KR880001028B1

KR880001028B1 - 세포 보호 유도방법

Info

Publication number: KR880001028B1
Application number: KR8202201A
Authority: KR
Inventors: 아렌 슈리버어 데이빗
Original assignee: 벤자민 에프. 람바아트; 오오소오 화아마슈이티칼 코오포레이숀
Priority date: 1981-06-03
Filing date: 1982-05-20
Publication date: 1988-06-15
Also published as: JPS57209268A; DE3273533D1; NZ200680A; US4370348A; SG100287G; AU556621B2; HK22088A; EP0066475A3; HK85186A; KR830009776A; MY8700124A; ATE22531T1; IE821328L; EP0066475B1; JPH0251886B2; GB2101483B; IE54276B1; AU8442682A; EP0066475A2; PH17999A

Abstract

내용 없음.

Description

세포 보호 유도방법

본 발명은 프로스태글라딘 유도체 16-메틸-1,11α, 16RS-트리히드록프로스트-13E-엔-9-온을 이용하여 포유동물들의 세포 보호를 유도하는 방법에 관한 것이다.

프로스태글라딘(PG)은 아라키돈산으로 부터 생화학적으로 유도되는 20탄소의 산화 지방산에 속한다. 약20종의 자연적으로 발생되는 프로스태글라딘들이 있으며 또한 수많은 애널로그들이 합성되어 왔다, 현재까지 한기관의 세포에 의해 형성되고 또 다른 기관들의 세포에 작용하게 순환에 의해서 운반되는 다른 아우타코미드중에는 프로스태글라딘 보다 풍부하고 다양한 효과를 갖는 것이 없었다. 위장관에서, 위장관의 산 부담경감은 소화성 궤양 질병의 치료를 위한 활성치료의 한 방법으로 오래동안 인식되어 왔었다.

프로스태글라딘 E₁(PGE₁), PGE₂및 수종의 PGE 애널로그들이 실험동물 및 인간에 대해 위액 항분비작용이 있음을 보여주었다. 그러나 이들 화합물의 위장 항분비제로서 임상유용성은 위장 부작용 즉, 구역질 구토, 위산통 및 설사로 인해서 제한되어 왔다. 그러나 산분비를 억제하는 능력과는 관계가 없는 것으로 보이는 위장관에 대한 어떤 프로스태글라딘의 또 다른 작용이 있으며, 이 작용은 "세포 보호"라고 불리운다.

이 용어는 위장점막의 자연 보존성을 증가시키는 어떤 프로스태글라딘의 능력을 설명하는데 사용된다. 화합물의 세포 보호 활동성은 예컨대 아스피린이나 인도케타신의 궤양성 작용과 같은 강한 자극제들의 유해작용에 대한 위장점막의 증가된 내성을 확인함으로서 동물과 인간에서 관찰할 수 있는 것이다.

위장관에서 비스테로이드세 소염제의 작용을 절감시키는데 부가해서 동물연구는 세포보호 프로스태글라딘이 강산, 강염기, 에탄올, 고장성 염류용액 및 비동수의 경구투여에 의해서도 유발되는 위의 병변을 예방한다는 결과를 나타내었다. 프로스태글라딘의 세포 보호작용은 위산분비를 억제하는 능력과는 관계가 있는 것처럼 보이지 않는다. 그 이유는,

(가)항분비작용을 억제하는 프로스태글라딘의 경우에 세포보호용량은 항분비 용량의 일부이다. 흔히 항분비 ED₅₀은 세포 보호제용량의 100배 이상이된다.

(나)쥐에 경구투여[예컨대, 16, 16-디메틸 PGA₂, 15(R)-15-메틸 PEF₂β]할때에 어떤 세포보호 프로스태글라딘들은 어떤 용량으로라도 항분비를 일으키지 않는다.

(다)시메티딘 및 브롬산 메트스코폴아민과 또한 제산제와 같은 다른 항분비제는 사용한 개체에서 세포 보호성을 나타내지 않는다. 위장내병학, 1979년 발행, 제77권, 제433내지 제443면.

또한 세포 보호작용은 PGA₁이나 또는 PGD₂의 경구투여로 인도메타신 유발 위병변들로 부터 쥐를 보호하지 못하기 때문에 모든 프로스태글라딘의 특성이 된다고는 볼수없다(프로스태글라딘과 트롬복산 연구의 발전, 1976년 발행, 미국 뉴요오크, 라벤프레스, 제2권 제507 내지 제520면, B.Samuelsson 및 R. Paoletti공저).

세포 보호작용을 나타내는 화합물에는 이렇다할 구조활성 관계가 없다. 세포 보호 프로스태글라딘은 공통된 구조 배열을 갖고 있는 것이 없으며, 따라서 어떠한 프로스태글라딘 또는 PG애널로그가 세포 보호작용이 있는지 또 이중 어느것이 작용이 없는지 예언하기가 불가능하다. 예컨데, PGF₂는 인간에 대해 항분비작용을 나타내지 않지만 세포 보호작용을 나타내며, 동물에 대해서는 두가지 프로스태글라딘 PGA₁및 PGD₂가 항분비작용이 있으나 세포 보호작용은 나타내지 않는다.

16-메틸-1,11β, 16RS-트리히드록시프로스트-13E-엔-9-온(ORF-15927)은 미국특허 제4,132,738호에 기재되어 있고 또 다음의 일반식 :

인 공지의 프로스태글라딘애널로그이다.

이 화합물은 E(PGE₁)에 속하는 프로스태글라딘의 환원생성물이고 또한 공지의 경구 유효위장 항분비약제이다. 이 화합물이 아세틸살리실산, 에탄올, 강산, 강염기, 고장염 및 비동수를 포함한 각종 자극물질로 유발되는 위의 병변들을 예방한다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다.

이같은 효과는 산분비를 억제하는 용량보다 낮은 용량으로 행해지는 관계로 세포 보호적이다. 위장점막의 내성증대는 위장점막의 완전성이 손상되는 질병 즉, 소화성 궤양병 및 염증성 내장질병에 치료적 이용성이 있음을 알수 있다. 예컨대, 소화성 궤양병에서도 적당한 용량의 16-메틸-1,11α, 16RS-트리히드록시프로스트-13E-엔-2-온은 현존한 궤양의 치료를 촉진하고 또한 장래의 궤양 재발을 예방할 것이다.

본 발명의 프로스태글라딘 애널로그는 2내지 200마이크로그램의 용량으로 세포 보호작용을 나타냄을 발견하였다. 호적한 용량은 20 내지 40 마이크로그램이다. 이 화합물은 경구, 피하 또는 정맥으로 투여될 수 있다. 그러나, 호적한 투여경로는 경구이다.

실제 사용에 있어서는, 이 화합물을 유효성분으로 학고 종래의 제약기술에 따라 제약용 담체와 치밀한 혼합물로서 결합시켜 사용한다. 담체는 소망의 투약, 예컨데 경구 또는 정맥의 제제형에 따라서 광범위한 각종형이 될것이다. 경구 투여형태의 조성물 제제에 있어서는 모든 통상의 약제 매개물, 예컨데 현탁액, 알코올성 강장제 및 용액의 경우와 같은 경구약제제재의 경우에는 예컨대 물, 글리콜, 기름, 알코올, 향미료, 보존제, 착석제 및 기타와 같은 담체 ; 또는 경구 고체제제, 예컨데 분말, 캡슈울 및 정제의 경우에는 녹말, 설탕, 회석제 및 기타와 같은 담체를 사용할 수 있다.

투여가 용이하게 때문에 정제 및 캡슈울 가장 유리한 경구제형인데 이제형에서는 고체약제 담체들이 즐겨 사용된다. 만일에 소망이라면 정제는 표준기술로 설탕으로 피복하거나 또는 장용(腸溶)으로 피복한다.

PGE₁애널로그는 미국특허 제4,132,738호에 기재된 방법으로 제제된다.

세포 보호작용의 평가

쥐의 세포 보호

140 내지 200g 체중의 수컷의 차알즈 리버(charles River) CD쥐들을 일야 임의로 물만 주고 단식시켰다. 쥐들을 1.0ml/kg의 투약량의 프로스태글라딘 또는 글리콜 부형태로 경구 전처리하였다. 1시간 후에 0.5% 메틸셀룰로오스(1500cps.)또는 37.5%에탈올에서 현탁된 40 및 80ml/kg의 괴사제 아세틸살리실산(ASA)을 각각 1ml/kg체중 또는 1ml/쥐의 투약량으로 경구투여하였다. 쥐들은 CO₂로 1시간 후에 죽었고, 위를 제거하였으며 물로 팽창시켰고, 큰 만곡부에 따라서 절개하였다.

점막출형이 있었고 점막을 닦아냈다. 점막 하층의 병변범위를 관찰하였고 다음의 임의 패해도를 기록하였다 :

0=보통.

1=점막 하중 붉음.

2=다수의 점막 하층 병변의크기가 3㎜이하이었다.

3=다수의 점막 하층 병변의 크기가 3㎜이상이었다.

* 폴리에틸렌글리콜 200-60%

폴리에틸렌글리콜 400-20%

에탄올 200표준강도-20%

점막 및 점막 하층병변의 발생범위를 Yates correction(Goldstein, A ; 생물통계학 : 서론문, MacMillan회사, 1967년 뉴우요오크)을 사용하여 카이제곱 방법으로 푸울 대조군과 통계적으로 비교하였으며, 한편 각개동물에 대해 피해기록에 그 특정기록을 갖는 병변의 수를 곱해서 얻는 값을 계산하고 또 t-비교를 작성하기 위한 푸올오차변화를 사용하여 푸울 대조군에 대한 t-실험으로 비교하였다(Steel. R.G.D and Torrie, J.H., Principles and Procedures of statistics, McGraw-Hill Co., Inc.,New York, New York, 1960).

쥐의 세포 보호

괴사제 ASA를 사용한 세포 보호연구의 결과는 ORF-15927이 위점막과 점막 하층을 궤양 형성으로 부터 보호함을 나타낸다(제1표).

이 화합물은 또한 쥐의 위점막 및 점막 하층을 에탄올 유발병변으로 부터 보호한다(제2표).

ASA 유발 및 에탄올 유발 병변에 대한 이 화합물의 통계적으로 현저한 세포 보호 최소용량은 15μg/kg이었다. 이 용량으로 40mg/ kg의 아스피린 및 에탄올기에서의 위점막 및 점막 하층의 발생범위를 감소시켰는데 점막 하층 병변만은 80mg/ kg의 아스피린 처리를 해소 감소되었다.

예측한 것 보다 많은 용량의 아스피린은 이 화합물의 세포 보호작용에 대해 보다 큰 내성이 있었다. 또한 위병변의 모든 경우에 피해도는 40mg/kg아스피린기 보다는 80mg/kg아스피린기에서 더 크다, 그리고 작용의 일차증후가 피해도에 관찰되었다. 에탄올기 처리를 한 피해도는 아스피린 처리보다 적었는데 두병변들의 거시적 출현은 상이했다는 관찰을 증명한다.

전술한 결과들은 16-메틸-1,11α, 16RS-트리히드록 시프로스트-13E-엔-9-온 이 아스피린 및 에탄올로 유발되는 병변들로 부터 위점막을 보호하고 또한 이들으 위산분비 억제에 소요되는 것보다 극히 적음을 보인다. 제3표는 십이지장 경로에 의한 2000μg/kg이 되는 것이 ORF-15927의 최소 유효 항분비 용량임을 보인다. 이 용량은 제1표 및 제2표에 표시한 최소 유효 세포 보호용량의 약 133배이다. 그러므로, 이 새로히 발견된 세포 보호특성들은 항분비 목적에 효과적이지 못한 투여에서 나타낸다.

[제1표]

아세틸살리실산 처리쥐에 있어서의 경구투여 프로스태글라딘의 세포 보호

* ; 개개의 대조군에 비교할때는 P

0.05

^a; ASA투여 1시간전에 프로스태글라딘을 투여하고 위장을 ASA투여 1시간후에 평가하였다.

^b; 1.56×10^-6투여시의 테이터를 1.5×10^-6및 1.5×10^-5투여시의 데이터와 각각 결합하였다.

^c; 실험하지 않았다.

[제2표] :

37.5%에탄올 처리쥐의 PGI 애널로그의 세포보호작용

* ; P

0.05

a ; EtOH 투여 1시간전에 ORF-15927을 투여하고 또 위장을 EtOH 투여 1시간후에 평가하였다.

[제3표] :

유문결찰 쥐^b의 십이지장에 투여한 ORF-15927의 위항분비 작용(X±S.E.)

^*; 부형제 대조에 비교한 P

0.05

^a; 2/10 쥐는 위액이 측정하기에는 너무 적었다.

^b; 1954년 발행, Shay의 수인 저술, 위장학, 26 : 966에 기재된 방법으로 시험한 방법.

16-메틸-1,11α, 16RS-트리리드록시프로스트-13E-엔-9-온의 제제

A. 요오드 비닐 알코올의 제제

[1-요오드-4-메틸옥트-1E-엔-4RS-올] 12.2g의 포오선의 마그네슘터어닝을 공기교반기, 응축기 및 부가깔대기를 착설한 500ml 플라스크에서 아르곤하에 열건조하였다. 플라스크를 냉각한 후에 60ml의 무수에 테르를 첨가하고 50mg의 염화제이수온을 첨가한 60ml의 무수에테르중에 용해시킨 33.9ml의 브롬과 프로파르길 용액을 소량씩 첨가하였다.

자발에테르 환류가 반응이 개시됨을 보인 후에 브롬과 프로파르길의 잔류용액을 느린 환류를 유지하도록 혼합물에 적가하였다. 첨가를 종료한 후에 반응혼합물을 다시 1시간 반동안 교반하였다. 이어서 시판의 25ml의 무수에테르에 25g의 2-헥사논을 용해시킨 용액을 다시 반응 혼합물에 느린 환류를 유지할 정도로 첨가하였다. 이어서 가열된 기름중량을 사용해서 또 1시간동안 최종혼합물을 환류시킨다. 최종혼합물은 이어서 물을 첨가하여 담금질을 하고, 10%염산으로 고체염을 용해하였다. 그 상은 분리되고 에테르 추출물은 염수로 세척하였으며 중탄산나트륨 용액을 포화하였다. 이것을 MgSo₄로 건조하고 이어서 물펌프를 사용해서 증류하여 에테르와 2-헥사논의 흔적량을 성공적으로 제거하였다(비점 ca 30°).

22.4g 포오션(64%)의 아세틸렌 알코올 중간체, 메틸옥트-1-인-4RS-올, 비점70°-76°(ca 20mm)을 회수하였다. 이 생성물의 Glc 분석은 4-메틸옥타-1,2-디엔-4RS-올로 믿어지는 20%불순물을 나타내었다. 증류된 80%정제 알코올로 연속적인 실험에 사용하였다. 이 물질은 다음의 스팩트럼 특성을 가지고 있었다 : nmr(CDCl₃)0.93(3H, 광폭 t,J=5Hz), 1.0내지 1.7(6H, m), 1.28(3H, S), 1.82(1H, S), 2.12(1H, t,J=3Hz) 및 2.39ppm(2H, d, J=3Hz) : ir(CDCl3) 1120,1380,1460,2120, (약함), 2870,2930,2960,3300,3200, 내지 3600 광폭과 3590 ㎝^-1.

다음에 기재한 바와 같이 4-메털옥트-1-인-4RS-올을 대응 요오드 비닐 알코올, 1-요오드-4-메탈옥트-1E-엔-4RS-올에 전환시켰다.

75ml의 건톨루엔에서의 30ml(169mmol)의 수소화 디이소부틸 알루미늄 용액을 빙수증탕 냉각하면 아르곤하에 교반하여 25ml의 건톨루엔 중에서의 7.0g(50mmol)의 4-메틸옥트-1-인-4RS-올의 제2용액을 1시간 이상 적가하였다. 이어서 냉각하지 않고 1시간 동안 교반을 계속하고 또한 3시간 동안 기름 중탕가온(50°-60℃)을 하면서 교반하였다. 이 기름 중탄은 건얼음-아세톤 (-78℃)중탄과 교체되고 전체 100ml의 건테트라히드로푸란 중의 42.8g(169mmol)의 요오드의 제3용액을 반응혼합물의 교반을 유지하면서 반응혼합물에 적가하였다.

냉각중탄은 이어서 제거되고 반응혼합물을 강렬하게 교반된 에테르와 2%수성 황산의 혼합물에 폴리에틸렌배관을 통해서 미약한 아르곤 압력에 강제로 담금질하기 전에 서서히 20°가 되도록한다. 에테르 상은 제거되고 이어서 2%황산, 염수, 포화 수성중탄산나트륨 및 염수로 계속적으로 세척한다. Na₂SO₄로 건조하고 또 감압하에 증발시킨다. 잔류물(10.3g)은 실시카겔로 크로마토그래파 분석하여 1.4g의 부분적으로 정제된 것과 또는 1.2g의 정제 1-요오드-4-메틸옥트-1E-엔-4RS-올과 수그램의 극히 오염된 물질을 얻었다.

불순한 부분은 각각 0.1mm로 증류시켜서 전체의 회수 아세틸렌 알코올(비점 50°-55℃)을 그리고 2.55g의 상당히 순수한 요오드 비닐 알코올(비점 60°-65℃)을 얻는다.

정제 요오드 비닐 알코올의 수득고는 3.8g이었다. : nmr(CDCl₃)δ0.93(3H, broad t, J=5Hz), 1,18(3H, s), 1.0-1.7(6H, m), 2.20(1H, s), 2.25(2H, d, J=7Hz), 6.20(1H, d, J=15Hz), and 6.73ppm(1H, D of t, J=15, 7Hz) ; ir (film) 750, 900,940, 1140, 1380, 1465, 2870, 2930, 2960, and 3200-3600㎝^-1(broad). 아세틸렌 알코올의 전환은 수소화 디이소부틸 알루미늄을 디시아밀보란 : 예컨데, 염기, 수산화나트륨, 또는 칼륨과 같은 수산화 알카리금속 ; 산화 트리메틸아민과 같은 산화 트리알킬아민 ; 그리고 요오드로 대체해서 성취할 수 있다.

B. 요오드 비닐 알코올로 부터의 오르가노리티오커푸레이트(Organolithiocuprate)제제.

(1)1-요오드-4-메틸-4RS-(테트라히드로피라닐록시)옥트-1E-엔의 제제.

전술한 바와 같이 제제한 요오드의 히드록실 기능은 다음에 기재한 바와 같이 보호되었다. 1.5ml의 건에테르에서의 0.806g(3.00 mmol)의 1-요오드-4-메틸옥트-1E-4RS-올, 034ml(3.73 mmol)의 디히드로피란과 5mg 부분의 톨루엔술폰산용액을 아르곤하에 플라스크에서 교반하였다.

1시간과 1시간반 후의 Tlc(CHCl₃), 실리카겔)분석들은 반응이 종료되지 않았음을 보였다 : 부가적인 0.2ml 포오션의 디히드로피란과 약 5mg의 톨루엔술폰산들을 첨가하고 1시간 후에 또 다른 0.5ml포오션의 디히드로피란과 톨루엔술폰산을 첨가하였다.

수분간 교반한 후에 이 합성혼합물을 수세하였다. 수세한 용액을 에텔로 세번 역추출하였다. 결합 추출물을 건조(Na₂SO₄)하고 진공에서 증발시켜서 1.16g의 목적화합물을 얻었다 : nmr(CDCl3)δ0.95(3H, m), 1.20(3H, s), 1.0-1.8(12H, m), 2.3(2H, d, J=8Hz), 3.3-4.2(2H, m), 4.82(1H, broad s), 6.12(1H, d, J=14Hz) and 6.73 ppm(1H, d of t, J=14, 7Hz) ; ir(CHCl3) 870, 950, 1020, 1070, 1125, 1380, 1470, 1610, 2870, and 2930㎝^-1

(2) 보호 요오드 비닐 알코올로 부터의 오르가노리티오커프 레이트의 제제.

10ml의 건에테르에서의 1.06g(3.00mmol)의 1-요오드-4-메틸-4RS-(티트라히드로피라닐록시)-옥트-1E-엔 용액을 -78°중탕냉각을 하면서 아르곤하에 프라스크에서 교반하였고 페탄중에서의 5.5ml(6.00mmol)의 1.18M t-부틸리튬 용액을 시린지를 통해서 적가하였다. 이 합성용액을 두시간 동안 -78°에서 교반하였다.

제2용액을 1.10ml의 헥사메틸인산 트리아미드로 가용화된 5ml의 건에테르에서의 9.392g(3.00mmol)의 건동(I)펜틴의 현탄액을 아르곤하에 균질이 되게 교반하여 제제하였다. 이 제2용액은 이어서 시린지를 통해서 -78°중탕냉각으로 교반하면서 전술한 알케닐리튬 반응혼합물에 전이하였다. 소망의 리티오커푸레이트(lithiocuprate)시약인 유기홉합물의 첨가를 종료한 후에 15분간 교반하였다. c. 치환2-시클로팬텐-1-온 Tetrahedron Letters, (1977 년) 2063에 기재되고 또한 위에서 상세히 설명한 바와 같은 2-(W-히드록시알킬)-시클로펜텐-1, 3, 4-트리온으로 부터 4R-(테트라히드로피란-2-일록시)-2[7-(테트라히드로히란-2-일록시) 헵틸]-2-시클로펜틴-1-온을 제제하였다.

D. 프로스트글란딘 합성

프로스태글라딘 E1 애널로그 합성은 다음에 기재한 바와 같이 성치되었다. 3ml의 건에테르 중에서의 0.783g(2.06mmol)의 4R-(테트라히드로피란-2-일록시)-2(7-(테트라히드록시피란-2-일록시) 헬틸]-시클로펜트-2-에논의 용액을 -78°로 교반을 계속하면서 리티오커루레이트 반응혼합물에 적가하였다. 첨가를 종료한 후에 합성 오렌지혼합물 -78°로 10분간 교반하고 이어서 -20°로 세시간 동안 교반하였다.

이 반응물을 충분한 2퍼센트 수성황산의 첨가를 하여 -20°에서 담금질하였다. 이리하여 교반후에 산성 수성산을 얻었다. 합성혼합물을 충분히 흔들었고 셀라이트로 여과하였다. 여과 패드를 에테르로 철저히 세척하였다. 여과액상을 분리하고 또한 유기상은 염수로 세척하였으며 또 수성 중탄산나트륨을 포화하였다. 이어서 MgSO₄로 건조하고 또한 진공에서 증발시켜서 테트라히드로피란-보호형 애널로그를 함유한 1.5g의 잔류물을 얻었다. 이 잔류물을 아세트산-물-테트라히드로푸론(65:35:10) 20ml에서 용해하여서 상온에서 41.5시간 동안 아르곤하에 방치하고 또한 용매를 제거하게 진공에서 함성용액을 증발시켰다. 잔류물은 아세트산에틸에서 용해하여 포화된 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 세척한 용액을 아세트산에틸로 역추출하였다. 결합된 추출물을 MgSO₄로 건조하고 또한 진공에서 증발시켜서 1.29g의 황색 잔유물을 얻었다.

이 잔류물은 아세트산벤젠-에틸 기울기 용리방식으로 규산-규조트(85:15)로 크로마토그라피 분석하여 193.1mg(26.5%)의 정제 PGE1애널로그와 보호된 테트라히드로피란-2-일-에티르인 PGE1 애널로그와 부산물로서의 PGA 애널로그를 함유하는 것으로 보이는 덜 극성인 물질을 얻었다.

이 덜 극성된 물질들은 또 다른 포오션의 아세트산-물-테트라히드로푸란으로 용해하고 또한 아르곤하에 3일간 방치하였다. 생성물은 전술한 바와같이 단리하였다.

애널로그와 그 부산물의 스팩트럼 특성들은 다음과 같다 : ORF 15927 [α]D-58.6°(c 1.0, CHCl₃) ; Rf(system) Ⅱ) 0.29 ; nmr(CDCl₃)δ0.93(3H, m), 1.17(3H, s), 1.0-2.7(24H, m), 3.63(5H, broad s over broad t, J=6.0Hz), 4.20(1H, q, J=7.0Hz) and 5.64 ppm(2H, m) ir(CHCl₃) 895, 970, 1065, 1150, 1740, 2860, 2930, and 3200, -3600 ㎝-1 ; ms(70eV) 336(p-H₂O), 318(p-2H₂O), 278, 264, 253, 235, 217, 193

전술한 바와 같이, PGE1 애널로그 세포 보호는 (1)위액분비에 작용이 없는 투여량에서 최대이고 또(2)항분비 화합물과 재산제는 대체로 세포 보호가 아니기 때문에 위산분비억제는 관계가 없다.

위 세포 보호 메카니즘은 알려져 있지 않지만 프로스채글란딘이 강한 자극약의 괴사 작용에 대한 위점막세포의 저항을 증진시킨다. 그러므로 위산분비 억제 이외의 메카니즘에 의한 PGE1 애널로그는 위점막의 세포보존을 유지하고 또한 위 점막에 대한 상해가 존재하는 각종 병변들의 치료에 유의할 것이라는 것이 제안되는 것이다.

Claims

약제로 사용 가능한 캐리어와 더불어 일반식 ;

의 유효량의 프로스태글란딘 유도체를 포유동물에 투여하는 것으로 된 위장점막의 자연 보존성을 증진하는 포유동물의 세포 유도방법.
제1항에 있어서, 프로스태글란딘을 경구로 투여하는 방법.
제1항에 있어서, 프로스태글란딘을 일일 투여량으로 투여하는 방법.
제1항에 있어서, 프로스태글란딘 유도체를 2내지 200마이크로그램 투여량 수준으로 투여하는 방법.
약제로 사용 가능한 캐리어와 같이 유효량의 프로스태글란딘 유도체인 16-1, 11α, 16RS-트리히드록시프로스트-13E-엔-9-온을 포유동물에 투여하는 포유동물의 위장병변들을 예방하는 방법.
제5항에 있어서, 프로스태글란딘 유도체를 2내지 200마이크로그램의 투여량 수준으로 투여하는방법.
약제로 사용 가능한 캐리어와 같이 유효량의 프로스태글란딘 유도체를 포유동물에 투여하는 포유동물의 위장병변에 적용하는 방법.
제7항에 있어서, 프로스태글란딘 유도체를 2내지 200마이크로그램의 투여량 수준으로 투여하는 방법.