DE69610481T2

DE69610481T2 - Prostaglandine und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE69610481T2
Application number: DE69610481T
Authority: DE
Inventors: Noriaki Endo; Takahiko Hada; Kenichiro Kataoka; Toru Minoshima; Takuya Morita; Tatsuki Shiota; Hiroko Tanaka; Takaharu Tsutsumi
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1995-06-26
Filing date: 1996-06-17
Publication date: 2001-04-26
Anticipated expiration: 2016-06-18
Also published as: DE69610481D1; EP0778269A4; EP0778269B1; US5990346A; WO1997001534A1; EP0778269A1; AU6017396A

Description

TECHNISCHER BEREICH

Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Prostaglandine mit einer die Zellmigration hemmenden Aktivität, welche als Arzneimittel nützlich sind, Verfahren für die Herstellung derselben, Zwischenprodukte, welche bei deren Synthese nützlich sind, und Medikamente, welche dieselben enthalten.

ALLGEMEINER STAND DER TECHNIK

Prostaglandinderivate weisen verschiedene biologische Aktivitäten auf, wie etwa das Hemmen der Aggregation von Blutplättchen, eine den Blutdruck senkende gefäßerweiternde Aktivität, das Unterdrücken der Sekretion von Magensäuren, das Zusammenziehen von glatten Muskeln, der Zytoprotektion, Diurese, und sind für die Behandlung von oder Vorbeugung gegen Herzinfarkt, Angina, Arteriosklerose, hohen Blutdruck, Zwölffingerdarmgeschwüre, Sturzgeburt, Fehlgeburt etc. nützlich.
Von diesen Prostaglandinderivaten sind als Prostaglandinderivate des Δ&sup8;-Typs die Prostaglandin-E&sub1;-Affine von Enolbuttersäureestern von Prostaglandin E&sub1; bekannt (siehe die Offenlegungsschrift der japanischen Patentanmeldung (kokai) Nr. 5-213862).
Andererseits ist offenbart worden, daß 7-Thiaprostaglandin-E&sub1;- Derivate eine die Aggregation von Blutplättchen hemmende Aktivität, eine blutdrucksenkende Aktivität, und eine gefäßerwei ternde Aktivität und daher eine gegen Thrombose, gegen Angina, gegen Herzinfarkt, gegen Arteriosklerose wirkende Aktivität und eine Aktivität zum Vorbeugen gegen die Metathesis bösartiger Tumore und eine gegen Tumore wirkende Aktivität aufweisen (siehe die Offenlegungsschrift der japanischen Patentanmeldung (kokai) Nr. 53-68753, die Offenlegungsschrift der japanischen Patentanmeldung (kokai) Nr. 58-110562, die Offenlegungsschrift der japanischen Patentanmeldung (kokai) Nr. 59-29661, die Offenlegungsschrift der japanischen Patentanmeldung (kokai) Nr. 60-185761 und die Offenlegungsschrift der japanischen Patentanmeldung (kokai) Nr. 61-204163). Ferner ist bekannt, daß diese 7-Thiaprostaglandin-E&sub1;-Derivate bei Nervenerkrankungen aufgrund von Diabetes mellitus wirksam sind (siehe die Offenlegungsschrift der japanischen Patentanmeldung (kokai) Nr. 64-52721). Ferner ist berichtet worden, daß 7-Thiaprostaglandin-E&sub1;-Derivate eine Aktivität des Unterdrückens der Verdickung von Adern und eine Aktivität des Hemmens der Migration von glatten Muskelzellen (siehe WO95/00150) und eine Aktivität des Hemmens der Migration von THP-1-Zellen (siehe die Offenlegungsschrift der japanischen Patentanmeldung (kokai) Nr. 7-188025) aufweisen.
Entsprechende Enolesterderivate (Prostaglandinderivate des Δ&sup8;- Typs) sind auch für die 7-Thiaprostaglandin-E&sub1;-Derivate bekannt. Von diesen wurde berichtet, daß sie eine Aktivität zum Hemmen der Verdickung von Adern und eine Aktivität zum Hemmen der Migration von THP-1-Zellen aufweisen (siehe WO/19340).
Die Enolesterderivate dieser (7-Thia)prostaglandin-E&sub1;-Derivate weisen Enolesterteile auf, welche aufgrund der Wirkung von Esterase und anderen Enzymen im Körper leicht hydrolysiert werden können und von welchen angenommen wird, daß sie sich in (7- Thia)prostaglandin-E&sub1;-Derivate (9-Oxo-Typ) umwandeln. Daher können diese Enolesterderivate als Prodrugs von (7-Thia)prostaglandin-E&sub1;-Derivaten angesehen werden.
Die erfindungsgemäßen Prostaglandine des Δ&sup8;-Typs unterscheiden sich von diesen Enolesterderivaten darin, daß sie Verbindungen sind, bei welchen Substituenten, welche nicht leicht durch die Wirkung von Enzymen etc. zersetzt werden können, an der 9-Position eingeführt werden. Die Erfinder untersuchten verschiedene Verbindungen, welche auf diese Weise chemisch stabil waren und ferner eine Bioaktivität in dem Δ&sup8;-Zustand zeigten, und als Ergebnis fanden sie, daß diese Verbindungen eine hemmende Aktivität auf die von Chemokinen verursachten Zellwanderung aufweisen, und kamen dadurch zu der vorliegenden Erfindung.
Andererseits ist berichtet worden, daß Prostaglandinderivate des Δ&sup8;-Typs eine luteal rezessive Aktivität und eine abortive Aktivität aufweisen (siehe DE 31 25 271 oder die Offenlegungsschrift der japanischen Patentanmeldung (kokai) Nr. 58-4763). Die hier gezeigten Prostaglandinderivate des Δ&sup8;-Typs jedoch sind nur Derivate, bei welchen der Substituent an der 9-Position Wasserstoff und an der 7-Position Methylen ist. Es war überhaupt nicht bekannt, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine die von Chemokinen verursachte Zellwanderung hemmende Aktivität aufweisen.
In JP-A-49-31647 ist berichtet worden, daß Prostaglandinderivate mit einer Cyclopentan-Carbonsäure-Struktur eine Aktivität des Kontrahierens der Gebärmutter aufweisen. Jedoch ist von diesen Verbindungen nicht bekannt, daß sie eine die Zellmigration hemmende Aktivität aufweisen, und sie unterscheiden sich von der Verbindung der vorliegenden Erfindung.

OFFENBARUNG DER ERFINDUNG

Die Probleme, welche durch die vorliegende Erfindung gelöst werden sollen, bestehen darin, neuartige Prostaglandine zur Verfügung zu stellen, die Zellmigration hemmen, welche durch Chemokine verursacht wird, beispielsweise durch chemotaktisches Monozyt-Protein MCP-1/MCAF, und welche als Medikamente für die Behandlung von Arteriosklerose, diabetischer Angiopathie etc. nützlich sind.
Hier ist der Begriff "CHEMOKINE" (ebenfalls bekannt als "INTER- KRINE") der allgemeine Name für die aus Polypeptiden bestehenden, bei Entzündungen wirksamen/das Immunsystem steuernden Faktoren, welche von den aktiven Makrophagen des Lymphgewebes oder entzündeten Bereichen, weißen Blutkörperchen etc. produziert werden, ein Molukulargewicht von ungefähr 10 Kd und vier Cysteine aufweisen, basisch sind und Heparinbindung zeigen. Ihre Hauptaktivität ist eine die Zellmigration verursachende Aktivität. Interleukin-8, MIP-1α/β (Abkürzung für Makrophagen entzündliches Protein-1α/β), MCP-1 (Abkürzung für chemotaktisches Monozyt-Protein-1), etc. fallen in diese Kategorie. Diese Zytokinfamilie spielt vermutlich bei chronischen/akuten Entzündungskrankheiten eine Rolle (siehe z. B. MICHIEL, D. (1993), BIOTECHNOLOGY, Band 11, S. 739; OPPENHEIM, J. J. et al. (1991), Annual Review of IMMUNOLOGY, Band 9, Seiten 617-648; NEOTE, K. et al. (1993), CELL, Seiten 415-425; SCHALL, T. J. (1991), CYTOKINE, Band 3, Seiten 165-183; etc.). Von diesen wird chemotaktisches Monozyt-Protein MCP-1 (auch als MCAF (Abkürzung für MAKROPHAGEN CHEMOTAKTISCHER UND AKTIVIERENDER FAKTOR) bekannt) von T-Lymphozyten, Makrophagen, glatten Muskelzellen, Fibroblasten, Zellen des Blutgefäßendothels, etc. zusammen mit verschiedenen Stimulanzien produziert und weist eine Migrationsaktivität bezüglich Monozyten, aktivierten T-Zellen und natürlichen Killerzellen auf. Bei Krankheiten, bei welchen Monozyt/Makrophagenzellen und/oder aktivierte T-Zellen und natürliche Killerzellen stark in das Fortschreiten der Krankheiten verwickelt sind, beispielsweise bei Restenose oder dem Wiederverschließen von Blutgefäßen, welche nach einem Trauma der Intima (Gefäßinnenhaut) von Arterien bei der Angioplastie etc. auftreten, bei Stenosen (Gefäßverengung) oder Okklusion (Gefäßverschluß) hauptsächlich aufgrund der Bildung von Atherosklerose an den Koronararterien (Herzkranzarterien) oder der Karotis (Kopfschlagader), bei Arteriosklerose bei Herztransplantationen, bei der Abstoßung von transplantierten Organen, bei rheumatoider Arthritis, bei Glomeronephritis und bei durch Diabetes mellitus verursachter Mikroangiopathie induziert das Chemokin die Anhäufung von Monozyten/Makrophagen und/oder aktivierten T-Zellen und natürlichen Killerzellen im Blut in den Läsionen und aktiviert die angesammelten Monozyten/ Makrophagen etcetera. Daher gibt es deutliche Hinweise darauf, daß MCP-1 eine wichtige Rolle beim Auftreten und Fortschreiten solcher Läsionen spielt (siehe z. B. LEONARD, E. J. und YOSHIMURA, T. (1990), IMMUNOLOGY TODAY; Band 11, Seiten 97-101; NELKEN, N. A. et al. THE JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION (1991), Band 88, Seiten 1121-1127; KOCH, A. E. et al. E. JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION (1992), Band 90, Seiten 772-779; HANAZAWA, S. et al. (1993), THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, Band 268, Seiten 9526-9532; GRAVES, D. T. et al. AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY (1992), Band 140, Seiten 9-14; EDGINGTON, S. M., BIO/TECHNOLOGY (1993), Band 11, Seiten 676-681; ADAMS, D. H. et al. IMMUNOLOGICAL REVIEWS (1993), Band 134, Seiten 5- 19; CARR, M. W. et al. (1994) PROC. NATL. ACAD. SCI., USA, Band 91, Seiten 3652-3656; ALLAVENA, P. et al. (1994), EUROPEAN JOURNAL OF IMMUNOLOGY, Band 24, Seiten 3233-3236; etc.). Von Arzneimitteln, welche die von MCP-1/MCAF verursachte Migration von Zellen hemmen, wird erwartet, daß sie sich als Arzneimittel für die Behandlung von und/oder die Vorbeugung gegen Restenose oder Wiederverschließen von Blutgefäßen, welche nach einem Trauma der Intima von Arterien bei der Angioplastie etc. auftreten, bei Stenosen oder Okklusion hauptsächlich aufgrund der Bildung von Atherosklerose in den Koronararterien oder der Karotis, bei Arteriosklerose bei Herztransplantationen, bei diabetischer Angiopathie, bei Glomeronephritis, bei rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis oder bei der Abstoßung von transplantierten Organen, etc. als nützlich erweisen.
Die betreffenden Erfinder führten intensive Untersuchungen darüber durch, daß neuartige Prostaglandine möglicherweise die durch Chemokine verursachte Zellmigration hemmen, und fanden als ein Ergebnis hiervon, daß die Prostaglandine der vorliegenden Erfindung stark wirksame Hemmer der Zellmigration, welche von Chemokinen, beispielsweise von chemotaktischem Monozyt-Protein MCP-1/MCAF verursacht wird, sind und vollendeten daher die vorliegende Erfindung.
Das heißt, gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Prostaglandin zur Verfügung, welches eine Verbindung der folgenden Formel (I):
ein Enantiomer hiervon oder jede Mischung der Enantiomeren hiervon in einem beliebigen Verhältnis ist.
Bei der Formel (I) basieren die kursiv geschriebenen kleinen Zahlen auf der Durchnumerierung einer Prostansäure; R¹ bedeutet eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine C&sub3;- C&sub8;-Cycloalkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Formylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine (C&sub1;-C&sub5;-Alkyl)-oxycarbonylgruppe, eine C&sub2;- C&sub7;-Alkanoylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe, welche mit einem oder mehreren Halogenatomen oder einer oder mehreren substituierten oder unsubstituierten Phenylgruppen substituiert ist; Z repräsentiert ein Wasserstoffatom oder OR²; R² und R³ sind gleich oder verschieden und stehen für ein Wasserstoffatom, für eine tri(C&sub1;-C&sub7;-Kohlenwasserstoff)-Silylgruppe oder für eine eine Acetalbindung mit dem Sauerstoffatom einer Hydroxygruppe bildende Gruppe; R&sup4; bedeutet eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub8;-Alkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C&sub2;-C&sub8;-Alkenylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C&sub2;-C&sub8;-Alkinyl gruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe, oder ferner eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe, C&sub2;-C&sub5;-Alkenylgruppe oder C&sub2;-C&sub5;-Alkinylgruppe), welche mit (einer C&sub1;-C&sub5;-Alkoxygruppe, einer substituierten oder unsubstituierten Phenylgruppe, einer substituierten oder unsubstituierten Phenoxygruppe, einer substituierten oder unsubstituierten C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe oder einer substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Gruppe) substituiert sind, Y steht für eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe oder CO&sub2;R&sup5;; R&sup5; stellt ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkenylgruppe oder ein äquivalentes Kation dar; X stellt eine Methylengruppe oder ein Sauerstoffatom dar; W repräsentiert ein Schwefelatom oder eine Sulfinylgruppe oder eine Methylengruppe, und die Kennzeichnung repräsentiert eine Doppelbindung oder eine Einfachbindung.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ferner ein Prostaglandin bereitgestellt, welches eine Verbindung der folgenden Formel (II):
ein Enantiomer hiervon oder jede Mischung der Enantiomeren hiervon in einem beliebigen Verhältnis ist.
Bei der Formel (II) basieren die kursiv geschriebenen kleinen Zahlen auf der Durchnumerierung von Prostansäuren, V bedeutet ein Schwefelatom oder eine Sulfinylgruppe, und R³, R&sup4;, X, Y, Z und die Kennzeichnung sind genauso wie für die oben angeführte Formel (I) definiert.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ferner ein Prostaglandin bereitgestellt, welches eine Verbindung der folgenden Formel (III):
ein Enantiomer hiervon oder jede Mischung der Enantiomeren hiervon in einem beliebigen Verhältnis ist.
Bei der Formel (III) basieren die kursiv geschriebenen kleinen Zahlen auf der Durchnumerierung von Prostansäuren, W¹ bedeutet ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe, und R³, R&sup4;, X, Y, Z und die Kennzeichnung - sind genauso wie für die oben angeführte Formel (I) definiert.

DIE BESTE METHODE ZUR AUSFÜHRUNG DER ERFINDUNG

Bei den Prostaglandinen der obenstehenden Formel (I) bedeutet R¹ eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Formylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine (C&sub1;-C&sub5;-Alkyl)-oxycarbonylgruppe, eine C&sub2;-C&sub7;-Alkanoylgruppe (Anzahl der Kohlenstoffatome umfaßt Carbonylkohlenstoff, ebenso im folgenden)oder eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe, welche mit einem oder mehreren Halogenatomen oder einer oder mehreren substituierten oder unsubstituierten Phenylgruppen substituiert ist.
Als bevorzugte Beispiele für die geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe können eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine sec-Butylgruppe, eine tert-Butylgruppe, eine Pentylgruppe, eine Isopentylgruppe, eine Neopentylgruppe, eine Hexylgruppe, eine 3,3-Dimethylbutylgruppe, eine Heptylgruppe, eine Octylgruppe, eine Nonylgruppe, eine Decylgruppe, etc. erwähnt werden.
Als bevorzugte Beispiele für die C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe können eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, eine Cyclohexenylgruppe, eine Cycloheptylgruppe, Cyclooctylgruppe etc. erwähnt werden.
Als bevorzugte Beispiele für die (C&sub1;-C&sub5;-Alkyl)-oxycarbonylgruppe können eine Methoxycarbonylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Propoxycarbonylgruppe, eine Isopropoxycarbonylgruppe, eine Butoxycarbonylgruppe, eine Isobutoxycarbonylgruppe, eine sec-Butoxycarbonylgruppe, eine tert-Butoxycarbonylgruppe, eine Pentyloxycarbonylgruppe, eine Isopentyloxycarbonylgruppe etc. erwähnt werden.
Als bevorzugte Beispiele für die C&sub2;-C&sub7;-Alkanoylgruppe können eine Acetylgruppe, eine Propionylgruppe, eine Butyrylgruppe, eine Isobutyrylgruppe, eine Valerylgruppe, eine Isovalerylgruppe, eine Pivaloylgruppe etc. erwähnt werden.
Als bevorzugte Beispiele für die Alkylgruppe der substituierten C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe, welche mit einem oder mehreren Halogenatomen oder einer oder mehreren substituierten oder unsubstituierten Phenylgruppen substituiert ist, können die C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppen, welche als bevorzugte Beispiele für die zuvor erwähnte gerad kettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe genannt wurden, als bevorzugte Beispiele erwähnt werden.
Als Halogenatom, welches als an die C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe bindender Substituent dient, können ein Fluoratom oder ein Chloratom erwähnt werden. Eines oder mehrere dieser Halogenatome können an jeder Position der C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe substituiert werden. Eine oder mehr der substituierten oder unsubstituierten Phenylgruppen, welche als der an die C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe bindende Substituent dient, können an jeder Position der C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe substituiert werden. Als Substituent der Phenylgruppe können eine oder mehr C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppen oder ein oder mehr Halogenatome als bevorzugte Beispiele erwähnt werden. Als die C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe, welche als an der Phenylgruppe bindender Substituent dient, können die zuvor angeführten bevorzugten Beispiele für die C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen genannt werden. Eine oder mehrere dieser Alkylgruppen können an jeder Position der Phenylgruppe gebunden sein. Als das Halogenatom, welches als der an die Phenylgruppe bindende Substituent dient, können ein Fluoratom oder ein Chloratom als bevorzugte Beispiele genannt werden. Ein oder mehrere dieser Halogenatome können an jeder Position der Phenylgruppe substituiert werden. Im Fall einer Mehrzahl von Substituenten kann jede Kombination der erläuterten Substituenten verwendet werden. Von diesen wird eine Methylgruppe als R¹ besonders bevorzugt.
Bei den Prostaglandinen der obenstehenden Formel (I) bedeutet Z ein Wasserstoffatom oder OR².
Bei den Prostaglandinen mit der obigen Formel (I) können R² und R³ gleich oder verschieden sein und repräsentieren ein Wasserstoffatom, eine tri-(C&sub1;-C&sub7;-Kohlenwasserstoff)-Silylgruppe oder eine Gruppe, welche eine Acetalbindung mit dem Sauerstoffatom einer Hydroxygruppe bildet. Als bevorzugte Beispiele für die tri-(C&sub1;-C&sub7;-Kohlenwasserstoff)-Silylgruppe können eine Trimethylsilylgruppe, eine tert-Butyldimethylsilylgruppe oder andere tri-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-Silylgruppen, tert-Butyldiphenylsilylgruppen oder andere Diphenyl-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-Silylgruppen, Tribenzylsilylgruppen etc. erwähnt werden. Ferner können als bevorzugte Beispiele für die Gruppe, welche eine Acetalbindung mit dem Sauerstoffatom einer Hydroxygruppe bildet, eine Methoxymethylgruppe, eine 1-Ethoxyethylgruppe, eine 2-Methoxy-2-propylgruppe, eine 2-Ethoxy-2-propylgruppe, eine (2-Methoxyethoxy)- methylgruppe, eine Benzyloxymethylgruppe, eine 2-Tetrahydropyranylgruppe, eine 2-Tetrahydrofuranylgruppe, eine 6,6-Dimethyl-3-oxa-2-oxobicyclo[3,1,0]-hexan-4-yl-gruppe etc. erwähnt werden. Von diesen werden als R² und R³ ein Wasserstoffatom oder eine tert-Butyldimethylsilylgruppe besonders bevorzugt und als Z wird ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bevorzugt.
Bei den Prostaglandinen mit der obigen Formel (I) repräsentiert R&sup4; eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub8;-Alkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C&sub2;-C&sub8;-Alkenylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C&sub2;-C&sub8;-Alkinylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe, oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe, C&sub2;-C&sub5;-Alkenylgruppe oder C&sub2;-C&sub5;-Alkinylgruppe), welche mit (einer C&sub1;-C&sub5;-Alkoxygruppe, einer substituierten oder unsubstituierten Phenylgruppe, einer substituierten oder unsubstituierten Phenoxygruppe, einer substituierten oder unsubstituierten C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe oder einer substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Gruppe) substituiert sind.
Als bevorzugte Beispiele für die geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub8;-Alkylgruppe können eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Butylgruppe, eine Pentylgruppe, eine Hexylgruppe, eine Heptylgruppe, eine Octylgruppe, eine 1-Methyl-1-butylgruppe, eine 2-Methylhexylgruppe, eine 2-Hexylgruppe und eine 1,1-Dimethylpentylgruppe erwähnt werden.
Als bevorzugte Beispiele für die geradkettige oder verzweigte C&sub2;-C&sub8;-Alkenylgruppe können eine Allylgruppe, eine 3-Butenylgruppe, eine 2-Butenylgruppe, eine 4-Pentenylgruppe und eine 2-Pentenylgruppe erwähnt werden.
Als bevorzugte Beispiele für die geradkettige oder verzweigte C&sub2;-C&sub8;-Alkinylgruppe können eine Ethinylgruppe, eine 2-Propinylgruppe, eine 1-Propinylgruppe, eine 2-Butinylgruppe, eine 3-Butinylgruppe, eine 3-Hexinylgruppe und eine 1-Methyl-3-hexinylgruppe erwähnt werden.
Ferner können als bevorzugte Beispiele für den Substituenten im Fall, daß R&sup4; eine substituierte Phenylgruppe ist, eine Hydroxylgruppe, eine C&sub2;-C&sub7;-Alkanoyloxygruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine Carboxylgruppe, eine (C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-oxycarbonylgruppe etc. erwähnt werden. Einer oder mehr dieser Substituenten kann an jeder Position der Phenylgruppe substituiert werden. Im Fall einer Mehrzahl von Substituenten kann jede Kombination der erläuterten Substituenten verwendet werden.
Als bevorzugte Beispiele für die C&sub1;-C&sub5;-Alkoxygruppe, welche als ein Substituent für die geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe, C&sub2;-C&sub5;-Alkenylgruppe oder C&sub2;-C&sub5;-Alkinylgruppe) dient, welche mit (einer C&sub1;-C&sub5;-Alkoxygruppe, einer substituierten oder unsubstituierten Phenylgruppe, einer substituierten oder unsubstituierten Phenoxygruppe, einer substituierten oder unsubstituierten C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe oder einer substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Gruppe) substituiert ist, können eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine Propoxy gruppe, eine Isopropoxygruppe, eine Butoxygruppe, eine tert-Butoxygruppe, eine Hexyloxygruppe etc. erwähnt werden. Als bevorzugte Beispiele für die C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe, welche als Substituent dient, können die bevorzugten Beispiele für die Cycloalkylgruppen des zuvor erwähnten R¹ genannt werden. Als bevorzugte Beispiele für die heterocyclische Gruppe, welche als Substituent dient, können eine Thienylgruppe, eine Furanylgruppe, eine Imidazolylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Pyrazinylgruppe etc. genannt werden. Von diesen Substituenten können eine Phenylgruppe, eine Phenoxygruppe, eine Cycloalkylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe ferner substituiert sein. Als bevorzugte Beispiele für den Substituenten in diesem Fall können ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine C&sub2;-C&sub7;-Acyloxygruppe, eine mit einem Halogenatom substituierbare C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine mit einem Halogenatom substituierbare C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe, Cyanogruppe, Nitrogruppe, Carboxylgruppe, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxycarbonylgruppe etc. erwähnt werden. Diese Substituenten können an jeder der ortho-, meta- und para-Positionen der Phenylgruppe substituiert werden. Ferner kann jede Kombination einer Mehrzahl von Substituenten für die Substitution verwendet werden.
Als die geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe, C&sub2;-C&sub5;- Alkenylgruppe oder C&sub2;-C&sub5;-Alkinylgruppe können eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine sec-Butylgruppe, eine tert-Butylgruppe, eine Pentylgruppe, eine Allylgruppe, eine 3-Butenylgruppe, eine 2-Butenylgruppe, eine 4-Pentenylgruppe, eine 2-Pentenylgruppe, eine Ethinylgruppe, eine 2-Propinylgruppe, eine 1-Propinylgruppe, eine 2-Butinylgruppe, eine 3-Butinylgruppe etc. erwähnt werden. Der zuvor erwähnte Substituent kann an jeder Position der C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe, C&sub2;- C&sub5;-Alkenylgruppe oder C&sub2;-C&sub5;-Alkinylgruppe gebunden sein.
Von diesen werden als R&sup4; eine geradkettige oder verzweigte C&sub3;- C&sub8;-Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte C&sub3;-C&sub1;&sub0;- Cycloalkylgruppe oder eine unsubstituierte oder substiutierte, mit einer Phenylgruppe substituierte geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe bevorzugt, und im einzelnen werden eine Pentylgruppe, eine 2-Methylhexylgruppe, eine Cyclohexylgruppe und eine substituierte oder unsubstituierte Benzylgruppe besonders bevorzugt.
Bei den Prostaglandinen mit der obigen Formel (I) bedeutet Y eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe oder CO&sub2;R&sup5;. R&sup5; stellt ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkenylgruppe oder ein äquivalentes Kation dar.
Hier können für die als Y dienende geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine sec-Butylgruppe, eine tert-Butylgruppe, eine Pentylgruppe etc. erwähnt werden.
Wenn R&sup5; eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkenylgruppe darstellt, können als bevorzugte Beispiele für die geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine sec-Butylgruppe, eine tert-Butylgruppe, eine Pentylgruppe, eine Isopentylgruppe, eine Neopentylgruppe, eine Hexylgruppe, eine Heptylgruppe, eine Octylgruppe, eine Nonylgruppe, eine Decylgruppe, etc. erwähnt werden. Ferner können als bevorzugte Beispiele für die geradkettige oder verzweigte C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkenylgruppe eine Vinylgruppe, eine Allylgruppe, eine 3-Butenylgruppe, eine 2-Butenylgruppe, eine 4-Pentenylgruppe, eine 2-Pentenylgruppe, eine Prenylgruppe (3-Methyl-2-butenylgruppe), eine 2,4-Hexadienylgrupe, eine 2,6-Octadienylgruppe etc. erwähnt werden.
Als bevorzugte Beispiele für das eine äquivalente Kation können NH&sub4;&spplus;, Tetramethylammonium, Monomethylammonium, Dimethylammonium, Trimethylammonium, Benzylammonium, Phenethylammonium, Morpholiniumkationen, Monoethanolammonium, Piperidiniumkationen und andere Ammoniumkationen; Na&spplus;, K&spplus; und andere Alkalimetallkationen; 1/2 Ca²&spplus;, 1/2 Mg²&spplus;, 1/2 Zn²&spplus;, 1/3 Al³&spplus; und andere zweiwertige oder dreiwertige Metallkationen etc. erwähnt werden. Von diesen wird als R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe besonders bevorzugt.
Bei den Prostaglandinen mit der obigen Formel (I) bedeutet X eine Methylengruppe oder ein Sauerstoffatom. Von diesen wird als X eine Methylengruppe bevorzugt.
Bei den Prostaglandinen mit der obigen Formel (I) bedeutet W ein Schwefelatom oder eine Sulfinylgruppe oder eine Methylengruppe. Von diesen wird als W ein Schwefelatom am meisten bevorzugt.
Bei den Prostaglandinen mit der obigen Formel (I) bedeutet die Kennzeichnung eine Doppelbindung oder eine Einfachbindung. Von diesen wird am meisten bevorzugt, daß die Kennzeichnung eine Doppelbindung darstellt.
Ferner sind die Verbindungen mit der obigen Formel (I), wobei die Konfiguration des an den Cyclopentenonring gebundenen Substituenten die von natürlichen Prostaglandinen erhaltene Konfiguration ist, besonders nützliche Stereoisomere, doch die vorliegende Erfindung umfaßt auch deren Enantiomere, das heißt, Stereoisomere mit der folgenden Formel (I)ent:
wobei R¹, R³, R&sup4;, W, X, Y, Z und die Kennzeichnung genauso definiert sind wie oben erläutert,
sowie jede Mischung hiervon in einem beliebigen Verhältnis. Ferner, da ein mit OR³ oder R&sup4; substituierter Kohlenstoff ein asymmetrisches Kohlenstoffatom ist, gibt es zwei Typen von optischen Isomeren. Jedes dieser optischen Isomere oder jede Mischung hiervon in einem beliebigen Verhältnis sind ebenfalls eingeschlossen.
Als bevorzugte spezifische Beispiele für die erfindungsgemäßen Prostaglandine mit der obigen Formel (I) können die im folgenden gezeigten Verbindungen erwähnt werden.
01) (11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-methylprosta-8,13- diensäure
02) (11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-ethylprosta-8,13-diensäure
03) (11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-propylprosta-8,13- diensäure
04) (11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-isopropylprosta-8,13- diensäure
05) (11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-butylprosta-8,13-diensäure
06) (11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-isobutylprosta-8,13- diensäure
07) (11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-sec-butylprosta-8,13- diensäure
08) (11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-tert-butylprosta-8,13- diensäure
09) (11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-pentylprosta-8,13- diensäure
10) (11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-cyclopropylprosta- 8,13-diensäure
11) (11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-neopentylprosta-8,13- diensäure
12) (11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-hexylprosta-8,13-diensäure
13) (11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-(3,3-dimethylbutyl)- prosta-8,13-diensäure
14) (11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-heptylprosta-8,13- diensäure
15) (11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-octylprosta-8,13-diensäure
16) (11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-cyclohexylprosta-8,13- diensäure
17) (11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-decylprosta-8,13-diensäure
18) (11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-cyanoprosta-8,13-diensäure
19) (11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-formylprosta-8,13- diensäure
20) (11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-carboxyprosta-8,13- diensäure
21) (11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-methoxycarbonylprosta- 8,13-diensäure
22) (11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-ethoxycarbonylprosta- 8,13-diensäure
23) (11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-propoxycarbonylprosta- 8,13-diensäure
24) (11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-isopropoxycarbonylprosta-8,13-diensäure
25) (11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-butoxycarbonylprosta- 8,13-diensäure
26) (11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-tert-butoxycarbonylprosta-8,13-diensäure
27) (11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-pentyloxycarbonylprosta-8,13-diensäure
28) (11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-acetylprosta-8,13- diensäure
29) (11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-propionylprosta-8,13- diensäure
30) (11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-butyrylprosta-8,13- diensäure
31) (11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-isobutyrylprosta-8,13- diensäure
32) (11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-valerylprosta-8,13- diensäure
33) (11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-isovalerylprosta-8,13- diensäure
34) (11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-pivaloylprosta-8,13- diensäure
35) (11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-trifluoromethylprosta- 8,13-diensäure
36) (11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-trichloromethylprosta- 8,13-diensäure
37) (11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-fluoromethylprosta- 8,13-diensäure
38) (11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-chloromethylprosta- 8,13-diensäure
39) (11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-phenethylprosta-8,13- diensäure
40) (11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-(3-phenylpropyl)-prosta-8,13-diensäure
41) (11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-(4-phenylbutyl)-prosta-8,13-diensäure
42) (11R,12S,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-methyl-7-thiaprosta- 8,13-diensäure
43) (11R,12S,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-ethyl-7-thiaprosta- 8,13-diensäure
44) (11R,12S,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-cyclopropyl-7-thiaprosta-8,13-diensäure
45) (11R,12S,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-(3,3-dimethylbutyl)-7- thiaprosta-8,13-diensäure
46) (11R,12S,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-cyano-7-thiaprosta- 8,13-diensäure
47) (11R,12S,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-formyl-7-thiaprosta- 8,13-diensäure
48) (11R,12S,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-carboxy-7-thiaprosta- 8,13-diensäure
49) (11R,12S,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-methoxycarbonyl-7- thiaprosta-8,13-diensäure
50) (11R,12S,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-acetyl-7-thiaprosta- 8,13-diensäure
51) (11R,12S,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-trifluoromethyl-7- thiaprosta-8,13-diensäure
52) (11R,12S,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-phenethyl-7-thiaprosta-8,13-diensäure
53) (11R,12R,13E,15S,17R)-11,15-Dihydroxy-9,17,20-trimethylprosta-8,13-diensäure
54) (11R,12R,13E,15S,17R)-11,15-Dihydroxy-9-pentyl-17,20-dimethylprosta-8,13-diensäure
55) (11R,12R,13E,15S,17R)-11,15-Dihydroxy-9-cyano-17,20-dimethylprosta-8,13-diensäure
56) (11R,12R,13E,15S,17R)-11,15-Dihydroxy-9-formyl-17,20-dimethylprosta-8,13-diensäure
57) (11R,12R,13E,15S,17R)-11,15-Dihydroxy-9-methoxycarbonyl- 17,20-dimethylprosta-8,13-diensäure
58) (11R,12R,13E,15S,17R)-11,15-Dihydroxy-9-acetyl-17,20-dimethylprosta-8,13-diensäure
59) (11R,12R,13E,15S,17R)-11,15-Dihydroxy-9-trifluoromethyl- 17,20-dimethylprosta-8,13-diensäure
60) (11R,12R,13E,15S,17R)-11,15-Dihydroxy-9-cyclopropyl-17,20- dimethylprosta-8,13-diensäure
61) (11R,12S,13E,15S,17R)-11,15-Dihydroxy-9,17,20-trimethyl-7- thiaprosta-8,13-diensäure
62) (11R,12S,13E,15S,17R)-11,15-Dihydroxy-9-pentyl-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-diensäure
63) (11R,12S,13E,15S,17R)-11,15-Dihydroxy-9-(3,3-dimethylbutyl)-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-diensäure
64) (11R,12S,13E,15S,17R)-11,15-Dihydroxy-9-cyano-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-diensäure
65) (11R,12S,13E,15S,17R)-11,15-Dihydroxy-9-formyl-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-diensäure
66) (11R,12S,13E,15S,17R)-11,15-Dihydroxy-9-methoxycarbonyl- 17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-diensäure
67) (11R,12S,13E,15S,17R)-11,15-Dihydroxy-9-acetyl-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-diensäure
68) (11R,12S,13E,15S,17R)-11,15-Dihydroxy-9-trifluoromethyl- 17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-diensäure
69) (11R,12S,13E,15S,17R)-11,15-Dihydroxy-9-phenethyl-17,20- dimethyl-7-thiaprosta-8,13-diensäure
70) (11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-methyl-16-phenyl- 17,18,19,20-tetranolprosta-8,13-diensäure
71) (11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-pentyl-16-phenyl- 17,18,19,20-tetranolprosta-8,13-diensäure
72) (11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-cyano-16-phenyl- 17,18,19,20-tetranolprosta-8,13-diensäure
73) (11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-formyl-16-phenyl- 17,18,19,20-tetranolprosta-8,13-diensäure
74) (11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-methoxycarbonyl-16- phenyl-17,18,19,20-tetranolprosta-8,13-diensäure
75) (11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-acetyl-16-phenyl- 17,18,19,20-tetranolprosta-8,13-diensäure
76) (11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-trifluoromethyl-16- phenyl-17,18,19,20-tetranolprosta-8,13-diensäure
77) (11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-phenethyl-16-phenyl- 17,18,19,20-tetranolprosta-8,13-diensäure
78) (11R,12S,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-methyl-16-phenyl- 17,18,19,20-tetranol-7-thiaprosta-8,13-diensäure
79) (11R,12S,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-pentyl-16-phenyl- 17,18,19,20-tetranol-7-thiaprosta-8,13-diensäure
80) (11R,12S,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-cyano-16-phenyl- 17,18,19,20-tetranol-7-thiaprosta-8,13-diensäure
81) (11R,12S,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-formyl-16-phenyl- 17,18,19,20-tetranol-7-thiaprosta-8,13-diensäure
82) (11R,12S,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-methoxycarbonyl-16- phenyl-17,18,19,20-tetranol-7-thiaprosta-8,13-diensäure
83) (11R,12S,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-acetyl-16-phenyl- 17,18,19,20-tetranol-7-thiaprosta-8,13-diensäure
84) (11R,12S,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-trifluoromethyl-16- phenyl-17,18,19,20-tetranol-7-thiaprosta-8,13-diensäure
85) (11R,12S,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-phenethyl-16-phenyl- 17,18,19,20-tetranol-7-thiaprosta-8,13-diensäure
86) (11R,12S,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-cyclopropyl-16-phenyl- 17,18,19,20-tetranol-7-thiaprosta-8,13-diensäure
87) (12R,13E,15S)-15-Hydroxyl-9-methyl-16-phenyl-17,18,19,20- tetranol-7-thiaprosta-8,13-diensäure
88) (11R,12S,15R)-11,15-Dihydroxy-9-methyl-16-phenyl- 17,18,19,20-tetranol-7-thiaprosta-8,13-enonsäure
89) (11R,12S,13E,15S)-11; 15-Dihydroxy-9-trifluoromethyl-16- phenyl-17,18,19,20-tetranol-7-thiaprosta-8,13-diensäure
90) (11R,12S,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-methyl-16-phenyl- 17,18,19,20-tetranol-3-oxa-7-thiaprosta-8,13-diensäure
91) (11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-methyl-16-phenyl- 17,18,19,20-tetranolprosta-8,13-diensäure
92) (11R,12S,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-methyl-16-phenyl- 17,18,19,20-tetranol-3-oxa-7-sulfinylprosta-8,13-diensäure
93) (11R,12S,13E,15R,16S)-11,15-Dihydroxy-9,16-dimethyl-16- phenyl-17,18,19,20-tetranol-3-oxa-7-thiaprosta-8,13-diensäure
94) (11R,12S,13E,15R,16R)-11,15-Dihydroxy-9,16-dimethyl-16- phenyl-17,18,19,20-tetranol-3-oxa-7-thiaprosta-8,13-diensäure
95) (12R,13E,15R)-15-Hydroxy-9,16-dimethyl-16-phenyl- 17,18,19,20-tetranol-3-oxa-7-thiaprosta-8,13-diensäure
96) (12R,13E,15S)-15-Hydroxy-9-methyl-16-phenyl-17,18,19,20- tetranol-3-oxa-7-thiaprosta-8,13-diensäure
97) (12R,13E,15S)-15-Hydroxy-9-methyl-16-cyclohexyl- 17,18,19,20-tetranol-3-oxa-7-thiaprosta-8,13-diensäure
98) (12R,15R)-15-Hydroxy-9-methyl-16-phenyl-17,18,19,20- tetranol-3-oxa-7-thiaprosta-8,13-ensäure
99) (12R,15R)-15-Hydroxy-9-methyl-15-cyclohexyl- 16,17,18,19,20-pentanol-3-oxa-7-thiaprosta-8,13-enonsäure
100) (12R,13E,15S)-15-Hydroxy-9-methyl-18-phenyl-19,20-dinol- 3-oxa-7-thiaprosta-8,13-diensäure
101) (12R,13E,15S,17R)-15-Hydroxy-9,17,20-trimethyl-3-oxa-7- thiaprosta-8,13-diensäure
102) (12R,13E,15S)-15-Hydroxy-9-methyl-16-(2-thienyl)- 17,18,19,20-tetranol-3-oxa-7-thiaprosta-8,13-diensäure
103) (12R,13E,15R)-15-Hydroxy-9-methyl-16-phenoxy-17,18,19,20- tetranol-3-oxa-7-thiaprosta-8,13-diensäure
104) (12R,13E,15S)-15-Hydroxy-9-methyl-3-oxa-7-thiaprosta- 8,13-dien-17-insäure
105) (12R,13E,15S,17E)-15-Hydroxy-9,17-dimethyl-3-oxa-7-thiaprosta-8,13,17-triensäure
106) (12R,13E,15R)-15-Hydroxy-9-methyl-15-phenyl- 16,17,18,19,20-pentanol-3-oxa-7-thiaprosta-8,13-diensäure
107) (12R,13E,15R)-15-Hydroxy-9-methyl-16-ethoxy-17,18,19,20- tetranol-3-oxa-7-thiaprosta-8,13-diensäure
108) (12R,13E,15S)-15-Hydroxy-9-methyl-16-(3-chlorophenyl)- 17,18,19,20-tetranol-3-oxa-7-thiaprosta-8,13-diensäure
109) (12R,13E,15R,16E)-15-Hydroxy-9-methyl-17-(3-hydroxylphenyl)-18,19,20-trinol-3-oxa-7-thiaprosta-8,13-triensäure
110) (12R,13E,15S)-15-Hydroxy-9-methyl-16-(3-methylphenyl)- 17,18,19,20-tetranol-3-oxa-7-thiaprosta-8,13-diensäure
111) (12R,13E,15R)-15-Hydroxy-9-methyl-15-(3-cyanophenyl)- 16,17,18,19,20-pentanol-3-oxaprosta-8,13-diensäure
112) (12R,13E,15R)-15-Hydroxy-9-methyl-15-(3-methoxyphenyl)- 16,17,18,19,20-pentanol-3-oxaprosta-8,13-diensäure
113) (12R,13E,15R)-15-Hydroxy-9-methyl-15-(4-hydroxylphenyl)- 16,17,18,19,20-pentanol-3-oxaprosta-8,13-diensäure
114) (12R,13E,15R)-15-Hydroxy-9-methyl-15-(3-acetoxyphenyl)- 16,17,18,19,20-pentanol-3-oxaprosta-8,13-diensäure
115) (12R,13E,15R)-15-Hydroxy-9-methyl-15-(3-nitrophenyl)- 16,17,18,19,20-pentanol-3-oxaprosta-8,13-diensäure
116) (12R,13E,15R)-15-Hydroxy-9-methyl-15-(3-carboxylphenyl)- 16,17,18,19,20-pentanol-3-oxaprosta-8,13-diensäure
117) (12R,13E,15R)-15-Hydroxy-9-methyl-15-(2-methoxycarbonylphenyl)-16,17,18,19,20-pentanol-3-oxaprosta-8,13-diensäure
118) (12R,13E,15R)-15-Hydroxy-9-methyl-15-(4-imidazolyl)- 16,17,18,19,20-pentanol-3-oxaprosta-8,13-diensäure
119) (12R,13E,15S)-15-Hydroxy-9-methyl-16-(3-trifluoromethylphenyl)-17,18,19,20-tetranol-3-oxaprosta-8,13-diensäure
120) (12R,13E,15S)-15-Hydroxy-9-methyl-16-(3-acetoxyphenyl)- 17,18,19,20-tetranol-3-oxaprosta-8,13-diensäure
121) (12R,13E,15S)-15-Hydroxy-9-methyl-16-[4-(2-chloroethoxy)- phenyl)]-17,18,19,20-tetranol-3-oxa-7-thiaprosta-8,13-diensäure
122) (12R,13E,15S)-15-Hydroxy-9-methyl-16-(4-cyanophenyl)- 17,18,19,20-tetranol-3-oxa-7-thiaprosta-8,13-diensäure
123) (12R,13E,15S)-15-Hydroxy-9-methyl-16-(3-carboxyphenyl)- 17,18,19,20-tetranol-3-oxa-7-thiaprosta-8,13-diensäure
124) (12R,13E,15S)-15-Hydroxy-9-methyl-16-(4-nitrophenyl)- 17,18,19,20-tetranol-3-oxa-7-thiaprosta-8,13-diensäure
125) (12R,13E,15S)-15-Hydroxy-9-methyl-16-(4-methoxycarbonylphenyl)-17,18,19,20-tetranol-3-oxa-7-thiaprosta-8,13-diensäure
126) (12R,13E,15S)-15-Hydroxy-9-methyl-16-(3-pyridyl)- 17,18,19,20-tetranol-3-oxa-7-thiaprosta-8,13-diensäure
127) (12R,13E,15S)-15-Hydroxy-9-methyl-16-(2-furanyl)- 17,18,19,20-tetranol-3-oxa-7-thiaprosta-8,13-diensäure
128) Enantiomere der Verbindungen von 01) bis 127)
129) Methylester der Verbindungen von 01) bis 127)
130) Ethylester der Verbindungen von 01) bis 127)
131) Butylester der Verbindungen von 01) bis 127)
132) Allylester der Verbindungen von 01) bis 127)
133) Natriumsalze der Verbindungen von 01) bis 127)
134) Verbindungen der Verbindungen von 01) bis 127), bei welchen die Carboxylgruppe (der von Y dargestellte Teil) durch eine Methylgruppe substituiert ist.
135) Ether der Verbindungen von von 01) bis 127), wobei die Hydroxygruppen (11-Position und 15-Position) durch eine tert- Butyldimethylsilylgruppe und/oder eine Trimethylsilylgruppe und/oder eine 2-Tetrahydropyranylgruppe etc. geschützt sind, können erwähnt werden, doch die Erfindung ist nicht auf diese beschränkt. Ferner können optische Isomere des Hydroxygruppenteils (15-Position) der co-Kette der Verbindungen von 01) bis 135) und alle ihre Enantionmere erwähnt werden.
Andererseits bedeutet bei den Prostaglandinen der obigen Formel (II) V ein Schwefelatom oder eine Sulfinylgruppe. Als ein bevorzugtes Beispiel kann ein Schwefelatom erwähnt werden. Als spezifische Beispiele für R³, R&sup4;; X, Y, Z und die Kennzeichnung können diejenigen, welche als spezifische Beispiele für R³, R&sup4;, X, Y, Z und die Kennzeichnung in der obigen Formel (I) erwähnt wurden, so wie sie sind genannt werden. Ferner können als bevorzugte Beispiele hiervon diejenigen genannt werden, welche dieselben sind wie im Fall der obigen Formel (I).
Ferner sind die Verbindungen der obigen Formel (II), wobei die Konfiguration des an den Cyclopentenonring gebundenen Substituenten die von natürlichen Prostaglandinen erhaltene Konfiguration ist, besonders nützliche Stereoisomere, doch die vorliegende Erfindung umfaßt auch deren Enantiomere, das heißt, Stereoisomere mit der folgenden Formel (II)ent.:
wobei R³, R&sup4;, V, X, Y, Z und die Kennzeichnung genauso definiert sind wie zuvor erläutert,
oder jede Mischung hiervon in einem beliebigen Verhältnis. Ferner, da ein mit OR³ oder R&sup4; substituierter Kohlenstoff ein asymmetrisches Kohlenstoffatom ist, gibt es zwei Typen von optischen Isomeren. Jedes dieser optischen Isomere oder jede Mischung hiervon in einem beliebigen Verhältnis sind ebenfalls eingeschlossen.
Als bevorzugte spezifische Beispiele für die erfindungsgemäßen Prostaglandine mit der obigen Formel (II) können die im folgenden gezeigten Verbindungen erwähnt werden.
201) (11R,12S,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-7-thiaprosta-8,13-diensäure
202) (11R,12S,13E,15S,17R)-11,15-Dihydroxy-17,20-dimethyl-7- thiaprosta-8,13-diensäure
203) (11R,12S,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-16-phenyl-17,18,19,20- tetranol-7-thiaprosta-8,13-diensäure
204) (11R,12S,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-16-phenyl-17,18,19,20- tetranol-7-sulfinylprosta-8,13-diensäure
205) (12R,13E,15R)-15-Hydroxy-16-(4-chlorophenyl)-16-methyl- 17,18,19,20-tetranol-3-oxa-7-thiaprosta-8,13-diensäure
206) (12R,15R)-15-Hydroxy-16-(4-nitrophenyl)-17,18,19,20- tetranol-3-oxa-7-thiaprosta-8-ensäure
207) Enantiomere der Verbindungen von 201) bis 206)
208) Methylester der Verbindungen von 201) bis 206)
209) Ethylester der Verbindungen von 201) bis 206)
210) Butylester der Verbindungen von 201) bis 206)
211) Allylester der Verbindungen von 201) bis 206)
212) Natriumsalze der Verbindungen von 201) bis 206)
213) Verbindungen der Verbindungen von 201) bis 206), wobei die Carboxylgruppe (der von Y dargestellte Teil) durch eine Methylgruppe substituiert ist
214) Ether der Verbindungen von 201) bis 206), wobei die Hydroxygruppen (11-Position und 15-Position) durch eine tert-Butyldimethylsilylgruppe und/oder eine Trimethylsilylgruppe und/oder eine 2-Tetrahydropyranylgruppe etc. geschützt sind, können erwähnt werden, doch die vorliegende Erfindung ist nicht auf diese beschränkt. Ferner können optische Isomere des Hydroxygruppenteils (15-Position) der ω-Kette der Verbindungen von 201) bis 214) und alle ihre Enantiomere erwähnt werden.
Ferner bedeutet bei den Prostaglandinen der obigen Formel (III) W¹ ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe, wobei als bevorzugtes Beispiel hierfür ein Schwefelatom genannt werden kann. Als spezifische Beispiele für R³, R&sup4;, X, Y, Z und die Kennzeichnung - können diejenigen, welche als spezifische Beispiele für R³, R&sup4;, X, Y, Z und die Kennzeichnung in der obigen Formel (I) erwähnt wurden, so wie sie sind genannt werden. Ferner können als bevorzugte Beispiele hiervon diejenigen genannt werden, welche dieselben sind wie im Fall der obigen Formel (I).
Ferner sind die Verbindungen der obigen Formel (III), wobei die Konfiguration des an den Cyclopentenonring gebundenen Substituenten die von natürlichen Prostaglandinen erhaltene Konfiguration ist, besonders nützliche Stereoisomere, doch die vorliegende Erfindung umfaßt auch deren Enantiomere, das heißt, Stereoisomere mit der folgenden Formel (III)ent.:
wobei W¹, R³, R&sup4;, X, Y, Z und die Kennzeichnung genauso definiert sind wie zuvor erläutert,
oder jede Mischung hiervon in einem beliebigen Verhältnis. Ferner, da ein mit OR³ oder R&sup4; substituierter Kohlenstoff ein asymmetrisches Kohlenstoffatom ist, gibt es zwei Typen von optischen Isomeren. Jedes dieser optischen Isomere oder jede Mischung hiervon in einem beliebigen Verhältnis sind ebenfalls eingeschlossen.
Als bevorzugte spezifische Beispiele für die erfindungsgemäßen Prostaglandine mit der obigen Formel (III) können die im folgenden gezeigten Verbindungen erwähnt werden.
301) (11R,12R,13E,15S)-9-Trifluoromethansulfonyloxy-11,15- dihydroxyprosta-8,13-diensäure
302) (11R,12R,13E,15S,17R)-9-Trifluoromethansulfonyloxy-11,15- dihydroxy-17,20-dimethylprosta-8,13-diensäure
303) (11R,12R,13E,15S)-9-Trifluoromethansulfonyloxy-11,15- dihydroxy-16-phenyl-17,18,19,20-tetranolprosta-8,13-diensäure
304) (11R,12S,13E,15S)-9-Trifluoromethansulfonyloxy-11,15- dihydroxy-7-thiaprosta-8,13-diensäure
305) (11R,12S,13E,15S,17R)-9-Trifluoromethansulfonyloxy-11,15- dihydroxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-diensäure
306) (11R,12S,13E,15S)-9-Trifluoromethansulfonyloxy-11,15- dihydroxy-16-phenyl-17,18,19,20-tetranol-7-thiaprosta-8,13- diensäure
307) (11R,12S,13E,15S)-9-Trifluoromethansulfonyloxy-11,15- dihydroxy-16-phenyl-17,18,19,20-tetranol-3-oxa-7-thiaprosta- 8,13-diensäure
308) (12R,13E,15S)-9-Trifluoromethansulfonyloxy-15-Hydroxy-16- phenyl-17,18,19,20-tetranol-3-oxa-7-thiaprosta-8,13-diensäure
309) (12R,13E,15S)-9-Trifluoromethansulfonyloxy-15-Hydroxy-16- phenyl-17,18,19,20-tetranol-7-thiaprosta-8,13-diensäure
310) (12R,13E,15S)-9-Trifluoromethansulfonyloxy-15-Hydroxy-16- phenyl-17,18,19,20-tetranolprosta-8,13-diensäure
311) Enantiomere der Verbindungen von 301) bis 310)
312) Methylester der Verbindungen von 301) bis 310)
313) Ethylester der Verbindungen von 301) bis 310)
314) Butylester der Verbindungen von 301) bis 310)
315) Allylester der Verbindungen von 301) bis 310)
316) Natriumsalze der Verbindungen von 301) bis 310)
317) Verbindungen der Verbindungen von 301) bis 310), bei welchen die Carboxylgruppe (der durch Y dargestellte Teil) durch eine Methylgruppe substituiert ist
318) Ether der Verbindungen von 301) bis 310), wobei die Hydroxygruppen (11-Position und 15-Position) durch eine tert- Butyldimethylsilylgruppe und/oder eine Trimethylsilylgruppe und/oder eine 2-Tetrahydropyranylgruppe etc. geschützt sind, können erwähnt werden, doch die vorliegende Erfindung ist nicht auf diese beschränkt. Ferner können optische Isomere des Hydroxygruppenteils (15-Position) der ω-Kette der Verbindungen von 301) bis 318) und alle ihre Enantiomere erwähnt werden.
Ferner schließt die vorliegende Erfindung das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Prostaglandine mit den obigen Formeln (I), (II) und (III) ein. Das heißt, dieses umfaßt das Bewirken einer Reaktion zwischen einer Organokupferverbindung, hergestellt aus einer Organolithiumverbindung mit der Formel (IV):
worin R&sup4; und die Kennzeichnung dieselben Bedeutungen wie oben erläutert aufweisen, und worin R³¹ eine tri-(C&sub1;- C&sub7;-Kohlenwasserstoff)-Silylgruppe oder eine Gruppe, welche eine Acetalbindung mit dem Sauerstoffatom einer Hydroxygruppe bildet, repräsentiert,
und einem Kupferreagens mit der Formel CuQ,
worin Q eine 1-Hexinylgruppe, eine 1-Pentinylgruppe oder Cyanogruppe repräsentiert,
und einem 2-Cyclopentenon mit der Formel (V):
worin Z¹ ein Wasserstoffatom oder OR²¹ darstellt, worin R²¹ eine tri(C&sub1;-C&sub7;-Kohlenwasserstoff)-Silylgruppe oder eine Gruppe repräsentiert, welche eine Acetalbindung mit dem Sauerstoffatom einer Hydroxygruppe ausbildet, worin Y¹ eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe oder CO&sub2;R&sup5;¹ darstellt, worin R&sup5;¹ für eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkenylgruppe steht, und worin W¹ und X die selben Bedeutungen wie oben erläutert aufweisen,
oder einem Enantiomeren hiervon oder jede Mischung hiervon in einem beliebigen Verhältnis;
gefolgt durch das Reagierenlassen mit einem Sulfonimid mit der Formel (VI):
worin A ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom bedeutet und D ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe darstellt, wodurch eine Verbindung mit der Formel (VII):
worin R³¹, R&sup4;, W¹, X, Y¹, Z¹ und die Kennzeichnung dieselben Bedeutungen wie oben erläutert aufweisen
oder ein Enantiomer hiervon oder jede Mischung der Enantiomeren in beliebigem Verhältnis erhalten wird.
Das Syntheseverfahren für die synthetische Zwischenverbindung (VII) einschließlich der Synthese der Verbindung (III) kann wie in Schema 1 dargestellt werden. Schema 1
wobei in diesem Schema R³, R³¹, R&sup4;, W¹, X, Y¹, Y, Z¹, Z, A und die Kennzeichnung dieselben Bedeutungen wie oben erläutert aufweisen.
Bei Schema 1, wenn das Ausgangsmaterial racemisch gemacht wurde, da die Synthese stereospezifisch fortschreitet, wobei das Zwischenprodukt eine Mischung der Verbindung des Schemas und ihrer Enantiomere ist, wenn eine der Verbindungen der obigen Formel (IV) oder der obigen Formel (V) optisch aktiv ist, ist es möglich, sie an einem geeigneten Zeitpunkt zu trennen (jeder Zeitpunkt in Schema 1 oder jeder Zeitpunkt bei der Synthese der Verbindung (I) oder der Verbindung (II) aus der Verbindung (III)), um die einzelnen Stereoisomere als reine Produkte zu isolieren.
Bei der Konjugat-Additionsreaktion des ersten Schritts des erfindungsgemäßen Verfahrens (Schema 1), falls zusammen mit der Organokupferverbindung eine dreiwertige Organophosphorverbindung, beispielsweise Trialkylphosphin (z. B. Triethylphosphin, Tributylphosphin etc.), Trialkylphosphat (z. B. Trimethylphosphat, Triethylphosphat, Triisobutylphosphat, Tributylphosphat etc.), Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Triphenylphosphin verwendet wird, schreitet die Konjugat-Additionsreaktion glatter fort. Im einzelnen werden Tributylphosphin oder Hexamethylphosphorsäuretriamid bevorzugt verwendet.
Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt das Bewirken einer Reaktion in Anwesenheit eines aprotischen, inerten, organischen Lösemittels zwischen einer Organolithiumverbindung mit der obigen Formel (IV) und einer Organokupferverbindung, welche aus CuQ hergestellt ist, wobei Q dieselbe Definition aufweist wie oben erläutert, und einem 2-Cyclopentenon mit der obigen Formel (V), und danach das Bewirken einer Reaktion mit dem Sulfonimid mit der obigen Formel (VI).
Ein 2-Cyclopentenon und eine Organokupferverbindung reagieren äquimolar stöchiochemisch, doch im allgemeinen werden 0,5 bis 5,0, vorzugsweise 0,8 bis 2,0, besonders bevorzugt 1,0 bis 1,5 Mol einer Organokupferverbindung bezogen auf 1 Mol eines 2-Cyclopentenons verwendet.
Die Konjugat-Additionsreaktion zwischen dem 2-Cyclopentenon und der Organokupferverbindung wird in einem Temperaturbereich von -100ºC bis 0ºC durchgeführt. Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur, doch im allgemeinen ist das Durchführen der Reaktion über einen Zeitraum von etwa einer Stunde bei -78ºC bis -20ºC ausreichend.
Das Reaktionszwischenprodukt, welches durch eine Konjugat-Additionsreaktion eines 2-Cyclopentenons und einer Organokupferverbindung erhalten wird, reagiert stöchiochemisch äquimolar mit Sulfonimid, doch üblicherweise wird die Reaktion unter Bedingungen durchgeführt, bei welchen eine überschüssige Menge an Sulfonimid dazugegeben wird. Das heißt, die Reaktion wird unter Verwendung von 1,0 bis 10,0, vorzugsweise von 1,0 bis 5,0 Mol Sulfonimid bezogen auf 1 Mol 2-Cyclopentenon durchgeführt.
Die Reaktion zwischen dem Reaktionszwischenprodukt, welches durch eine Konjugat-Additionsreaktion eines 2-Cyclopentenons und einer Organokupferverbindung erhalten wurde, und dem Sulfonimid wird bei einer Temperatur von ungefähr -30ºC bis 50ºC, besonders bevorzugt von ungefähr -30ºC bis 30ºC, durchgeführt. Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur, doch im allgemeinen reicht es aus, die Reaktion ungefähr 15 Minuten lang bei 0ºC bis 20ºC durchzuführen.
Diese Reaktion wird in Anwesenheit eines inerten, aprotischen, organischen Lösemittels, welches bei der Reaktionstemperatur flüssig ist und nicht mit den Reagenzien der Reaktion reagiert, durchgeführt. Als das aprotische, inerte, organische Lösemittel können beispielsweise gesättigte Kohlenwasserstoffe wie etwa Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan; aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol, Xylol; Lösemittel vom Ethertyp wie etwa Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, Diethylenglycoldimethylether; und auch andere sogenannte aprotische, polare Lösemittel wie etwa Hexamethylphospholicamid (HMP), N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetoamid (DMA), Dimethylsulfoxid (DMSO), Sulforan, N-Methylpyridon erwähnt werden. Jede Mischung von zwei oder mehr Typen dieser Lösemittel kann verwendet werden. Ferner kann das inerte Lösemittel, welches für die Herstellung der Organokupferverbindung verwendet wird, so wie es ist als das aprotische, inerte, organische Lösemittel verwendet werden. Das heißt, in diesem Fall kann die Reaktion durchgeführt werden, indem in ein Reaktionssystem, welches für die Herstellung der Organokupferverbindung verwendet wurde, ein 2-Cyclopentenon hineingegeben wird. Die Menge des verwendeten organischen Lösemittels braucht nur eine Menge zu sein, welche für das glatte Fortschreiten der Reaktion ausreichend ist. Üblicherweise wird die 1 bis 100fache Menge des Ausgangsmaterials, vorzugsweise die 2 bis 20fache Menge, verwendet.
Wie zuvor erläutert ist es möglich, die Anwesenheit einer dreivalenten Organophosphorverbindung zum Zeitpunkt der Herstellung der Organokupferverbindung zu bewirken, und es ist möglich, zu diesem System ein 2-Cyclopentenon hinzuzugeben, um die Reaktion durchzuführen. Als ein Ergebnis wird eine Verbindung (VII) der Verbindung mit der obigen Formel (III), wobei die Hydroxygruppe geschützt und der R&sup5;-Teil ein Ester ist, erhalten.
Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren verwendet eine Reaktion, welche stereospezifisch fortschreitet, so daß Verbindungen mit der Konfiguration der obigen Formel (III) aus Ausgangsmaterialien mit der Konfiguration der obigen Formel (V) erhalten werden, und Verbindungen mit der Konfiguration der folgenden Formel (VII)ent.:
worin R³¹, R&sup4;, W¹, X, Y¹, Z¹ und die Kennzeichnung dieselben Bedeutungen wie in der obigen Formel aufweisen,
werden von den Enantiomeren der obigen Formen (V) erhalten.
Nach der Reaktion wird das resultierende Produkt aus der Reaktionslösung abgetrennt und durch ein übliches Mittel wie etwa Extraktion, Waschen, Chromatographie oder jede Kombination hiervon gereinigt.
Bei der durch das obige Verfahren erhaltenen Verbindung (VII), bei welcher die Hydroxygruppe geschützt ist und der als Y dienende COOR&sup5;-Teil ein Ester ist, kann gegegebenenfalls die Schutzgruppe entfernt werden oder die Verbindung kann einer Hydrolyse unterworfen werden. Die Schutzgruppe (R²¹ und/oder R³¹) der Hydroxygruppe kann, wenn die Schutzgruppe eine Gruppe ist, welche zusammen mit dem Sauerstoffatom der Hydroxygruppe eine Acetalbindung bildet, entfernt werden, beispielsweise unter Verwendung von Essigsäure, einem p-Toluolsulfonsäurepyridiniumsalz oder einem Kation-Ionenaustauscherharz als ein Katalysator und unter Verwendung von beispielsweise Wasser, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Acetonitril etc. als Reaktionslösung. Die Reaktion wird normalerweise in einem Temperaturbereich von -78ºC bis 50ºC über einen Zeitraum von ungefähr 10 Minuten bis 3 Tagen durchgeführt. Ferner, wenn die Schutzgruppe zum Beispiel eine tri(C&sub1;-C&sub7;-Kohlenwasserstoff)-Silylgruppe ist, kann die Schutzgruppe unter ähnlichen Bedingungen unter Verwendung von Essigsäure, p-Toluolsulfonsäurepyridiniumsalz, Tetrabutylammoniumfluorid, Cäsiumfluorid, Fluorwasserstoffpyridin als Katalysator entfernt werden.
Im Fall einer Verbindung, bei welcher die Schutzgruppe entfernt wurde und die Wasserlöslichkeit hoch ist, kann der Ester der Verbindung, bei welcher der COOR&sup5;-Teil ein Ester ist, hydrolisiert werden, wobei eine Reaktion unter Verwendung von beispielsweise Lipase, Esterase oder eines anderen Enzyms in Wasser oder einem wasserhaltigen Lösemittel in einem Temperaturbereich von -10ºC bis 60ºC über einen Zeitraum von 10 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt wird.
Ferner, wie im folgenden gezeigt, ist es möglich, von einer Verbindung mit der obigen Formel (VII) eine Verbindung der obigen Formel (I) oder (II) durch verschiedene Reaktionen unter Verwendung eines Palladiumkatalysators zu erhalten.
Das erfindungsgemäße Prostaglandin mit der obigen Formel (I), wobei R¹ eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe ist, welche mit Halogen oder mit substituierten oder unsubstituierten Phenylgruppen substituiert ist, kann hergestellt werden durch das Koppeln, in einer Inertgasatmosphäre in Anwesenheit eines Palladiumkatalysators, einer Verbindung mit der obigen Formel (VII) oder ihres Enantiomers oder jeder Mischung der Enantiomeren in beliebigem Verhältnis und
einer Organoborverbindung mit der folgenden Formel (VIII):
worin R¹¹ eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe, welche mit einem oder mehreren Halogenatomen oder einer oder mehreren substituierten oder unsubstituierten Phenylgruppen substituiert ist, darstellt;
einer Organoaluminiumverbindung mit der Formel R¹²&sub3;Al, worin R¹² für eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe steht, welche mit einer substituierten oder unsubstituierten Phenylgruppe substituiert ist;
einer Organozinkverbindung mit der Formel R¹³ZnI, worin R¹³ für eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe oder eine mit einem Fluoratom substituierte C&sub1;- C&sub5;-Alkylgruppe steht;
einer Organozinnverbindung mit der Formel R¹&sup4;SnBu&sub3;, worin R¹&sup4; eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe repräsentiert, welche mit einer substituierten oder unsubstituierten Phenylgruppe substituiert ist,
oder einem Cyanid mit der Formel LCN, worin L ein Natriumatom oder ein Kaliumatom darstellt;
um eine Verbindung mit der Formel (I-1):
worin R¹&sup5; eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe repräsentiert, welche mit einem oder mehreren Halogenatomen oder mit einer oder mehreren substituierten oder unsubstituierten Phenylgruppen substituiert ist, und worin R³¹, R&sup4;, W¹, X, Y¹, Z¹ und die Kennzeichnung dieselben Bedeutungen wie oben erläutert aufweisen,
oder ein Enantiomer hiervon oder jede Mischung hiervon in einem beliebigen Verhältnis zu erhalten, und
gegebenenfalls wird eine Schutzgruppe entfernt und/oder eine Hydrolysereaktion durchgeführt.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Prostaglandine mit der obigen Formel (I), wobei R¹ eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine Cyanogruppe, oder eine C&sub1;- C&sub5;-Alkylgruppe, welche mit Halogenatomen oder einer substituierten oder unsubstituierten Phenylgruppe substituiert ist, repräsentiert, wie in der Verbindung (VII) dargestellt, wird in Schema 2 gezeigt: Bchema 2
in welchem Schema R¹&sup5;M eine Verbindung mit der obigen Formel (VIII), R¹²&sub3;Al, R¹³ZnI, R¹&sup4;SnBu&sub3; oder LCN bedeutet. R¹¹, R¹², R¹³, R¹&sup4;, R¹&sup5;, R³, R³¹, R&sup4;, W¹, X, Y, Y¹, Z, Z¹ und die Kennzeichnung haben dieselben Bedeutungen wie zuvor erklärt.
Bei der Kopplungsreaktion des ersten Schritts des erfindungsgemäßen Verfahrens (Schema 2) kann als der Palladiumkatalysator ein nullwertiger oder zweiwertiger Komplex verwendet werden. Zum Beispiel können Tris(benzylidenaceton)dipalladium (0), Bis- [1,2-bis(diphenylphosphino)ethan]palladium (0), Tetrakistriphenylphosphinpalladium (0), Palladiumacetat, Bistriphenylphosphinpalladium(II)acetat, Bistriphenylphosphinpalladium(II)chlorid etc. erwähnt werden. Zum Verringern der Menge des für das Beenden der Reaktion benötigten Palladiumkomplexes ist es manchmal besser, Phosphin oder einen anderen Liganden zu dem Reaktionssystem dazuzugegeben. Im einzelnen wird bei einem Palladiumkomplex, bei welchem kein Phosphinligand in dem Komplex vorhanden ist, wie etwa Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) oder Palladiumacetat, in manchen Fällen die Reaktion durchgeführt, indem ein Ligand zu dem Reaktionssystem dazugegeben wird. Als der zugegebene Ligand können Triphenylphosphin, Diphenylphosphinoethan, Tributylphosphin, Triethylphosphin, Triethylphosphat etc. erwähnt werden. Die Menge des für die Reaktion verwendbaren Palladiumkomplexes beträgt 0,1 bis 50 mol.% bezogen auf die Substratverbindung (VII). Im Fall des Zugebens eines Liganden beträgt die zugegebene Menge ungefähr 0,2 bis 8 Äquivalente bezogen auf das Palladium.
Die Kopplungsreaktion des ersten Schritts wird in Anwesenheit eines organischen Lösemittels durchgeführt. Verwendet wird ein inertes, aprotisches, organisches Lösemittel, welches bei Reaktionstemperatur flüssig ist und nicht mit den Reagenzien der Reaktion reagiert. Als dieses aprotische, inerte, organische Lösemittel können zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan, oder andere gesättigte Kohlenwasserstoffe, Benzol, Toluol, Xylol, Etherlösemittel wie etwa Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, Diethylenglycoldimethylether, oder andere sogenannte aprotische polare Lösemittel wie etwa Hexamethylphospholicamid (HMP), N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetoamid (DMA), Dimethylsulfoxid (DMSO), Sulforan, N-Methylpyrrolidon erwähnt werden. Zwei oder mehr Typen von Lösemitteln können auch zusammen als Mischung verwendet werden. Die Menge des verwendeten organischen Lösemittels braucht nur so groß zu sein, daß die Reaktion glatt fortschreitet. Normalerweise wird das 1- bis 100fache, vorzugsweise das 2- bis 20fache, des organischen Lösemittels, bezogen auf das Volumen des Ausgangsmaterials, verwendet.
Die Kopplungsreaktion des ersten Schritts wird unter Verwendung einer Organoborverbindung, einer Organoaluminiumverbindung, einer Organozinkverbindung, einer Organozinnverbindung oder einer Cyanverbindung durchgeführt. Diese brauchen nur stöchiochemisch äquimolar zu der Substratverbindung (VII) zu sein, doch tatsächlich werden 0,5 bis 10,0 Äquivalente verwendet. Vorzugsweise werden 1,0 bis 5,0 Äquivalente verwendet. Die Kopplungsreaktion des ersten Schritts wird bei einer Reaktionstemperatur von ungefähr 0 bis 100ºC, vorzugsweise 15 bis 70ºC, durchgeführt.
Anzumerken ist, daß es bei der Verwendung einer Organoborverbindung zum Durchführen der Kopplungsreaktion notwendig ist, eine Base wie etwa Trikaliumphosphat, Natriumhydroxid, Natriumethoxid, Lithiumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat in das System zu geben. Diese Base braucht nur stöchiochemisch äquimolar zu der Substratverbindung(VII) zu sein, doch in der Praxis werden 0,5 bis 10,0 Äquivalente verwendet. Vorzugsweise werden 1,0 bis 5,0 Äquivalente verwendet. Als Ergebnis wird die Verbindung mit der obigen Formel (I-1) erhalten.
Nach der Reaktion wird das resultierende Produkt aus der Reaktionslösung abgetrennt und durch ein Mittel wie etwa die Entfernung des Katalysators durch eine Florisil- oder Celite-Filtration, Extraktion, Waschen, Chromatographie etc. gereinigt.
Bei der solchermaßen erhaltenen Verbindung (eine Verbindung, bei welcher die Hydroxygruppe geschützt ist und der als Y dienende COOR&sup5;-Teil ein Ester ist) kann die Schutzgruppe entfernt werden oder die Verbindung kann durch ein dem Verfahren, welches bei der Erläuterung von Schema 1 genannt wurde, ähnliches Verfahren hydrolisiert werden.
Die erfindungsgemäßen Prostaglandine mit der obigen Formel (I), wobei R¹ eine Formylgruppe bedeutet, werden durch Carbonylieren einer Verbindung mit der obigen Formel (VII) oder ihres Enantiomers oder jeder Mischung hiervon in beliebigem Verhältnis beispielsweise in einer Kohlenmonoxidatmosphäre unter einem Druck von 1 bis 50 atm unter Verwendung eines Palladiumkatalysators erhalten, indem das Zwischenprodukt mit Wasserstoffgas oder Ammoniumformat oder Ameisensäure und einem tertiären Aminsalz reagieren gelassen wird, um eine Verbindung mit der Formel (I-2):
wobei R¹&sup6; eine Formylgruppe ist und R³¹, R&sup4;, W¹, X, Y, Y¹, Z¹ und die Kennzeichnung dieselben Bedeutungen haben wie zuvor erklärt,
oder ihr Enantiomer oder jede Mischung hiervon in einem beliebigen Verhältnis zu erhalten, und gegebenenfalls wird die Schutzgruppe entfernt und/oder eine Hydrolysereaktion durchgeführt.
Das Verfahren zur Synthese des erfindungsgemäßen Prostaglandins mit der obigen Formel (I), wobei R¹ eine Formylgruppe ist, wie in der Verbindung (VII) dargestellt, wird in Schema 3 gezeigt. Schema 3
in welchem Schema R¹&sup6;, R³, R³¹, R&sup4;, W¹ X, Y, Y¹ Z, Z¹ und die Kennzeichnung dieselben Bedeutungen haben.
Als spezifische Beispiele des in der Formylierungsreaktion des ersten Schritts des erfindungsgemäßen Verfahrens (Schema 3) verwendeten Katalysators und der verwendeten Menge können die in der Erläuterung der Reaktion des ersten Schritts von Schema 2 erwähnten Katalysatoren und Mengen so wie sie sind verwendet werden.
Die Formylierungsreaktion des ersten Schritts wird in Anwesenheit eines organischen Lösemittels durchgeführt. Als das spezifische verwendete Lösemittel und die verwendete Menge können die in der Erläuterung der Reaktion des ersten Schritts von Schema 2 erwähnten Lösemittel und Mengen so wie sie sind verwendet werden.
Die Formylierungsreaktion des ersten Schritts von Schema 3 erfordert das Carbonylieren der Verbindung (VII) in einer Kohlenmonoxidatmosphäre, und daher muß das Reaktionsgefäß einem Druck von ungefähr 1 bis 50 atm durch Kohlenmonoxid unterworfen werden. Zum schnellen Ausführen der Reaktion ist ein höherer Kohlenmonoxiddruck vorteilhaft.
Ferner muß bei dieser Formylierung das aus der Verbindung (VII) und Kohlenmonoxid hergestellte Reaktionszwischenprodukt mit Wasserstoff reagieren gelassen werden, doch ist es möglich, als Wasserstoffquelle Wasserstoffgas oder Ammoniumformat oder Ameisensäure und ein tertiäres Aminsalz zu verwenden. Bei der Verwendung von Wasserstoffgas reicht es aus, wenn dieses als ein Gasgemisch mit dem Kohlenmonoxid verwendet wird. Das Verhältnis des Wasserstoffgases und des Kohlenmonoxids liegt im Bereich zwischen 1 bis 9 und 9 bis 1. Bei der Verwendung von Ammoniumformat oder Ameisensäure und einem tertiären Aminsalz als der Wasserstoffquelle muß dieses stöchiochemisch äquimolar zu der Substratverbindung (VII) sein, doch in der Praxis weren 0,5 bis 10,0 Äquivalente Ameisensäure verwendet. Vorzugsweise werden 1,0 bis 5,0 Äquivalente verwendet. Im Handel erhältliche Ammoniumsalze können so wie sie sind verwendet werden, oder Triethylamin oder eine andere Base kann zu Ameisensäure dazugegeben werden, in einer Lösung aufgelöst, um den Säuregrad einzustellen. Die Menge der verwendeten Base ist grundsätzlich äquimolar zu der Ameisensäure und das Reaktionssystem wird neutral gemacht, doch in Anbetracht der Säurebeständigkeit und der Basenbeständigkeit des Reaktionssubstrats brauchen die Bedingungen nicht neutral zu sein, solange die Bedingungen solcherart sind, daß die Verbindung sich nicht zersetzt.
Die Reaktionstemperatur der Formylierungsreaktion des ersten Schritts von Schema 3 beträgt ungefähr 0 bis 150ºC. Es ist schwierig, die Reaktion bei einer Temperatur über dem Siedepunkt des bei üblichen Reaktionen verwendeten Lösemittels durchzuführen, doch wenn ein druckbeständiges Gefäß verwendet wird, ist es möglich, die Reaktion bei einer Temperatur über dem Siedepunkt des Lösemittels durchzuführen. Als Ergebnis wird eine Verbindung mit der obigen Formel (I-2) erhalten.
Nach der Reaktion wird das resultierende Produkt aus der Reaktionslösung abgetrennt und durch ein Mittel wie etwa das Entfernen des Katalysators durch Florisil- oder Celite-Filtration oder Extraktion, Waschen, Chromatographie etc. gereinigt.
Bei der solchermaßen erhaltenen Verbindung (eine Verbindung, bei welcher die Hydroxygruppe geschützt ist und der als Y dienende COOR&sup5;-Teil ein Ester ist) kann die Schutzgruppe entfernt werden oder die Verbindung kann durch ein dem Verfahren, welches bei der Erläuterung von Schema 1 genannt wurde, ähnliches Verfahren hydrolisiert werden.
Die Verbindungen der erfindungsgemäßen Prostaglandine mit der obigen Formel (I), wobei R¹ eine Carboxylgruppe oder eine (C&sub1;- C&sub5;-Alkyl)-oxycarbonylgruppe bedeutet, werden hergestellt, indem eine Verbindung der obigen Formel (VII) oder ihr Enantiomer oder jede Mischung hiervon in beliebigem Verhältnis in eine Kohlenmonoxidatmosphäre in Anwesenheit eines C&sub1;-C&sub5;-Alkohols oder Wasser gegeben wird und eine Carbonylierung unter Verwendung eines Palladiumkatalysators durchgeführt wird, um eine Verbindung mit der folgenden Formel (I-3):
wobei R¹&sup7; eine Carboxylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub5;-Alkoxycarbonylgruppe bedeutet und R³¹, R&sup4;, W¹, X, Y¹, Z¹ und die Kennzeichnung dieselben Bedeutungen haben wie zuvor erklärt,
oder ihr Enantiomer oder jede Mischung hiervon in einem beliebigen Verhältnis zu erhalten, und gegebenenfalls wird die Schutzgruppe entfernt und/oder eine Hydrolysereaktion durchgeführt.
Der Weg der Synthese der erfindungsgemäßen Prostaglandine mit der obigen Formel (I), wobei R¹ eine Carboxylgruppe oder eine (C&sub1;-C&sub5;-Alkyl)-oxycarbonylgruppe bedeutet, wie in der Verbindung (VII) dargestellt, wird in Schema 4 gezeigt: Schema 4
in welchem Schema R¹&sup7;, R³, R³¹, R&sup4;, W¹, X, Y, Y¹, Z, Z¹ und die Kennzeichnung dieselben Bedeutungen haben wie zuvor erklärt.
Bei der Carbonylierungsreaktion des ersten Schritts des erfindungsgemäßen Verfahrens (Schema 4) kann als der Palladiumkatalysator ein nullwertiger oder zweiwertiger Komplex verwendet werden. Zum Beispiel können Tris(benzylidenaceton)dipalladium (0), Bis[1,2-bis(diphenylphosphin)ethan]palladium (0), Tetrakistriphenylphosphinpalladium (0), Palladiumacetat, Bistriphenylphosphinpalladium(II)acetat etc. erwähnt werden. Was die verwendete Menge des Palladiumkatalysators und die Verwendung von Liganden betrifft, so gelten die Beispiele aus der Erläuterung der Reaktion des ersten Schritts von Schema 2 so wie sie sind.
Die Carbonylierungsreaktion des ersten Schritts von Schema 4 wird in Anwesenheit eines organischen Lösemittels durchgeführt. Als spezifisches Lösemittel und die verwendete Menge können die in der Erläuterung des ersten Schritts von Schema 2 erwähnten Lösemittel und Mengen verwendet werden.
Die Carbonylierungsreaktion des ersten Schritts von Schema 4 erfordert das Carbonylieren der Verbindung (VII) in einer Kohlenmonoxidatmosphäre. Daher muß das Reaktionsgefäß mittels Kohlenmonoxid unter Druck gesetzt werden, normalerweise auf ungefähr 1 bis 50 atm. Zum schnellen Durchführen der Reaktion ist ein höherer Kohlenmonoxiddruck vorteilhaft.
Ferner wird bei dieser Carbonylierungsreaktion das aus der Verbindung (VII) und Kohlenmonoxid hergestellte Reaktionszwischenprodukt mit dem in dem System anwesenden Wasser oder Alkohol reagieren gelassen. Das Wasser oder der Alkohol muß stöchiochemisch äquimolar sein, doch in der Praxis werden 0,5 bis 10,0 Äquivalente verwendet. Vorzugsweise werden 1,0 bis 5,0 Äquivalente verwendet.
Die Carbonylierungsreaktion des ersten Schritts wird bei einer Reaktionstemperatur von ungefähr 0 bis 100ºC, vorzugsweise 15 bis 70ºC, durchgeführt. Als Ergebnis wird die Verbindung der obigen Formel (I-3) erhalten.
Nach der Reaktion wird das resultierende Produkt aus der Reaktionslösung abgetrennt und durch ein Mittel wie etwa das Entfernen des Katalysators durch Florisil- oder Celite-Filtration, Extraktion, Waschen, Chromatographie etc. gereinigt.
Bei der solchermaßen erhaltenen Verbindung (eine Verbindung, bei welcher die Hydroxygruppe geschützt ist und der als Y dienende COOR&sup5;-Teil ein Ester ist) kann die Schutzgruppe entfernt werden oder die Verbindung kann durch ein dem Verfahren, welches bei der Erläuterung von Schema 1 genannt wurde, ähnliches Verfahren hydrolisiert werden.
Die erfindungsgemäßen Prostaglandine mit der obigen Formel (I), wobei R¹ eine C&sub2;-C&sub7;-Alkanoylgruppe bedeutet, werden hergestellt, indem eine Verbindung der obigen Formel (VII) oder ihr Enantiomer oder jede Mischung hiervon in beliebigem Verhältnis in einer Kohlenmonoxidatmosphäre mit einem Palladiumkatalysator und
einer Organoborverbindung mit der Formel (VIII):
wobei R¹¹¹ eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe darstellt,
einer Organoaluminiumverbindung mit der Formel R¹²¹&sub3;Al, wobei R¹²¹ eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe darstellt,
einer Organozinkverbindung mit der Formel R¹³¹ZnI, wobei R¹³¹ eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe darstellt,
oder einer Organozinnverbindung mit der Formel R¹&sup4;¹SnBu&sub3;, wobei R¹&sup4;¹ eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe darstellt,
reagieren gelassen, um die alkanoylierte Verbindung mit der folgenden Formel (I-4):
wobei R¹&sup8; eine C&sub2;-C&sub7;-Alkanoylgruppe bedeutet und R³¹, R&sup4;, W¹, X, Y¹, Z¹ und die Kennzeichnung dieselben Bedeutungen haben wie zuvor erklärt,
oder ihr Enantiomer oder jede Mischung hiervon in einem beliebigen Verhältnis zu erhalten, und gegebenenfalls wird die Schutzgruppe entfernt und/oder eine Hydrolysereaktion durchgeführt.
Das Verfahren der Synthese der erfindungsgemäßen Prostaglandine mit der obigen Formel (I), wobei R¹ eine C&sub1;-C&sub7;-Alkanoylgruppe bedeutet, wie in der Verbindung (VII) dargestellt, wird in Schema 5 gezeigt: Schema 5
in welchem Schema R¹&sup0;&sup0;M eine Verbindung mit der obigen Formel (VIII'), R¹²¹&sub3;Al, R¹³¹ZnI oder R¹&sup4;¹SnBu&sub3; bedeutet, und R¹¹¹, R¹²¹, R¹³¹, R¹&sup4;¹, R³, R³¹, R&sup4;, W¹, X, Y, Y¹, Z, Z¹ und die Kennzeichnung dieselben Bedeutungen haben wie zuvor erklärt.
Bei der Alkanoylierungsreaktion des ersten Schritts des erfindungsgemäßen Verfahrens (Schema 5) kann als der Palladiumkatalysator ein nullwertiger Komplex verwendet werden. Zum Beispiel können Tris(benzylidenaceton)dipalladium (0), Bis[1,2-bis(diphenylphosphin)ethan]palladium (0), Tetrakistriphenylphosphinpalladium (0) etc. erwähnt werden. Die Menge des verwendeten Palladiumkatalysators und die Liganden, welche in der Erläuterung der Reaktion des ersten Schritts von Schema 2 erwähnt wurden, können verwendet werden.
Die Alkanoylierungsreaktion des ersten Schritts von Schema 5 wird in Anwesenheit eines organischen Lösemittels durchgeführt. Als spezifisches Lösemittel und die verwendete Menge können die in der Erläuterung des ersten Schritts von Schema 2 erwähnten und darin verwendeten Lösemittel und Mengen verwendet werden.
Die Alkanoylierungsreaktion des ersten Schritts von Schema 5 erfordert das Carbonylieren der Verbindung (VII) in einer Kohlenmonoxidatmosphäre. Daher muß das Reaktionsgefäß mittels Kohlenmonoxid unter Druck gesetzt werden, normalerweise auf ungefähr 1 bis 50 atm. Zum schnellen Durchführen der Reaktion ist ein höherer Kohlenmonoxiddruck vorteilhaft.
Ferner reagiert bei dieser Reaktion das aus der Verbindung (VII) und Kohlenmonoxid hergestellte Reaktionszwischenprodukt mit einer Organoborverbindung, einer Organoaluminiumverbindung, einer Organozinkverbindung oder einer Organozinnverbindung. Diese müssen stöchiochemisch äquimolar mit der Substratverbindung (VII) sein, doch tatsächlich werden 0,5 bis 10,0 Äquivalente verwendet. Vorzugsweise werden 1,0 bis 5,0 Äquivalente verwendet. Die Alkanoylierungsreaktion des ersten Schritts wird bei einer Reaktionstemperatur von ungefähr 0 bis 150ºC durchgeführt. Als Ergebnis wird die Verbindung der obigen Formel (I-4) erhalten.
Nach der Reaktion wird das resultierende Produkt aus der Reaktionslösung abgetrennt und durch ein Mittel wie etwa das Ent fernen des Katalysators durch Florisil- oder Celite-Filtration oder Extraktion, Waschen, Chromatographie etc. gereinigt.
Bei der solchermaßen erhaltenen Verbindung (eine Verbindung, bei welcher die Hydroxygruppe geschützt ist und der als Y dienende COOR&sup5;-Teil ein Ester ist) kann die Schutzgruppe entfernt werden und die Verbindung kann durch ein dem Verfahren, welches bei der Erläuterung von Schema 1 genannt wurde, ähnliches Verfahren hydrolisiert werden.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Prostaglandine mit der obigen Formel (II) umfaßt das Reduzieren einer Verbindung der folgenden Formel (VII'):
wobei R³¹, R&sup4;, X, Y¹, Z¹ und die Kennzeichnung dieselben Bedeutungen haben wie zuvor erklärt,
oder ihres Enantiomers oder jeder Mischung hiervon in einem beliebigen Verhältnis in Anwesenheit eines Palladiumkatalysators durch Ameisensäure und erfordert gegebenenfalls das Entfernen der Schutzgruppe und/oder das Durchführen einer Hydrolysereaktion.
Das Verfahren der Synthese der erfindungsgemäßen Prostaglandine mit der obigen Formel (II), wie in der Verbindung (VII') dargestellt, wird in Schema 6 gezeigt: Schema 6
in welchem Schema R³, R³¹, R&sup4;, X, Y, Y¹, Z, Z¹ und die Kennzeichnung dieselben Bedeutungen haben wie zuvor erklärt.
Als der bei der Reduktionsreaktion des ersten Schritts des erfindungsgemäßen Verfahrens (Schema 6) verwendete Palladiumkatalysator und die verwendete Menge können diejenigen Palladiumkatalysatoren und Mengen, die in der Erläuterung der Reaktion des ersten Schritts von Schema 2 erwähnt wurden, verwendet werden. Ferner können, was die Menge des verwendeten Liganden betrifft, die in der Erläuterung der Reaktion des ersten Schritts von Schema 2 erwähnten Beispiele so wie sie sind verwendet werden.
Die Reduktionsreaktion des ersten Schritts wird in Anwesenheit eines organischen Lösemittels durchgeführt. Als spezifisches Lösemittel und die verwendete Menge können die in der Erläuterung des ersten Schritts von Schema 2 erwähnten und darin verwendeten Lösemittel und Mengen verwendet werden.
Die Reduktionsreaktion des ersten Schritts wird mit der Verbindung (VII') unter Verwendung von Ameisensäuren als Wasserstoffquelle durchgeführt, doch als die Ameisensäuren können außer Ameisensäure auch Ammoniumformat oder Ameisensäure und ein ter tiäres Aminsalz verwendet werden. Das Ammoniumformat oder die Ameisensäure und das tertiäre Aminsalz müssen stöchiochemisch äquimolar mit der Substratverbindung (VII) sein, doch in der Praxis werden 0,5 bis 10,0 Äquivalente als Ameisensäure verwendet. Vorzugsweise werden 1,0 bis 5,0 Äquivalente verwendet. Im Handel erhältliche Ammoniumsalze können so wie sie sind verwendet werden, oder Triethylamin oder eine andere Base kann zu der Ameisensäure gelöst in einer Lösung zugegeben werden, um den Säuregrad einzustellen. Die Menge der verwendeten Base ist im wesentlichen äquimolar mit der Ameisensäure und das Reaktionssystem wird neutral gemacht, doch in Anbetracht der Säurebeständigkeit und der Basenbeständigkeit des Reaktionssubstrats brauchen die Bedingungen nicht neutral zu sein, solange die Bedingungen solcherart sind, daß die Verbindung sich nicht zersetzt. Die Reduktionsreaktion des ersten Schritts wird bei einer Reaktionstemperatur von ungefähr 0 bis 100ºC durchgeführt. Vorzugsweise wird sie bei ungefähr 20 bis 70ºC durchgeführt.
Als Ergebnis wird eine Verbindung mit der obigen Formel (II), wobei die Hydroxygruppe geschützt ist und der als Y dienende COOR&sup5;-Teil ein Ester ist, erhalten. Nach der Reaktion wird das solchermaßen erhaltene Produkt aus der Reaktionslösung abgetrennt und durch ein Mittel wie etwa das Entfernen des Katalysators durch Florisil- oder Celite-Filtration, oder etwa durch Extraktion, Waschen, Chromatographie etc. gereinigt.
Bei der solchermaßen erhaltenen Verbindung (eine Verbindung, bei welcher die Hydroxygruppe geschützt ist und der als Y dienende COOR&sup5;-Teil ein Ester ist) kann die Schutzgruppe entfernt werden oder die Verbindung kann durch ein dem Verfahren, welches bei der Erläuterung von Schema 1 genannt wurde, ähnliches Verfahren hydrolisiert werden.
Die erfindungsgemäßen Prostaglandine mit der obigen Formel (I), wobei R¹ eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe bedeutet, werden aus einer Verbindung (VII) durch das Syntheseverfahren des Folgenden (Schema 7) synthetisiert. Schema 7
in welchem Schema R¹&sup9; eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe bedeutet und R³, R³¹, R&sup4;, W¹, X, Y, Y¹, Z, Z¹ und die Kennzeichnung dieselben Bedeutungen haben wie zuvor erklärt.
Die Reaktion des ersten Schritts gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren (Schema 7) wird in Anwesenheit eines aprotischen, inerten, organischen Lösemittels durchgeführt, indem eine Organokupferverbindung und eine Verbindung mit der obigen Formel (VII) miteinander reagieren gelassen werden.
Die Verbindung mit der obigen Formel (VII) und die Organokupferverbindung reagieren stöchiochemisch äquimolar, doch üblicherweise werden 0,5 bis 5,0, vorzugsweise 0,8 bis 2,0, besonders bevorzugt 1,0 bis 1,5 mol der Organokupferverbindung bezogen auf 1 mol der Verbindung der Formel (VII) verwendet. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von -100ºC bis 50ºC, besonders bevorzugt -78ºC bis 10ºC, durchgeführt.
Die Reaktion wird in Anwesenheit eines organischen Lösemittels durchgeführt. Ein inertes, aprotisches, organisches Lösemittel, welches bei der Reaktionstemperatur flüssig ist, wird verwendet und reagiert nicht mit den Reagenzien der Reaktion. Als Beispiele für dieses aprotische, inerte, organische Lösemittel werden die in der Erläuterung von Schema 1 erwähnten Lösemittel, welche in ähnlichen Mengen verwendet werden können, verwendet.
Nach der Reaktion wird das solchermaßen erhaltene Produkt durch übliche Mittel abgetrennt und gereinigt. Dies wird beispielsweise durch Extraktion, Waschen, Chromatographie oder Kombinationen hiervon durchgeführt.
Bei der solchermaßen erhaltenen Verbindung (eine Verbindung, bei welcher die Hydroxygruppe geschützt ist und der als Y dienende COOR&sup5;-Teil ein Ester ist) kann die Schutzgruppe entfernt werden und die Verbindung kann durch ein dem Verfahren, welches bei der Erläuterung von Schema 1 genannt wurde, ähnliches Verfahren hydrolisiert werden.
Die erfindungsgemäßen Prostaglandine mit der obigen Formel (I) oder (II), wobei W oder V eine Sulfinylgruppe darstellt, kann leicht synthetisiert werden, indem das Schwefelatom der zuvor genannten Verbindungen (I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (I-5) oder der Verbindung mit der folgenden Formel (X):
wobei R³¹, R&sup4;, X, Y¹, Z¹ und die Kennzeichnung dieselben Bedeutungen haben wie zuvor erklärt, durch Oxidation mit Persäure oder Peroxid in eine Sulfinylgruppe umgewandelt wird und wobei gegebenenfalls die Schutzgruppen entfernt werden und die Verbindung einer Hydrolysereaktion unterworfen wird.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann eine Verbindung mit einer Carboxylgruppe, welche durch die zuvor erwähnte Hydrolysereaktion erhalten wurde, ferner einer Salzbildungsreaktion unterworfen werden, um das entsprechende Carboxylat zu erhalten. Die Salzbildungsreaktion wird durch eine Neutralisation mittels einer der Carbonsäure entsprechenden Menge Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat oder einer anderen basischen Verbindung oder Ammonium, Triethylamin, Monoethanolamin, Morpholin etc. durch ein übliches Verfahren durchgeführt.
Ferner wird gemäß der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung gestellt, welche eine Menge eines erfindungsgemäßen Prostaglandins oder seines Salzes, welche für die Behandlung effektiv ist, und ein pharmakologisch geeignetes Trägermaterial umfaßt. Anzumerken ist, daß die erfindungsgemäßen Prostaglandine auch in der Form einer Einschlußverbindung eines α-, β- oder γ-Cyclodextrins verwendet werden können.
Bei der klinischen Anwendung der erfindungsgemäßen Prostaglandine oder ihrer Salze oder von diese enthaltenden Verbindungen beispielsweise als ein Medikament für die Verhütung oder Behandlung von Wiederverengung nach PCTA (perkutaner transluminarer koronarer Angioplastie) werden die Prostaglandine als Wirkstoffe mit einem festen, flüssigen oder anderem pharmazeutisch geeigneten Trägermaterial verwendet, um eine pharmazeutische Zusammensetzung zu bilden. Ferner wird je nach Bedarf vorzugsweise ein Verdünnungsmittel, das heißt ein Arzneimittelträger, ein Stabilisierungsmittel oder ein anderer Zusatzstoff für die Herstellung des Präparats dazugegeben. Ein aus den erfindungsgemäßen Prostaglandinen hergestelltes Präparat für die Verwendung als Injektion, welche für therapeutische Zwecke verab reicht werden soll, muß normalerweise in einem sterilen Zustand sein. Sterilität kann leicht durch Filtration durch ein Membranfilter mit einer Porengröße von 0,2 um oder eine andere sterilisierende Filtermembran erreicht werden.
Das Anteilsverhältnis des zuvor erwähnten Wirkstoffs in der Trägermittelkomponente der betreffenden pharmazeutischen Zusammensetzung kann zwischen 1,0 und 90% Gew.teile/Gew.teile variiert werden. Die effektive Dosierung für die Behandlung hängt von der Verabreichungsmethode, dem Alter, der betreffenden Krankheit etc. ab, beträgt jedoch im allgemeinen 1 ug bis 10 mg/Tag/Person. Was die einzelnen Verabreichungsweisen betrifft, so ist es wünschenswert, die Effizienz der Aufnahme in den Körper für jede Verbindung durch pharmakologisch bekannte Methoden festzustellen.
Was die Form der Medikamente und die Verabreichungsweisen betrifft, so können die Medikamente als Granulat, Pulver, Dispersionen, Pillen, Tabletten, Kapseln, Flüssigkeiten oder andere Formen ausgebildet sein und oral verabreicht werden, oder sie können als Zäpfchen, Aerosole oder als Salben und als Dermal- Pflaster und andere Präparate für die lokale Anwendung etc. ausgebildet und nicht-oral verabreicht werden. Die Injektion kann intravenös, intraarteriell, intramuskulär oder subkutan verabreicht werden. Ferner kann sie als Injektionspulver hergestellt und zum Zeitpunkt der Verwendung zubereitet werden.
Ein organisches oder anorganisches, festes oder flüssiges Trägermaterial für die pharmazeutische Verwendung, welches für die orale, rektale oder nicht-orale Verabreichung geeignet ist, kann für die Zubereitung der erfindungsgemäßen Prostaglandine als Arzneimittelpräparate verwendet werden. Als typische Trägermaterialien oder Verdünnungsmittel, welche als Tabletten, Kapseln etc. zubereitet werden können, können Bindemittel wie etwa Gummiarabikum, Maisstärke oder Gelatine, Arzneimittelträger wie etwa mikrokristalline Cellulose, Sprengmittel wie etwa Maisstärke, Alginsäure, Gleitmittel wie etwa Magnesiumstearat, Süßstoffe wie etwa Sucrose, Lactose erwähnt werden. Im Fall von Kapseln können zusätzlich zu den zuvor genannten Substanzen auch flüssige Trägermaterialien wie etwa Fettsäuren zugegeben werden. Es ist möglich, verschiedene Typen anderer Substanzen als Überzugsmittel oder als Agenzien für das Verbessern der Gestalt der Dosiseinheit zu verwenden. Die sterile Zusammensetzung für die Verwendung zur Injektion kann gemäß herkömmlichen pharmakologischen Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise werden die Wirkstoffverbindungen vorzugsweise in Wasser oder natürlichen Gemüseölen oder anderen Arzneimittelträgern oder Ethyloleat und anderen synthetischen fetthaltigen Arzneimittelträgern gelöst oder suspendiert. Möglich ist auch das Beimengen von Citraten, Acetaten, Phosphaten und anderen Puffern, Ascorbinsäure und anderen Antioxidantien gemäß geeigneten pharmakologischen Verfahren.

BEISPIELE

Die vorliegende Erfindung wird nun im folgenden gemäß den Beispielen weiter verifiziert, doch der Bereich der vorliegenden Erfindung ist selbstverständlich nicht auf diese Beispiele beschränkt.

Beispiel 1

Synthese von Methyl-(11R,12R,13E,15S,17R)-9-trifluoromethansulfonyloxy-11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethylprosta-8,13-dienoat
(1E,3S,15R)-1-Iodo-3-(tert-butyldimethylsiloxy)-5-methyl-1-nonen (951 mg, 2,4 mmol) in Ether (6 ml) wurde auf -78ºC abgekühlt, dann wurde tert-Butyllithium (1,54 mol/l, 3,12 ml, 4,8 mmol) dazugegeben. Dies wurde bei -78ºC zwei Stunden lang bewegt. Ferner wurden hierzu 1-Hexinylkupfer(I) (347 mg, 2,4 mmol) und Hexamethylphosphortriamid (872 ul, 4,8 mmol) in Ether (6 ml) dazugegeben. Dies wurde bei -78ºC eine weitere Stunde lang bewegt, um ein Kupferreagens zu ergeben. Zu dem erhaltenen Kupferreagens wurde (4R)-tert-Butyldimethylsiloxy-2- (6-methoxycarbonylhexyl)-2-cyclopenten-1-on (709 mg, 2,0 mmol) in Tetrahydrofuran (40 ml) tropfenweise dazugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei -78ºC 15 Minuten lang bewegt, dann wurde die Reaktionstemperatur erhöht und die Mischung wurde bei -50 bis -30ºC 1 Stunde lang bewegt, wodurch ein Konjugat-Addukt erhalten wurde. Zu dem erhaltenen Konjugat-Addukt wurde bei -30ºC N-Phenyltrifluoromethansulfonimid (1,07 mg, 3,0 mmol) in Tetrahydrofuran (6 ml) dazugegeben. Dies wurde 15 Stunden lang bewegt, während die Reaktionstemperatur auf Raumtemperatur erhöht wurde. Die Reaktionslösung wurde in gesättigtes Ammoniumsulfat (100 ml) gegossen, um die Reaktion zu beenden. Die Mischung wurde getrennt, dann wurde die wäßrige Schicht mit Ether extrahiert und der Extrakt wurde mit der organischen Schicht zusammengegeben, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter verringertem Druck konzentriert und dann mittels Silicagel-Säulenchromatographie (2 bis 5% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wodurch Methyl-(11R,12R,13E, 15S,17R)-9-trifluoromethansulfonyloxy-11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethylprosta-8,13-dienoat (627 mg, 41%) erhalten wurde.
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl&sub3;): 0,00, 0,01, 0,05 (s, 12H) 0,8-0,9 (m, 6H) 0,87 (s, 9H) 0,89 (s, 9H) 1,0-1,7 (m, 17H) 2,1-2,3 (m, 2H) 2,30 (t, J = 7,6 Hz, 2H) 2,46 (d, J = 15,8 Hz, 1H) 2,91 (dd, J = 6,9 & 16,2 Hz, 1H) 3,04 (d, J = 8,9 Hz, 1H) 3,67 (s, 3H) 4,0-4,2 (m, 2H) 5,32 (dd, J = 9,2 & 15,5 Hz, 1H) 5,56 (dd, J = 5,9 & 15,5 Hz, 1H)

Beispiel 2

Synthese von Methyl-(11R,12R,13E,15S,17R)-9-trifluoromethansulfonyloxy-11,15-dihydroxy-17,20-dimethylprosta-8,13-dienoat
Als ein Nebenprodukt der Reaktion von Beispiel 6 wird Methyl- (11R,12R,13E,15S,17R)-9-trifluoromethansulfonyloxy-11,15-dihydroxy-17,20-dimethylprosta-8,13-dienoat (48 mg) erhalten. Siehe Beispiel 6.
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl&sub3;): 0,8-1,0 (m, 6H) 1,1-2,0 (m, 17H) 2,1-2,4 (m, 2H) 2,30 (t, J = 7,4 Hz, 2H) 2,56 (dd, J = 4,5 & 16,0 Hz, 1H) 2,95 (dd, J = 7,3 & 15,8 Hz, 1H) 3,10 (dd, J = 3,6 & 8,9 Hz, 1H) 3,67 (s, 3H) 4,1-4,3 (m, 2H) 5,45 (dd, J = 8,9 & 15,2 Hz, 1H) 5,63 (dd, J = 6,6 & 15,2 Hz, 1H)

Beispiel 3

Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-trifluoromethansulfonyloxy-11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-7- thiaprosta-8,13-dienoat
(1E,3S,5R)-1-Iodo-3-(tert-butyldimethylsiloxy)-5-methyl-1-nonen (476 mg, 1,2 mmol) in Ether (3 ml) wurde auf -78ºC abgekühlt, dann wurde tert-Butyllithium (1,54 mol/l, 1,56 ml, 2,4 mmol) dazugegeben. Dies wurde bei -78ºC zwei Stunden lang bewegt. Ferner wurden hierzu 1-Hexinylkupfer(I) (174 mg, 1,2 mmol) und Hexamethylphosphortriamid (436 ul, 2,4 mmol) in Ether (6 ml) dazugegeben. Dies wurde bei -78ºC eine weitere Stunde lang bewegt, um ein Kupferreagens zu ergeben. Zu dem solchermaßen erhaltenen Kupferreagens wurde (4R)-tert-Butyldimethylsiloxy-2- (5-methoxycarbonylpentylthio)-2-cyclopenten-1-on (373 mg, 1,0 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) tropfenweise dazugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei -78ºC 15 Minuten lang bewegt, dann wurde die Reaktionstemperatur erhöht und die Mischung wurde bei -50 bis -30ºC 1 Stunde lang bewegt, wodurch ein Konjugat-Addukt erhalten wurde. Zu dem erhaltenen Konjugat-Addukt wurde bei -30ºC N-Phenyltrifluoromethansulfonimid (429 mg, 1,2 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) dazugegeben. Dies wurde 15 Stunden lang bewegt, während die Reaktionstemperatur auf Raumtemperatur erhöht wurde. Die Reaktionslösung wurde in gesättigtes Ammoniumsulfat (65 ml) gegossen, um die Reaktion zu beenden. Die Mischung wurde getrennt, dann wurde die wäßrige Schicht mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mit der organischen Schicht zusammengegeben, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter verringertem Druck konzentriert und dann mittels Silicagel-Säulenchromatographie (2 bis 5% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wodurch Methyl- (11R,12S,13E,15S,17R)-9-trifluoromethansulfonyloxy-11,15- bis(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13- dienoat (410 mg, 52%) erhalten wurde.
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl&sub3;): 0,03, 0,05, 0,06 (s, 12H) 0,8-0,9 (m, 6H) 0,88 (s, 9H) 0,89 (s, 9H) 1,0-1,7 (m, 15H) 2,31 (t, J = 7,4 Hz, 2H) 2,4-2,9 (m, 3H) 2,97 (dd, J = 6,3 & 16,2 Hz, 1H) 3,16 (d, J = 7,9 Hz, 1H) 3,67 (s, 3H) 4,0-4,2 (m, 2H) 5,41 (dd, J = 8,4 & 15,3 Hz, 1H) 5,64 (dd, J = 5,4 & 15,7 Hz, 1H)

Beispiel 4

Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,15S)-9-trifluoromethansulfonyloxy-11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-16-phenyl- 17,18,19,20-tetranol-7-thiaprosta-8,13-dienoat
(1E,3S)-1-Iodo-3-(tert-butyldimethylsiloxy)-4-phenyl-1-buten (699 mg) in Ether (4 ml) wurde auf -78ºC abgekühlt, dann wurde tert-Butyllithium (1,50 mol/l, 2,40 ml) dazugegeben. Dies wurde bei -78ºC eine Stunde lang bewegt. Ferner wurden hierzu 1-Hexinylkupfer(I) (260 mg) und Hexamethylphosphortriamid (654 ul) in Ether (10 ml) dazugegeben. Dies wurde bei -78ºC eine weitere Stunde lang bewegt, um ein Kupferreagens zu ergeben. Zu dem resultierenden Kupferreagens wurde (4R)-tert-Butyldimethylsiloxy-2-(5-methoxycarbonylpentylthio)-2-cyclopenten-1-on (560 mg) in Tetrahydrofuran (20 ml) tropfenweise dazugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei -78ºC 1 Stunde lang bewegt, dann wurde die Reaktionstemperatur erhöht und die Mischung wurde bei -50 bis -40ºC 30 Minuten lang bewegt, wodurch ein Konjugat-Addukt erhalten wurde. Zu dem erhaltenen Konjugat-Addukt wurde bei -40ºC N-Phenyltrifluoromethansulfonimid (1,47 mg) in Tetrahydrofuran (13 ml) dazugegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde lang bewegt, während die Reaktionstemperatur auf Raumtemperatur erhöht wurde. Die Reaktionslösung wurde in gesättigtes Ammoniumsulfat (100 ml) gegossen, um die Reaktion zu beenden. Die Mischung wurde getrennt, dann wurde die wäßrige Schicht mit Ether extrahiert und der Extrakt wurde mit der organischen Schicht zusammengegeben, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter verringertem Druck konzentriert und wurde dann mittels Silicagel-Säulenchromatographie (3 bis 4% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wodurch Methyl- (11R,12S,13E,15S)-9-trifluoromethansulfonyloxy-11,15-bis(tert- butyldimethylsiloxy)-16-phenyl-17,18,19,20-tetranol-7-thiaprosta-8,13-dienoat (983 mg, 86%) erhalten wurde.
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl&sub3;): -0,25 (s, 3H) -0,09 (s, 3H) 0,04 (s, 3H) 0,06 (s, 3H) 0,85 (s, 9H) 0,87 (s, 9H) 1,3-1,7 (m, 6H) 2,31 (t, J = 7,3 Hz, 3H) 2,4-2,6 (m, 2H) 2,65-2,8 (m, 3H) 2,93 (ddd, J = 1,6 & 6,2 & 14,9 Hz, 1H) 3,14 (d, J = 8,9 Hz, 1H) 3,66 (s, 3H) 4,0-4,03 (m, 1H) 5,28 (dd, J = 4,9 & 11,6 Hz, 1H) 5,43 (ddd, J = 1,0 & 8,2 & 15,5 Hz, 1H) 5,67 (dd, 5 = 5,3 & 15,5 Hz, 1H) 7,1-7,3 (m, 5H)

Beispiel 5

Synthese von Methyl-(11R,12R,13E,15S,17R)-9-methyl-11,15-bis (tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethylprosta-8,13-dienoat
Zu Tetrakistriphenylphosphinpalladium, welches zuvor in dem System aus Tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium(0) (46 mg, 0,05 mmol) und Triphenylphosphin (105 mg, 0,4 mmol) hergestellt worden war, wurden Methyl-(11R,12R,13E,15S,17R)-9-trifluoro methan-sulfonyloxy-11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20- dimethylprosta-8,13-dienoat (379 mg, 0,5 mmol) in einer Lösung von 1,2-Dichloroethan (5 ml) und 2 M Trimethylaluminium in Hexan (0,375 ml, 0,75 mmol) dazugegeben. Dies wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur bewegt. Ether wurde dazugegeben, um die Reaktionslösung zu verdünnen, dann wurde die Lösung in 1 N Chlorwasserstoffsäure gegossen. Das erwünschte Produkt wurde mit Ether aus der Mischung extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter verringertem Druck konzentriert und dann durch Silicagel-Säulenchromatographie (2% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wodurch Methyl-(11R,12R,13E,15S, 17R)-9-methyl-11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethylprosta-8,13-diensäure als eine Mischung mit der nichtumgesetzten Methyl-(11R,12R,13E,15S,17R)-9-trifluoromethansulfonyloxy-11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethylprosta-8,13-diensäure etc. (174 mg) erhalten wurde. Die NMR-Daten für die Mischung wurden gemessen, konnten aber nicht analysiert werden. Diese Mischung wurde dem Verfahren von Beispiel 6 ohne weitere Reinigung unterworfen.

Beispiel 6

Synthese von Methyl-(11R,12R,13E,15S,17R)-9-methyl-11,15-dihydroxy-17,20-dimethylprosta-8,13-dienoat
Zu einer Lösung von eisgekühltem Acetonitril (2 ml) und Pyridin (0,2 ml) wurde Hydrogenfluorid-pyridin (0,2 ml) dazugegeben. Zu dieser Lösung wurde eine Mischung (174 mg), welche Methyl- (11R,12R,13E,15S,17R)-9-methyl-11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethylprosta-8,13-dienoat in Pyridin (0,2 ml) enthielt, dazugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und die Lösung wurde 15 Stunden lang bewegt, während sie auf Raumtemperatur zurückgeführt wurde. Die Reaktionslösung wurde in eine Mischung von Ethylacetat und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gegossen. Das erwünschte Produkt wurde mit Ethylacetat aus diesen gemischten Lösungen extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter verringertem Druck konzentriert und dann durch Silicagel-Säulenchromatographie (30 bis 50% Ethylacetat/Hexan) gereinigt und zum Trennen einer Dünnschichtchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 4 : 1) unterworfen, wodurch Methyl-(11R,12R,13E,15S,17R)-9-methyl-11,15-dihydroxy-17,20-dimethylprosta-8,13-dienoat (21 mg, 2. Stufe, 10% und als ein Nebenprodukt Methyl-(11R,12R,13E, 15S,17R)-9-trifluoromethansulfonyloxy-11,15-dihydroxy-17,20- dimethylprosta-8,13-dienoat (48 mg, 2. Stufe, 18%) erhalten wurde.
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl&sub3;): 0,8-1,0 (m, 6H) 1,1-1,9 (m, 17H) 1,64 (d, J = 0,7 Hz, 3H) 2,0-2,4 (m, 3H) 2,30 (t, J = 7,4 Hz, 2H) 2,62 (dd, J = 6,6 & 16,2 Hz, 1H) 3,04 (d, J = 7,3 Hz, 1H) 3,66 (s, 3H) 4,0-4,2 (m, 1H) 4,1-4,3 (m, 1H) 5,40 (dd, J = 8,9 & 15,5 Hz, 1H) 5,54 (dd, J = 6,8 & 15,3 Hz, 1H)
¹³C-NMR (67,5 MHz, δppm, CDCl&sub3;): 14,0, 14,1, 19,6, 22,9, 25,9, 26,3, 27,5, 28,9, 29,0, 29,1, 29,2, 34,0, 36,9, 44,9, 45,7, 51,4, 60,3, 70,8, 76,7, 129,9, 131,5, 135,0, 135,2, 174,3

Beispiel 7

Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-methyl-11,15-bis- (tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13- dienoat
Zu Tetrakistriphenylphosphinpalladium, welches zuvor in dem System aus Tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium(0) (92 mg, 0,1 mmol) und Triphenylphosphin (210 mg, 0,8 mmol) hergestellt worden war, wurden Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-trifluoromethansulfonyloxy-11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20- dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat (437 mg, 0,564 mmol) in 1,2-Dichloroethan (5 ml) und 2 M Trimethylaluminium in Hexan (0,423 ml, 0,846 mmol) dazugegeben. Dies wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur bewegt. Ether wurde dazugegeben, um die Reaktionslösung zu verdünnen, dann wurde die Lösung in 1 N Chlorwasserstoffsäure gegossen. Das erwünschte Produkt wurde mit Ether aus der Mischung extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter verringertem Druck konzentriert und dann durch Silicagel-Säulenchromatographie (2% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wodurch Methyl-(11R,12S,13E,15S, 17R)-9-methyl-11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat (193 mg, 54%) erhalten wurde.
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl&sub3;): 0,03, 0,05 (s, 12H) 0,8-0,9 (m, 6H) 0,87 (s, 9H) 0,88 (s, 9H) 1,0-1,7 (m, 15H) 1,79 (s, 3H) 2,1-2,7 (m, 5H) 3,12 (d, J = 7,9 Hz, 1H) 3,66 (s, 3H) 4,0-4,2 (m, 2H) 5,34 (dd, J = 8,9 & 15,5 Hz, 1H) 5,52 (dd, J = 6,3 & 15,5 Hz, 1H)

Beispiel 8

Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-methyl-11,15-dihydroxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat
Zu einer Lösung von eisgekühltem Acetonitril (2 ml) und Pyridin (0,2 ml) wurde Hydrogenfluorid-pyridin (0,2 ml) dazugegeben. Zu dieser Lösung wurde Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-methyl- 11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-diensäure (196 mg, 0,306 mmol) in Pyridin (0,2 ml) dazugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und die Lösung wurde 15 Stunden lang bewegt, während sie auf Raumtemperatur zurückgeführt wurde. Die Reaktionslösung wurde in eine Mischung von Ethylacetat und gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gegossen. Das erwünschte Produkt wurde mit Ethylacetat aus diesen gemischten Lösungen extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter verringertem Druck konzentriert und dann durch Silicagel-Säulenchromatographie (30 bis 50% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wodurch Methyl-(11R,12S,13E, 15S,17R)-9-methyl-11,15-dihydroxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta- 8,13-dienoat (78 mg, 62%) erhalten wurde.
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl&sub3;): 0,8-0,9 (m, 6H) 1,1-1,7 (m, 15H) 1,82 (d, J = 1,3 Hz, 3H) 2,3-2,8 (m, 4H) 2,31 (t, J = 7,4 Hz, 2H) 3,1-3,3 (m, 1H) 3,67 (s, 3H) 4,0-4,2 (m, 1H) 4,1-4,3 (m, 1H) 5,50 (dd, J = 7,9 & 15,2 Hz, 1H) 5,61 (dd, J = 6,3 & 15,5 Hz, 1H)

Beispiel 9

Synthese von (11R,12S,13E,15S,17R)-9-Methyl-11,15-dihydroxy- 17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-diensäure
Zu Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-methyl-11,15-dihydroxy-17,20- dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat (41 mg, 0,099 mmol) in Aceton (1 ml) wurde ein Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 8 (10 ml) hinzugegeben. Hierzu wurde ferner eine Esterase-enthaltende Lösung (erhalten aus Schweineleber, hergestellt von Sigma Co., 100 ul) dazugegeben. Dies wurde bei Raumtemperatur fünfzehn Stunden lang bewegt. Zu der Reaktionslösung wurde verdünnte Chlorwasserstoffsäure hinzugegeben, um der Lösung einen pH- Wert von 4 zu verleihen. Ferner wurde die Lösung mit Ammoniumsulfat gesättigt, dann wurde das erwünschte Produkt mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter verringertem Druck konzentriert, dann zum Trennen einer Dünnschichtchromatographie (Entwicklungslösung: Ethylacetat) unterworfen, wodurch (11R,12S,13E,15S,17R)-9-Methyl-11,15- dihydroxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-diensäure (5,4 mg, 14%) erhalten wurde.
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl&sub3;): 0,8-1,0 (m, 6H) 1,1-1,7 (m, 15H) 1,82 (s, 3H) 2,2-2,8 (m, 4H) 3,1-3,2 (m, 1H) 4,1-4,3 (m, 2H) 5,50 (dd, J = 8,3 & 15,5 Hz, 1H) 5,62 (dd, J = 6,4 & 15,3 Hz, 1H)

Beispiel 10

Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-pentyl-11,15-bis- (tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13- dienoat
1-Penten (110 ul, 1,0 mmol) in Tetrahydrofuran (3 ml) wurde mit Eis gekühlt, dann wurde 9-Borabicyclo[3,3,1]nonan (9-BBN, 0,5 M THF-Lösung, 2,0 mL, 1,05 mmol) dazugegeben. Dies wurde 6 Stunden lang bewegt, während die Reaktionstemperatur allmählich auf Raumtemperatur erhöht wurde. Ferner wurden hierzu Methyl-(11R, 125,13E,15S,17R)-9-trifluoromethansulfonyloxy-11,15-bis(tert- butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-diensäure (205 mg, 0,264 mmol), Bistriphenylphosphinpalladiumchlorid (140 mg, 0,2 mmol) und Trikaliumphosphat (255 mg, 1,2 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 60ºC 15 Stunden lang bewegt. Die Reaktionslösung wurde gekühlt, dann einer Florisil-Säulenchromatographie unterworfen, um die Metallkomplexe zu entfernen. Die resultierende Lösung wurde unter verringertem Druck konzentriert und dann durch Silicagel-Säulenchromatographie (2 bis 4% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wodurch Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-pentyl-11,15- bis(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13- dienoat (71 mg, 38%) erhalten wurde.
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl&sub3;): 0,03, 0,05 (s, 12H) 0,8-0,9 (m, 9H) 0,87 (s, 9H) 0,88 (s, 9H) 0,9-1,7 (m, 21H) 2,1-2,7 (m, 3H) 3,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H) 3,66 (s, 3H) 4,0-4,2 (m, 2H) 5,34 (dd, J = 8,6 & 15,5 Hz, 1H) 5,52 (dd, J = 6,3 & 15,2 Hz, 1H)

Beispiel 11

Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-pentyl-11,15-dihydroxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat
Zu einer Lösung von eisgekühltem Acetonitril (1 ml) und Pyridin (0,1 ml) wurde Hydrogenfluorid-pyridin (0,1 ml) dazugegeben. Zu dieser Lösung wurde Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-pentyl- 11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat (71 mg, 0,10 mmol) in Pyridin (0,1 ml) dazugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und die Lösung wurde 15 Stunden langbewegt, während sie auf Raumtemperatur zurückgeführt wurde. Die Reaktionslösung wurde in eine Mischung von Ethylacetat und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gegossen. Das erwünschte Produkt wurde mit Ethylacetat aus diesen gemischten Lösungen extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter verringertem Druck konzentriert und dann durch Silicagel-Säulenchromatographie (30 bis 50% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wodurch Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-pentyl-11,15- dihydroxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat (24 mg, 50%) erhalten wurde.
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl&sub3;): 0,8-1,0 (m, 9H) 1,1-1,7 (m, 21H) 2,26 (t, J = 7,3 Hz, 2H) 2,3-2,8 (m, 4H) 2,31 (t, J = 7,3 Hz, 2H) 3,22 (dd, J = 3,1 & 7,8 Hz, 1H) 3,67 (s, 3H) 4,0-4,2 (m, 1H) 4,20 (dt, J = 8,2 & 5,6 Hz, 1 Hz) 5,51 (dd, J = 7,8 & 15,3 Hz, 1H) 5,62 (dd, J = 6,3 & 15,2 Hz, 1H
¹³C-NMR (67,5 MHz, δppm, CDCl&sub3;): 14,0, 14,1, 19,5, 22,5, 22,9, 24,5, 27,4, 28,0, 29,1, 29,1, 29,5, 29,6, 31,1, 31,6, 33,9, 37,0, 43,1, 44,8, 51,5, 60,1, 70,6, 76,4, 127,8, 130,4, 135,6, 144,2, 174,1

Beispiel 12

Synthese von (11R,12S,13E,15S,17R)-9-Pentyl-11,15-dihydroxy- 17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-diensäure
Zu Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-pentyl-11,15-dihydroxy-17,20- dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat (20 mg, 0,042 mmol) in Aceton (1 ml) wurde ein Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 8 (5 ml) hinzugegeben. Hierzu wurde ferner eine Esterase-enthaltende Lösung (erhalten aus. Schweineleber, hergestellt von Sigma Co., 50 ul) dazugegeben. Diese Lösung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang bewegt. Zu der Reaktionslösung wurde verdünnte Chlorwasserstoffsäure hinzugegeben, um der Lösung einen pH-Wert von 4 zu verleihen. Ferner wurde die Lösung mit Ammoniumsulfat gesättigt, dann wurde das erwünschte Produkt mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter verringertem Druck konzentriert, dann zum Trennen einer Dünnschichtchromatographie (Entwicklungslösung: Ethylacetat) unterworfen, wodurch (11R,12S,13E,15S,17R)-9-Pentyl-11,15-dihydroxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-diensäure (5,4 mg, 14% erhalten wurde.
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl&sub3;): 0,8-1,0 (m, 9H) 1,1-1,7 (m, 21H) 2,26 (t, J = 7,1 Hz, 2H) 2,3-2,8 (m, 4H) 2,34 (t, J = 7,1 Hz, 2H) 3,23 (d, J = 5,0 Hz, 1H) 4,1-4,3 (m, 2H) 5,51 (dd, J = 7,9 & 15,2 Hz, 1H) 5,62 (dd, J = 6,4 & 15,3 Hz, 1H)

Beispiel 13

Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-(3,3-dimethylbutyl)-11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-7- thiaprosta-8,13-dienoat
3,3-Dimethyl-1-buten (129 ul, 1,0 mmol) in Tetrahydrofuran (3 ml) wurde mit Eis gekühlt, dann wurde 9-BBN (0,5 M THF- Lösung, 2,1 ml, 1,05 mmol) dazugegeben und die Lösung wurde 6 Stunden lang bewegt, während die Reaktionstemperatur allmählich auf Raumtemperatur erhöht wurde. Ferner wurden hierzu Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-trifluoromethansulfonyloxy- 11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat (233 mg, 0,3 mmol), Bistriphenylphosphinpalladiumchlorid (70 mg, 0,1 mmol) und Trikaliumphosphat (255 mg, 1,2 mmol) in einer Suspension von Tetrahydrofuran (5 ml) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 60ºC 15 Stunden lang bewegt. Die Reaktionslösung wurde gekühlt, dann einer Florisil- Säulenchromatographie unterworfen, um die Metallkomplexe zu entfernen. Die resultierende Lösung wurde unter verringertem Druck konzentriert und dann durch Silicagel-Säulenchromatographie (2 bis 4% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wodurch Methyl- (11R,12S,13E,15S,17R)-9-(3,3-dimethylbutyl)-11,15-bis(tert- butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat (137 mg, 64%) erhalten wurde.
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl&sub3;): 0,03 (s), 0,05 (s)......12H 0,8-0,9 (m, 33H) 1,0-1,7 (m, 17H) 2,1-2,7 (m, 8H) 3,13 (d, J = 7,6 Hz, 1H) 3,66 (s, 3H) 4,0-4,2 (m, 2H) 5,33 (dd, J = 8,6 & 15,2 Hz, 1H) 5,52 (dd, J = 6,2 & 15,7 Hz, 1H)

Beispiel 14

Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-(3,3-dimethylbutyl)-11,15-dihydroxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat
Zu einer Lösung von eisgekühltem Acetonitril (1,5 ml) und Pyridin (0,15 ml) wurde Hydrogenfluorid-pyridin (0,15 ml) dazugegeben. Zu dieser Lösung wurde Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9- (3,3-dimethylbutyl)-11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20- dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat (137 mg, 0,192 mmol) in Pyridin (0,15 ml) dazugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und die Lösung wurde 15 Stunden lang bewegt, während sie auf Raumtemperatur zurückgeführt wurde. Die Reaktionslösung wurde in eine Mischung von Ethylacetat und gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gegossen. Das erwünschte Produkt wurde mit Ethylacetat aus diesen gemischten Lösungen extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter verringertem Druck konzentriert und dann durch Silicagel-Säulenchromatographie (40 bis 50% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wodurch Methyl- (11R,12S,13E,15S,17R)-9-dimethylbutyl-11,15-dihydroxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat (61 mg, 66%) erhalten wurde.
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl&sub3;): 0,8-0,9 (m, 15H) 1,1-1,7 (m, 17H) 2,1-2,8 (m, 8H) 3,21 (dd, J = 3,3 & 7,9 Hz, 1H) 3,67 (s, 3H) 4,0-4,2 (m, 1H) 4,1-4,3 (m, 1H) 5,51 (dd, J = 7,9 & 15,5 Hz, 1H) 5,61 (dd, J = 6,3 & 15,2 Hz, 1H)

Beispiel 15

Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-cyano-11,15-bis- (tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13- dienoat
Tetrakis(triphenylphosphin)palladium wurde zuvor in dem System aus Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (45,8 mg, 0,05 mmol) und Triphenylphosphin (105 mg, 0,4 mmol) hergestellt. Hierzu wurden Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-trifluoromethansulfonyloxy-11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat (388 mg, 0,5 mmol) und Natriumcyanid (36,8 mg, 0,75 mmol) in einer Suspension von Tetrahydrofuran (20 ml) dazugegeben. Dies wurde 15 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, Ether wurde dazugegeben, um sie zu verdünnen, dann wurde die Lösung mit Salzlösung gewaschen. Die Etherlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann durch Silicagel- Säulenchromatographie (5% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wodurch Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-cyano-11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat (170 mg, 52%) erhalten wurde.
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl&sub3;): 0,02, 0,05, 0,05 (s, 12H) 0,8-0,9 (m, 6H) 0,87 (s, 9H) 0,89 (s, 9H) 1,0-1,7 (m, 15H) 2,32 (t, J = 7,4 Hz, 2H) 2,49 (dd, J = 2,1 & 15,7 Hz, 1H) 2,8-3,2 (m, 3H) 3,24 (dd, J = 2,1 & 8,4 Hz, 1H) 3,67 (s, 3H) 4,0-4,2 (m, 2H) 5,34 (ddd, J = 1,0 & 8,4 & 15,3 Hz, 1H) 5,61 (dd, J = 5,6 & 15,5 Hz, 1H)

Beispiel 16

Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-cyano-11,15-dihydroxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat
Zu einer Lösung von eisgekühltem Acetonitril (2 ml) und Pyridin (0,2 ml) wurde Hydrogenfluorid-pyridin (0,2 ml) dazugegeben. Zu dieser Lösung wurde Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-cyano-11,15- bis(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13- dienoat (170 mg, 0,261 mmol) in Pyridin (0,2 ml) dazugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und die Lösung wurde 15 Stunden lang bewegt, während sie auf Raumtemperatur zurückgeführt wurde. Die Reaktionslösung wurde in eine Mischung von Ethylacetat und gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gegossen. Das erwünschte Produkt wurde mit Ethylacetat aus diesen gemischten Lösungen extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter verringertem Druck konzentriert und dann durch Silicagel-Säulenchromatographie (40 bis 50% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wodurch Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-cyano-11,15- dihydroxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat (96 mg, 87%) erhalten wurde.
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl&sub3;): 0,8-1,0 (m, 6H) 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H) 1,1-1,8 (m, 15H) 2,32 (t, J = 7,4 Hz, 2H) 2,56 (ddd, J = 1,0 & 4,3 & 15,5 Hz, 1H) 2,91 (dd, J = 6,3 & 15,5 Hz, 1H) 3,0-3,2 (m, 2H) 3,29 (dd, J = 4,0 & 8,6 Hz, 1H) 3,67 (s, 3H) 4,1-4,3 (m, 2H) 5,45 (dd, J = 8,6 & 15,5 Hz, 1H) 5,65 (dd, J = 6,6 & 15,5 Hz, 1H)
¹³C-NMR (67,5 MHz, δppm, CDCl&sub3;): 14,1, 19,4, 22,9, 24,2, 27,6, 29,0, 29,0, 29,2, 30,9, 33,7, 36,8, 42,4, 44,6, 51,6, 61,3, 70,3, 75,9, 101,4, 116,7, 126,8, 137,9, 157,5, 174,1
IR (neat) 3775/W3431/S2926/S2858/S2731/W2363/W2208/S1738/S1568/ S1456/S1437/51377/51261/S1203/51176/S1049/S970/S862/M729/M

Beispiel 17

Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-trifluoromethyl- 11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat
Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (11,4 mg, 0,0125 mmol), Triphenylphosphin (13,1 mg, 0,05 mmol), Zink (Pulver) (36,8 mg, 56,3 mmol) und Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-trifluoromethylmethansulfonyloxy-11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20- dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat (218 mg, 0,282 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurden in einen Autoklav-Reaktor gegeben, ein kleiner Behälter mit Trifluoromethyliodid wurde angeschlossen und der Druck im Inneren des Reaktionsgefäßes wurde dem Druck im Inneren des kleinen Behälters angeglichen. Das Reaktionsgefäß wurde in einer Trifluoromethyliodidatmosphäre eine Stunde lang mittels eines Ultraschall-Wäschers vibrieren gelassen. Danach wurde das nichtumgesetzte Trifluoromethyliodid aus dem Reaktionsgefäß entfernt, wodurch die Reaktionslösung erhalten wurde, welche durch eine Florisil-Säule geleitet wurde. Die solchermaßen erhaltene Lösung wurde unter verringertem Druck konzentriert und dann durch Silicagel-Säulenchromatographie (4 bis 10% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wodurch Methyl-(11R,12S, 13E,15S,17R)-9-trifluoromethyl-11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat (72 mg, 36%) erhalten wurde.
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl&sub3;): 0,06 (s, 6H) 0,8-1,0 (m, 6H) 0,88 (s, 18H) 1,0-1,7 (m, 15H) 2,31 (t, J = 7,1 Hz, 2H) 2,4-2,8 (m, 3H) 2,8-3,0 (m, 1H) 3,1-3,3 (m, 1H) 3,67 (s, 3H) 4,0-4,3 (m, 2H) 5,4-5,8 (m, 2H)

Beispiel 18

Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-trifluoromethyl- 11,15-dihydroxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat
Zu einer Lösung von eisgekühltem Acetonitril (1 ml) und Pyridin (0,1 ml) wurde Hydrogenfluorid-pyridin (0,1 ml) dazugegeben. Zu dieser Lösung wurde Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-trifluoromethyl-11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-7-thiäprosta-8,13-dienoat (36 mg, 0,052 mmol) in Pyridin (0,1 ml) dazugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und die Lösung wurde 15 Stunden lang bewegt, während sie auf Raumtemperatur zurückgeführt wurde. Die Reaktionslösung wurde in eine Mischung von Ethylacetat und gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gegossen. Das erwünschte Produkt wurde mit Ethylacetat aus diesen gemischten Lösungen extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter verringertem Druck konzentriert und dann einer Dünnschichtchromatographie unterworfen (Ethylacetat/Hexan = 4/1), wodurch Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R) -9-trifluoromethyl-11,12-dihydroxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta- 8,13-dienoat (12 mg, 48%) erhalten wurde.
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl&sub3;): 0,8-1,0 (m, 6H) 1,1-1,8 (m, 15H) 2,32 (t, J = 7,3 Hz, 2H) 2,5-2,9 (m, 3H) 3,03 (ddd, J = 1,7 & 6,6 & 16,5 Hz, 1H) 3,27 (br.d, J = 6,3 Hz, 1H) 3,67 (s, 3H) 4,1-4,3 (m, 2H) 5,56 (dd, J = 8,3 & 15,5 Hz, 1H) 5,72 (dd, J = 5,9 & 15,5 Hz, 1H)

Beispiel 19

Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-phenethyl-11,15- bis(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13- dienoat
Styrol (150 ul, 1,0 mmol) in Tetrahydrofuran (3 ml) wurde mit Eis gekühlt, dann wurde 9-BBN (0,5 M THF-Lösung, 2,1 ml, 1,05 mmol) dazugegeben. Dies wurde 6 Stunden lang bewegt, während die Reaktionstemperatur allmählich auf Raumtemperatur erhöht wurde. Ferner wurden hierzu Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)- 9-trifluoromethansulfonyloxy-11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat (233 mg, 0,3 mmol), Bistriphenylphosphinpalladiumchlorid (70 mg, 0,1 mmol) und Trikaliumphosphat (255 mg, 1,2 mmol) in einer Suspension von Tetrahydrofuran (5 ml) dazugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 60ºC 15 Stunden lang bewegt. Die Reaktionslösung wurde gekühlt, dann einer Florisil-Säulenchromatographie unterworfen, um die Metallkomplexe zu entfernen. Die erhaltene Lösung wurde unter verringertem Druck konzentriert und dann durch Silicagel-Säulenchromatographie (2 bis 4% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wodurch Methyl-(11R,12S,13E,15S, 17R)-9-phenethyl-11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat erhalten wurde (104 mg, 48%).
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl&sub3;): 0,03 (s), 0,04 (s)......12H 0,8-1,0 (m, 6H) 0,87 (s, 9H) 0,94 (s, 9H) 1,0-1,7 (m, 15H) 2,1-2,7 (m, 10H) 3,12 (d, J = 7,3 Hz, 1H) 3,66 (s, 3H) 4,0-4,2 (m, 2H) 5,29 (dd, J = 8,3 & 15,2 Hz, 1H) 5,46 (dd, J = 6,3 & 15,2 Hz, 1H) 7,1-7,3 (m, 5H)

Beispiel 20

Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-phenethyl-11,15-dihydroxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat
Zu einer Lösung von eisgekühltem Acetonitril (1 ml) und Pyridin (0,1 ml) wurde Hydrogenfluorid-pyridin (0,1 ml) dazugegeben. Zu dieser Lösung wurde Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-phenethyl- 11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat (52 mg, 0,072 mmol) in Pyridin (0,1 ml) dazugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und die Lösung wurde 15 Stunden lang bewegt, während sie auf Raumtemperatur zurückgeführt wurde. Die Reaktionslösung wurde in eine Mischung von Ethylacetat und gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gegossen. Das erwünschte Produkt wurde mit Ethylacetat aus diesen gemischten Lösungen extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter verringertem Druck konzentriert und dann durch Silicagel-Säulenchromatographie (40 bis 50% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wodurch Methyl-(11R,12S,13E, 15S,17R)-9-phenethyl-11,15-dihydroxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat (32 mg, 90%) erhalten wurde.
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl&sub3;): 0,8-1,0 (m, 6H) 1,1-1,8 (m, 15H) 2,2-2,8 (m, 10H) 3,18 (d, J = 6,6 Hz, 1H) 3,66 (s, 3H) 4,0-4,1 (m, 1H) 4,1-4,3 (m, 1H) 5,44 (dd, J = 7,9 & 15,5 Hz, 1H) 5,46 (dd, J = 5,9 & 15,5 Hz, 1H) 7,1-7,3 (m, 5H)
¹³C-NMR (67,5 MHz, δppm, CDCl&sub3;): 14,6, 19,9, 23,4, 24,9, 28,5, 29,6, 29,6, 30,1, 31,4, 31,5, 34,4, 37,6, 43,8, 45,3, 52,0, 60,5, 71,0, 76,7, 126,4, 128,8, 128,9, 129,9, 130,0, 136,1, 141,9, 142,8, 174,6

Beispiel 21

Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-formyl-11,15-bis- (tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13- dienoat
Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-trifluoromethansulfonyloxy- 11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat (120 mg, 0,154 mmol), Palladiumacetat (11,2 mg, 0,05 mmol), Triphenylphosphin (26 mg, 0,1 mmol), Ameisensäure (12 ul, 0,309 mmol) und Triethylamin (65 ul, 0,063 mmol) in Tetrahydrofuran (6 ml) wurden in einen Autoklaven gegeben, in welchen Kohlenmonoxidgas unter Druck hineingepumpt wurde, um einen Innendruck von 17 atm zu erreichen. Die Lösung wurde erwärmt und bei 80ºC 15 Stunden lang bewegt. Dies wurde in Dimethylformamid (2 ml) gelöst. Methanol (810 ul, 20 mmol) und Triethylamin (139 ul, 1 mmol) wurden dazugegeben. Dies wurde in einer Kohlenmonoxidatmosphäre (1 atm) bei Raumtemperatur weitere 18 Stunden lang bewegt. Das Reaktionsgefäß wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, das Kohlenmonoxid in dem Reaktionsgefäß wurde entfernt, die solchermaßen erhaltene Reaktionslösung wurde durch eine Florisil-Säule geleitet, unter verringertem Druck konzentriert und durch Silicagel-Säulenchromatographie (2 bis 5% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wodurch Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-formyl-11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat als Rohprodukt erhalten wurde (21 mg).
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl&sub3;): 0,0-0,2 (m, 12H) 0,8-1,0 (m, 24H) 1,1-1,7 (m, 15H) 2,2-2,4 (m, 2H) 2,53 (d, J = 17,2 Hz, 1H) 2,6-3,1 (m, 3H) 3,49 (d, J = 8,3 Hz, 1H) 3,67 (s, 3H) 4,1-4,3 (m, 2H) 5,44 (dd, J = 7,9 & 15,7 Hz, 1H) 5,62 (dd, J = 5,9 & 15,1 Hz, 1H) 10,04 (s, 1H)

Beispiel 22

Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-formyl-11,15-dihydroxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat
Zu einer Lösung von eisgekühltem Acetonitril (1 ml) und Pyridin (0,1 ml) wurde Hydrogenfluorid-pyridin (0,1 ml) dazugegeben. Zu dieser Lösung wurde eine Mischung (21 mg), welche Methyl-(11R, 12S,13E,15S,17R)-9-formyl-11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)- 17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-diensäure in Pyridin (0,1 ml) enthielt, dazugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und die Lösung wurde 15 Stunden lang bewegt, während sie auf Raumtemperatur zurückgeführt wurde. Die Reaktionslösung wurde in eine Mischung von Ethylacetat und gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbo nat gegossen. Das erwünschte Produkt wurde mit Ethylacetat aus diesen gemischten Lösungen extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter verringertem Druck konzentriert und dann einer Dünnschichtchromatographie (Ethylacetat/Hexan = 4/1) unterworfen, wodurch Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)- 9-formyl-11,15-dihydroxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat in einer Menge von 3,4 mg (5,2%) erhalten wurde.
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl&sub3;): 0,8-1,0 (m, 24H) 1,1-1,8 (m, 15H) 2,33 (t, J = 7,3 Hz, 2H) 2,59 (d, J = 16,8 Hz, 1H) 2,6-3,1 (m, 3H) 3,63 (d, J = 7,3 Hz, 1H) 3,67 (s, 3H) 4,1-4,3 (m, 2H) 5,59 (dd, J = 7,6 & 15,5 Hz, 1H) 5,71 (dd, J = 5,6 & 15,5 Hz, 1H) 10,05 (s, 1H)
IR (neat) 3418/S, 2926/S, 2858/S, 2723/W, 1738/S, 1651/S, 1556/M, 1437/M, 1379/M, 1257/M, 1203/M, 1047/M, 974/M, 862/W, 729/W

Beispiel 23

Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-methoxycarbonyl- 11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat
Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-trifluoromethansulfonyloxy- 11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat (388 mg, 0,5 mmol), Palladiumacetat (11,2 mg, 0,05 mmol) und Triphenylphosphin (26,2 mg, 0,1 mmol) wurden in Dimethylformamid (2 ml) gelöst. Methanol (810 ul, 20 mmol) und Triethylamin (139 ul, 1 mmol) wurden dazugegeben. Dies wurde in einer Kohlenmonoxidatmosphäre (1 atm) bei Raumtemperatur 18 Stunden lang bewegt. 10 ml Wasser wurden dazugegeben, die Lösung wurde getrennt und die wäßrige Phase wurde mit Ether extrahiert und der Extrakt mit der organischen Schicht zusammengegeben. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter verringertem Druck konzentriert und dann mittels Silicagel-Säulenchromatographie (4% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wodurch Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-methoxycarbonyl- 11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat (134 mg, 38%) erhalten wurde.
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl&sub3;): 0,01 (s), 0,03 (s), 0,06 (s), 0,0 7.....12H 0,8-1,0 (m, 6H) 0,88 (s, 9H) 0,88 (s, 9H) 1,0-1,7 (m, 15H) 2,30 (t, J = 7,4 Hz, 2H) 2,54 (d, J = 15,5 Hz, 1H) 2,6-2,9 (m, 3H) 3,45 (t, J = 6,9 Hz, 1H) 3,66 (s, 3H) 3,75 (s, 3H) 4,0-4,2 (m, 1H) 4,07 (d, J = 5,3 Hz, 1H) 5,48 (dd, J = 7,1 & 15,7 Hz, 1H) 5,60 (dd, J = 5,8 & 15,7 Hz, 1H)

Beispiel 24

Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-methoxycarbonyl- 11,15-dihydroxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat
Zu einer Lösung von eisgekühltem Acetonitril (1 ml) und Pyridin (0,1 ml) wurde Hydrogenfluorid-pyridin (0,1 ml) dazugegeben. Zu dieser Lösung wurde Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-methoxycarbonyl-11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-7- thiaprosta-8,13-dienoat (67 mg, 0,097 mmol) in Pyridin (0,1 ml) dazugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und die Lösung wurde 15 Stunden lang bewegt, während sie auf Raumtemperatur zurückgeführt wurde. Die Reaktionslösung wurde in eine Mischung von Ethylacetat und gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gegossen. Das erwünschte Produkt wurde mit Ethylacetat aus diesen gemischten Lösungen extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter verringertem Druck konzentriert und dann durch Silicagel-Säulenchromatographie (40 bis 50% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wodurch Methyl-(11R,12S,13E, 15S,17R)-9-methoxycarbonyl-11,15-dihydroxy-17,20-dimethyl-7- thiaprosta-8,13-dienoat (35 mg, 78%) erhalten wurde.
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl&sub3;): 0,8-1,0 (m, 6H) 1,1-1,7 (m, 15H) 2,31 (t, J = 7,4 Hz, 2H) 2,60 (d, J = 16,8 Hz, 1H) 2,7-3,0 (m, 3H) 3,61 (d, J = 5,3 Hz, 1H) 3,67 (s, 3H) 3,76 (s, 3H) 4,13 (d, J = 4,6 Hz, 1H) 4,19 (dt, J = 8,6 & 4,6 Hz, 1H) 5,5-5,8 (m, 2H)

Beispiel 25

Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-acetyl-11,15-bis- (tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13- dienoat
Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-trifluoromethansulfonyloxy- 11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat (388 mg, 0,5 mmol), Tris(benzylidenaceton)- dipalladium (11,4 mg, 0,0125 mmol), Triphenylphosphin (13,1 mg, 0,05 mmol), Lithiumchlorid (55,3 mg, 1,3 mmol) und Trimethylzinn (69 ul, 0,5 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurden in einen Autoklav-Reaktor gegeben. In diesen wurde Kohlenmonoxidgas hineingepumpt, um einen Innendruck von 5 atm zu erreichen. Die Mischung wurde 15 Minuten lang bewegt. Als nächstes wurde das Kohlenmonoxid aus dem Reaktor entfernt, dann wurde der Deckel des Autoklav-Reaktors geöffnet und Zinkchlorid (68,1 mg, 0,5 mmol) wurde in das Reaktionsgefäß gegeben. Wieder wurde Kohlenmonoxid bis zu einem Druck von 5 atm hineingegeben, dann wurde die Lösung erwärmt und bei 75ºC 15 Stunden lang bewegt. Das Reaktionsgefäß wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, dann wurde das Kohlenmonoxid aus dem Reaktionsgefäß entfernt, die solchermaßen erhaltene Reaktionslösung wurde durch eine Florisil-Säule geleitet, die Lösung wurde unter verringertem Druck konzentriert und dann durch Silicagel-Säulenchromatographie (2 bis 5% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wodurch Methyl-(11R,12S, 13E,15S,17R)-9-acetyl-11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)- 17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat in einer Menge von 24 mg erhalten wurde (8%).
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl&sub3;): 0,01 (s), 0,03 (s), 0,07 (s)......12H 0,8-1,0 (m, 6H) 0,88 (s, 9H) 0,88 (s, 9H) 1,0-1,7 (m, 15H) 2,26 (s, 3H) 2,30 (t, J = 7,3 Hz, 2H) 2,56 (d, J = 16,2 Hz, 1H) 2,6-3,0 (m, 3H) 3,49 (d, J = 6,6 Hz, 1H) 3,66 (s, 3H) 4,0-4,2 (m, 2H) 5,48 (dd, J = 6,2 & 15,7 Hz, 1H) 5,60 (dd, J = 5,6 & 15,5 Hz, 1H)

Beispiel 26

Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-acetyl-11,15-dihydroxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat
Zu einer Lösung von eisgekühltem Acetonitril (1 ml) und Pyridin (0,1 ml) wurde eine Hydrogenfluorid-Pyridin-Lösung (0,1 ml) dazugegeben. Zu dieser Lösung wurde Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)- 9-acetyl-11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-7- thiaprosta-8,13-dienoat (12 mg, 0,019 mmol) in Pyridin (0,1 ml) dazugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und die Lösung wurde 15 Stunden lang bewegt, während sie auf Raumtemperatur zurückgeführt wurde. Die Reaktionslösung wurde in eine Mischung von Ethylacetat und gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gegossen. Das erwünschte Produkt wurde mit Ethylacetat aus diesen gemischten Lösungen extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter verringertem Druck konzentriert und dann zum Trennen einer Dünnschichtchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 3 : 1) unterworfen, wodurch Methyl- (11R,12S,13E,15S,17R)-9-acetyl-11,15-dihydroxy-17,20-dimethyl- 7-thiaprosta-8,13-dienoat (3,2 mg, 39%) erhalten wurde.
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl&sub3;): 0,8-1,0 (m, 6H) 1,1-1,7 (m, 15H) 2,28 (s, 3H) 2,31 (t, J = 7,3 Hz, 2H) 2,64 (d, 16,5 Hz, 1H) 2,7-3,0 (m, 2H) 3,03 (dd, J = 5,1 & 16,3 Hz, 1H) 3,6-3,7 (m, 1H) 3,67 (s, 3H) 4,1-4,3 (m, 2H) 5,5-5,8 (m, 2H)

Beispiel 27

Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat
Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-trifluoromethansulfonyloxy- 11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat (233 mg, 0,3 mmol), Bistriphenylphosphinpalladium(II)acetat (45 mg, 0,06 mmol), Ameisensäure (22,6 ul, 0,6 mmol) und Triethylamin (125 ul, 0,9 mmol) in Dimethylformamid (1 ml) wurden bei 60ºC 3 Stunden lang bewegt. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt und einer Florisil-Säulenchromatographie unterworfen, um die Metallkomplexe zu entfernen. Die solchermaßen erhaltene Lösung wurde unter verringertem Druck konzentriert und dann durch Silicagel-Säulenchromatographie (2% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wodurch Methyl-(11R,12S,13E, 15S,17R)-11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-7- thiaprosta-8,13-dienoat (150 mg, 79%) erhalten wurde.
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl&sub3;): 0,00 (s), 0,05 (s)......12H 0,8-0,9 (m, 6H) 0,87 (s, 9H) 0,89 (s, 9H) 1,1-1,8 (m, 15H) 2,2-2,4 (m, 3H) 2,6-2,8 (m, 3H) 3,10 (d, J = 6,6 Hz, 1H) 3,66 (s, 3H) 4,1-4,3 (m, 2H) 5,27 (d, J = 1,7 Hz, 1H) 5,34 (dd, J = 9,4 & 15,3 Hz, 1H) 5,56 (dd, J = 6,3 & 15,5 Hz, 1H)

Beispiel 28

Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-11,15-dihydroxy- 17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat
Zu einer Lösung von eisgekühltem Acetonitril (1,5 ml) und Pyridin (0,15 ml) wurde Hydrogenfluorid-pyridin (0,15 ml) dazugegeben. Zu dieser Lösung wurde Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)- 11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat (150 mg, 0,238 mmol) in Pyridin (0,15 ml) dazugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und die Lösung wurde 15 Stunden lang bewegt, während sie auf Raumtemperatur zurückgeführt wurde. Die Reaktionslösung wurde in eine Mischung von Ethylacetat und gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gegossen. Das erwünschte Produkt wurde mit Ethylacetat aus diesen gemischten Lösungen extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter verringertem Druck konzen triert und dann durch Silicagel-Säulenchromatographie (40 bis 50% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wodurch Methyl- (11R,12S,13E,15S,17R)-11,15-dihydroxy-17,20-dimethyl-7- thiaprosta-8,13-dienoat (82 mg, 86%) erhalten wurde.
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl&sub3;): 0,8-1,0 (m, 6H) 1,1-1,8 (m, 15H) 2,2-2,4 (m, 3H) 2,6-2,8 (m, 3H) 3,0-3,2 (m, 1H) 3,67 (s, 3H) 4,1-4,3 (m, 2H) 5,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 5,46 (dd, J = 8,9 & 15,2 Hz, 1H) 5,56 (dd, J = 7,3 & 15,2 Hz, 1H)

Beispiel 29

Synthese von (11R,12S,13E,15S,17R)-11,15-dihydroxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-diensäure
Zu Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-11,15-dihydroxy-17,20-dimethyl- 7-thiaprosta-8,13-dienoat (37,2 mg, 0,093 mmol) in Aceton (1 ml) wurde ein Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 8 (10 ml) hinzugegeben. Hierzu wurde ferner eine Esterase-enthaltende Lösung (erhalten aus Schweineleber, hergestellt von Sigma Co., 100 ul) dazugegeben. Dies wurde bei Raumtemperatur 15 Stunden lang bewegt. Zu der Reaktionslösung wurde verdünnte Chlorwas serstoffsäure hinzugegeben, um der Lösung einen pH-Wert von 4 zu verleihen. Ferner wurde die Lösung mit Ammoniumsulfat gesättigt, dann wurde das Zielprodukt mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter verringertem Druck konzentriert, dann zum Trennen einer Dünnschichtchromatographie (Entwicklungslösung: Ethylacetat) unterworfen, wodurch (11R,12S,13E,15S,17R)-11,15-dihydroxy-17,20- dimethyl-7-thiaprosta-8,13-diensäure (4,6 mg, 12%) erhalten wurde.
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl&sub3;): 0,8-1,0 (m, 6H) 1,1-1,8 (m, 15H) 2,2-2,4 (m, 3H) 2,6-2,8 (m, 3H) 3,1-3,2 (m, 1H) 4,1-4,3 (m, 2H) 5,32 (d, J = 1,3 Hz, 1H) 5,50 (dd, J = 8,4 & 15,3 Hz, 1H) 5,65 (dd, J = 6,4 & 15,3 Hz, 1H)

Beispiel 30

Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,15S)-11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-16-phenyl-17,18,19,20-tetranol-7-thiaprosta-8,13- dienoat
Methyl-(11R,12S,13E,15S)-9-trifluoromethansulfonyloxy-11,15- bis(tert-butyldimethylsiloxy)-16-phenyl-17,18,19,20-tetranol-7- thiaprosta-8,13-dienoat (230 mg, 0,3 mmol), Bistriphenylphosphinpalladium(II)acetat (45 mg, 0,06 mmol), Ameisensäure (27,6 mg) und Triethylamin (91 mg) in Dimethylformamid (1 ml) wurden bei 60ºC 3 Stunden lang bewegt. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt und einer Florisil-Säulenchromatographie unterworfen, um die Metallkomplexe zu entfernen. Die erhaltene Lösung wurde unter verringertem Druck konzentriert und dann durch Silicagel-Säulenchromatographie (3,5% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wodurch Methyl-(11R,12S,13E,15S)-11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-16-phenyl-17,18,19,20-tetranol-7-thiaprosta- 8,13-dienoat (134 mg, 74%) erhalten wurde.
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl&sub3;): -0,20 (s, 3H) -0,07 (s, 3H) 0,01 (s, 6H) 0,82 (s, 9H) 0,88 (s, 9H) 1,3-1,5 (m, 2H) 1,52-1,75 (m, 4H) 2,2-2,4 (m, 3H) 2,55-2,8 (m, 5H) 3,08 (dd, J = 1,9 & 8,7 Hz, 1H) 3,66 (s, 3H) 4,1-4,17 (m, 1H) 4,22-4,29 (m, 1H) 5,27 (dd, J = 1,0 & 1,0 Hz, 1H) 5,39 (ddd, J = 1,0 & 8,9 & 15,5 Hz, 1H) 5,62 (dd, J = 15,5 & 5,4 Hz, 1H) 7,1-7,3 (m, 5H)

Beispiel 31

Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,15S)-11,15-dihydroxy-16-phenyl-17,18,19,20-tetranol-7-thiaprosta-8,13-dienoat
Zu einer Lösung von eisgekühltem Acetonitril (1,0 ml) und Pyridin (0,25 ml) wurde Hydrogenfluorid-pyridin (0,25 ml) dazugegeben. Zu dieser Lösung wurde Methyl-(11R,12S,13E,15S)-11,15-bis- (tert-butyldimethylsiloxy)-16-phenyl-17,18,19,20-tetranol-7- thiaprosta-8,13-dienoat (120 mg) in Pyridin (0,25 ml) dazugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und die Lösung würde 19 Stunden lang bewegt, während sie auf Raumtemperatur zurückgeführt wurde. Die Reaktionslösung wurde in eine Mischung von Ethylacetat und gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gegossen. Das erwünschte Produkt wurde mit Ethylacetat aus diesen gemischten Lösungen extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter verringertem Druck konzentriert und dann durch Silicagel-Säulenchromatographie (55% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wodurch Methyl-(11R,12S,13E,15S)-11,15-dihydroxy-16-phenyl-17,18,19,20-tetranol-7-thiaprosta-8,13-dienoat (58 mg, 78%) erhalten wurde.
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl&sub3;): 1,35-1,5 (m, 2H) 1,6-1,72 (m, 4H) 1,84 (br-d, J = 5,6 Hz, 1H) 2,32 (t, J = 7,3 Hz, 2H) 2,34 (br, 1H) 2,65-2,95 (m, 5H) 3,08 (dd, J = 3,0 & 7,9 Hz, 1H) 3,67 (s, 3H) 4,1-4,2 (br, 1H) 4,3-4,4 (br, 1H) 5,30 (dd, J = 2,3 & 4,0 Hz, 1H) 5,49 (ddd, J = 2,3 & 8,6 & 15,2 Hz, 1H) 5,71 (dd, J = 6,3 & 15,2 Hz, 1H) 7,2-7,35 (m, 5H)

Beispiel 32

Synthese von Methyl-(11R,12S,13E)-11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-9-methyl-16-phenyl-17,18,19,20-tetranol-7-thiaprosta- 8,13-dienoat
Methyl-(11R,12S,13E)-9-trifluoromethansulfonyloxy-11,15-bis- (tert-butyldimethylsiloxy)-16-phenyl-17,18,19,20-tetranol-7- thiaprosta-8,13-dienoat, welches unter Verwendung des Racemats (1E)-1-Iodo-3-(tert-butyldimethylsiloxy)-4-phenyl-1-buten als Ausgangsmaterial gemäß dem Verfahren von Beispiel 4 synthetisiert worden war, wurde verwendet. Zu Tetrakistriphenylphosphinpalladium, welches zuvor in dem System aus Tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium(0) (132 mg, 0,12 mmol) und Triphenylphosphin (265 mg, 1,0 mmol) hergestellt worden war, wurden Methyl-(11R,12S,13E)-9-trifluoromethansulfonyloxy-11,15-bis- (tert-butyldimethylsiloxy)-16-phenyl-17,18,19,20-tetranol-7- thiaprosta-8,13-dienoat (486 mg, 0,635 mmol) in 1,2-Dichloroethan (10 ml) und 1,0 M Trimethylaluminium in Hexan (1,0 ml, 1,0 mmol) dazugegeben. Dies wurde 2 Stunden lang bei 50ºC bewegt. Ether wurde dazugegeben, um die Reaktionslösung zu verdünnen, dann wurde die Lösung in 1 N Chlorwasserstoffsäure gegossen. Das erwünschte Produkt wurde mit Ether aus der Mischung extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter verringertem Druck konzentriert und dann durch Silicagel- Säulenchromatographie (4% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wodurch Methyl-(11R,12S,13E)-11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)- 9-methyl-16-phenyl-17,18,19,20-tetranol-7-thiaprosta-8,13-dienoat erhalten wurde (305 mg, 76%).
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl&sub3;): -0,25 (s, 3H) -0,10 (s, 3H) 0,04 (s, 6H) 0,82 (s, 9H) 0,87 (s, 9H) 1,27-1,68 (m, 6H) 1,79 (s, 3H) 2,15-2,45 (m, 2H) 2,29 (t, 2H, J = 7,3 Hz) 2,52-2,70 (m, 2H) 2,70-2,81 (m, 2H) 3,11 (d, 1H, J = 8,3 Hz) 3,66 (s, 3H) 3,97-4,08 (m, 1H) 4,19-4,30 (m, 1H) 5,39 (dd, 1H, J = 15,3, 8,6 Hz) 5,57 (dd, 1H, J = 15,3, 5,6 Hz) 7,10-7,29 (m, 5H)

Beispiel 33

Synthese von Methyl-(11R,12S,13E)-9-methyl-11,15-dihydroxy-16- phenyl-17,18,19,20-tetranol-7-thiaprosta-8,13-dienoat
Zu einer Lösung von eisgekühltem Acetonitril (2,0 ml) und Pyridin (0,5 ml) wurde Hydrogenfluorid-pyridin (0,5 ml) dazugegeben. Zu dieser Lösung wurde Methyl-(11R,12S,13E)-11,15-bis- (tert-butyldimethylsiloxy)-9-methyl-16-phenyl-17,18,19,20-tetranol-7-thiaprosta-8,13-dienoat (305 mg, 0,48 mmol) in Pyridin (0,5 ml) dazugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und die Lösung wurde 14 Stunden lang bewegt, während sie auf Raumtemperatur zurückgeführt wurde. Die Reaktionslösung wurde in eine Mischung von Ethylacetat und gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gegossen. Das erwünschte Produkt wurde mit Ethylacetat aus diesen gemischten Lösungen extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter verringertem Druck konzentriert und dann durch Silicagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wodurch die 15-Position-Stereoisomere von Methyl-(11R,12S,13E)-9-methyl-11,15-dihydroxy-16-phenyl- 17,18,19,20-tetranol-7-thiaprosta-8,13-dienoat separat erhalten wurden (weniger polare Verbindungen: 75 mg, 39%; polarere Verbindungen: 76 mg, 39%).
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl&sub3;): weniger polare Verbindungen 1,20-1,80 (m, 6H) 1,81 (s, 3H) 1,85 (br.s, 1H) 2,19-2,30 (m, 1H) 2,31 (t, 2H, J = 7,3 Hz) 2,40-2,53 (m, 1H) 2,55-2,74 (m, 2H) 2,78-2,95 (m, 2H) 3,2 (d, 1H, J = 8,3 Hz) 3,66 (s, 3H) 3,92-4,03 (m, 1H) 4,30-4,42 (m, 1H) 5,44 (dd, 1H, J = 15,5, 8,6 Hz) 5,65 (dd, 1H, J = 15,5, 6,3 Hz) 7,18-7,36 (m, 5H) polarere Verbindungen 1,35-1,71 (m, 6H) 1,82 (s, 3H) 2,00 (br.s, 1H) 2,22-2,33 (m, 1H) 2,31 (t, 2H, J = 7,3 Hz) 2,38-2,51 (m, 1H) 2,53-2,75 (m, 2H) 2,75-2,94 (m, 2H) 3,21 (d, 1H, J = 7,3 Hz) 3,66 (s, 3H) 4,04-4,12 (m, 1H) 4,32-4,44 (m, 1H) 5,52 (dd, 1H, J = 15,5, 8,3 Hz) 5,67 (dd, 1H, J = 15,5, 6,3 Hz) 7,19-7,35 (m, 5H)

Beispiel 34

Synthese von (11R,12S,13E)-9-Methyl-11,15-dihydroxy-16-phenyl- 17,18,19,20-tetranol-7-thiaprosta-8,13-diensäure
Von den beiden Typen von Isomeren des in Beispiel 33 erhaltenen Methyl-(11R,12S,13E)-9-methyl-11,15-dihydroxy-16-phenyl-17,18, 19,20-tetranol-7-thiaprosta-8,13-dienoats wurde die polarere Verbindung (30,6 mg, 0,076 mmol) in einem Aceton (1 ml) aufgelöst, dann wurde ein Phosphatpuffer (10 ml) mit einem pH-Wert von 8 dazugegeben. Hierzu wurde ferner eine Esterase-enthaltende Lösung (erhalten aus Schweineleber, hergestellt von Sigma Co., 10 Tropfen) dazugegeben. Dies wurde bei Raumtemperatur 15 Stunden lang bewegt. Zu der Reaktionslösung wurde verdünnte Chlorwasserstoffsäure hinzugegeben, um der Lösung einen pH-Wert von 4 zu verleihen. Ferner wurde die Lösung mit Ammoniumsulfat gesättigt, dann wurde das erwünschte Produkt mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter verringertem Druck konzentriert, dann einer Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) (Normalphasensäule; Hexan/Ethanol/Essigsäure, 80 : 20 : 0,1) unterworfen, wodurch (11R,12S, 13E)-9-Methyl-11,15-dihydroxy-16-phenyl-17,18,19,20-tetranol-7- thiaprosta-8,13-diensäure erhalten wurde (15 mg, 51%).
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl&sub3;): 1,30-1,82 (m, 6H) 1,81 (s, 3H) 2,21-2,47 (m, 2H) 2,33 (t, 2H, J = 7,3 Hz) 2,50-2,83 (m, 2H) 2,85-2,93 (m, 2H) 3,15-3,24 (m, 1H) 3,53 (br, 2H) 3,75 (s, 3H) 4,06 (dt, 1H, J = 6,9, 3,3 Hz) 4,36 (dt, 1H, J = 6,6, 6,6 Hz) 5,51 (dd, 1H, J = 15,5, 7,9 Hz) 5,65 (dd, 1H, J = 15,5, 6,6 Hz) 7,16-7,35 (m, 5H)

Beispiel 35

Synthese von Methyl-(11R,12S,13E)-9-cyclopropyl-11,15-bis (tert-butyldimethylsiloxy)-16-phenyl-17,18,19,20-tetranol-7- thiaprosta-8,13-dienoat
Cyclopropylbromid (0,40 ml, 5,0 mmol) wurde in 25 ml Ether aufgelöst und auf -78ºC abgekühlt. 1,50 M tert-Butyllithium (0,35 ml, 5,3 mmol) wurde dazugegeben. Die Mischung wurde bei -78ºC 3 Stunden lang bewegt, wodurch eine Cyclopropyllithiumlösung erhalten wurde. Diese wurde zu einer Lösung von CuCN (233 mg, 2,60 mmol), welches in 45 ml getrocknetem Ether bei -78ºC gelöst worden war, hinzugegeben. Die Mischung wurde bei -50ºC 30 Minuten lang bewegt und dann wieder auf -78ºC abgekühlt. Methyl-(11R,12S,13E)-9-trifluoromethansulfonyloxy-11,15- bis(tert-butyldimethylsiloxy)-16-phenyl-17,18,19,20-tetranol-7- thiaprosta-8,13-dienoat [welches unter Verwendung des Racemats (1E)-1-Iodo-3-(tert-butyldimethylsiloxy)-4-phenyl-1-buten als Ausgangsmaterial gemäß dem Verfahren von Beispiel 4 synthetisiert worden war] in trockenem Ether (2 ml) wurde dazugegeben. Die Mischung wurde 15 Stunden lang bewegt, während die Temperatur allmählich auf Raumtemperatur erhöht wurde. Die Reaktions lösung wurde in 30 ml einer Mischung von gesättigtem Ammoniumsulfat und konzentriertem Ammoniakwasser (9 : 1) gegossen, um die Reaktion zu beenden. Die Mischung wurde getrennt, dann wurde die wäßrige Schicht mit Ether (30 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit der organischen Schicht zusammengegeben und mit Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde unter verringertem Druck konzentriert, dann durch eine Silicagel-Säulenchromatographie (0,5% Ethylacetat/Hexan) gereinigt und dann einer HPLC (Normalphasensäule; 1,5% Ethylacetat/Hexan) unterworfen, wodurch Methyl- (11R,12S,13E)-9-cyclopropyl-11,15-bis (tert-butyldimethylsiloxy)-16-phenyl-17,18,19,20-tetranol-7-thiaprosta-8,13-dienoat erhalten wurde (15-Position-Stereomischung: 32 mg, 10%).
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl&sub3;): -0,23 (s, 3H) -0,10 (s, 3H) 0,02 (s, 6H) 0,45-0,60 (m, 2H) 0,64-0,75 (m, 2H) 0,81 (s, 9H) 0,86 (s, 9H) 1,20-1,69 (m, 6H) 1,97-2,11 (m, 1H) 2,18-2,80 (m, 6H) 2,30 (t, J = 7,3 Hz, 2H) 3,09-3,17 (m, 1H) 3,66 (s, 3H) 4,91-4,03 (m, 1H) 4,19-4,30 (m, 1H) 5,33-5,45 (m, 1H) 5,58 (dd, J = 15,5, 6,3 Hz, 1H) 7,13-7,30 (m, 5H)

Beispiel 36

Synthese von Methyl-(11R,12S,13E)-9-cyclopropyl-11,15-dihydroxy-16-phenyl-17,18,19,20-tetranol-7-thiaprosta-8,13-dienoat
Zu einer Lösung von eisgekühltem Acetonitril (1 ml) und Pyridin (0,25 ml) wurde Hydrogenfluorid-Pyridin-Lösung (0,25 ml) dazugegeben. Zu dieser Lösung wurde Methyl-(11R,12S,13E)-11,15-bis- (tert-butyldimethylsiloxy)-9-cyclopropyl-16-phenyl-17,18,19,20- tetranol-7-thiaprosta-8,13-dienoat (32 mg, 0,049 mmol) in Pyridin (0,25 ml) dazugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und die Lösung wurde 17 Stunden lang bewegt, während sie auf Raumtemperatur zurückgeführt wurde. Die Reaktionslösung wurde in eine Mischung von Ethylacetat und gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gegossen. Das erwünschte Produkt wurde mit Ethylacetat aus diesen gemischten Lösungen extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde unter verringertem Druck konzentriert und dann einer HPLC (Normalphasensäule ZORBAX-SIL; 5% Ethylacetat/Hexan) unterworfen, wodurch 15-Position-Stereoisomere von Methyl-(11R,12S,13E)-9-cyclopropyl-11,15-dihydroxy-16- phenyl-17,18,19,20-tetranol-7-thiaprosta-8,13-dienoat separat erhalten wurden (weniger polare Verbindungen: 3 mg, 14%; polarere Verbindungen: 6,9 mg, 33%).
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl&sub3;): weniger polare (HLPC) Verbindungen: 0,47-0,65 (m, 2H) 0,66-0,78 (m, 2H) 1,23-2,09 (m, 8H) 2,25-2,40 (m, 1H) 2,31 (t, J = 7,3 Hz, 2H) 2,41-2,68 (m, 2H) 2,76-2,93 (m, 2H) 3,15-3,26 (m, 1H) 3,66 (s, 3H) 3,97-4,06 (m, 1H) 4,31-4,44 (m, 1H) 5,53 (dd, J = 15,5, 7,6 Hz, 1H) 5,68 (dd, J = 15,5, 5,9 Hz, 1H) 7,18-7,36 (m, 5H) polarere (HPLC) Verbindungen 0,46-0,65 (m, 2H) 0,66-0,78 (m, 2H) 1,32-2,08 (m, 8H) 2,23-2,38 (m, 1H) 2,31 (t, 3 = 7,6 Hz, 2H) 2,43-2,71 (m, 2H) 2,86-2,95 (m, 2H) 3,12-3,24 (m, 1H) 3,66 (s, 3H) 3,83-3,95 (m, 1H) 4,31-4,43 (m, 1H) 5,44 (dd, J = 15,5, 8,6 Hz, 1H) 5,66 (dd, J = 15,5, 6,6 Hz, 1H) 7,15-7,36 (m, 5H)

Beispiel 37

Synthese von Methyl-(13E,15S)-15-(tert-butyldimethylsiloxy)-9- trifluoromethansulfonyloxy-16-phenyl-17,18,19,20-tetranol-7- thiaprosta-8,13-dienoat
(1E,3S)-1-Iodo-3-(tert-butyldimethylsiloxy)-4-phenyl-1-buten (250 mg) in Ether (2,5 ml) wurde auf -78ºC abgekühlt, dann wurde tert-Butyllithium (1,50 mol/l, 0,858 ml) dazugegeben. Dies wurde bei -78ºC zwei Stunden lang bewegt. Ferner wurden hierzu 1-Hexinylkupfer(I) (93 mg) und Hexamethylphosphortriamid (234 ul) in Ether (3,5 ml) dazugegeben. Dies wurde bei -78ºC eine weitere Stunde lang bewegt, um ein Kupferreagens zu ergeben. Zu dem solchermaßen erhaltenen Kupferreagens wurde 2-(5- Methoxycarbonylpentylthio)-2-cyclopenten-1-on (159 mg) in Tetrahydrofuran (5,0 ml) tropfenweise dazugegeben. Diese Reaktionsmischung wurde bei -78ºC 30 Minuten lang bewegt, dann wurde die Reaktionstemperatur erhöht und die Mischung wurde bei -50 bis -30ºC 2 Stunden lang bewegt. zu dem solchermaßen erhaltenen Konjugat-Addukt wurde bei -50ºC N-Phenyltrifluoromethansulfonimid (620 mg) in Tetrahydrofuran (6 ml) dazugegeben. Dies wurde 1 Stunde lang bewegt, während die Reaktionstemperatur allmählich auf Raumtemperatur erhöht wurde. Die Reaktionslösung wurde in gesättigtes wäßriges Ammoniumsulfat (100 ml) gegossen, um die Reaktion zu beenden. Die Mischung wurde getrennt, dann wurde die wäßrige Lösung mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mit der organischen Schicht zusammengegeben, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das erhaltene Produkt wurde unter verringertem Druck konzentriert und dann mittels Silicagel-Säulenchromatographie (5% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wodurch Methyl-(13E,15S)-15-(tert-butyldimethylsiloxy)-9- trifluoromethansulfonyloxy-16-phenyl-17,18,19,20-tetranol-7- thiaprosta-8,13-dienoat (12-Position-Stereomischung: 239 mg, 59%) erhalten wurde.
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl&sub3;): -0,21 (s, 3/2H) -0,20 (s, 3/2H) -0,10 (s, 3/2H) -0,08 (s, 3/2H) 0,83 (s, 9H) 1,3-1,8 (m, 8H) 2,31 (t, 2H, J = 7,4 Hz) 2,1-2,75 (m, 6H) 3,3 (br, 1H) 3,66 (s, 3H) 4,26 (t-like, 1H, J = 6,1 Hz) 5,37-5,65 (m, 2H) 7,1-7,3 (m, 5H)

Beispiel 38

Synthese von Methyl-(13E,15S)-15-(tert-butyldimethylsiloxy)-9- methyl-16-phenyl-17,18,19,20-tetranol-7-thiaprosta-8,13-dienoat
Zu Tetrakistriphenylphosphinpalladium, welches zuvor in dem Reaktionssystem aus Tris(dibenzylidenaceton)-(chloroform)-dipalladium(0) (65 mg, 0,063 mmol) und Triphenylphosphin (131 mg, 0,51 mmol) hergestellt worden war, wurden Methyl-(13E,15S)-15- (tert-butyldimethylsiloxy)-9-trifluoromethansulfonyloxy-16- phenyl-17,18,19,20-tetranol-7-thiaprosta-8,13-dienoat (239 mg, 0,38 mmol) in 1,2-Dichloroethan (6,0 ml) und 1,02 M Trimethylaluminium in Hexan (0,550 ml, 0,57 mmol) dazugegeben. Dies wurde bei 50ºC 1 Stunde lang bewegt. Ether wurde dazugegeben, um die Reaktionslösung zu verdünnen, dann wurde die Lösung in 0,5 N Chlorwasserstoffsäure gegossen. Das erwünschte Produkt wurde mit Ether extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter verringertem Druck konzentriert und dann durch Silicagel- Säulenchromatographie (5% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wodurch Methyl-(13E,15S)-15-(tert-butyldimethylsiloxy)-9-methyl- 16-phenyl-17,18,19,20-tetranol-7-thiaprosta-8,13-dienoat (12- Position-Stereomischung: 144 mg, 76%) erhalten wurde.
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl&sub3;): -0,22 (s, 5/4H) -0,20 (s, 7/4H) -0,13 (s, 5/4H) -0,19 (s, 7/4H) 0,80 (s, 15/4H) 0,81 (s, 21/4H) 1,2-1,7 (m, 8H) 1,78 (s, 3H) 2,30 (t, 2H, J = 7,4 Hz) 2,00-2,65 (m, 4H) 2,74 (d-like, 2H, J = 7,5 Hz) 3,28 (br, 1H) 3,66 (s, 3H) 4,27-4,3 (m, 1H) 5,37-5,53 (m, 2H) 7,1-7,35 (m, 5H)

Beispiel 39

Synthese von Methyl-(13E,15S)-15-hydroxy-9-methyl-16-phenyl- 17,18,19,20-tetranol-7-thiaprosta-8,13-dienoat
Zu einer Lösung von eisgekühltem Acetonitril (1 ml) und Pyridin (0,25 ml) wurde Hydrogenfluorid-pyridin (0,25 ml) dazugegeben. Zu dieser Lösung wurde Methyl-(13E,15S)-15-(tert-butyldimethylsiloxy)-9-methyl-16-phenyl-17,18,19,20-tetranol-7-thiaprosta- 8,13-dienoat (140 mg) in Pyridin (0,25 ml) dazugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und die Lösung wurde 20 Stunden lang bewegt, während sie auf Raumtemperatur zurückgeführt wurde. Die Reaktionslösung wurde in eine Mischung von Ethylacetat und gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gegossen. Das erwünschte Produkt wurde mit Ethylacetat aus diesen gemischten Lösungen extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde unter verringertem Druck konzentriert und dann einer HPLC (Umkehrphasentrennsäule InertsilPREP-ODS; 70% Wasser/Acetonitril) unterworfen, wodurch 12-Position-Stereoisomere von Methyl- (13E,15S)-15-hydroxy-9-methyl-16-phenyl-17,18,19,20-tetranol-7- thiaprosta-8,13-dienoat separat erhalten wurden (weniger polare Verbindungen: 36 mg; polarere Verbindungen: 28 mg).
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl&sub3;): weniger polare (HPLC) Verbindungen -1,35-1,75 (m, 8H) 1,80 (s, 3H) 2,0-2,15 (m, 2H) 2,30 (t, 2H, J = 7,6 Hz) 2,2-2,65 (m, 3H) 2,84 (ddd, 2H, J = 6,6 Hz) 3,3 (br, 1H) 3,66 (s, 3H) 4,28-4,38 (m, 1H) 5,5-5,65 (m, 2H) 7,18-7,35 (m, 5H) polarere (HPLC) Verbindungen 1,3-1,75 (m, 8H) 1,79 (s, 3H) 1,97-2,14 (m, 2H) 2,30 (t, 2H, J = 7,5 Hz) 2,17-2,65 (m, 3H) 2,83 (d, 2H, J = 24 Hz, 13,5 Hz, 6 Hz) 3,3 (br, 1H) 3,66 (s, 3H) 4,3-4,4 (m, 1H) 5,5-5,7 (m, 2H) 7,2-7,35 (m, 5H)

Beispiel 40

Synthese von Methyl-(11R,12S)-9-trifluoromethansulfonyloxy- 11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-16-phenyl-17,18,19,20- tetranol-7-thiaprosta-8-enoat
1-Iodo-3-(tert-butyldimethylsiloxy)-4-phenyl-butan (702 mg) in Ether (4,0 ml) wurde auf -78ºC abgekühlt, dann wurde tert-Butyllithium (1,50 mol/l, 2,40 ml) dazugegeben. Diese Mischung wurde bei -78ºC 1,5 Stunden lang bewegt. Ferner wurden hierzu 1-Hexinylkupfer(I) (260 mg) und Hexamethylphosphortriamid (654 ul) in Ether (10 ml) dazugegeben. Diese Mischung wurde bei -78ºC eine weitere Stunde lang bewegt, um ein Kupferreagens zu ergeben. Zu dem solchermaßen erhaltenen Kupferreagens wurde (4R)-tert-Butyldimethylsiloxy-2-(5-methoxycarbonylpentylthio)- 2-cyclopenten-1-on (559 mg) in Tetrahydrofuran (15 ml) tropfenweise dazugegeben. Diese Reaktionsmischung wurde bei -78ºC 30 Minuten lang bewegt, dann wurde die Reaktionstemperatur erhöht und die Lösung wurde bei -50 bis -30ºC 30 Minuten lang bewegt. Zu dem erhaltenen Konjugat-Addukt wurde bei -50ºC N-Phenyltrifluoromethansulfonimid (1,45 g) in Tetrahydrofuran (15 ml) dazugegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde lang bewegt, während die Reaktionstemperatur auf Raumtemperatur erhöht wurde. Die Reaktionslösung wurde in gesättigtes wäßriges Ammoniumsulfat (100 ml) gegossen, um die Reaktion zu beenden. Die Mischung wurde getrennt, dann wurde die wäßrige Lösung mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mit der organischen Schicht zusammengegeben, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dieses Produkt wurde unter verringertem Druck konzentriert und dann mittels Silicagel-Säulenchromatographie (3% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wodurch Methyl-(11R,12S)-9-trifluoromethansulfonyloxy-11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-16-phenyl-17,18,19,20-tetranol-7-thiaprosta-8-enoat (15-Position-Stereomischung: 888 mg, 77%) erhalten wurde.
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl&sub3;): -0,06-0,01 (m, 12H) 0,83 (s, 9H) 0,85 (s, 9H) 1,2-1,7 (m, 10H) 2,28 (t, 2H, J = 7,6 Hz) 2,35-2,95 (m, 7H) 3,64 (s, 3H) 3,8 (m, 1H) 4,02 (br-t, 1H, 3 = 6,3 Hz) 7,1-7,3 (m, 5H)

Beispiel 41

Synthese von Methyl-(11R,12S)-11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-9-methyl-16-phenyl-17,18,19,20-tetranol-7-thiaprosta-8- enoat
Zu Tetrakistriphenylphosphinpalladium, welches zuvor in dem Reaktionssystem aus Tris(dibenzylidenaceton)-(chloroform)-dipalladium(0) (95 mg, 0,091 mmol) und Triphenylphosphin (191 mg, 0,72 mmol) hergestellt worden war, wurden Methyl-(11R,12S)-9- trifluoromethansulfonyloxy-11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)- 16-phenyl-17,18,19,20-tetranol-7-thiaprosta-8-enoat (423 mg, 0,55 mmol) in 1,2-Dichloroethan (10 ml) und 1,02 M Trimethylaluminium in Hexan (0,830 ml, 0,83 mmol) dazugegeben. Diese Mischung wurde bei 60ºC 1 Stunde lang bewegt. Ether wurde dazugegeben, um die Reaktionslösung zu verdünnen, dann wurde die Lösung in 0,5 N Chlorwasserstoffsäure gegossen. Das erwünschte Produkt wurde mit Ether extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter verringertem Druck konzentriert und dann durch Silicagel-Säulenchromatographie (3% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wodurch Methyl-(11R,12S)-11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-9-methyl-16-phenyl-17,18,19,20-tetranol-7-thiaprosta- 8,13-enoät (15-Position-Stereomischung: 216 mg, 62%) erhalten wurde.
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl&sub3;): -0,08 (s, 3H) -0,57 (s, 3H) -0,01 (s, 3H) 0,01 (s, 3H) 0,83 (s, 9H) 0,84 (s, 9H) 1,2-1,7 (m, 10H) 1,76 (s, 3H) 2,1-2,75 (m, 7H) 2,28 (t, 2H, J = 7,6 Hz) 3,65 (s, 3H) 3,75-3,85 (m, 1H) 3,95-4,05 (m, 1H) 7,1-7,3 (m, 5H)

Beispiel 42

Synthese von Methyl-(11R,12S)-11,15-dihydroxy-9-methyl-16-phenyl-17,18,19,20-tetranol-7-thiaprosta-8-enoat
Zu einer Lösung von eisgekühltem Acetonitril (1,5 ml) und Pyridin (0,4 ml) wurde Hydrogenfluorid-pyridin (0,4 ml) dazugegeben. Zu dieser Lösung wurde Methyl-(11R,12S)-11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-9-methyl-16-phenyl-17,18,19,20-tetranol-7- thiaprosta-8-enoat (214 mg) in Pyridin (0,4 ml) dazugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und die Lösung wurde 20 Stunden lang bewegt, während sie auf Raumtemperatur zurückgeführt wurde. Die Reaktionslösung wurde in eine Mischung von Ethylacetat und gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gegossen. Das erwünschte Produkt wurde mit Ethylacetat aus diesen gemischten Lö sungen extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde unter verringertem Druck konzentriert und dann mittels Silicagel- Säulenchromatographie (55% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wodurch Methyl-(11R,12S)-11,15-dihydroxy-9-methyl-16-phenyl- 17,18,19,20-tetranol-7-thiaprosta-8-enoat (15-Position-Stereomischung: 117 mg, 85%-) erhalten wurde.
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl&sub3;): 1,2-2,15 (m, 12H) 2,30 (t, 2H, J = 7,3 Hz) 2,2-2,9 (m, 7H) 3,65 (s, 1H) 3,75-3,95 (m, 1H) 4,1-4,2 (br, 1H) 7,15-7,35

Beispiel 43

Synthese von (3S,4R)-4-(tert-Butyldimethylsiloxy)-2-hexylthio- 3-[(1E)-4-phenyl-3-(tert-butyldimethylsiloxy)-1-butenyl]-1- cyclopentenyltrifluoromethansulfonat
(1E)-1-Iodo-3-(tert-butyldimethylsiloxy)-4-phenyl-1-buten (406 mg) in Ether (3,0 ml) wurde auf -78ºC abgekühlt, dann wurde tert-Butyllithium (1,50 mol/l, 1,60 ml) dazugegeben. Dies wurde bei -78ºC eine Stunde lang bewegt. Ferner wurden hierzu 1-Hexinylkupfer(I) (147 mg) und Hexamethylphosphortriamid (436 ul) in Ether (10 ml) dazugegeben. Dies wurde bei -78ºC eine weitere Stunde lang bewegt, um ein Kupferreagens zu ergeben. Zu dem solchermaßen erhaltenen Kupferreagens wurde (4R)-tert-Butyldimethylsiloxy-2-(5-hexylthio)-2-cyclopenten-1- on (329 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) tropfenweise dazugegeben. Diese Reaktionsmischung wurde bei -78ºC 30 Minuten lang bewegt, dann wurde die Reaktionstemperatur erhöht und die Lösung wurde bei -50 bis -30ºC 2 Stunden lang bewegt. Zu dem solchermaßen erhaltenen Konjugat-Addukt wurde bei -50ºC N-Phenyltrifluoromethansulfonimid (925 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) dazugegeben. Dies wurde dann 18 Stunden lang bewegt, während die Reaktionstemperatur auf Raumtemperatur erhöht wurde. Die Reaktionslösung wurde in gesättigtes wäßriges Ammoniumsulfat (70 ml) gegossen, um die Reaktion zu beenden. Die Mischung wurde getrennt, dann wurde die wäßrige Lösung mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mit der organischen Schicht zusammengegeben, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde unter verringertem Druck konzentriert und dann mittels Silicagel-Säulenchromatographie (2% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wodurch (3S,4R)-4-(tert-Butyldimethylsiloxy)-2-hexylthio-3-[(1E)-4-phenyl-3-(tert-butyldimethylsiloxy)-1-butenyl]-1-cyclopentenyltrifluoromethansulfonat (476 mg, 66%) erhalten wurde.
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl&sub3;): -0,21 (s, 3/2H) -0,20 (s, 3/2H) -0,09 (s, 3/2H) -0,8 (s, 3/2H) 0,05 (s, 6H) 0,84 (s, 9/2H) 0,85 (s, 9/2H) 0,88 (s, 9H) 0,86 (t, 3H, J = 8 Hz) 1,2-1,6 (m, 8H) 2,75 (d, 2H, J = 6,6 Hz) 2,4-3,0 (m, 4H) 3,16 (d-like, 2H, J = 7,9 Hz) 4,0 (br, 1H) 4,25-4,35 (m, 1H) 5,35-5,50 (m, 1H) 5,63-5,73 (m, 1H) 7,15-7,35 (m, 5H)

Beispiel 44

Synthese von (3S,4R)-4-(tert-Butyldimethylsiloxy)-2-hexylthio- 3-[(1E)-4-phenyl-3-(tert-butyldimethylsiloxy)-1-butenyl]-1-methyl-1-cyclopenten
Zu Tetrakistriphenylphosphinpalladium, welches zuvor in dem Reaktionssystem aus Tris(dibenzylidenaceton)-(chloroform)-dipalladium(0) (68 mg, 0,065 mmol) und Triphenylphosphin (138 mg, 0,52 mmol) hergestellt worden war, wurden (3S,4R)-4-(tert- Butyldimethylsiloxy)-2-hexylthio-3-[(1E)-4-phenyl-3-(tert- butyldimethylsiloxy)-1-butenyl]-1-cyclopentenyltrifluoromethansulfonat (470 mg, 0,65 mmol) in 1,2-Dichloroethan (6 ml) und 1,02 M Trimethylaluminium in Hexan (0,956 ml, 0,98 mmol) dazugegeben. Diese Mischung wurde bei 50ºC 1,5 Stunden lang bewegt. Ether wurde dazugegeben, um die Reaktionslösung zu verdünnen, dann wurde die Lösung in 0,5 N Chlorwasserstoffsäure gegossen. Das erwünschte Produkt wurde mit Ether extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter verringertem Druck konzentriert und dann durch Silicagel-Säulenchromatographie (1% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wodurch (3S,4R)-4-(tert-Butyldimethylsiloxy)-2-hexylthio-3-[(1E)-4-phenyl-3-(tert-butyldimethylsiloxy)-1-butenyl]-1-methyl-1-cyclopenten (314 mg, 83%) erhalten wurde.
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl&sub3;): -0,24 (s, 3H) -0,23 (s, 3H) -0,11 (s, 3H) -0,10 (s, 3H) 0,81 (s, 9/2H) 0,83 (s, 9/2H) 0,87 (s, 9H) 0,86 (t, 3H, J = 8 Hz) 1,2-1,7 (m, 8H) 1,79 (s, 3H) 2,20 (d, 1H, J = 16,5 Hz) 2,32-2,46 (m, 1H) 2,51-2,69 (m, 2H) 2,75 (d, 2H, J = 6,6 Hz) 3,13 (d, 1H, J = 7,9 Hz) 3,95-4,05 (m, 1H) 4,19-4,29 (m, 1H) 4,34-4,45 (m, 1H) 5,54 (dd, 1H, J = 15,6 Hz, 6,1 Hz) 7,1-7,3 (m, 5H)

Beispiel 45

Synthese von (3S,4R)-2-hexylthio-4-hydroxy-3-[(1E)-4-phenyl-3- hydroxy-1-butenyl]-1-methyl-1-cyclopenten
Zu einer Lösung von eisgekühltem Acetonitril (2 ml) und Pyridin (0,5 ml) wurde Hydrogenfluorid-pyridin (0,5 ml) dazugegeben. Zu dieser Lösung wurde (3S,4R)-4-(tert-Butyldimethylsiloxy)-2-hexylthio-3-[(1E)-4-phenyl-3-(tert-butyldimethylsiloxy)-1-butenyl]-1-methyl-1-cyclopenten (295 mg) in Pyridin (1,5 ml) dazugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und die Lösung wurde 20 Stunden lang bewegt, während sie auf Raumtemperatur zurückgeführt wurde. Die Reaktionslösung wurde in eine Mischung von Ethylacetat und gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gegossen. Das erwünschte Produkt wurde mit Ethylacetat aus diesen gemischten Lösungen extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde unter verringertem Druck konzentriert und dann mittels Silicagel-Säulenchromatographie (30% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wodurch Stereoisomere von (3S,4R)-2-hexylthio-4- hydroxy-3-[(1E)-4-phenyl-3-hydroxy-1-butenyl]-1-methyl-1-cyclopenten separat erhalten wurden (weniger polare Verbindungen: 48,6 mg, 27%; polarere Verbindungen: 53,5 mg, 30%).
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl&sub3;): 0,88 (t, 3H, J = 6,8 Hz) 1,15-1,55 (m, 8H) 1,69 (br, 1H) 1,81 (s, 3H) 2,03 (br, 1H) 2,2-2,90 (m, 6H) 3,14-3,24 (m, 1H) 4,06 (br, 1H) 4,34 (q-like, 1H, J = 6,4 Hz) 5,53 (dd, 1H, J = 15,6 Hz, 8,3 Hz) 5,64 (dd, 1H, J = 15,6 Hz, 6,3 Hz) 7,15-7,35 (m, 5H) polarere Verbindungen 0,88 (t, 3H, J = 6,8 Hz) 1,15-1,55 (m, 8H) 1,67 (br, 1H) 1,81 (s, 3H) 1,85 (br, 1H) 2,25 (dd, 1H, J = 16,8 Hz, 3,0 Hz) 2,38-2,52 (m, 1H) 2,53-2,74 (m, 2H) 2,85 (dd-like, 2H, J = 6,8 Hz, 3,6 Hz) 3,18 (br-d, 1H, J = 7,9 Hz) 3,92-4,02 (m, 1H) 4,35 (q-like, 1H, J = 6,6 Hz) 5,45 (dd, 1H, J = 15,5 Hz, 8,6 Hz) 5,65 (dd, 1H, J = 15,5 Hz, 6,2 Hz) 7,15-7,35 (m, 5H)

Beispiel 46

Synthese von Methyl-(11R,12S,13E)-11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-16-phenyl-17,18,19,20-tetranol-7-sulfinylprosta-8,13- dienoat
In einen 30 ml-Kolben wurde Methyl-(11R,12S,13E)-11,15-bis- (tert-butyldimethylsiloxy)-16-phenyl-17,18,19,20-tetranol-7- thiaprosta-8,13-dienoat (101 mg, 0,16 mmol) in Dichloromethan (3 ml) hineingegeben. Dieses wurde mit Eis gekühlt, dann wurde m-Chloroperbenzoesäure (36 mg, 0,21 mmol) dazugegeben. Die Mischung wurde unter Eiskühlung 5 Stunden lang bewegt, dann wurde gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat (20 ml) dazugegeben und die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat (30 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert, konzentriert und dann mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat 7 : 3) gereinigt, wodurch Methyl-(11R,12S,13E)-11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-16-phenyl-17,18,19,20-tetranol-7-sulfinylprosta- 8,13-dienoat (78 mg, 77%) als eine farblose, ölige Substanz erhalten wurde.
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl&sub3;): -0,25 (s, 3/4H) -0,24 (s, 3/4H) -0,23 (s, 3/4H) -0,22 (s, 3/4H) -0,13 (s, 3/4H) -0,10 (s, 3/2H) -0,09 (s, 3/4H) 0,04 (s, 3H) 0,05 (s, 3H) 0,82 (s, 9/4H) 0,83 (s, 9/2H) 0,84 (s, 9/4H) 0,87 (s, 9/4H) 0,87 (s, 9/2H) 0,88 (s, 9/4H) 1,25-1,85 (m, 6H) 2,32 (t, J = 7,3 Hz, 2H) 2,33-2,85 (m, 7H) 3,02-3,11 (m, 1/2H) 3,35-3,44 (m, 1/2H) 3,65 (s, 3/2H) 3,66 (s, 3/2H) 4,12-4,35 (m, 2H) 5,34-5,52 (m, 1H) 5,55-5,73 (m, 1H) 6,38 (br.s, 1H) 7,10-7,30 (m, 5H)

Beispiel 47

Synthese von Methyl-(11R,12S,13E)-11,15-dihydroxy-16-phenyl- 17,18,19,20-tetranol-7-sulfinylprosta-8,13-dienoat
Zu einer Lösung von eisgekühltem Acetonittil (1 ml) und Pyridin (0,25 ml) wurde Hydrogenfluorid-pyridin (0,25 ml) dazugegeben. Zu dieser Lösung wurde Methyl-(11R,12S,13E)-11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-16-phenyl-17,18,19,20-tetranol-7-sulfinylprosta-8,13-dienoat (20,1 mg, 0,033 mmol) in Pyridin (0,25 ml) dazugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und die Lösung wurde 15 Stunden lang bewegt, während sie auf Raumtemperatur zurückgeführt wurde. Die Reaktionslösung wurde in eine Mischung von Ethylacetat und gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gegossen. Das erwünschte Produkt wurde mit Ethylacetat aus diesen gemischten Lösungen extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde unter verringertem Druck konzentriert und dann einer HPLC (Normalphasensäule ZORBAX-SIL; Hexan/Ethanol/Essigsäure, 80 : 20 : 0,1) unterworfen, wodurch Methyl-(11R,12S,13E)-11,15-dihydroxy-16-phenyl-17,18,19,20-tetranol-7-sulfinylprosta-8,13- dienoat (8,0 mg, 60%) erhalten wurde.
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl&sub3;): 1,35-1,85 (m, 6H) 2,25-2,85 (m, 8H) 3,17-3,25 (s, 1/2H) 3,36-3,50 (s, 1/2H) 3,64 (s, 3/2H) 3,66 (s, 3/2H) 4,05-4,40 (m, 2H) 5,38-5,62 (m, 1H) 5,64-5,79 (m, 1H) 6,42 (br.s, 1H) 7,15-7,37 (m, 5H)

Beispiel 48

Synthese von Methyl-(11R,12R,13E)-11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-9-trifluoromethansulfonyloxy-16-phenyl-17,18,19,20- tetranolprosta-8,13-dienoat
(1E)-1-Iodo-3-(tert-butyldimethylsiloxy)-4-phenyl-1-buten (388 mg) in Ether (3,0 ml) wurde auf -78ºC abgekühlt, dann wurde tert-Butyllithium (2,1 mol/l, 1,2 ml) dazugegeben. Die Lösung wurde bei -78ºC 1,5 Stunden lang bewegt. Hierzu wurden ferner 1-Hexinylkupfer(I) (144 mg) und Hexamethylphosphortriamid (327 ul) in Ether (5,0 ml) dazugegeben. Die Lösung wurde bei -78ºC weitere 1,5 Stunden lang bewegt, um ein Kupferreagens zu ergeben. Zu dem solchermaßen erhaltenen Kupferreagens wurde (4R)-tert-Butyldimethylsiloxy-2-(5-methoxycarbonylhexyl)-2- cyclopenten-1-on (256 mg) in Tetrahydrofuran (5,0 ml) tropfenweise dazugegeben. Diese Reaktionsmischung wurde bei -78ºC eine Stunde lang bewegt, dann wurde die Reaktionstemperatur auf -40ºC erhöht. Das Fortschreiten der Reaktion wurde bestätigt, dann wurde zu dem solchermaßen erhaltenen Konjugat-Addukt bei -40ºC N-Phenyltrifluoromethansulfonimid in Tetrahydrofuran (0,3 M, 6,0 ml) dazugegeben. Diese Mischung wurde 1 Stunde lang bewegt, während die Reaktionstemperatur allmählich auf Raumtemperatur erhöht wurde. Die Reaktionslösung wurde in gesättigtes wäßriges Ammoniumsulfat (10 ml) gegossen, um die Reaktion zu beenden. Die Mischung wurde getrennt, dann wurde die wäßrige Lösung mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mit der organischen Schicht zusammengegeben, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde unter verringertem Druck konzentriert und dann mittels Silicagel-Säulenchromatographie (1% - 5% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wodurch Methyl-(11R,12R,13E)-11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-9-trifluoromethansulfonyloxy-16-phenyl-17,18,19,20-tetranolprosta- 8,13-dienoat (15-Position-Stereomischung: 308 mg, 57%) erhalten wurde.
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl&sub3;): -0,24 (s, 3H) -0,12 (s, 3H) 0,04 (d, J = 2,0 Hz, 6H) 0,81 (d, J = 5,6 Hz, 9H) 0,87 (s, 9H) 1,15-1,41 (m, 8H) 1,56-1,66 (m, 1H) 2,32-2,48 (m, 2H) 2,29 (t, J = 7,6 Hz, 2H) 2,75-2,92 (m, 1H) 2,29 (d, J = 6,6 Hz, 2H) 2,94-3,04 (m, 1H) 3,66 (s, 3H) 3,94-4,05 (m, 1H) 4,19-4,29 (m, 1H) 5,23-5,35 (m, 1H) 5,44-5,56 (m, 1H) 7,13-7,30 (m, 5H)

Beispiel 49

Synthese von Methyl-(11R,12R,13E)-11,15-bis(tert-butyldimethyl- siloxy)-9-methyl-16-phenyl-17,18,19,20-tetranolprosta-8,13-dienoat
Zu Tetrakistriphenylphosphinpalladium, welches zuvor in dem Reaktionssystem aus Tris(dibenzylidenaceton)-(chloroform)-dipalladium(0) (85,4 mg, 0,082 mmol) und Triphenylphosphin (172 mg, 0,65 mmol) hergestellt worden war, wurden Methyl-(11R,12R,13E)- 11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-9-trifluoromethansulfonyloxy-16-phenyl-17,18,19,20-tetranolprosta-8,13-dienoat (308 mg, 0,41 mmol) in 1,2-Dichloroethan (8,0 ml) und 1,0 M Trimethylaluminium in Hexan (0,7 ml, 0,7 mmol) dazugegeben. Diese Mischung wurde bei 50ºC 5 Stunden lang bewegt und bei Raumtemperatur weitere 15 Stunden lang bewegt. Ether wurde dazugegeben, um die Reaktionslösung zu verdünnen, dann wurde die Lösung in 0,5 N Chlorwasserstoffsäure (30 ml) gegossen. Das erwünschte Produkt wurde mit Ether extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter verringertem Druck konzentriert und dann durch Silicagel-Säulenchromatographie (5% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wodurch Methyl-(11R,12R,13E)-11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-9-methyl-16-phenyl-17,18,19,20-tetranolprosta-8,13- dienoat (15-Position-Stereomischung: 75 mg, 30%) erhalten wurde.
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl&sub3;): -0,24 (s, 3H) -0,12 (s, 3H) 0,04 (d, J = 2,0 Hz, 6H) 0,81 (d, J = 5,6 Hz, 9H) 0,87 (s, 9H) 1,15-1,41 (m, 8H) 1,56-1,66 (m, 1H) 1,62 (s, 3H) 2,12-2,24 (m, 1H) 2,29 (t, J = 7,6 Hz, 2H) 2,42-2,58 (m, 1H) 2,29 (d, J = 6,6 Hz, 2H) 2,94-3,04 (m, 1H) 3,66 (s, 3H) 3,94-4,05 (m, 1H) 4,19-4,29 (m, 1H) 5,23-5,35 (m, 1H) 5,44-5,56 (m, 1H) 7,13-7,30 (m, 5H)

Beispiel 50

Synthese von Methyl-(11R,12R,13E)-11,15-dihydroxy-9-methyl-16- phenyl-17,18,19,20-tetranolprosta-8,13-dienoat
Zu einer Lösung von eisgekühltem Acetonitril (1 ml) und Pyridin (0,2 ml) wurde Hydrogenfluorid-pyridin (0,25 ml) dazugegeben. Zu dieser Lösung wurde Methyl-(11R,12R,13E)-11,15-bis(tert- butyldimethylsiloxy)-9-methyl-16-phenyl-17,18,19,20-tetranolprosta-8,13-dienoat (74 mg) in Pyridin (0,2 ml) dazugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und die Lösung wurde 15 Stunden lang bewegt, während sie auf Raumtemperatur zurückgeführt wurde. Die Reaktionslösung wurde in eine Mischung von Ethylacetat und gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gegossen. Das erwünschte Produkt wurde mit Ethylacetat aus diesen gemischten Lösungen extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde unter verringertem Druck konzentriert und dann mittels Silicagel-Säulenchromatographie (50% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wodurch 15-Position-Stereoisomere von Methyl-(11R,12R,13E)-11,15-dihydroxy-9-methyl-16-phenyl-17,18,19,20-tetranolprosta-8,13-dienoat separat erhalten wurden (weniger polare Verbindungen: 15 mg, polarere Verbindungen: 19 mg). Gesamtausbeute 73%.
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl&sub3;): weniger polare Verbindungen 1,1-1,4 (m, 8H) 1,5-1,8 (m, 2H) 1,61 (s, 3H) 1,55-1,71 (m, 1H) 1,70-1,95 (m, 2H) 2,12-2,25 (m, 1H) 2,30 (t, J = 7,2 Hz, 2H) 2,50-2,64 (m, 1H) 2,82 (d, J = 6,3 Hz, 2H) 2,96-3,07 (m, 1H) 3,65 (s, 3H) 3,85-3,95 (m, 1H) 4,27-4,38 (m, 1H) 5,25-5,40 (m, 1H) 5,50-5,65 (m, 1H) 7,15-7,33 (m, 5H) polarere Verbindungen 1,1-1,4 (m, 8H) 1,5-1,8 (m, 2H) 1,61 (s, 3H) 1,9-2,1 (m, 3H) 2,12-2,25 (m, 1H) 2,30 (t, J = 7,2 Hz, 2H) 2,50-2,64 (m, 1H) 2,82 (d, J = 6,3 Hz, 2H) 2,96-3,07 (m, 1H) 3,65 (s, 3H) 3,95-4,07 (m, 1H) 4,27-4,38 (m, 1H) 5,30-5,45 (m, 1H) 5,50-5,63 (m, 1H) 7,15-7,33 (m, 5H)

Beispiel 51

Synthese von Methyl-(11R,12S,13E)-11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-9-trifluoromethansulfonyloxy-16-phenyl-17,18,19,20-tetranol-3-oxa-7-thiaprosta-8,13-dienoat
(1E)-1-Iodo-3-(tert-butyldimethylsiloxy)-4-phenyl-1-buten (470 mg) in einer Etherlösung (3,0 ml) wurde auf -78ºC abgekühlt, dann wurde tert-Butyllithium (2,1 mol/l, 1,2 ml) dazu gegeben. Die Lösung wurde bei -78ºC 1,5 Stunden lang bewegt. Hierzu wurden ferner 1-Hexinylkupfer(I) (175 mg) und Hexamethylphosphortriamid (390 ul) in einem Ether (6,0 ml) dazugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei -78ºC weitere 1,5 Stunden lang bewegt, um ein Kupferreagens zu ergeben. Zu dem solchermaßen erhaltenen Kupferreagens wurde (4R)-tert- Butyldimethylsiloxy-2-(3-(methoxycarbonylmethyloxy)propylthio)- 2-cyclopenten-1-on (350 mg) in Tetrahydrofuran (18 ml) tropfenweise dazugegeben. Diese Reaktionsmischung wurde bei -78ºC eine Stunde lang bewegt, dann wurde die Reaktionstemperatur auf -40ºC erhöht. Das Fortschreiten der Reaktion wurde bestätigt, dann wurde zu dem solchermaßen erhaltenen Konjugat-Addukt bei 40ºC N-Phenyltrifluoromethansulfonimid in Tetrahydrofuran (0,3 M, 6,5 ml) dazugegeben. Diese Mischung wurde 1 Stunde lang bewegt, während die Reaktionstemperatur auf Raumtemperatur erhöht wurde. Die Reaktionslösung wurde in gesättigtes wäßriges Ammoniumsulfat (10 ml) gegossen, um die Reaktion zu beenden. Die Mischung wurde getrennt, dann wurde die wäßrige Schicht mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mit der organischen Schicht zusammengegeben und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde unter verringertem Druck konzentriert und dann mittels Silicagel-Säulenchromatographie (1% - 5% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wodurch Methyl-(11R,12S,13E)- 11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-9-trifluoromethansulfonyloxy-16-phenyl-17,18,19,20-tetranol-3-oxa-7-thiaprosta-8,13- dienoat (15-Position-Stereomischung: 268 mg, 37%) erhalten wurde.
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl&sub3;): -0,22 (s, 3H) -0,09 (s, 3H) 0,05 (d, J = 3,0 Hz, 6H) 0,79 (d, J = 3,0 Hz, 9H) 0,82 (s, 9H) 1,7-1,9 (m, 1H) 2,38-2,45 (m, 1H) 2,55-2,92 (m, 2H) 2,70 (d, J = 8,6 Hz, 2H) 3,09-3,16 (m, 1H) 3,52-3,60 (m, 2H) 3,70 (s, 3H) 3,93-3,98 (m, 1H) 4,02 (s, 2H) 4,22-4,30 (m, 1H) 5,38-5,44 (m, 1H) 5,57-5,68 (m, 1H) 7,08-7,22 (m, 5H)

Beispiel 52

Synthese von Methyl-(11R,12S,13E)-11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-9-methyl-16-phenyl-17,18,19,20-tetranol-3-oxa-7-thiaprosta-8,13-dienoat
Zu Tetrakistriphenylphosphinpalladium, welches zuvor in dem Reaktionssystem aus Tris(dibenzylidenaceton)-(chloroform)- dipalladium(0) (108 mg, 0,104 mmol) und Triphenylphosphin (218 mg, 0,83 mmol) hergestellt worden war, wurden Methyl- (11R,12S,13E)-11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-9-trifluoromethansulfonyloxy-16-phenyl-17,18,19,20-tetranol-3-oxa-7-thiaprosta-8,13-dienoat (400 mg, 0,52 mmol) in 1,2-Dichloroethan (8,0 ml) und 1,0 M Trimethylaluminium in Hexan (0,85 ml, 0,7 mmol) dazugegeben. Diese Mischung wurde bei 50ºC 5 Stunden lang bewegt und dann bei Raumtemperatur weitere 15 Stunden lang bewegt. Ether wurde dazugegeben, um die Reaktionslösung zu ver dünnen, dann wurde die Lösung in 0,5 N Chlorwasserstoffsäure (30 ml) gegossen. Das erwünschte Produkt wurde mit Ether extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter verringertem Druck konzentriert und dann durch Silicagel-Säulenchromatographie (5% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wodurch Methyl- (11R,12S,13E)-11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-9-methyl-16- phenyl-17,18,19,20-tetranol-3-oxa-7-thiaprosta-8,13-dienoat erhalten wurde (15-Position-Stereomischung: 120 mg, 36%).
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl&sub3;): -0,23 (s, 3H) -0,10 (s, 3H) 0,03 (d, J = 2,6 Hz, 6H) 0,78 (d, J = 2,6 Hz, 9H) 0,82 (s, 9H) 1,65-1,86 (m, 1H) 1,76 (s, 3H) 2,13-2,32 (m, 1H) 2,42-2,68 (m, 2H) 2,71 (d, J = 6,6 Hz, 2H) 3,07-3,12 (m, 1H) 3,47-3,60 (m, 2H) 3,71 (s, 3H) 3,92-4,01 (m, 1H) 4,03 (s, 2H) 4,13-4,22 (m, 1H) 5,25-5,48 (m, 1H) 5,53-5,48 (dd, J = 15,5 Hz, 6,3 Hz, 1H) 7,05-7,22 (m, 5H)

Beispiel 53

Synthese von Methyl-(11R,12S,13E)-11,15-dihydroxy-9-methyl-1% phenyl-17,18,19,20-tetranol-3-oxa-7-thiaprosta-8,13-dienoat
Zu einer Lösung von eisgekühltem Acetonitril (1 ml) und Pyridin (0,3 ml) wurde Hydrogenfluorid-pyridin (0,3 ml) dazugegeben. Zu dieser Lösung wurde Methyl-(11R,12S,13E)-11,15-bis(tert-butyldimethylsiloxy)-9-methyl-16-phenyl-17,18,19,20-tetranol-3-oxa- 7-thiaprosta-8,13-dienoat (120 mg) in Pyridin (0,3 ml) dazugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und die Lösung wurde 15 Stunden lang bewegt, während sie auf Raumtemperatur zurückgeführt wurde. Die Reaktionslösung wurde in eine Mischung von Ethylacetat und gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gegossen. Das erwünschte Produkt wurde mit Ethylacetat aus diesen gemischten Lösungen extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde unter verringertem Druck konzentriert und dann mittels Silicagel-Säulenchromatographie (50% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wodurch 15-Position-Stereoisomere von Methyl-(11R,12S,13E)- 11,15-dihydroxy-9-methyl-16-phenyl-17,18,19,20-tetranol-3-oxa- 7-thiaprosta-8,13-diensäure separat erhalten wurden (weniger polare Verbindungen: 42 mg; polarere Verbindungen: 28 mg). Gesamtausbeute 89%.
¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl&sub3;): weniger polare Verbindungen 1,7-1,9 (m, 2H) 1,82 (s, 3H) 2,15-2,35 (m, 3H) 2,50-2,95 (m, 4H) 3,17-3,28 (m, 1H) 3,59 (t, J = 6,9 Hz, 2H) 3,74 (s, 3H) 3,91-4,02 (m, 1H) 4,07 (s, 2H) 4,29-4,39 (m, 1H) 5,35-5,48 (m, 1H) 5,60-5,71 (m, 1H) 7,15-7,33 (m, 5H) polarere Verbindungen 1,7-1,9 (m, 2H) 1,82 (s, 3H) 2,15-2,35 (m, 3H) 2,50-2,95 (m, 4H) 3,17-3,28 (m, 1H) 3,59 (t, J = 6,9 Hz, 2H) 3,74 (s, 3H) 4,0-4,1 (m, 1H) 4,07 (s, 2H) 4,29-4,39 (m, 1H) 5,30-5,45 (m, 1H) 5,60-5,71 (m, 1H) 7,15-7,33 (m, 5H)

Beispiel 54

Messen der die durch CP-1 verurs chte Zellmiaration hemmenden Aktivität

Zum Evaluieren der die Zellmigration hemmenden Aktivität der in der folgenden Tabelle angeführten Testverbindungen wurde die Zellinigration, welche durch das chemotaktische Monozyt-Protein MCP-1/MCAF verursacht wurde, unter Verwendung von menschlichen, von Promonozyten verursachten Leukämiezellen THP-1 (ATCCTIB203) als wandernde Zellen und dem Verfahren von FALK et al (J. Immunol. Methods, Band 33, Seiten 239 bis 247 (1980)) wie folgt gemessen. Das heißt, in die obere Kammer (200 ul) einer Mikrochemotaxis-Kammer mit 96 Vertiefungen (hergestellt von Neuroprobe Co.) wurden 2 · 10&sup6;/ml THP-1-Zellen (10% fötales Kalbs serum (FCS), welches RPMI-1640-Medium (hergestellt von Flow Laboratories Co.) enthielt) eingefüllt, während in die untere Kammer (35 ul) rekombiniertes menschliches MCP-1 (hergestellt von Peprotech Co.), welches mit derselben Lösung verdünnt worden war, um eine Endkonzentration von 20 ng/ml zu erhalten, eingefüllt wurde. Zwischen den beiden Kammern war ein Polycarbonatfilter (Porengröße 5 um, PVP-frei, hergestellt von Neuroprobe Co.) befestigt. Eine Inkubation wurde bei 37ºC in Anwesenheit von 5% CO&sub2; 2 Stunden lang durchgeführt. Das Filter wurde herausgenommen und die auf die untere Oberfläche des Filters gewanderten Zellen wurden fixiert und mittels einer Diff- Quick-Lösung (hergestellt von Kokusai Shiyaku Co.) angefärbt. Als nächstes wurde ein Breedmeter (hergestellt von Molecular Device Co.) für die Messung bei einer Meßwellenlänge von 550 nm verwendet und der Mittelwert für drei Vertiefungen wurde gefunden und als Indikator der Anzahl der gewanderten Zellen verwendet. An diesem Zeitpunkt wurde die Testverbindung zu der oberen Kammer dazugegeben, zusammen mit THP-1-Zellen in unterschiedlichen Konzentrationen, um die die Zellmigration hemmende Aktivität herauszufinden. Die die Zellmigration hemmende Aktivität in Prozent wurde herausgefunden, indem die (Anzahl der aufgrund von MCP-1, das in die untere Kammer gegeben worden war, gewanderten Zellen im Fall der Zugabe der Testverbindung zu der oberen Kammer) minus (die Anzahl der gewanderten Zellen im Fall, daß keine Testverbindung zu der oberen Kammer dazugegeben worden war und daß kein MCP-1 zu der unteren Kammer dazugegeben worden war) durch die (Anzahl der aufgrund von MCP-1, das in die untere Kammer gegeben worden war, gewanderten Zellen, im Fall, daß keine Testverbindung zu der oberen Kammer dazugegeben worden war) minus die (Anzahl der gewanderten Zellen im Fall, daß keine Testverbindung zu der oberen Kammer dazugegeben worden war und daß kein MCP-1 zu der unteren Kammer dazugegeben worden war) geteilt wird. Die Konzentration der Verbindung, welche eine Hemmung von 50% zeigte, wurde als Hemmrate IC&sub5;&sub0; bezeichnet. Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen gezeigt. Tabelle 1: Aktivität zur Hemmung der Zellmigration Tabelle 2: Aktivität zur Hemmung der Zellmigration Tabelle 3: Aktivität zur Hemmung der Zellmigration Tabelle 4: Aktivität zur Hemmung der Zellmigration

Beispiel 55

Messung der die durch PDGF verursachte Zellmigration hemmenden Aktivität

Zum Evaluieren der die durch PDGF verursachte Zellmigration hemmenden Aktivität der Testverbindungen, welche in der folgenden Tabelle angeführt sind, wurden die Zellen, deren Migration durch von menschlichen Plättchen erhaltenem Wachstumsfaktor (PDGF) verursacht wurde, auf die folgende Weise gemessen, wobei die glatten Muskelzellen in der Gefäßwand, welche von normalen menschlichen Arterien erhalten wurden (hergestellt von Kurabo) gemäß dem Verfahren von MaCarthy et al (J. Cell. Biol. 91, 772- 777 (1883)) verwendet wurden. Das heißt, ein Transwell Chamber- Gerät (Costar Co., eingetragenes Warenzeichen) wurde zum Messen der hemmenden Aktivität verwendet. Die Kammer wurde mittels eines Membranfilters mit einer Porengröße von 8 um (PVP-free polycarbonate filter, Nucleopore Co., eingetragenes Warenzeichen) in zwei Lagen, eine obere und eine untere, geteilt. Das Filter wurde auf seiner unteren Oberfläche mit einer Vorbeschichtung aus 5 ug Rattenschwanzcollagen Typ 1 (Beoton Dickinson Co.) bestrichen. In die obere Kammer (100 ul) wurde eine Zellsuspension von 1,5 · 10&sup6; ml (DMEM (hergestellt von Flow Laboratories Co.), welche 0,1% BSA (hergestellt von Nakalai Tesque Co.) enthielt) hineingegeben. In die untere Kammer (600 ul) wurde dieselbe Lösung, welche mit menschlichem PDGF (hergestellt von Becton Dickinson) auf eine Endkonzentration von 10 ng/ml verdünnt war, hineingegeben. An diesem Zeitpunkt wurde die Testverbindung in unterschiedlichen Konzentrationen sowohl zu der oberen als auch zu der unteren Kammer dazugegeben. Die Kammern wurden bei 37ºC unter einer Atmosphäre von 5% CO&sub2; 6 Stunden lang inkubiert, dann wurde das Filter entfernt, in 99,7% Methanol fixiert und dann mit Hämatoxylin und Eosin angefärbt. Die Zellen auf der oberen Oberfläche des Filters wurden durch Abwischen mit einem Baumwolltupfer entfernt und die Zellen, welche zu der unteren Oberfläche des Filters gewandert waren, wurden unter einem Hochleistungsmikroskop (x 200) gezählt. Üblicherweise wurden fünf Felder pro Filter gezählt. Die gewanderten Zellen wurden durch die mittlere Anzahl gezählter Zellen von fünf Feldern dargestellt. Die Hemmrate in Prozent wurde durch das Verhältnis der gezählten Anzahl der gewanderten Zellen im Fall der Behandlung mit der Testverbindung zu der gezählten Anzahl von gewanderten Zellen im Fall keiner Behandlung dargestellt. Die Hemmraten (%) der Testverbindungen bei einer Konzentration von 10-8 M sind in Tabelle 5 gezeigt. Tabelle 5: Aktivität der Hemmung der von PGDF verursachten Zellmigration

Beispiel 56

Verdickender Intima der Karotis von Ratten aufgrund eines Ballonkatheters

Testverbindung: Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-11,15-dihydroxy- 17,17,10-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat
Der Versuch wurde auf die folgende Weise gemäß dem Verfahren von Crose et al (Lab. Invest., Band 49, S. 206, 1983) durchge führt. Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 300 bis 350 g wurden verwendet. Der Hals jeder Ratte wurde unter Betäubung mittels Natriumpentobarbital geöffnet, dann wurde ein Ballonkatheter (Fogarty, 2F) von der rechten äußeren Karotis bis zum Anfangsbereich der gemeinsamen Karotis eingeführt. Der Ballon wurde mit Kochsalzlösung bis zu einem solchen Ausmaß ausgedehnt, daß ein leichter Widerstand erzeugt wurde, dann wurde der Katheter in diesem Zustand die Karotis entlang herausgezogen, wodurch die Intima traumatisiert wurde. Diese Prozedur wurde dreimal wiederholt, dann wurde der Katheter herausgezogen und die äußere Karotis zugenäht. Nach 14 Tagen wurde die Brust unter Betäubung mittels Diethylether geöffnet, ein Rückfluß wurde von der Aorta aus mittels einer Carnoa-Lösung (Methanol : Chloroform : Essigsäure = 6 : 3 : 1) durchgeführt, dann wurde die rechte gemeinsame Karotis herausgeschnitten und mit einer neutralen Formalinlösung immobilisiert. Die immobilisierte Karotis wurde mit einem Elasticavan Gieson-Farbstoff angefärbt, dann wurden die Bereiche der Media (mittlere Wandschicht) und der verdickte Teil der Intima mittels einer Bildauflösungsvorrichtung (LUZEX2D) gemessen.
Die Testverbindung wurde bei einer Rate von 3,2 ug/Ratte/Stunde unter Verwendung einer osmotischen Minipumpe, welche im Hals der Ratte eingebettet war, subkutan verabreicht, und zwar von einem Zeitpunkt drei Tage vor der Operation an kontinuierlich bis 11 Tage nach der Operation. Die Aktivität der Testverbindung hinsichtlich der Unterdrückung des Verdickens der Intima wurde anhand der folgenden Formel bestimmt.
Rate der Unterdrückung der Intimaverdickung (%) = (1-T/C) · 100
wobei T das Verhältnis zwischen der Fläche des verdickten Bereichs der Intima und der Fläche des Mediabereichs der Ratten aus der Gruppe, welcher die Testverbindung verabreicht worden war, darstellt, während C dasjenige der Kontrollgruppe (der Gruppe, welcher ein Lösemittel verabreicht worden war) zeigt [Intima/Media].
Die Testergebnisse sind in Tabelle 6 gezeigt. Tabelle 6: Aktivität der Unterdrückung der Verdickung der Intima bei Ratten
Wie aus den Testergebnissen ersichtlich ist, unterdrückten die Testverbindungen das Verdicken der Intima der Adern.

Beispiel 57

Messung der Aktivität des Hemmens der Plättchenaggregation bei Ratten
Wistar-Ratten (männlich, ungefähr 400 g) wurden einen Tag lang fasten gelassen, dann wurde das gesamte Blut aus der Bauchschlagader unter Betäubung mit Ether entnommen. Hierzu wurde eine 3,8%ige wäßrige Lösung von Natriumcitrat in einer Menge von 1/10 zugegeben, gefolgt von sofortigem Mischen. Diese Mischung wurde bei 1000 U/min 10 Minuten lang zentrifugiert. Die obere Schicht wurde als das an Blutplättchen reiche Plasma verwendet. Die untere Schicht wurde bei 3000 U/min 10 Minuten lang zentrifugiert und die obere Schicht wurde als das an Blutplättchen arme Plasma verwendet. Das plättchenreiche Plasma wurde mit dem plättchenarmen Plasma verdünnt, wodurch eine Blutplätt chen-Anzahl von 3,5 · 10&sup8;/mm³ erhalten wurde. Dies wurde für die Messung verwendet. Anzumerken ist, daß die Blutplättchen unter Verwendung eines automatischen Blutzellenzählers MEK-4500 (Nihon Koden) gemessen wurden. Die Aggregation der Blutplättchen wurde durch Messen der Trübung unter Verwendung eines NBS HEMATRACER 801 (M. C. Medical) gemessen. 90 ul der Plättchen wurden in Küvetten gegeben, dann wurden 5 ul der verschiedenen Testverbindungen dazugegeben, um die angestrebte Endkonzentration zu ergeben, dann wurden die Küvetten 1 Minute lang bei 37ºC erwärmt, dann wurden 5 ul einer wäßrigen Lösung von 100 uM Adenosin-2-phosphorsäure (M. C. Medical) dazugegeben, um die Aggregation der Blutplättchen zu bewirken. Die die Aggregation hemmende Aktivität wurde durch die folgende Formel bestimmt:
Die die Aggregation hemmende Rate (%) = {1-(maximale Veränderung der Trübung, wenn Testverbindung zugegeben wurde) : (maximale Veränderung der Trübung, wenn keine Testverbindung zugegeben wurde)} · 100
Die Konzentration der Verbindung, welche eine 50%ige Hemmung zeigte, wurde als IC&sub5;&sub0; festgesetzt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 gezeigt. Tabelle 7: Aktivität des Hemmens der Aggretation von Blutplättchen (Ratten)

INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT

Arzneimittel, welche als Wirkstoff die erfindungsgemäßen Prostaglandine und deren Enantiomere oder Mischungen der Enantiomere in einem beliebigen Verhältnis oder deren pharmakologisch geeignete Salze enthalten, weisen eine Aktivität der Hemmung der Zellmigration auf, welche durch Chemokine, beispielsweise MCP-1/MCAF, verursacht wird, und sind als Arzneimittel für die Vorbeugung gegen und Behandlung von Krankheiten wie etwa Restenose oder Wiederverschluß von Blutgefäßen, welche nach einem Trauma der Intima von Arterien bei der Angioplastie etc. auftreten, Stenose oder Verschließen, welche primär durch die Bildung von Atherosklerose an der Koronararterie oder Karotis verursacht werden, und anderen Krankheiten, welche als eines ihrer Merkmale die Aggregation von Monozyten im Blut an der Läsion aufweisen, von Nutzen.
Ferner weisen die erfindungsgemäßen Prostaglandine die charakteristische biologische Wirkung von Prostaglandinderivaten, nämlich die Aktivität des Hemmens der Aggregation von Blutplättchen, auf und sind auch als Arzneimittel für die Vorbeugung gegen und Behandlung von Krankheiten nützlich, für welche herkömmlicherweise Prostaglandinderivate als nützlich betrachtet worden sind, wie etwa Thrombose, Herzinfarkt und Angina.

Claims

1. Prostaglandin mit der Formel (I)

worin R¹ eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Formylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine (C&sub1;-C&sub5;-Alkyl)-Oxycarbonylgruppe, eine C&sub2;-C&sub7;-Alkanoylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen oder einer oder mehreren substituierten oder unsubstituierten Phenylgruppen repräsentiert, worin Z ein Wasserstoffatom oder OR² repräsentiert, wobei R² und R³ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine tri(C&sub1;-C&sub7;-Kohlenwasserstoff)-Silylgruppe oder eine eine Acetalbindung mit dem Sauerstoffatom einer Hydroxygruppe bildende Gruppe repräsentieren, worin R&sup4; eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub8;-Alkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C&sub2;-C&sub8;-Alkenylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C&sub2;-C&sub8;-Alkinylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe, oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe, C&sub2;-C&sub5;-Alkenylgruppe oder C&sub2;-C&sub5;-Alkinylgruppe) substituiert mit (einer C&sub1;-C&sub5;-Alkoxygruppe, einer substituierten oder unsubstituierten Phenylgruppe, einer substituierten oder unsubstituierten Phenoxygruppe, einer substituierten oder unsubstituierten C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe oder einer substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Gruppe), worin Y für eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe oder CO&sub2;R&sup5; steht, worin R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkenylgruppe oder ein äquivalentes Kation darstellt, worin X eine Methylengruppe oder ein Sauerstoffatom darstellt, worin W ein Schwefelatom oder eine Sulfinylgruppe oder eine Methylengruppe repräsentiert und worin die Kennzeichnung -- eine Doppelbindung oder eine Einfachbindung repräsentiert,

oder ein Enantiomeres hiervon oder jede Mischung der Enantiomeren in einem beliebigen Verhältnis.

2. Prostaglandin nach Anspruch 1, worin in der obigen Formel (I) R¹ eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe, eine Cyclopropylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Formylgruppe, eine Methoxycarbonylgruppe, eine Acetylgruppe, eine Trifluoromethylgruppe oder eine Phenethylgruppe repräsentiert, worin Z für ein Wasserstoffatom oder OR² steht, worin R² und R³ gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoffatom oder eine tert-Butyldimethylsilylgruppe repräsentieren, worin R&sup4; für eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub8;-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe steht, worin Y eine Methylgruppe oder CO&sub2;R&sup5; repräsentiert, worin R&sup5; für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht, worin X eine Methylengruppe oder ein Sauerstoffatom repräsentiert, worin W ein Schwefelatom oder eine Sulfinylgruppe oder eine Methylengruppe repräsentiert und worin die Kennzeichnung eine Doppelbindung oder eine Einfachbindung repräsentiert.

3. Prostaglandin mit der Formel (II):

worin V ein Schwefelatom oder eine Sulfinylgruppe repräsentiert und worin R³, R&sup4;, X, Y, Z und die Kennzeichnung dieselben Bedeutungen haben, wie oben zur Formel (I) erläutert,

4. Prostaglandin nach Anspruch 3, worin in der obigen Formel (II) Z ein Wasserstoffatom oder OR² darstellt, worin R² und R³ gleich oder verschieden voneinander sein können und ein Wasserstoffatom oder eine tert-Butyldimethylsilylgruppe repräsentieren, worin R&sup4; eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub8;-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe repräsentiert, worin Y eine Methylgruppe oder CO&sub2;R&sup5; repräsentiert, worin R&sup5; für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht, worin X eine Methylengruppe oder ein Sauerstoffatom repräsentiert und worin die Kennzeichnung eine Doppelbindung oder eine Einfachbindung repräsentiert.

5. Prostaglandin mit der Formel (III):

worin W¹ ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe repräsentiert und worin R³, R&sup4;, X, Y, Z und die Kennzeichnung dieselben Definitionen wie für die obige Formel (I) aufweisen,

6. Verfahren zur Herstellung eines Prostaglandins nach Anspruch 5, umfassend das Reagierenlassen von:

einer Organokupferverbindung, hergestellt aus einer Organolithiumverbindung mit der Formel (IV):

worin R&sup4; und die Kennzeichnung dieselben Bedeutungen wie oben erläutert aufweisen, worin R³¹ eine tri-(C&sub1;-C&sub7;- Kohlenwasserstoff)-Silylgruppe oder eine Gruppe, welche eine Acetalbindung mit dem Sauerstoffatom einer Hydroxygruppe bildet, repräsentiert,

und einem Kupferreagens aus CuQ, worin Q eine 1-Hexinylgruppe, eine 1-Pentinylgruppe oder Cyanogruppe repräsentiert und einem 2-Cyclopentenon mit der Formel (V):

worin Z¹ ein Wasserstoffatom oder OR²¹ darstellt, worin R²¹ eine tri(C&sub1;-C&sub7;-Kohlenwasserstoff)-Silylgruppe oder eine Gruppe repräsentiert, welche eine Acetalbindung mit dem Sauerstoffatom einer Hydroxygruppe ausbildet, worin Y¹ eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe oder CO&sub2;R&sup5;¹ darstellt, worin R&sup5;¹ für eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkenylgruppe steht, und worin W¹ und X die selben Bedeutungen wie oben erläutert aufweisen,

oder einem Enantiomeren hiervon oder jede Mischung hiervon in einem beliebigen Verhältnis;

gefolgt durch das Reagierenlassen mit einem Sulfonimid mit der Formel (VI):

worin A ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom bedeutet und D ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe darstellt, wodurch eine Verbindung mit der Formel (VII) erhalten wird

worin R³¹, R&sup4;, W¹, X, Y¹, Z¹ und die Kennzeichnung dieselben Bedeutungen wie oben erläutert aufweisen

oder ein Enantiomeres hiervon oder jede Mischung der Enantiomeren in beliebigem Verhältnis, und

ferner optional das Entfernen einer Schutzgruppe und/oder das Durchführen einer Hydrolysereaktion.

7. Verfahren zur Herstellung eines Prostaglandins nach Anspruch 1 oder 2, worin R¹ die Bedeutung wie der vorgenannte Rest R¹&sup5; aufweist,

Koppeln einer Verbindung mit der obigen Formel (VII) oder ihrem Enantiomeren oder jeder Mischung von Enantiomeren in einem beliebigen Verhältnis und

einer Organoborverbindung mit der Formel (VIII):

worin R¹¹ eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe, welche mit einem oder mehreren Halogenatomen oder einer oder mehreren sub stituierten oder unsubstituierten Phenylgruppen substituiert ist, darstellt;

einer Organoaluminiumverbindung mit der Formel R¹²&sub3;Al

worin R¹² für eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub0;- Alkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe steht, substituiert mit einer substituierten oder unsubstituierten Phenylgruppe;

einer Organozinkverbindung mit der Formel R¹³ZnI

worin R¹³ für eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub0;- Alkylgruppe oder eine mit einem Fluoratom substituierte C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe steht;

einer Organozinnverbindung mit der Formel R¹&sup4;SnBu&sub3;

worin R¹&sup4; eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub0;- Alkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe repräsentiert, welche mit einer substituierten oder unsubstituierten Phenylgruppe substituiert ist,

oder einem Cyanid mit der Formel: LCN worin L ein Natriumatom oder ein Kaliumatom darstellt;

in einer Inertgasatmosphäre in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, um eine Verbindung mit der Formel (I-1) zu erhalten:

worin R¹&sup5; eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe repräsentiert, substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen oder mit einer oder mehreren substituierten oder unsubstituierten Phenylgruppen, und worin R³¹, R&sup4;, W¹, Y¹, Z¹ und die Kennzeichnung dieselben Bedeutungen wie oben erläutert aufweisen,

oder ein Enantiomer hiervon oder jede Mischung hiervon in einem beliebigen Verhältnis und

gegebenenfalls das Entfernen einer Schutzgruppe und/oder die Durchführung einer Hydrolysereaktion.

8. Verfahren zum Herstellen eines Prostaglandins nach Anspruch 1 oder 2, worin R¹ die obengenannte Gruppe R¹&sup6; ist, umfassend:

Carbonylieren einer Verbindung mit der obigen Formel (VII) oder dem Enantiomeren hiervon oder jeder Mischung der Enantiomeren in einem beliebigen Verhältnis in einer Kohlenmonoxidatmosphäre in Gegenwart eines Palladiumkatalysators,

Reagierenlassen des erhaltenen Zwischenprodukts mit Wasserstoffgas oder Ammoniumformiat oder Ameisensäure und ei nem tertiären Aminsalz, um eine Verbindung mit der Formel (I-2) zu erhalten:

worin R¹&sup6; eine Formylgruppe ist und R³¹, R&sup4;, W¹, X, Y¹, Z¹ und die Kennzeichnung dieselben Bedeutungen aufweisen wie oben erwähnt,

oder das Enantiomere hiervon oder jede Mischung der Enantiomeren in einem beliebigen Verhältnis und

gegebenenfalls Entfernen einer Schutzgruppe und/oder das Anwenden einer Hydrolysereaktion.

9. Verfahren zur Herstellung eines Prostaglandins entsprechend Anspruch 1, worin R¹ die vorgenannte Gruppe R¹&sup7; ist, umfassend das Carbonylieren einer Verbindung mit der obigen Formel (VII) oder ihrem Enantiomeren oder einer Mischung der Enantiomere in einem beliebigen Verhältnis in Gegenwart eines C&sub1;-C&sub5;-Alkohols oder Wasser in einer Kohlenmonoxidatmosphäre und in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, um eine Verbindung mit der Formel (I-3) zu erhalten:

worin R¹&sup7; eine Carboxylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub5;-Alkoxycarbonylgruppe repräsentiert und R³¹, R&sup4;, W¹, X, Z¹ und die Kennzeichnung dieselbe Bedeutung wie oben erläutert aufweisen,

oder Enantiomere hiervon oder jede Mischung der Enantiomeren in einem beliebigen Verhältnis und

gegebenenfalls Entfernen der Schutzgruppen und/oder Anwenden einer Hydrolysereaktion.

10. Verfahren zur Herstellung eines Prostaglandins nach Anspruch 1 oder 2, worin R¹ die obengenannte Gruppe R¹&sup8; ist, umfassend die Durchführung einer Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII) oder eines Enantiomeren hiervon oder jeder Mischung der Enantiomeren in einem beliebigen Verhältnis in einer Kohlenmonoxidatmosphäre mit

einer Organoborverbindung der allgemeinen Formel (VIII'):

worin R¹¹¹ eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeutet;

einer Organoaluminiumverbindung R¹²¹&sub3;Al,

worin R¹²¹ eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeutet;

einer Organozinkverbindung mit der Formel R¹³¹ZnI,

worin R¹³¹ eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeutet; oder

einer Organozinnverbindung mit der Formel R¹&sup4;¹SnBu&sub3;,

worin R¹&sup4;¹ eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeutet;

in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, um eine alkanoylierte Verbindung mit der Formel (I-4) zu erhalten:

worin R¹&sup8; eine C&sub2;-C&sub7;-Alkanoylgruppe bedeutet, und R³¹, R&sup4;, W¹, X, Y¹, Z¹ und die Kennzeichnung dieselben Bedeutungen wie oben erläutert aufweisen,

oder ein Enantiomeres hiervon oder jede Mischung der Enantiomeren in einem beliebigen Verhältnis, und

gegebenenfalls das Entfernen von Schutzgruppen und/oder Anwenden einer Hydrolysereaktion.

11. Verfahren zur Herstellung eines Prostaglandins nach Anspruch 3 oder 4, umfassend das Reduzieren einer Verbindung mit der Formel (VII'):

worin R³¹, R&sup4;, X, Y¹, Z¹ und die Kennzeichnung dieselben Bedeutungen wie oben erwähnt aufweisen,

oder des Enantiomeren hiervon oder jede Mischung der Enantiomeren in einem beliebigen Verhältnis

in Gegenwart eines Palladiumkatalysators unter Verwendung von Ameisensäure

und ferner gegebenenfalls das Entfernen von Schutzgruppen und/oder das Veranlassen einer Hydrolysereaktion.

12. Verfahren zur Herstellung eines Prostaglandins nach Anspruch 1, bei dem R¹ die Gruppe R¹&sup9; ist, umfassend das Reagieren einer Verbindung mit der obigen Formel (VII) oder seinem Enantiomeren oder jeder Mischung der Enantiomeren in einem beliebigen Verhältnis und einer Organökupferverbindung mit der Formel

(R¹&sup9;)&sub2;CuLi

oder

(R¹&sup9;)&sub2;Cu(CN)Li&sub2;

worin R¹&sup9; eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe bedeutet

um eine Verbindung der Formel (I-5) zu erhalten:

worin R¹&sup9; eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe bedeutet und R³¹, R&sup4;, W¹, X, Y¹, Z¹ und die Kennzeichnung dieselben Bedeutungen wie oben erwähnt aufweisen

oder das Enantiomere hiervon oder jede Mischung der Enantiomeren in einem beliebigen Verhältnis, und

gegebenenfalls das Entfernen der Schutzgruppen und/oder Anwenden einer Hydrolysereaktion.

13. Medikament zum Hemmen von Zellwanderung, die von Chemokinen verursacht ist, umfassend als aktiven Bestandteil die Prostaglandine der Formel (IX):

worin R¹¹¹ ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Formylgruppe, Carboxylgruppe, (C&sub1;-C&sub5;-Alkyl)-oxycarbonylgruppe, eine C&sub2;-C&sub7;-Alkanoylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe bedeutet, welchletztere mit einem oder mehreren Halogenatomen oder einer oder mehreren substituierten oder unsubstituierten Phenylgruppen substituiert ist, worin Z ein Wasserstoffatom oder OR² bedeutet, worin R² und R³ gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoffatom, eine tri(C&sub1;-C&sub7;-Kohlenwasserstoff)silylgruppe oder eine Gruppe, welche eine Acetalbindung mit dem Sauerstoffatom einer Hydroxylgruppe bildet, bedeuten, worin R&sup4; eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub8;-Alkylgruppe ist, eine geradkettige oder verzweigte C&sub2;-C&sub8;-Alkenylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C&sub2;- C&sub8;-Alkinylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte C&sub3;- C&sub8;-Cycloalkylgruppe und ferner eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe, C&sub2;-C&sub5;-Alkenylgruppe oder C&sub2;- C&sub5;-Alkenylgruppe) bedeutet, substituiert mit einer C&sub1;-C&sub5;- Alkoxygruppe, einer substituierten oder unsubstituierten Phenylgruppe, einer substituierten oder unsubstituierten Phenoxygruppe, einer substituierten oder unsubstituierten C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe, einer substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Gruppe, und worin Y eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe oder CO&sub2;R&sup5; bedeutet, worin R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkenylgruppe oder ein äquivalentes Kation bedeutet, worin X eine Methylengruppe oder ein Sauerstoffatom bedeutet, worin W ein Schwefelatom oder eine Sulfinylgruppe oder eine Methylengruppe bedeutet und worin die Kennzeichnung eine Doppelbindung oder eine Einfachbindung bedeutet