740，1660，
1605，1490，1460，1445，1390，1255，
1220，1190，1110，1070，1050，1005，970，
940，885，835，775，740，670cm^-1 nmr（CDCl₃，δ（ppm））： 0.07（12H，ｓ），0.89（18H，ｓ），1.1〜1.9
（17H，ｍ），2.3〜2.8（8H，ｍ），3.7〜4.2
（2H，ｍ），4.9（2H，bs），5.4〜5.7（2H，
ｍ），7.2〜7.5（6H，ｍ），7.6〜7.9（2H，ｍ） (3) (2)で得られる混合物775mg（1.0mmol）を、
アセトニトリル10ml、47％フツ化水素酸水溶液
0.5mlにより脱保護反応し、，16，17，18，19，
20−ペンタノル−15−シクロヘキシル−７−チ
アプロスタグランジンE₁の５，６−ジヒドロ
フエナンスリジンアミド（180）175mg
（0.32mmol、収率：32％）及びその15−エピエ
ント188mg（0.34mmol、収率：34％）を得た。 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロ
ヘキシル−７−チアプロスタグランジンE₁の5.6
−ジヒドロフエナンスリジンアミド（180）： Rf（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）：0.20 ir（neat）： 3440，3100，3050，2950，2870，1740，
1640，1605，1490，1445，1395，1245，
1195，1085，1050，1010，970，910，765cm
^-1 nmr（CDCl₃，δ（ppm））： 0.8〜1.9（17H，ｍ），2.2〜3.6（10H，ｍ），
3.6〜4.5（2H，ｍ）4.89（2H，bs），5.45〜
5.75（2H，ｍ），7.1〜7.5（6H，ｍ），7.6〜7.9
（2H，ｍ） 15ーエピエント： Rf（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）：0.35 ir（neat）： 3440，3100，3050，2950，2880，1740，
1640，1605，1490，1445，1395，1225，
1195，1085，1010，975，910，765cm^-1 nmr（CDCl₃，δ（ppm））： 0.8〜1.8（17H，ｍ），2.1〜3.5（10H，ｍ），
4.81（2H，bs），3.6〜4.4（2H，ｍ），5.5〜5.7
（2H，ｍ），7.1〜7.45（6H，ｍ），7.6〜7.9
（2H，ｍ） 実施例 20 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロ
ヘキシル−７−チアプロスタグランジンE₁の
アミド（178）及びその15−エピエントの合
成：− (1) example19の(2)で得られる11，15−ビス（ｔ
−ブチルジメチルシリル）−16，17，18，19，
20−ペンタノル−15−シクロヘキシル−７−チ
アプロスタグランジンE₁の５，６−ジヒドロ
フエナンスリジンアミド（211）とその15−エ
ピエントの混合物775mg（1.0mmol）をアセト
ニトリル19ml、水１ml及びテトラヒドロフラン
２mlの混合溶媒に溶かし、０℃でその中に硝酸
第２セリウムアンモニウム水和物1.81ｇ
（3.3mmol）を加えて０℃で20分間、室温で５
分間撹拌した。反応後、酢酸エチルを加え、次
いで１規定塩酸、食塩水で洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥、次いで濃縮し、粗生成物664mg
を得た。この粗生成物のうち616mgをカラムク
ロマトグラフイーに付し、ヘキサン−酢酸エチ
ル（２：１）で展開し、11，15−ビス（ｔ−ブ
チルジメチルシリル）−16，17，18，19，20−
ペンタノル−15−シクロヘキシル−７−チアプ
ロスタグランジンE₁とその15−エピエントの
混合物340mg（0.56mmol，収率：56％）を得
た。 ir（neat）： 3000，2950，2890，1745，1715，1465，
1260，1120，1070，885，840，780，740cm^-1 nmr（CDCl₃，δ（ppm））： 0.04（12H，ｓ），0.83（18H，ｓ），0.9〜1.9
（17H，ｍ），2.1〜3.5（8H，１），3.6〜4.4
（2H，ｍ），5.3〜5.6（2H，ｍ），9.50（1H，
ｂ） (2) (1)で得られる混合物229mg（0.37mmol）を塩
化メチレン３mlに溶かし−40℃に冷却した。そ
の中にイソブチルクロロホルメート76mg（73μ
、0.56mmol）、次いでトリエチルアミン71mg
（100μl，0.7mmol）を加え、30分間撹拌した。
その後アンモニア水１mlを加え、18時間かけて
室温にまで徐々に昇温した。反応後、酢酸エチ
ルを加えて抽出し、抽出液を希塩酸、炭酸水素
ナトリウム水溶液次いで食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、濃縮して410mgの粗生
成物を得た。これをドライカラムクロマトグラ
フイーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（１：
１）で展開し、11，15−ビス（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）−16，17，18，19，20−ペンタノ
ル−15−ジクロヘキシル−７−チアプロスタグ
ランジンE₁のアミドとその15−エピエントの
混合物176mg（0.288mmol，収率：78％）を得
た。 Rf（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）：0.20 ir（neat）： 3370，3220，2960，2890，1750，1670，
1620，1465，1410，1365，1260，1120，
1075，1010，975，940，890，840，780，
740，670cm^-1 nmr（CDCl₃，δ（ppm））： 0.06（12H，ｓ），0.86（18，ｓ），0.9〜1.9
（17H，ｍ），3.7〜4.4（2H，ｍ），5.55〜5.80
（2H，ｍ）、6.08（1H，bs），6.40（1H，bs） (3) (2)で得られる混合物176mg（0.288mmol）を、
アセトニトリル10ml、47％フツ化水素酸0.5ml
にて脱保護反応し、16，17，18，19，20−ペン
タノル−15−シクロヘキシル−７−チアプロス
タグランジンE₁のアミド（178）50mg
（0.13mmol、収率：35％）及びその15−エピエ
ント50mg（0.13mmol、収率：35％）を得た。 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロ
ヘキシル−７−チアプロスタグランジンE₁のア
ミド（178）： Rf（酢酸エチル：メタノール＝10：１）：0.18 ir（neat）： 3400，2950，2880，1740，1665，1615，
1455，1410，1150，1085，1000，975，910cm
^-1 nmr（CDCl₃，δ（ppm））： 0.8〜1.9（17H，ｍ），1.9〜3.1（8H，ｍ），3.5
〜4.3（2H，ｍ），5.4〜5.9（6H，ｍ） 15ーエピエント： Rf（ヘキサン：メタノール＝10：１）：0.23 ir（CDCl₃）： 3400，2950，2880，1740，1665，1615，
1455，1410，1150，1085，1005，975，910cm
^-1 nmr（CDCl₃，δ（ppm））： 0.8〜1.9（17H，ｍ），1.9〜3.1（8H，ｍ），3.7
〜4.3（2H，ｍ），5.45〜5.85（6H，ｍ） 実施例 21 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロ
ヘキシル−７−チアプロスタグランジンE₁
（111）及びその15−エピ−エントの合成：− example20の(1)で得られる11，15−ビス（ｔ−
ブチルジメチルシリル）−16，17，18，19，20−
ペンタノル−15−シクロヘキシル−７−チアプロ
スタグランジンE₁87mg（142μmol）を２mlのアセ
トニトリルに溶かし、47％フツ化水素酸0.1mlを
加え、30分間室温で撹拌した。反応後酢酸エチル
で抽出し、抽出液を炭酸水素ナトリウム、食塩水
で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して65
mgの粗生成物を得た。この粗生成物を薄層クロマ
トグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：５）
に付し、16，17，18，19，20−ペンタノル−15−
シクロヘキシル−７−チアプロスタグランジン
E₁（111）10mg（26μml、収率：18％）及びその15
−エピーエント12mg（31μmol、収率：22％）を
得た。これらの化合物を物性データはexample4，
example5で得られる化合物の物性データとそれ
ぞれ一致した。 実施例 22 １，16，17，18，19，20−ヘキサノル−２−ヒ
ドロキシメチル−15−シクロヘキシル−７−チ
アプロスタグランジンE₁（185）及びその15−
エピエントの合成：− (1) ２，３−エポキシ−４（RS）−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシシクロペンタン−１−オン
1.26ｇ（5.94mmol）及び５−ヒドロキシ−ペ
ンタンチオール804mg（6.0mmol）をメタノー
ル10mlに溶解し、トリエチルアミン606mg
（6mmol）を加えた。10分間反応した後、溶媒
を留去し粗生成物2.1ｇを得た。この粗生成物
をドライカラムクロマトグラフイーに付し、ヘ
キサン−酢酸エチル（７：３）で展開し、４
（RS）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２
−（６−ヒドロキシヘキシルチオ）−２−シクロ
ペンテノン710mg（2.16mmol、収率：31％）を
得た。 nmr（CDCl₃，δ（ppm））： 0.90（9H，ｓ），1.4（8H，bs），2.5（1H，dd，
Ｊ＝3.16Hz），２〜３（3H），3.6（2H，ｔ，Ｊ
＝７Hz），2.8（1H，dd，Ｊ＝4.16Hz），4.9
（1H，ｍ），6.77（1H，ｄ，Ｊ＝2.5Hz） (2) 上記(1)で得られる２−（６−ヒドロキシヘキ
シルチオ）−４（RS）−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−２−シクロペンテノン440mg
（1.28mmol）とｔ−ブチルジメチルシリルクロ
リド225mg（1.50mmol）とをイミダゾール204
mg（3.0mmol）の存在下DMF3ml中で室温で２
時間処理した。反応後、反応液をヘキサンで抽
出し、粗生成物640mgを得、このものを薄層ク
ロマトグラフイー（シクロヘキサン：酢酸エチ
ル＝４：６）で精製して437mg（75％）の目的
の２−（６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
ヘキシルチオ）−４（RS）−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−２−シクロペンテノンを得た。 nmr（60MHz，ppm，CCl₄）： 6.67（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），4.85（1H，ｍ），
3.5（2H，ｍ），3.0〜2.5（2H），22（2H，dd，
Ｊ＝２Hz，18Hz），1.7〜1.2（8H），0.9（18），
0.08（12H） mass（20eV，ｍ／ｅ）：458（M⁺） (3) (2)で得られる２−（６−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシヘキシルチオ）−４（RS）−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ−２−シクロペンテ
ノン437mg及び３（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−３−シクロヘキシル−１−ヨード
−トランス−１−プロペン363mgを用いて、
example1の(2)とほぼ同様の操作を行ない、１，
16，17，18，19，20−ヘキサノル−２，11，15
−トリス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−７−
チアプロスタグランジンE₁とその15−エピ−
エントの混合物390mg（収率：57.5％）を得た。 nmr（CDCl₃，δ（ppm））： 0.09（18H，ｓ），0.9（27H），1.0〜2.0（19H，
ｍ），2.1〜2.9（6H，ｍ），3.4〜3.8（4H，ｍ），
5.65（2H，ｍ） (3)で得られる混合物を用いて、example11の(3)
とほぼ同様にして脱保護反応を行ない、 １，16，17，18，19，20−ヘキサノル−２−ヒ
ドロキシメチル−15−シクロヘキシル−７−チア
プロスタグランジンE₁（185）40mg（収率：19.3
％）とその15−エピ−エント43mg（収率：21.2
％）を得た。 １，16，17，18，19，20−ヘキサノル−１−ヒ
ドロキシメチル−15−シクロヘキシル−７−チア
プロスタグランジンE₁（185）： ir（neat）： 3400，2950，2850，1740，1585，1510，
1440，1350nmr（CDCl₃，δ（ppm））：1.0〜
2.10（19H，ｍ），2.3〜2.95（6H，ｍ），3.5〜
3.8（4H，ｍ），5.65（2H，ｍ）、15−エピ−エ
ント：nmr（CDCl₃，δ（ppm））：2.0〜3.0
（6H，ｍ），3.4〜3.8（4H，ｍ），5.70（2H，
ｍ） 実施例 23 １，16，17，18，19，20−ヘキサノル−２−ア
セトキシメチル−15−シクロヘキシル−７−チ
アプロスタグランジンE₁（186）及びその15−
エピエントの合成：− (1) 実施例22の(1)で得られる４（RS）−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−２−（６−ヒドロキ
シヘキシルチオ）−２−シクロペンテノン700mg
（2.13mmol）、無水酢酸1020mg（10mmol）及
びピリジン1580mg（20mmol）を混合し、室温
にて２時間撹拌した。反応後、メタノールを加
えて溶媒を留去し、ほとんど純品の４−ｔ−プ
チルジメチルシリルオキシ−２−（６−アセト
キシヘキシルチオ）−２−シクロペンテノン795
mgを得た。 nmr（CDCl₃，δ（ppm））： 0.9（9H，ｓ），1.46（8H，bs），2.01（3H，
ｓ），2.53（1H，dd，Ｊ＝25，16Hz），2.85
（1H，dd，Ｊ＝3.16Hz），２〜３（2H），4.00
（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz），4.9（1H，ｍ），6.77
（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz） (2) ４（RS）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
−２−（６−アセトキシヘキシルチオ）−２−シ
クロペンテノン370mg（0.95mmol）、３（Ｓ）−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−シクロ
ヘキシル−１−ヨード−トランス−１−プロペ
ン456mg（1.2mmol）を用いてexampel1の(2)と
ほぼ同様にして11，15−ビス（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）−１，16，17，18，19，20−ヘキ
サノル−２−アセトキシメチル−15−シクロヘ
キシル−７−チアプロスタグランジンE₁（213）
とその15−エピエントの混合物387mg
（0.60mmol、収率：63％）を得た。 Rf（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）：0.50 nmr（CDCl₃，δ（ppm））： 0.88（18H，ｓ），1.0〜2.0（17H），2.03（3H，
ｓ），2.2〜2.9（6H），4.05（2H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），3.7〜4.2（2H），5.58（2H，ｍ） mass（20eV，ｍ／ｅ）： 640（M⁺），625（M⁺−15），583（M⁺−57） (3) (2)の混合物387mg（0.60mmol）を、酢酸３
ml、水１ml、テトラヒドロフラン１mlを用いて
脱保護し、１，16，17，18，19，20−ヘキサノ
ル−２−アセトキシメチル−15−シクロヘキシ
ル−７−チアプロスタグランジンE₁（186）27
mg（0.066mmol、収率：11％）及びその15−エ
ピエント25mg（0.061mmol、収率：10％）を得
た。 １，16，17，18，19，20−ヘキサノル−２−ア
セトキシメチル−15−シクロヘキシル−７−チア
プロスタグランジンE₁（186）： Rf（ヘキサン：酢酸エチル＝２：８）：0.20 nmr（CDCl₃，δ（ppm））： 0.8〜2.0（19H），12.03（3H，ｓ），2.1〜3.0
（6H），3.4（2H），4.02（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
5.60（2H，ｍ） mass（20eV，ｍ／ｅ）： 412（M⁺），394（M⁺−18），376（M⁺−18−18） 15−エピエント： Rf（ヘキサン：酢酸エチル＝２：８）：0.25 ir（neat）： 0.8〜2.0（19H），2.02（3H，ｓ），２，２〜3.1
（8H） nmr（CDCl₃，δ（ppm））： 4.05（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），5.68（2H，ｍ）
412（M⁺），394（M⁺−18），376（M⁺−18−18） 実施例 24 血圧降下作用の測定 (i) 麻酔下での静脈内注入により、本発明のチア
プロスタグランジンE₁誘導体のラツトの血圧
及び心拍数に対する作用を調べた。 すなわち、体重約250ｇの雄性wistar系ラツ
トを用い、このラツトにurethane 500mg／Kg
及びα−chloralsse100mg／Kgを復腔内投与し、
麻酔して固定した。 被検化合物は、少量のエタノールに溶解後、
生理的食塩溶液にて希釈し、最終的にエタノー
ルの量が５％以下の濃度にして、大腿静脈内に
挿入したカテーテルを介し、ラツトの静脈内に
注入した。 ラツトの総頚動脈内に挿入したカテーテルを
介して、圧トランスジユーサーにて血圧を測定
し、またその血圧波形より心拍数を測定した。 そして、被検化合物の血圧に対する作用を、
被検化合物の投与前の平均血圧の値に対し平均
血圧を20％下降させる被検化合物の用量（ｐ−
ED₂₀.μｇ／Kg）として示した。また心拍数に
対する作用は、投与前の心拍数に対し心拍数を
10％増加させる被検化合物の用量（Ｈ−ED₁₀.
μｇ／Kg）として示した。 結果は第１表に示した通りである。 (ii) 無麻酔下のラツトに、本発明のチアプロスタ
グランジンE₁誘導体を経口投与し、血圧に対
する作用を調べた。 すなわち、体重約250ｇの雄性wistar系ラツ
トを実験に供した。これらのラツトは実験16時
間前より絶食しておいた。このラツトを、エー
テル麻酔下に大腿動脈内にカテーテルを挿入
し、ボールマンケージ内に拘束し、次いで覚醒
後１前間以上経過した後、被検化合物を経口投
与した。被検化合物は少量のエタノールに溶解
後、水で希釈し、最終的にエタノールの量を５
％以下にして経口投与した。平均血圧は大腿動
脈内に挿入したカテーテルを介して圧トランス
ジユーサーにて測定した。 結果は第２表に示した通りである。

【表】 第２表より、本発明の化合物（138）は、持
続性（特にDoseが10mg／Kgp.o.の場合）の血圧
下降作用を示す。 (iii) Dexycholticosteron acetateによる
（DOCA）高血圧ラツトに無麻酔下で、本発明
のチアプロスタグランンジンE₁誘導体を経口
投与し血圧に対する作用を調べた。 体重約160ｇの雄性wistar系ラツトを用い
DOAC高血圧ラツトを作製した。すなわち、
一腎を摘出したラツトにDOCAを週二回10
mg／Kg皮下投与し、１％食塩溶液を飲水させて
４週間以上飼育し、高血圧を発症させた。平均
血圧の測定は上記(ii)と同様にして行なつた。 結果は第３表に示した通りである。

【表】 第３表より、本発明の化合物（138）は、高
血圧の状態において著名な血圧下降作用を示
す。 実施例 25 in vitro 血小板凝集阻止作用 被検薬のin vitro 血小板凝集阻害作用を兎を
用いて検定した。即ち体重2.5〜3.5Kgの日本在来
白色雄性家兎の耳静脈により3.8％クエン酸三ナ
トリウム溶液１に対して血液９の割合で採血し、
1000rpm10分遠心分離後上層部をPRP（富血小板
血漿）として取り分けた。下層部はさらに
2800rpm10分間遠心分離し二層に分かれる上層部
をPPP（乏血小板血漿）として取り分けた。血小
板数は６〜７×10⁵／μlにPPPで稀釈調整した。
調整後のPRP250μlに被検薬25μlを加えて37℃で
２分間preincubationした後ADP10μM（final）を
添加してアクリゴメーターで透過度の変化を記録
した。なお、被検薬物はエタノールに10mg／mlと
なるように溶解した後、リン酸緩衝液（PH7.4）
にて順次稀釈して使用した。凝集阻害率は下記式
にて求めた。 阻害率（％）＝（１−Ｔ／T₀）×100 T₀：（リン酸緩衝液添加系）の透過度 Ｔ：被検薬添加系の透過度 阻害率が50％を越す薬物の最低濃度をIC₅₀値と
して示した。結果は第４表に示す。

【表】 第４表から明らかなように本発明の化合物は、
11−デオキシ−7S−プロスタグランジンE₁類に
比べ、はるかに強力なplatelet aggregation
inhibiting actionを有している。 実施例 26 extra vivo血小板凝集阻止作用 ７−チアプロスタグランジンE₁誘導体のextra
vivoにおける血小板凝集阻止作用をモルモツトを
用いて測定した。即ち、17時間絶食した体重350
〜450ｇのハートレイ系モルモツトに、エタノー
ルに溶解後生理食塩水で30％アルコール溶液とし
た被検薬及びコントロールとして30％アルコール
溶液のみを１ml／Kgの投与量で経口投与した。 投与後、１時間目及び４時間目に心臓穿刺法に
より3.8％クエン酸三ナトリウム１に対して血液
９の割合で採血し、700rpm10分間遠心分離した。
上層部をPRP（富血小板血漿）として取り分けた
後、下層部はさらに2800rpm10分間遠心分離し二
層に分かれる上層部をPPP（乏血小板血漿）とし
て取り分けた。 得られたPRP250μlをアグリゴメーターキユペ
ツトに取り、37℃で２分間incubationした後
0.1Mトリス−塩酸緩衝液（PH8.0）にて溶解し調
整した10μM ADP2ナトリウム溶液25μlを加えて
凝集曲線曲線を３分間記録した。その時間内にお
ける血小板の最大凝集度を読みとり血小板凝集阻
止率を下記式にて算出した。 血小板凝集阻止率（％）＝（１−T_D／T_C）×100 T_C：コントロール（30％アルコール溶液のみ
の投与）群の透過度 T_D：被検薬投与群の透過度 結果を第５表に示す。

【表】 第５表から明らかなよう、本発明の化合物は
extra vivoにおいても、強力な、かつ持続性の
platelet aggregation inhibiting actionを有して
いる。 実施例 27 （錠剤の製造） １錠が次の組成よりなる錠剤を製造した。 活性成分 ５mg 乳 糖 300mg ジヤガイモデンプン 80mg ポリビニルピロリドン 10mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 400mg 活性成分、乳糖およびジヤガイモデンプンを混
合し、これをポリビニルヒロリドンの20％エタノ
ール溶液で均等に湿潤させ、20メツシユのフルイ
を通し、45℃にて乾燥させ、かつ再び20メツシユ
のフルイを通した。こうして得た顆粒をステアリ
ン酸マグネシウムと混和し、錠剤に圧縮した。 活性成分として、代表的に、化合物（138）を
用いた。 実施例 28 （カプセル剤の製造） １カプセルが次の組成を含有する硬質ゼラチン
カプセルを製造した。 活性成分 10mg 微晶セルロース 300mg 無定形珪酸 ５mg 315mg 細かく粉末化した形の活性成分、微晶セルロー
ス及び末プレスの無定形珪酸を十分に混合し、硬
質ゼラチンカプセルに詰めた。 活性成分として、代表的に化合物（144）を用
いた。 実施例 29 （散剤の製造） 次の組成よりなる散剤を製造した。 活性成分 10mg ラクトース 100mg トウモロコシ澱粉 100mg ヒドロキシプロピルセルロース 10mg 220mg 活性成分、ラクトース及びトウモロコシ澱粉を
混合し、次いでこれにヒドロキシプロピルセルロ
ース水溶液を添加混合し、乾燥して散剤を製造し
た。 活性成分として、化合物（144）を用いた。 実施例 30 実施例１の(2)と同様の手順により３（Ｓ）−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ−５，５−ジメチル
−１−ヨード−（Ｅ）−１−ノネン（716mg，
1.74mmol；〔α〕²² _D−33.5゜（MeOH，0.52））と４
（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−
（５−メトキシカルボニルペンチルチオ）−２−シ
クロペンテノン（500mg，1.34mmol）から11，15
−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−17，17，
20−トリメチル−７−チアプロスタグランジン
E₁メチルエステル（605mg，0.918mmol，69％）
を得た。 NMR（CDCl₃，δ（ppm））： 0.06（12H，ｓ），0.90（27H，ｓ），1.1〜1.9
（14H，ｍ），2.1〜2.9（8H，ｍ）3.70（3H，
ｓ），4.25（2H，ｍ），5.65（2H，ｍ）。 IR（neat）： 1740，1460，1360，1255，1110，1070，885，
835，775cm^-1。 実施例 31 実施例11の(3)と全く同様の手順により、実施例
30で得られた11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチル
シリル）−17，17，20−トリメチル−７−チアプ
ロスタグランジンE₁メチルエステル（426mg，
0.646mmol）を50mlのアセトニトリルに溶かし、
47％フツ化水素酸水溶液（2.5ml）を加えて室温
にて１時間半撹拌した。同様の後処理により17，
17，20−トリメチル−７−チアブロスタグランジ
ンE₁メチルエステル（197mg，0.460mmol、71％）
得た。 NMR（CDCl₃，δ（ppm））： 0.9（6H，ｓ），0.8〜1.0（3H，ｍ），1.2（6H，
ｍ），1.4〜1.7（8H，ｍ），2.15〜3.1（10H，
ｍ），3.65（3H，ｓ），3.9〜4.5（2H，ｍ），
5.65（2H，ｍ）。 IR（neat）： 3400，1740，1440，1365，1260，1200，
1175，1080，970，910，730cm^-1。 Mass（20eV；ｍ／ｅ，％）： 428（M⁺，３），410（17），397（２），392（８），
339（12），267（28），250（24），249（24），237
（26），151（48），141（47），129（44），99（96）
，
57（100）。 high resolution mass（C₂₃H₄₀O₅S）： 計算値 428.2597， 実測値428，2610 実施例 32 実施例１の(2)と同様の手順により３（Ｓ）−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ−３−シクロペンチ
ル−１−ヨード（Ｅ）−１−プロペン（637mg，
1.74mmol；〔α〕²² _D43.4゜（MeOH、C0.62））と４
（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−
（５−メトキシカルボニルペンチルチオ）−２−シ
クロペンテノン（500mg，1.34mmol）から11，15
−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−16，17，
18，19，20−ペンタノル−15−シクロペンチル−
７−チアプロスタグランジンE₁メチルエステル
（703mg，1.15mmol，86％）を得た。 NMR（CDCl₃，δ（ppm））： 0.06（12H，ｓ），0.88（18H，ｓ），1.3〜1.8
（15H，ｍ），2.1〜3.2（8H，ｍ），3.71（3H，
ｓ），3.8〜4.5（2H，ｍ），5.6〜5.75（2H，
ｍ）。 IR（neat）： 1745，1460，1360，1260，1115，1070，840，
775cm^-1。 〔α〕²² _D＝−17.3゜（MeOH，C1.65） 実施例 33 実施例11の(3)と全く同様の手順により、実施例
32で得られた11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチル
シリル）−16，17，18，19，20−ペンタノル−15
−シクロペンチル−７−チアブロスタグランジン
E₁メチルエステル（703mg，1.15mmol）を10mlの
アセトニトリルに溶かし、47％フツ化水素酸
（0.5ml）を加えて室温にて１時間撹拌した。同様
の後処理により16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−シクロペンチル−７−チアプロスタグラン
ジンE₁メチルエステル（316mg，0.823mmol，72
％）を得た。 NMR（CDCl₃，δ（ppm））： 1.2〜1.9（15H，ｍ），2.2〜3.2（10H，ｍ），
3.70（3H，ｓ），3.8〜4.5（2H，ｍ），5.6〜
5.85（2H，ｍ）。 IR（neat）： 3430，1740，1435，1260，1200，1170，
1125，1080，1020，965cm^-1。 Mass（20eV；ｍ／ｅ，％）： 384（M⁺，４），366（22），353（４），348（14），
335（４），332（４），316（10），295（12），283
（16），269（18），265（26），237（37），223
（41），206（43），205（46），188（43），162
（32），133（37），131（38），129（40），119
（36），109（50），108（41），107（36），97
（100），69（74）。 high resolution mass（C₂₀H₃₂O₅S）： 計算値384.1968，実測値384.1930。 〔α〕²⁰ _D＝−25.0゜（MeOH，C1.03）。 実施例 34 実施例１の(2)と同様の手順により３（Ｓ）−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ−３−シクロペンチ
ル−１−ヨード−（Ｅ）−１−プロペン（545mg，
1.49mmol；〔α〕²² _D43.4゜（MeOH、C0.62））と４
（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−
（５−メトキシカルボニル−（Ｅ）−４−ペンテニ
ルチオ）−２−シクロペンテノン（500mg，
1.35mmol）から11，15−ビス（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）−16，17，18，19，20−ペンタノル
−15−シクロペンチル−２，３−デヒドロ−７−
チアプロスタグランジンE₁メチルエステル（692
mg，1.13mmol，84％）を得た。 NMR（CDCl₃，δ（ppm））： 0.07（12H，ｓ），0.87（18H，ｓ），0.9〜1.9
（11H，ｍ），2.1〜3.0（8H，ｍ），3.73（3H，
ｓ），3.7〜4.3（2H，ｍ），5.55〜5.70（2H，
ｍ），5.87（1H，dt，Ｊ＝２と16Hz），7.00
（1H，dt，Ｊ＝6.5と16Hz）。 IR（neat）： 1740，1725，1660，1260，1110，1070，890，
780cm^-1゜ 実施例 35 実施例11の(3)と全く同様の手順により、実施例
34で得られた11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチル
シリル）−16，17，18，19，20−ペンタノル−15
−シクロペンチル−２，３−デヒドロ−７−チア
プロスタグランジンE₁メチルエステル（692mg，
1.13mmol）を20mlのアセトニトリルに溶かし47
％フツ化水素酸（1.0ml）を加えて室温にて１時
間撹拌した。同様の後処理により16，17，18，
19，20−ペンタノル−15−シクロペンチル−２，
３−デヒドロ−７−チアプロスタグランジンE₁
メチルエステル（298mg，0.780mmol，69％）を
得た。 NMR（CDCl₃，δ（ppm））： 0.8〜2.0（11H，ｍ），2.0〜3.1（10H，ｍ），
3.73（3H，ｓ），3.7〜4.3（2H，ｍ），5.5〜5.8
（2H，ｍ），5.87（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz），6.97
（1H，dt，Ｊ＝6.5と16Hz）。 IR（neat）： 3450，1740，1720，1660，1440，1320，
1270，1200cm^-1。 実施例 36 実施例31，33で得られた化合物を用いて、実施
例25と同様にしてin vitro血小板凝集阻止作用を
測定した。結果は第６表に示した通りである。

【表】 実施例 37 実施例15で製造された化合物（化合物No.134）
を用いて急性毒性をマウス，ラツト及びイヌを用
いて検討した。 いずれの場合も薬物投与後14日間観察し、その
間の死亡動物数からLD₅₀値を算出した。 その結果を下表に示した。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式（） ［ここでＧは−COOR⁸，−CONR⁹R¹⁰又は−
   CH₂OR¹¹であり、R⁸は水素原子、C₁〜C₁₀のアル
   キル基、非置換のフエニル基、非置換の脂環式
   基、非置換のフエニルC₁〜C₂アルキル基又は一
   当量のカチオンであり、R⁹及びR¹⁰は同一もしく
   は異なり水素原子、C₁〜C₁₀アルキル基、非置換
   のC₅〜C₆の脂環式基、非置換のフエニル基又は
   非置換のフエニルC₁〜C₂アルキル基であり、又
   R⁹とR¹⁰はそれらが結合している窒素原子と一緒
   になつて更に酸素原子を含有していてもよい５〜
   ６員の非置換の環を形成していてもよく、R¹¹は
   水素原子、C₁〜C₆のアルキル基、非置換のC₂〜
   C₇のアシル基又はトリC₁〜C₆炭化水素−シリル
   基又は水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を
   形成する基であり； R¹とR²とは同一もしくは異なり、水素原子、
   ハロゲン原子、メチル基またはエチル基であり；
   R³は水素原子であるか又はR¹と一緒になつて単
   結合を形成していてもよく；R⁴とR⁵は同一もし
   くは異なり、水素原子又はトリC₁〜C₆炭化水素
   −シリル基、水酸基の酸素原子とともにアセター
   ル結合を形成する基であり；R⁶は水素原子、メ
   チル基またはエチニル基であり； R⁷はC₅〜C₈のアルキル基又は非置換の５〜６
   員の脂環式基である。ｎは０又は１を表わす。］ で表わされる７−チアプロスタグランジンE₁誘
   導体。 ２ Ｇが−COOR⁸，−CONR⁹R¹⁰又は−
   CH₂OR¹¹であり、R⁸が水素原子、C₁〜C₁₀アルキ
   ル基、フエニル基、シクロヘキシル基、ベンジル
   基又はアンモニウムカチオン、アルカリ金属カチ
   オンもしくは一当量の２価もしくは３価の金属カ
   チオンであり、R⁹及びR¹⁰が同一もしくは異なり
   水素原子、メチル基又はエチル基、シクロヘキシ
   ル基、フエニル基又はベンジル基であるか、又は
   R⁹及びR¹⁰がそれらが結合している窒素原子と一
   緒になつて１−ピロリジル基、１−ピペリジル
   基、モルホリル基、ピペラジル基又はジベンゾピ
   ペリジル基であり、R¹¹は水素原子、アセチル基
   又はベンゾイル基である、特許請求の範囲第１項
   記載の７−チアプロスタグランジンE₁誘導体。 ３ R¹とR²が同一もしくは異なり水素原子、フ
   ツ素原子又はメチル基であり、かつR³が水素原
   子であるか、又はR¹とR³とが一緒になつて単結
   合を形成しており、かつR²が水素原子である、
   特許請求の範囲第１項又は第２項記載の７−チア
   プロスタグランジンE₁誘導体。 ４ R⁴とR⁵が同一もしくは異なり、水素原子、
   トリC₁〜C₄アルキルシリル基、ジフエニルC₁〜
   C₄アルキルシリル基、２−テトラヒドロピラニ
   ル基、２−テトラヒドロフラニル基、１−エトキ
   シエチル基、２−メトキシ−２−プロピル基又は
   （２−メトキシエトキシ）メチル基又は６，６−
   ジメチル−３−オキサ−２−オキソ−ビシクロ
   ［3.1.0］ヘキス−４−イル基である、特許請求の
   範囲第１項〜第３項のいずれか１項記載の７−チ
   アプロスタグランジンE₁誘導体。 ５ R⁶が水素原子又はメチル基である、特許請
   求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項記載の７
   −チアプロスタグランジンE₁誘導体。 ６ R⁷がｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２
   −ヘキシル，２−メチルヘキシル基又はシクロヘ
   キシル基である、特許請求の範囲第１項〜第５項
   のいずれか１項記載の７−チアプロスタグランジ
   ンE₁誘導体。 ７ 下記式（）−１ ［ここで、R¹，R²，R³，R⁶及びR⁷の定義は上
   記式（）に同じであり；G³は−COOR⁸，−
   CONH₂又は−CH₂OR¹²であり、R⁸は水素原子、
   C₁〜C₁₀のアルキル基、非置換のフエニル基、非
   置換の脂環式基、非置換のフエニルC₁〜C₂アル
   キル基又は一当量のカチオンであり、R¹²は水素
   原子、C₁〜C₆のアルキル基又は非置換のC₂〜C₇
   のアシル基である。］ で表わされる７−チアプロスタグランジンE₁誘
   導体から選ばれる特許請求の範囲第１項記載の７
   −チアプロスタグランジン誘導体。 ８ 下記式（） ［ここでR¹とR²とは同一もしくは異なり、水
   素原子、ハロゲン原子、メチル基又はエチル基で
   あり；R³は水素原子であるか又はR¹と一緒にな
   つて単結合を形成していてもよく；G¹は−
   COOR⁸¹，−CONR⁹¹R¹⁰¹又は−CH₂OR¹¹¹であ
   り、R⁸¹はC₁〜C₁₀のアルキル基、非置換のフエ
   ニル基、非置換の脂環式基又は非置換のフエニル
   C₁〜C₂アルキル基であり、R⁹¹及びR¹⁰¹は同一も
   しくは異なりC₁〜C₁₀のアルキル基、非置換のC₅
   〜C₆の脂環式基、非置換のフエニル基又は非置
   換のフエニルC₁〜C₂アルキル基であるか又はR⁹¹
   とR¹⁰¹はそれらが結合している窒素原子と一緒に
   なつて更に酸素原子を含有していてもよい５〜６
   員の非置換の環を形成していてもよく、R¹¹¹はC₁
   〜C₆のアシル基、トリC₁〜C₆炭化水素−シリル
   基又は水酸基の酸素原子とともにアセタール結合
   を形成する基であり；R⁴¹はトリC₁〜C₆炭化水素
   −シリル基又は水酸基の酸素原子とともにアセタ
   ール結合を形成する基である。］ で表わされる２−オルガノチオ−２−シクロペン
   テノンを、下記式（） ［ここでR⁷はC₅〜C₈のアルキル基又は非置換
   の５〜６員の脂環式基であり；R⁵¹はトリC₁〜C₆
   炭化水素−シリル又は水酸基の酸素原子と共にア
   セタール結合を形成する基であり；R⁶¹は水素原
   子、メチル基又は保護されたエチニル基であり、
   Ｑはハロゲン原子；C₁〜C₆アルコキシ基、フエ
   ノキシ基、フエニルチオ基、ジC₁〜C₆アルキル
   アミノ基、C₁〜C₅アルキル置換エチニル基又は
   シアノ基であり：ｐは１又は２である。］ で表わされる有機銅リチウム化合物と、非プロト
   ン性不活性有機溶媒の存在下で共役付加反応せし
   め、次いで場合により反応生成物からR⁸¹、ジベ
   ンゾピペリジル基（NR⁹¹R¹⁰¹の定義に包含され
   る基の１ツ）又はR¹¹¹、およびR⁴¹およびR⁵¹の群
   から選ばれる少なくとも１ツの基を除去し、場合
   によりカルボキシル基を有する反応生成物を塩生
   成反応もしくはアミド化反応に付し、更に場合に
   より反応生成物をスルホキシド又はスルホンに変
   換せしめることを特徴とする下記式（） ［ここでＧは−COOR⁸，−CONR⁹R¹⁰又は−
   CH₂OR¹¹であり、R⁸は水素原子、C₁〜C₁₀のアル
   キル基、非置換のフエニル基、非置換の脂環式
   基、非置換のフエニルC₁〜C₂アルキル基又は一
   当量のカチオンであり、R⁹及びR¹⁰は同一もしく
   は異なり水素原子、C₁〜C₁₀アルキル基、非置換
   のC₅〜C₆の脂環式基、非置換のフエニル基又は
   非置換のフエニルC₁〜C₂アルキル基であり、又
   R⁹とR¹⁰はそれらが結合している窒素原子と一緒
   になつて更に酸素原子を含有していてもよい５〜
   ６員の非置換の環を形成していてもよく、R¹¹は
   水素原子、C₁〜C₆のアルキル基、非置換のC₂〜
   C₇のアシル基又はトリC₁〜C₆炭化水素−シリル
   基又は水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を
   形成する基であり； R⁴とR⁵は同一もしくは異なり、水素原子又は
   トリC₁〜C₆炭化水素−シリル基、水酸基の酸素
   原子とともにアセタール結合を形成する基であ
   り；R⁶は水素原子、メチル基またはエチニル基
   であり；ｎは０又は１であり；R¹R²及びR³は上
   記式（）におけると同じであり；R⁷は上記式
   （）におけると同じである。］ で表わされる７−チアプロスタグランジンE₁誘
   導体の製造法。 ９ 上記共役付加反応を約−100℃〜−20℃の範
   囲の温度で実施する特許請求の範囲第８項記載の
   製造法。 １０ 非プロトン性不活性有機溶媒が飽和脂肪族
   炭化水素、非プロトン性エーテル類又はヘキサメ
   チルホスホリツクトリアミドである特許請求の範
   囲第８項又は第９項記載の製造法。 １１ 上記共役付加反応を、三価のリン化合物を
   更に存在せしめて実施する、特許請求の範囲第８
   項〜第１０項のいずれか１項記載の製造法。 １２ 三価のリン化合物がトリC₁〜C₆アルキル
   ホスフイン、トリC₁〜C₆アルキルホスフアイト
   又はヘキサメチルホスホラストリアミドである特
   許請求の範囲第１１項記載の製造法。