JPH07188025A - 細胞遊走阻害剤 - Google Patents
細胞遊走阻害剤Info
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- JPH07188025A JPH07188025A JP31991993A JP31991993A JPH07188025A JP H07188025 A JPH07188025 A JP H07188025A JP 31991993 A JP31991993 A JP 31991993A JP 31991993 A JP31991993 A JP 31991993A JP H07188025 A JPH07188025 A JP H07188025A
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- prostaglandin
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 ケモカイン、例えばＭＣＰ１／ＭＣＡＦによ
り惹起される細胞遊走を阻害する薬剤を見出す。 【構成】 下記式［Ｉ］ ［式中、Ｒ1 は水素原子、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル基または
１当量のカチオンを表わす。Ｒ2 は水素原子またはメチ
ル基を表わし、Ｒ3 はＣ1 〜Ｃ10アルキル基またはＣ3
〜Ｃ8 シクロアルキル基を表わし、ｎは０または１を表
わす。Ｘが、―ＣＨ2 ―を表わすとき、Ｚ―Ｙは、―Ｃ
Ｈ2 ―ＣＨ2 ―、―ＣＨ2 ―Ｓ―、 を表わし、Ｘが硫黄原子を表わすとき、Ｚ―Ｙは―ＣＨ
2 ―ＣＨ2 ―を表わす。］で表わされるプロスタグラン
ジンＥおよび／またはその鏡像体を活性成分として含有
する、ケモカインにより惹起される細胞遊走の阻害剤。
り惹起される細胞遊走を阻害する薬剤を見出す。 【構成】 下記式［Ｉ］ ［式中、Ｒ1 は水素原子、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル基または
１当量のカチオンを表わす。Ｒ2 は水素原子またはメチ
ル基を表わし、Ｒ3 はＣ1 〜Ｃ10アルキル基またはＣ3
〜Ｃ8 シクロアルキル基を表わし、ｎは０または１を表
わす。Ｘが、―ＣＨ2 ―を表わすとき、Ｚ―Ｙは、―Ｃ
Ｈ2 ―ＣＨ2 ―、―ＣＨ2 ―Ｓ―、 を表わし、Ｘが硫黄原子を表わすとき、Ｚ―Ｙは―ＣＨ
2 ―ＣＨ2 ―を表わす。］で表わされるプロスタグラン
ジンＥおよび／またはその鏡像体を活性成分として含有
する、ケモカインにより惹起される細胞遊走の阻害剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ケモカインにより惹起
される細胞遊走の阻害剤に関する。さらに詳しくはプロ
スタグランジンＥ類を活性成分として含有する、ケモカ
インにより惹起される細胞遊走の阻害剤に関する。
される細胞遊走の阻害剤に関する。さらに詳しくはプロ
スタグランジンＥ類を活性成分として含有する、ケモカ
インにより惹起される細胞遊走の阻害剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】プロスタグランジン類は、血小板凝集抑
制作用、血管拡張性血圧降下作用、胃酸分泌抑制作用、
平滑筋収縮作用、細胞保護作用、利尿作用等多彩な生理
作用を有しており、心筋梗塞、狭心症、動脈硬化、高血
圧症、十二指腸潰瘍、分娩誘発、中絶等の治療または予
防に有用な化合物である。なかでもプロスタグランジン
Ｅ1 は強力な血小板凝集抑制作用、血管拡張作用を有し
ており、すでに臨床において用いられている。またプロ
スタグランジンＥ2 は、強力な子宮収縮作用、分娩誘発
作用を有しており、すでに臨床において用いられてい
る。
制作用、血管拡張性血圧降下作用、胃酸分泌抑制作用、
平滑筋収縮作用、細胞保護作用、利尿作用等多彩な生理
作用を有しており、心筋梗塞、狭心症、動脈硬化、高血
圧症、十二指腸潰瘍、分娩誘発、中絶等の治療または予
防に有用な化合物である。なかでもプロスタグランジン
Ｅ1 は強力な血小板凝集抑制作用、血管拡張作用を有し
ており、すでに臨床において用いられている。またプロ
スタグランジンＥ2 は、強力な子宮収縮作用、分娩誘発
作用を有しており、すでに臨床において用いられてい
る。
【０００３】本明細書中に記載の７―チアプロスタグラ
ンジンＥ1 類は、血小板凝集阻害作用、降圧作用、血管
拡張作用による抗血栓、抗狭心症、抗心筋梗塞、抗動脈
硬化、悪性腫瘍転移防止作用を示すことが開示されてい
る（特開昭５８―１１０５６２号公報）。また、この７
―チアプロスタグランジンＥ1 類が糖尿病における神経
症に有用性を示すことが知られている（特開昭６４―５
２７２１号公報）。さらに、５―チアプロスタグランジ
ンＥ1 誘導体も、優れた抗潰瘍活性を有する化合物であ
る（特開昭６１―２３３６６４号公報）。
ンジンＥ1 類は、血小板凝集阻害作用、降圧作用、血管
拡張作用による抗血栓、抗狭心症、抗心筋梗塞、抗動脈
硬化、悪性腫瘍転移防止作用を示すことが開示されてい
る（特開昭５８―１１０５６２号公報）。また、この７
―チアプロスタグランジンＥ1 類が糖尿病における神経
症に有用性を示すことが知られている（特開昭６４―５
２７２１号公報）。さらに、５―チアプロスタグランジ
ンＥ1 誘導体も、優れた抗潰瘍活性を有する化合物であ
る（特開昭６１―２３３６６４号公報）。
【０００４】一方、ケモカイン（ＣＨＥＭＯＫＩＮＥ
Ｓ；別称ＩＮＴＥＲＣＲＩＮＥＳ）は、リンパ組織や炎
症部位の活性化マクロファージや白血球などにより産生
され、分子量が約１０Ｋｄで、４個のシステインを有
し、塩基性かつヘパリン結合性を示す、ポリペプチド性
の炎症／免疫制御因子の総称である。その主たる活性は
細胞遊走惹起活性であり、インターロイキン―８、ＭＩ
Ｐ―１α／β（MacrophageInflammatory Protein-1 α
／βの略称）、ＭＣＰ―１（Monocyte ChemotacticProt
ein-1の略称）などがこれにあたり、種々の慢性／亜急
性炎症疾患への関与が示唆されている一群のサイトカイ
ン・ファミリーである（例えば、MICHIEL, D. （１９９
３年）BIOTECHNOLOGY 第１１巻７３９頁、OPPENHEIM,
J.J. ら（１９９１年）ANNUAL REVIEW OF IMMUNOLOGY
第９巻６１７〜６４８頁、NEOTE, K. ら（１９９３年）
CELL第７２巻４１５〜４２５頁、SCHALL, T.J.（１９９
１年）CYTOKINE第３巻１６５〜１８３頁など参照）。
Ｓ；別称ＩＮＴＥＲＣＲＩＮＥＳ）は、リンパ組織や炎
症部位の活性化マクロファージや白血球などにより産生
され、分子量が約１０Ｋｄで、４個のシステインを有
し、塩基性かつヘパリン結合性を示す、ポリペプチド性
の炎症／免疫制御因子の総称である。その主たる活性は
細胞遊走惹起活性であり、インターロイキン―８、ＭＩ
Ｐ―１α／β（MacrophageInflammatory Protein-1 α
／βの略称）、ＭＣＰ―１（Monocyte ChemotacticProt
ein-1の略称）などがこれにあたり、種々の慢性／亜急
性炎症疾患への関与が示唆されている一群のサイトカイ
ン・ファミリーである（例えば、MICHIEL, D. （１９９
３年）BIOTECHNOLOGY 第１１巻７３９頁、OPPENHEIM,
J.J. ら（１９９１年）ANNUAL REVIEW OF IMMUNOLOGY
第９巻６１７〜６４８頁、NEOTE, K. ら（１９９３年）
CELL第７２巻４１５〜４２５頁、SCHALL, T.J.（１９９
１年）CYTOKINE第３巻１６５〜１８３頁など参照）。
【０００５】これらの中で、モノサイト遊走因子ＭＣＰ
―１（別称ＭＣＡＦ（MACROPHAGE CHEMOTACTIC AND ACT
IVATING FACTOR）の略称）は、Ｔリンパ球、マクロファ
ージ、平滑筋細胞、線維芽細胞、血管内皮細胞などより
種々の刺激に応じ産生される、モノサイト遊走活性、す
なわちモノサイトを病巣に集積せしめる活性を有するケ
モカインである。かかるケモカインは、粥状動脈硬化
症、血管形成術等における血管内膜障害後に発生する血
管再狭窄、移植心に発生する動脈硬化症、リウマチ性関
節炎、糖尿病性細小血管症等の疾病において、病変部位
への血中モノサイト／マクロファージの集積を惹起し、
さらに集積したモノサイト／マクロファージを活性化す
ることにより、これらの病変の発症・進展に深く関わっ
ていることが強く示唆されている（例えば、LEONARD,
E.J. およびYOSYIMURA, T. （１９９０）IMMUNOLOGY TO
DAY第１１巻９７〜１０１頁、NELKEN, N.A.ら、THE JOU
RNALOF CLINICAL INVESTIGATION （１９９１）第８８巻
１１２１〜１１２７頁、KOCH, A.E.ら、THE JOURNAL OF
CLINICAL INVESTIGATION （１９９２）第９０巻７７２
〜７７９頁、HANAZAWA, S ら（１９９３）THE JOURNAL
OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 第２６８巻９５２６〜９５３
２頁、GRAVES, D.T.らAMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY
（１９９２）第１４０巻９〜１４頁、EDGINGTON, S.M.
、BIO/TECHNOLOGY（１９９３）第１１巻６７６〜６８
１頁などを参照）。従って、ＭＣＰ―１／ＭＣＡＦによ
り惹起される細胞遊走を阻害する薬剤は、動脈硬化症、
血管形成術後再狭窄、移植心臓に発症する動脈硬化、糖
尿病性細小血管症、関節リウマチ、変形性関節炎等の治
療薬および／または予防薬として有用であることが期待
されるが、かかる細胞遊走阻害活性を有する低分子化合
物の報告はない。
―１（別称ＭＣＡＦ（MACROPHAGE CHEMOTACTIC AND ACT
IVATING FACTOR）の略称）は、Ｔリンパ球、マクロファ
ージ、平滑筋細胞、線維芽細胞、血管内皮細胞などより
種々の刺激に応じ産生される、モノサイト遊走活性、す
なわちモノサイトを病巣に集積せしめる活性を有するケ
モカインである。かかるケモカインは、粥状動脈硬化
症、血管形成術等における血管内膜障害後に発生する血
管再狭窄、移植心に発生する動脈硬化症、リウマチ性関
節炎、糖尿病性細小血管症等の疾病において、病変部位
への血中モノサイト／マクロファージの集積を惹起し、
さらに集積したモノサイト／マクロファージを活性化す
ることにより、これらの病変の発症・進展に深く関わっ
ていることが強く示唆されている（例えば、LEONARD,
E.J. およびYOSYIMURA, T. （１９９０）IMMUNOLOGY TO
DAY第１１巻９７〜１０１頁、NELKEN, N.A.ら、THE JOU
RNALOF CLINICAL INVESTIGATION （１９９１）第８８巻
１１２１〜１１２７頁、KOCH, A.E.ら、THE JOURNAL OF
CLINICAL INVESTIGATION （１９９２）第９０巻７７２
〜７７９頁、HANAZAWA, S ら（１９９３）THE JOURNAL
OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 第２６８巻９５２６〜９５３
２頁、GRAVES, D.T.らAMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY
（１９９２）第１４０巻９〜１４頁、EDGINGTON, S.M.
、BIO/TECHNOLOGY（１９９３）第１１巻６７６〜６８
１頁などを参照）。従って、ＭＣＰ―１／ＭＣＡＦによ
り惹起される細胞遊走を阻害する薬剤は、動脈硬化症、
血管形成術後再狭窄、移植心臓に発症する動脈硬化、糖
尿病性細小血管症、関節リウマチ、変形性関節炎等の治
療薬および／または予防薬として有用であることが期待
されるが、かかる細胞遊走阻害活性を有する低分子化合
物の報告はない。
【０００６】また、プロスタグランジンＥ1 が、好中球
に作用し、細胞内サイクリックＡＭＰの誘導を介し、ロ
イコトリエンＢ4 あるいはＦＭＬＰ（FORMYL-METHIONYL
-LEUCYL-PHENYLALANINE の略称）による細胞遊走を抑制
するとする報告があるが（例えば、HARVATH, L. ら、TH
E JOURNAL OF IMMUNOLOGY （１９９１）第１４６巻、２
２４〜２３２頁などを参照）、一方、補体成分Ｃ５ａに
よる細胞遊走は抑制しないとする報告（例えば、FARME
R, J.C.ら、AMERICAN REVIEW OF RESPIRATORY DISEASE
（１９９１）第１４４巻、５９３〜５９９頁などを参
照）や、プロスタグランジンＥ2 あるいはその誘導体
（例えばミソプロストールなど）自体に好中球遊走活性
があるとする報告（例えば、ARMSTRONG, R.A. 、BRITIS
H JOURNAL OF PHARMACOLOGY （１９９２）第１０５巻SU
PPLEMENT 45Pなど参照）があるなど、好中球の遊走に対
するプロスタグランジンＥ1 あるいはＥ2 あるいはそれ
らの誘導体の作用は、用いる遊走因子、あるいは実験条
件によって一定せず、必ずしも明確ではない。
に作用し、細胞内サイクリックＡＭＰの誘導を介し、ロ
イコトリエンＢ4 あるいはＦＭＬＰ（FORMYL-METHIONYL
-LEUCYL-PHENYLALANINE の略称）による細胞遊走を抑制
するとする報告があるが（例えば、HARVATH, L. ら、TH
E JOURNAL OF IMMUNOLOGY （１９９１）第１４６巻、２
２４〜２３２頁などを参照）、一方、補体成分Ｃ５ａに
よる細胞遊走は抑制しないとする報告（例えば、FARME
R, J.C.ら、AMERICAN REVIEW OF RESPIRATORY DISEASE
（１９９１）第１４４巻、５９３〜５９９頁などを参
照）や、プロスタグランジンＥ2 あるいはその誘導体
（例えばミソプロストールなど）自体に好中球遊走活性
があるとする報告（例えば、ARMSTRONG, R.A. 、BRITIS
H JOURNAL OF PHARMACOLOGY （１９９２）第１０５巻SU
PPLEMENT 45Pなど参照）があるなど、好中球の遊走に対
するプロスタグランジンＥ1 あるいはＥ2 あるいはそれ
らの誘導体の作用は、用いる遊走因子、あるいは実験条
件によって一定せず、必ずしも明確ではない。
【０００７】また、ＦＭＬＰによって引き起こされる細
胞遊走を、プロスタサイクリンあるいはプロスタサイク
リン誘導体あるいはプロスタグランジンＥ2 が抑制する
とする報告がある（例えば、KAINOH, M.ら、BIOCHEMICA
L PHARMACOLOGY（１９９０）第３９巻４７７〜４８４
頁、BATH, P.M.ら、ARTERIOSCLEROSIS AND THROMBOSIS
（１９９１）第１１巻２５４〜２６０頁など参照）。し
かしながら、プロスタグランジンＥ1 あるいはＥ2 ある
いはそれらの誘導体、あるいはプロスタサイクリンある
いはその誘導体が、ケモカイン、例えばモノサイト遊走
因子ＭＣＰ―１／ＭＣＡＦにより惹起される細胞遊走を
阻害する活性を有するとする報告はない。さらには、ケ
モカイン以外の因子により惹起される細胞遊走を含めて
も、プロスタグランジンＥ1 あるいはプロスタグランジ
ンＥ2 あるいはそれらの誘導体が、プロスタサイクリン
あるいはその誘導体と比較して、より強力な細胞遊走阻
害剤であるとする報告はない。
胞遊走を、プロスタサイクリンあるいはプロスタサイク
リン誘導体あるいはプロスタグランジンＥ2 が抑制する
とする報告がある（例えば、KAINOH, M.ら、BIOCHEMICA
L PHARMACOLOGY（１９９０）第３９巻４７７〜４８４
頁、BATH, P.M.ら、ARTERIOSCLEROSIS AND THROMBOSIS
（１９９１）第１１巻２５４〜２６０頁など参照）。し
かしながら、プロスタグランジンＥ1 あるいはＥ2 ある
いはそれらの誘導体、あるいはプロスタサイクリンある
いはその誘導体が、ケモカイン、例えばモノサイト遊走
因子ＭＣＰ―１／ＭＣＡＦにより惹起される細胞遊走を
阻害する活性を有するとする報告はない。さらには、ケ
モカイン以外の因子により惹起される細胞遊走を含めて
も、プロスタグランジンＥ1 あるいはプロスタグランジ
ンＥ2 あるいはそれらの誘導体が、プロスタサイクリン
あるいはその誘導体と比較して、より強力な細胞遊走阻
害剤であるとする報告はない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
する課題は、ケモカイン、例えばモノサイト遊走因子Ｍ
ＣＰ―１／ＭＣＡＦにより惹起される細胞遊走を阻害す
る薬剤を見い出すことである。
する課題は、ケモカイン、例えばモノサイト遊走因子Ｍ
ＣＰ―１／ＭＣＡＦにより惹起される細胞遊走を阻害す
る薬剤を見い出すことである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、ケモカイ
ンにより惹起される細胞遊走を阻害する薬剤を創製すべ
く鋭意研究した結果、プロスタグランジンＥ類が、ケモ
カイン、例えばモノサイト遊走因子ＭＣＰ―１／ＭＣＡ
Ｆにより惹起される細胞遊走の強力な阻害剤であること
を見出し、本発明に到達した。
ンにより惹起される細胞遊走を阻害する薬剤を創製すべ
く鋭意研究した結果、プロスタグランジンＥ類が、ケモ
カイン、例えばモノサイト遊走因子ＭＣＰ―１／ＭＣＡ
Ｆにより惹起される細胞遊走の強力な阻害剤であること
を見出し、本発明に到達した。
【００１０】すなわち本発明は、下記式［Ｉ］
【００１１】
【化６】
【００１２】［式中、Ｒ1 は水素原子、Ｃ1 〜Ｃ10の直
鎖状あるいは分岐状のアルキル基または１当量のカチオ
ンを表わす。Ｒ2 は水素原子またはメチル基を表わし、
Ｒ3 はＣ1 〜Ｃ10の直鎖状あるいは分岐状のアルキル基
またはＣ3 〜Ｃ8 のシクロアルキル基を表わし、ｎは０
または１を表わす。Ｘは、―ＣＨ2 ―または硫黄原子を
表わし、Ｘが、―ＣＨ2 ―を表わすとき、Ｚ―Ｙは、―
ＣＨ2 ―ＣＨ2 ―、―ＣＨ2 ―Ｓ―、
鎖状あるいは分岐状のアルキル基または１当量のカチオ
ンを表わす。Ｒ2 は水素原子またはメチル基を表わし、
Ｒ3 はＣ1 〜Ｃ10の直鎖状あるいは分岐状のアルキル基
またはＣ3 〜Ｃ8 のシクロアルキル基を表わし、ｎは０
または１を表わす。Ｘは、―ＣＨ2 ―または硫黄原子を
表わし、Ｘが、―ＣＨ2 ―を表わすとき、Ｚ―Ｙは、―
ＣＨ2 ―ＣＨ2 ―、―ＣＨ2 ―Ｓ―、
【００１３】
【化７】
【００１４】を表わし、Ｘが硫黄原子を表わすとき、Ｚ
―Ｙは―ＣＨ2 ―ＣＨ2 ―を表わす。］で表わされるプ
ロスタグランジンＥ類および／またはその鏡像体を活性
成分として含有する、ケモカインにより惹起される細胞
遊走の阻害剤である。
―Ｙは―ＣＨ2 ―ＣＨ2 ―を表わす。］で表わされるプ
ロスタグランジンＥ類および／またはその鏡像体を活性
成分として含有する、ケモカインにより惹起される細胞
遊走の阻害剤である。
【００１５】上記式［Ｉ］においてＸが特に―ＣＨ2 ―
を表わすときは下記式［II］
を表わすときは下記式［II］
【００１６】
【化８】
【００１７】［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、およびｎの定
義は式［Ｉ］における定義と同一である。またＺ―Ｙ
は、式［Ｉ］における定義と同じく、―ＣＨ2 ―ＣＨ2
―、―ＣＨ2 ―Ｓ―、
義は式［Ｉ］における定義と同一である。またＺ―Ｙ
は、式［Ｉ］における定義と同じく、―ＣＨ2 ―ＣＨ2
―、―ＣＨ2 ―Ｓ―、
【００１８】
【化９】
【００１９】を表わす。］で表わされるプロスタグラン
ジンＥ類および／またはその鏡像体を活性成分として含
有する、ケモカインにより惹起される細胞遊走の阻害剤
であり、上記式［Ｉ］において、Ｘが特に―Ｓ―を表わ
すときは、下記式［III ］
ジンＥ類および／またはその鏡像体を活性成分として含
有する、ケモカインにより惹起される細胞遊走の阻害剤
であり、上記式［Ｉ］において、Ｘが特に―Ｓ―を表わ
すときは、下記式［III ］
【００２０】
【化１０】
【００２１】［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、およびｎの定
義は式［Ｉ］における定義と同一である。］で表わされ
るプロスタグランジンＥ類および／またはその鏡像体を
活性成分として含有する、ケモカインにより惹起される
細胞遊走の阻害剤である。
義は式［Ｉ］における定義と同一である。］で表わされ
るプロスタグランジンＥ類および／またはその鏡像体を
活性成分として含有する、ケモカインにより惹起される
細胞遊走の阻害剤である。
【００２２】上記式［Ｉ］、［II］または［III ］にお
いて、Ｒ1 は水素原子、Ｃ1 〜Ｃ10の直鎖状あるいは分
岐状のアルキル基または１当量のカチオンを表わす。Ｃ
1 〜Ｃ10のアルキル基としては、例えば、メチル、エチ
ル、ｎ―プロピル、ｉｓｏ―プロピル、ｎ―ブチル、ｓ
ｅｃ―ブチル、ｔｅｒｔ―ブチル、ｎ―ペンチル、ｎ―
ヘキシル、ｎ―ヘプチル、ｎ―オクチル、ｎ―ノニル、
ｎ―デシル基等のものを挙げることができる。これらの
中でも水素原子またはＣ1 〜Ｃ4 アルキル基が好まし
く、特に水素原子、メチル基が好ましい。１当量のカチ
オンとしては例えば、Ｎａ+ 、Ｋ+ などのアルカリ金属
カチオン；１／２Ｃａ2+、１／２Ｍｇ2+、１／３Ａｌ3+
などの２価もしくは３価のカチオン；アンモニウムイオ
ン、テトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウ
ムカチオンなどが挙げられる。
いて、Ｒ1 は水素原子、Ｃ1 〜Ｃ10の直鎖状あるいは分
岐状のアルキル基または１当量のカチオンを表わす。Ｃ
1 〜Ｃ10のアルキル基としては、例えば、メチル、エチ
ル、ｎ―プロピル、ｉｓｏ―プロピル、ｎ―ブチル、ｓ
ｅｃ―ブチル、ｔｅｒｔ―ブチル、ｎ―ペンチル、ｎ―
ヘキシル、ｎ―ヘプチル、ｎ―オクチル、ｎ―ノニル、
ｎ―デシル基等のものを挙げることができる。これらの
中でも水素原子またはＣ1 〜Ｃ4 アルキル基が好まし
く、特に水素原子、メチル基が好ましい。１当量のカチ
オンとしては例えば、Ｎａ+ 、Ｋ+ などのアルカリ金属
カチオン；１／２Ｃａ2+、１／２Ｍｇ2+、１／３Ａｌ3+
などの２価もしくは３価のカチオン；アンモニウムイオ
ン、テトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウ
ムカチオンなどが挙げられる。
【００２３】上記式［Ｉ］、［II］または［III ］にお
いて、Ｒ2 は水素原子またはメチル基を表わす。Ｒ2 が
水素原子の場合はｎは０であることが好ましく、またＲ
2 がメチル基の場合はｎは１であることが好ましい。
いて、Ｒ2 は水素原子またはメチル基を表わす。Ｒ2 が
水素原子の場合はｎは０であることが好ましく、またＲ
2 がメチル基の場合はｎは１であることが好ましい。
【００２４】上記式［Ｉ］、［II］または［III ］にお
いて、Ｒ3 がＣ1 〜Ｃ10の直鎖状あるいは分岐状のアル
キル基を表わす場合としては、例えば、メチル、エチ
ル、ｎ―プロピル、ｉｓｏ―プロピル、ｎ―ブチル、ｓ
ｅｃ―ブチル、ｔｅｒｔ―ブチル、ｎ―ペンチル、ｎ―
ヘキシル、ｎ―ヘプチル、ｎ―オクチル、ｎ―ノニル、
ｎ―デシル、１―メチルペンチル、１―メチルヘキシ
ル、１，１―ジメチルペンチル、２―メチルペンチル、
２―メチルヘキシル、５―メチルヘキシル、２，５―ジ
メチルヘキシル基等のものを挙げることができる。これ
らの中でもＣ3 〜Ｃ 8 アルキル基が好ましく、特にｎ―
ブチル、ｎ―ペンチル、ｎ―ヘキシル、（Ｒ）―、
（Ｓ）―あるいは（ＲＳ）―２―メチルヘキシル基が好
ましい。
いて、Ｒ3 がＣ1 〜Ｃ10の直鎖状あるいは分岐状のアル
キル基を表わす場合としては、例えば、メチル、エチ
ル、ｎ―プロピル、ｉｓｏ―プロピル、ｎ―ブチル、ｓ
ｅｃ―ブチル、ｔｅｒｔ―ブチル、ｎ―ペンチル、ｎ―
ヘキシル、ｎ―ヘプチル、ｎ―オクチル、ｎ―ノニル、
ｎ―デシル、１―メチルペンチル、１―メチルヘキシ
ル、１，１―ジメチルペンチル、２―メチルペンチル、
２―メチルヘキシル、５―メチルヘキシル、２，５―ジ
メチルヘキシル基等のものを挙げることができる。これ
らの中でもＣ3 〜Ｃ 8 アルキル基が好ましく、特にｎ―
ブチル、ｎ―ペンチル、ｎ―ヘキシル、（Ｒ）―、
（Ｓ）―あるいは（ＲＳ）―２―メチルヘキシル基が好
ましい。
【００２５】Ｒ3 がＣ3 〜Ｃ8 のシクロアルキル基を表
わす場合は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオク
チル基等が挙げられ、なかでもシクロペンチル、シクロ
ヘキシル基が好ましく挙げられる。
わす場合は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオク
チル基等が挙げられ、なかでもシクロペンチル、シクロ
ヘキシル基が好ましく挙げられる。
【００２６】上記式［Ｉ］、［II］または［III ］にお
いてｎが０で、１５位の炭素が不斉炭素である場合に
は、その立体配置はＳ配置が好ましく、またｎが１で、
１６位の炭素が不斉炭素である場合には、その立体配置
はＳ配置、Ｒ配置いずれでもよいが、より好ましくはＳ
配置である。
いてｎが０で、１５位の炭素が不斉炭素である場合に
は、その立体配置はＳ配置が好ましく、またｎが１で、
１６位の炭素が不斉炭素である場合には、その立体配置
はＳ配置、Ｒ配置いずれでもよいが、より好ましくはＳ
配置である。
【００２７】また、上記式［Ｉ］、［II］または［III
］における１３位の炭素と１４位の炭素間の二重結合
に関しての立体配置は、Ｅ配置である。
］における１３位の炭素と１４位の炭素間の二重結合
に関しての立体配置は、Ｅ配置である。
【００２８】上記式［Ｉ］、［II］または［III ］で表
わされるプロスタグランジンＥ類の８位、１１位、１２
位の立体配置は天然プロスタグランジンＥ1 およびプロ
スタグランジンＥ2 と同一である。本発明に係るプロス
タグランジンＥ類は、こうした立体配置であるもの、ま
たはその鏡像体、あるいはそれらの任意の割合の混合物
である。もっとも、こうした立体配置をもつプロスタグ
ランジンＥ類とジアステレオマーの関係にあるプロスタ
グランジンＥ類およびその任意の割合の混合物もまたケ
モカインにより惹起される細胞遊走を阻害する活性があ
る。
わされるプロスタグランジンＥ類の８位、１１位、１２
位の立体配置は天然プロスタグランジンＥ1 およびプロ
スタグランジンＥ2 と同一である。本発明に係るプロス
タグランジンＥ類は、こうした立体配置であるもの、ま
たはその鏡像体、あるいはそれらの任意の割合の混合物
である。もっとも、こうした立体配置をもつプロスタグ
ランジンＥ類とジアステレオマーの関係にあるプロスタ
グランジンＥ類およびその任意の割合の混合物もまたケ
モカインにより惹起される細胞遊走を阻害する活性があ
る。
【００２９】本発明において用いられるプロスタグラン
ジンＥ類の好ましい具体例を挙げれば、次のとおりであ
る。 （１） ７―チアプロスタグランジンＥ1 （２） １６―メチル―７―チアプロスタグランジンＥ
1 （３） １７，２０―ジメチル―７―チアプロスタグラ
ンジンＥ1 （４） 化合物（３）の（１７Ｒ）体 （５） 化合物（３）の（１７Ｓ）体 （６） ２０―メチル―７―チアプロスタグランジンＥ
1 （７） １５―メチル―７―チアプロスタグランジンＥ
1 （８） １６，１６―ジメチル―７―チアプロスタグラ
ンジンＥ1 （９） １６，１７，１８，１９，２０―ペンタノル―
１５―シクロペンチル―７―チアプロスタグランジンＥ
1 （１０） １６，１７，１８，１９，２０―ペンタノル
―１５―シクロヘキシル―７―チアプロスタグランジン
Ｅ1 （１１） １５―デオキシ―１６―ヒドロキシ―１６―
メチル―７―チアプロスタグランジンＥ1 （１２） 化合物（１１）の（１６Ｒ）体 （１３） 化合物（１１）の（１６Ｓ）体 （１４） ５―チアプロスタグランジンＥ1 （１５） １６―メチル―５―チアプロスタグランジン
Ｅ1 （１６） １７，２０―ジメチル―５―チアプロスタグ
ランジンＥ1 （１７） 化合物（１６）の（１７Ｒ）体 （１８） 化合物（１６）の（１７Ｓ）体 （１９） ２０―メチル―５―チアプロスタグランジン
Ｅ1 （２０） １５―メチル―５―チアプロスタグランジン
Ｅ1 （２１） １６，１６―ジメチル―５―チアプロスタグ
ランジンＥ1 （２２） １６，１７，１８，１９，２０―ペンタノル
―１５―シクロペンチル―５―チアプロスタグランジン
Ｅ1 （２３） １６，１７，１８，１９，２０―ペンタノル
―１５―シクロヘキシル―５―チアプロスタグランジン
Ｅ1 （２４） １５―デオキシ―１６―ヒドロキシ―１６―
メチル―５―チアプロスタグランジンＥ1 （２５） 化合物（２４）の（１６Ｒ）体 （２６） 化合物（２４）の（１６Ｓ）体 （２７） プロスタグランジンＥ1 （２８） １６―メチルプロスタグランジンＥ1 （２９） １７，２０―ジメチルプロスタグランジンＥ
1 （３０） 化合物（２９）の（１７Ｒ）体 （３１） 化合物（２９）の（１７Ｓ）体 （３２） ２０―メチルプロスタグランジンＥ1 （３３） １５―メチルプロスタグランジンＥ1 （３４） １６，１６―ジメチルプロスタグランジンＥ
1 （３５） １６，１７，１８，１９，２０―ペンタノル
―１５―シクロペンチルプロスタグランジンＥ1 （３６） １６，１７，１８，１９，２０―ペンタノル
―１５―シクロヘキシルプロスタグランジンＥ1 （３７） １５―デオキシ―１６―ヒドロキシ―１６―
メチルプロスタグランジンＥ1 （３８） 化合物（３７）の（１６Ｒ）体 （３９） 化合物（３７）の（１６Ｓ）体 （４０） プロスタグランジンＥ2 （４１） １６―メチルプロスタグランジンＥ2 （４２） １７，２０―ジメチルプロスタグランジンＥ
2 （４３） 化合物（４２）の（１７Ｒ）体 （４４） 化合物（４２）の（１７Ｓ）体 （４５） ２０―メチルプロスタグランジンＥ2 （４６） １５―メチルプロスタグランジンＥ2 （４７） １６，１６―ジメチルプロスタグランジンＥ
2 （４８） １６，１７，１８，１９，２０―ペンタノル
―１５―シクロペンチルプロスタグランジンＥ2 （４９） １６，１７，１８，１９，２０―ペンタノル
―１５―シクロヘキシルプロスタグランジンＥ2 （５０） １５―デオキシ―１６―ヒドロキシ―１６―
メチルプロスタグランジンＥ2 （５１） 化合物（５０）の（１６Ｒ）体 （５２） 化合物（５０）の（１６Ｓ）体 （５３） 化合物（１）〜（５２）のメチルエステル体 （５４） 化合物（１）〜（５２）のエチルエステル体 （５５） 化合物（１）〜（５２）のｔｅｒｔ―ブチル
エステル体 （５６） 化合物（１）〜（５２）のナトリウム塩 （５７） 化合物（１）〜（５２）のカリウム塩 （５８） 化合物（１）〜（５２）のマグネシウム塩 （５９） 化合物（１）〜（５２）のアンモニウム塩 本発明に係るプロスタグランジンＥ類のうちプロスタグ
ランジンＥ1 およびプロスタグランジンＥ2 はすでに公
知の化合物である。７―チアプロスタグランジンＥ1 類
は公知の方法により製造される。例えば、特開昭５７―
１０８０６５号、特開昭５８―１１０５６２号公報等に
詳細に記載されている。また、５―チアプロスタグラン
ジンＥ1 類も公知の方法により製造される。例えば、特
開昭５８―１９８４６６号、特開昭５９―１２２４６２
号、特開昭６１―２３３６６４号公報等に詳細に記載さ
れている。また、これら以外のプロスタグランジンＥ1
類またはＥ2 類の製造法も、例えば、特開昭６２―８１
３４４号公報に詳細に記載されている。
ジンＥ類の好ましい具体例を挙げれば、次のとおりであ
る。 （１） ７―チアプロスタグランジンＥ1 （２） １６―メチル―７―チアプロスタグランジンＥ
1 （３） １７，２０―ジメチル―７―チアプロスタグラ
ンジンＥ1 （４） 化合物（３）の（１７Ｒ）体 （５） 化合物（３）の（１７Ｓ）体 （６） ２０―メチル―７―チアプロスタグランジンＥ
1 （７） １５―メチル―７―チアプロスタグランジンＥ
1 （８） １６，１６―ジメチル―７―チアプロスタグラ
ンジンＥ1 （９） １６，１７，１８，１９，２０―ペンタノル―
１５―シクロペンチル―７―チアプロスタグランジンＥ
1 （１０） １６，１７，１８，１９，２０―ペンタノル
―１５―シクロヘキシル―７―チアプロスタグランジン
Ｅ1 （１１） １５―デオキシ―１６―ヒドロキシ―１６―
メチル―７―チアプロスタグランジンＥ1 （１２） 化合物（１１）の（１６Ｒ）体 （１３） 化合物（１１）の（１６Ｓ）体 （１４） ５―チアプロスタグランジンＥ1 （１５） １６―メチル―５―チアプロスタグランジン
Ｅ1 （１６） １７，２０―ジメチル―５―チアプロスタグ
ランジンＥ1 （１７） 化合物（１６）の（１７Ｒ）体 （１８） 化合物（１６）の（１７Ｓ）体 （１９） ２０―メチル―５―チアプロスタグランジン
Ｅ1 （２０） １５―メチル―５―チアプロスタグランジン
Ｅ1 （２１） １６，１６―ジメチル―５―チアプロスタグ
ランジンＥ1 （２２） １６，１７，１８，１９，２０―ペンタノル
―１５―シクロペンチル―５―チアプロスタグランジン
Ｅ1 （２３） １６，１７，１８，１９，２０―ペンタノル
―１５―シクロヘキシル―５―チアプロスタグランジン
Ｅ1 （２４） １５―デオキシ―１６―ヒドロキシ―１６―
メチル―５―チアプロスタグランジンＥ1 （２５） 化合物（２４）の（１６Ｒ）体 （２６） 化合物（２４）の（１６Ｓ）体 （２７） プロスタグランジンＥ1 （２８） １６―メチルプロスタグランジンＥ1 （２９） １７，２０―ジメチルプロスタグランジンＥ
1 （３０） 化合物（２９）の（１７Ｒ）体 （３１） 化合物（２９）の（１７Ｓ）体 （３２） ２０―メチルプロスタグランジンＥ1 （３３） １５―メチルプロスタグランジンＥ1 （３４） １６，１６―ジメチルプロスタグランジンＥ
1 （３５） １６，１７，１８，１９，２０―ペンタノル
―１５―シクロペンチルプロスタグランジンＥ1 （３６） １６，１７，１８，１９，２０―ペンタノル
―１５―シクロヘキシルプロスタグランジンＥ1 （３７） １５―デオキシ―１６―ヒドロキシ―１６―
メチルプロスタグランジンＥ1 （３８） 化合物（３７）の（１６Ｒ）体 （３９） 化合物（３７）の（１６Ｓ）体 （４０） プロスタグランジンＥ2 （４１） １６―メチルプロスタグランジンＥ2 （４２） １７，２０―ジメチルプロスタグランジンＥ
2 （４３） 化合物（４２）の（１７Ｒ）体 （４４） 化合物（４２）の（１７Ｓ）体 （４５） ２０―メチルプロスタグランジンＥ2 （４６） １５―メチルプロスタグランジンＥ2 （４７） １６，１６―ジメチルプロスタグランジンＥ
2 （４８） １６，１７，１８，１９，２０―ペンタノル
―１５―シクロペンチルプロスタグランジンＥ2 （４９） １６，１７，１８，１９，２０―ペンタノル
―１５―シクロヘキシルプロスタグランジンＥ2 （５０） １５―デオキシ―１６―ヒドロキシ―１６―
メチルプロスタグランジンＥ2 （５１） 化合物（５０）の（１６Ｒ）体 （５２） 化合物（５０）の（１６Ｓ）体 （５３） 化合物（１）〜（５２）のメチルエステル体 （５４） 化合物（１）〜（５２）のエチルエステル体 （５５） 化合物（１）〜（５２）のｔｅｒｔ―ブチル
エステル体 （５６） 化合物（１）〜（５２）のナトリウム塩 （５７） 化合物（１）〜（５２）のカリウム塩 （５８） 化合物（１）〜（５２）のマグネシウム塩 （５９） 化合物（１）〜（５２）のアンモニウム塩 本発明に係るプロスタグランジンＥ類のうちプロスタグ
ランジンＥ1 およびプロスタグランジンＥ2 はすでに公
知の化合物である。７―チアプロスタグランジンＥ1 類
は公知の方法により製造される。例えば、特開昭５７―
１０８０６５号、特開昭５８―１１０５６２号公報等に
詳細に記載されている。また、５―チアプロスタグラン
ジンＥ1 類も公知の方法により製造される。例えば、特
開昭５８―１９８４６６号、特開昭５９―１２２４６２
号、特開昭６１―２３３６６４号公報等に詳細に記載さ
れている。また、これら以外のプロスタグランジンＥ1
類またはＥ2 類の製造法も、例えば、特開昭６２―８１
３４４号公報に詳細に記載されている。
【００３０】これらの合成法を概略すると以下のように
なる。
なる。
【００３１】１）７―チアプロスタグランジンＥ1 類
【００３２】
【化１１】
【００３３】２）５―チアプロスタグランジンＥ1 類
【００３４】
【化１２】
【００３５】３）プロスタグランジンＥ1 類
【００３６】
【化１３】
【００３７】４）プロスタグランジンＥ2 類
【００３８】
【化１４】
【００３９】これらの合成法において、式中のＲ2 、Ｒ
3 、およびｎは上記式［Ｉ］の定義に等しい。
3 、およびｎは上記式［Ｉ］の定義に等しい。
【００４０】これらの反応に従えばω鎖上の置換基すな
わち、Ｒ2 、Ｒ3 、およびｎの異なった種々の化合物の
合成が可能である。
わち、Ｒ2 、Ｒ3 、およびｎの異なった種々の化合物の
合成が可能である。
【００４１】
【発明の効果】本発明のプロスタグランジンＥ類または
それらの薬学的に許容される塩を活性成分として含有す
る細胞遊走阻害剤は、ケモカイン、例えばＭＣＰ―１／
ＭＣＡＦにより惹起される細胞遊走を阻害する活性を有
し、粥状動脈硬化症、血管形成術後再狭窄、移植心臓に
発症する動脈硬化、糖尿病性血管障害、関節リウマチ、
変形性関節炎等の、血中モノサイト等の病巣への集積を
特徴とすることのある疾患の予防、治療剤として有用で
ある。
それらの薬学的に許容される塩を活性成分として含有す
る細胞遊走阻害剤は、ケモカイン、例えばＭＣＰ―１／
ＭＣＡＦにより惹起される細胞遊走を阻害する活性を有
し、粥状動脈硬化症、血管形成術後再狭窄、移植心臓に
発症する動脈硬化、糖尿病性血管障害、関節リウマチ、
変形性関節炎等の、血中モノサイト等の病巣への集積を
特徴とすることのある疾患の予防、治療剤として有用で
ある。
【００４２】上記式［III ］で表わされるプロスタグラ
ンジンＥ類および／またはその鏡像体を活性成分として
含有する、ケモカインにより惹起される細胞遊走の阻害
剤は、特に血管形成術後再狭窄、糖尿病性血管障害、関
節リウマチ、変形性関節炎に有用である。
ンジンＥ類および／またはその鏡像体を活性成分として
含有する、ケモカインにより惹起される細胞遊走の阻害
剤は、特に血管形成術後再狭窄、糖尿病性血管障害、関
節リウマチ、変形性関節炎に有用である。
【００４３】
【実施例】以下に、実施例を記載し、プロスタグランジ
ンＥ類が、ケモカイン、例えばモノサイト遊走因子ＭＣ
Ｐ―１／ＭＣＡＦによって引き起こされる細胞遊走の、
優れた阻害剤であることを具体的に示す。もっとも、こ
れらの実施例により本発明は何ら限定されるものではな
い。
ンＥ類が、ケモカイン、例えばモノサイト遊走因子ＭＣ
Ｐ―１／ＭＣＡＦによって引き起こされる細胞遊走の、
優れた阻害剤であることを具体的に示す。もっとも、こ
れらの実施例により本発明は何ら限定されるものではな
い。
【００４４】［実施例］細胞遊走阻害活性の測定 表１に記載の被験化合物の細胞遊走阻害活性を調べる目
的で、モノサイト遊走因子ＭＣＰ―１／ＭＣＡＦによっ
て引き起こされる細胞遊走の測定をヒト前単球由来白血
病細胞ＴＨＰ―１（ＡＴＣＣ ＴＩＢ２０３）を遊走細
胞として用い、Fallらの方法（J. Immunol, Methods,３
３，２３９〜２４７（１９８０）に準じて以下のように
行った。すなわち９６穴マイクロケモタキシスチャンバ
ー（Neuroprobe社製）のチャンバー上室（２００μｌ）
にはＴＨＰ―１細胞を２×１０6／ｍｌ（ＲＰＭＩ １
６４０（Flow Laboratories 社製）＋１０％ＦＣＳで懸
濁したもの）、下室（３５μｌ）には同液でヒト・リコ
ンビナントＭＣＰ―１（Peprotech 社製）を最終濃度２
０ｎｇ／ｍｌになるように希釈したものを入れ、両室の
間にポリカルボネートフィルター（ポアサイズ５μｍ、
ＰＶＰ―free, Neuroprobe社製）を固定し、３７℃で５
％ＣＯ2 下に２時間インキュベートを行った。フィルタ
ーを取り出し、Ｄｉｆｆ Ｑｕｉｃｋ液（国際試薬社
製）にてフィルター下面に遊走した細胞を固定染色し、
次いでプレートリーダー（Molecular Device社製）に
て、測定波長５５０ｎｍで測定し３穴の平均値を求める
ことにより、遊走細胞数の指標とした。このとき、被験
化合物を上室にＴＨＰ―１細胞とともに各種濃度にして
添加し、細胞遊走阻害活性（阻害度：ＩＣ50（Ｍ））を
求めた。阻害度は、｛（上室に被験化合物添加の場合の
下室に添加したＭＣＰ―１による遊走細胞数）−（上室
に被験化合物無添加、下室にＭＣＰ―１無添加の場合の
遊走細胞数）｝を｛（上室に被験化合物無添加の場合の
下室に添加したＭＣＰ―１による遊走細胞数）−（上室
に被験化合物無添加、下室にＭＣＰ―１無添加の場合の
遊走細胞数）｝で除することによって求めた。そして、
５０％の阻害を示した化合物の濃度をＩＣ50とした。結
果を表１に示す。
的で、モノサイト遊走因子ＭＣＰ―１／ＭＣＡＦによっ
て引き起こされる細胞遊走の測定をヒト前単球由来白血
病細胞ＴＨＰ―１（ＡＴＣＣ ＴＩＢ２０３）を遊走細
胞として用い、Fallらの方法（J. Immunol, Methods,３
３，２３９〜２４７（１９８０）に準じて以下のように
行った。すなわち９６穴マイクロケモタキシスチャンバ
ー（Neuroprobe社製）のチャンバー上室（２００μｌ）
にはＴＨＰ―１細胞を２×１０6／ｍｌ（ＲＰＭＩ １
６４０（Flow Laboratories 社製）＋１０％ＦＣＳで懸
濁したもの）、下室（３５μｌ）には同液でヒト・リコ
ンビナントＭＣＰ―１（Peprotech 社製）を最終濃度２
０ｎｇ／ｍｌになるように希釈したものを入れ、両室の
間にポリカルボネートフィルター（ポアサイズ５μｍ、
ＰＶＰ―free, Neuroprobe社製）を固定し、３７℃で５
％ＣＯ2 下に２時間インキュベートを行った。フィルタ
ーを取り出し、Ｄｉｆｆ Ｑｕｉｃｋ液（国際試薬社
製）にてフィルター下面に遊走した細胞を固定染色し、
次いでプレートリーダー（Molecular Device社製）に
て、測定波長５５０ｎｍで測定し３穴の平均値を求める
ことにより、遊走細胞数の指標とした。このとき、被験
化合物を上室にＴＨＰ―１細胞とともに各種濃度にして
添加し、細胞遊走阻害活性（阻害度：ＩＣ50（Ｍ））を
求めた。阻害度は、｛（上室に被験化合物添加の場合の
下室に添加したＭＣＰ―１による遊走細胞数）−（上室
に被験化合物無添加、下室にＭＣＰ―１無添加の場合の
遊走細胞数）｝を｛（上室に被験化合物無添加の場合の
下室に添加したＭＣＰ―１による遊走細胞数）−（上室
に被験化合物無添加、下室にＭＣＰ―１無添加の場合の
遊走細胞数）｝で除することによって求めた。そして、
５０％の阻害を示した化合物の濃度をＩＣ50とした。結
果を表１に示す。
【００４５】
【表１】
【００４６】表から明らかなように、本発明の細胞遊走
阻害剤は、プロスタサイクリン（７）に比して、顕著な
活性（一万倍から４千万倍）がある。
阻害剤は、プロスタサイクリン（７）に比して、顕著な
活性（一万倍から４千万倍）がある。
【００４７】急性毒性試験 １７，２０―ジメチル―７―チアプロスタグランジンＥ
1 のマウスにおける急性毒性を調べた。６週齢オスのＩ
ＣＲマウス１０匹に静脈内投与したところ、ＬＤ50値は
３８．２ｍｇ／ｋｇであった。
1 のマウスにおける急性毒性を調べた。６週齢オスのＩ
ＣＲマウス１０匹に静脈内投与したところ、ＬＤ50値は
３８．２ｍｇ／ｋｇであった。
Claims (11)
- 【請求項１】 下記式［Ｉ］ 【化１】 ［式中、Ｒ1 は水素原子、Ｃ1 〜Ｃ10の直鎖状あるいは
分岐状のアルキル基または１当量のカチオンを表わす。
Ｒ2 は水素原子またはメチル基を表わし、Ｒ3 はＣ1 〜
Ｃ10の直鎖状あるいは分岐状のアルキル基またはＣ3 〜
Ｃ8 のシクロアルキル基を表わし、ｎは０または１を表
わす。Ｘは、―ＣＨ2 ―または硫黄原子を表わし、Ｘ
が、―ＣＨ2 ―を表わすとき、Ｚ―Ｙは、―ＣＨ2 ―Ｃ
Ｈ2 ―、―ＣＨ2 ―Ｓ―、 【化２】 を表わし、Ｘが硫黄原子を表わすとき、Ｚ―Ｙは―ＣＨ
2 ―ＣＨ2 ―を表わす。］で表わされるプロスタグラン
ジンＥおよび／またはその鏡像体を活性成分として含有
する、ケモカインにより惹起される細胞遊走の阻害剤。 - 【請求項２】下記式［II］ 【化３】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、およびｎの定義は、式
［Ｉ］における定義と同一である。またＺ―Ｙは、式
［Ｉ］における定義と同じく、―ＣＨ2 ―ＣＨ2 ―、―
ＣＨ2 ―Ｓ―、 【化４】 を表わす。］で表わされるプロスタグランジンＥ類およ
び／またはその鏡像体を活性成分として含有する請求項
１に記載の細胞遊走の阻害剤。 - 【請求項３】下記式［III ］ 【化５】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、およびｎの定義は式［Ｉ］
における定義と同一である。］で表わされるプロスタグ
ランジンＥ類および／またはその鏡像体を活性成分とし
て含有する請求項１に記載の細胞遊走の阻害剤。 - 【請求項４】ケモカインがＭＣＰ―１である請求項１か
ら３のいずれかに記載の細胞遊走の阻害剤。 - 【請求項５】上記式［Ｉ］、［II］または［III ］にお
いてＲ1 が水素原子またはメチル基である請求項１から
４のいずれかに記載の細胞遊走の阻害剤。 - 【請求項６】上記式［Ｉ］、［II］または［III ］にお
いてＲ2 が水素原子である請求項１から５のいずれかに
記載の細胞遊走の阻害剤。 - 【請求項７】上記式［Ｉ］、［II］または［III ］にお
いてｎが０であり、Ｒ3 がペンチル基または２―メチル
ヘキシル基である請求項１から６のいずれかに記載の細
胞遊走の阻害剤。 - 【請求項８】上記式［Ｉ］、［II］または［III ］にお
いてＲ2 が結合している炭素が不斉炭素であって、その
絶対配置がＳ配置である請求項１から７のいずれかに記
載の細胞遊走の阻害剤。 - 【請求項９】上記式［Ｉ］、［II］または［III ］にお
いてＲ2 がメチル基である請求項１から５のいずれかに
記載の細胞遊走の阻害剤。 - 【請求項１０】上記式［Ｉ］、［II］または［III ］に
おいてｎが１であり、Ｒ3 がブチル基である請求項１か
ら６または９のいずれかに記載の細胞遊走の阻害剤。 - 【請求項１１】上記式［Ｉ］においてＹが硫黄原子であ
る請求項１、２、または請求項４から１０のいずれかに
記載の細胞遊走の阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31991993A JPH07188025A (ja) | 1993-11-17 | 1993-12-20 | 細胞遊走阻害剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5-288278 | 1993-11-17 | ||
| JP28827893 | 1993-11-17 | ||
| JP31991993A JPH07188025A (ja) | 1993-11-17 | 1993-12-20 | 細胞遊走阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07188025A true JPH07188025A (ja) | 1995-07-25 |
Family
ID=26557104
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP31991993A Pending JPH07188025A (ja) | 1993-11-17 | 1993-12-20 | 細胞遊走阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07188025A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997001534A1 (fr) | 1995-06-26 | 1997-01-16 | Teijin Limited | Prostaglandines et procede pour la production de celles-ci |
| ES2162545A1 (es) * | 1999-01-20 | 2001-12-16 | Smithkline Beecham Sa | Productos naturales triciclicos como inhibidores de la proteina quimioatrayente de monocitos 1. |
-
1993
- 1993-12-20 JP JP31991993A patent/JPH07188025A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997001534A1 (fr) | 1995-06-26 | 1997-01-16 | Teijin Limited | Prostaglandines et procede pour la production de celles-ci |
| ES2162545A1 (es) * | 1999-01-20 | 2001-12-16 | Smithkline Beecham Sa | Productos naturales triciclicos como inhibidores de la proteina quimioatrayente de monocitos 1. |
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