DE69533150T2

DE69533150T2 - 7-thiaprostaglandine und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE69533150T2
Application number: DE69533150T
Authority: DE
Inventors: Toru Hino-shi MINOSHIMA; Kenichiro Hino-shi KATAOKA; Hiroko Hino-shi TANAKA; Koji Hino-shi ISHII; Noriaka Hino-shi ENDO
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1994-01-18
Filing date: 1995-01-18
Publication date: 2005-07-07
Anticipated expiration: 2015-01-19
Also published as: US5731452A; AU684133B2; DE69533150D1; WO1995019340A1; AU1465895A; EP0695741B1; KR100243992B1; EP0695741A1; ATE269302T1; EP0695741A4; KR960701005A; CA2158350A1

Description

TECHNISCHER BEREICH
Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige 7-Thiaprostaglandine, welche zellmigrationsinhibierende Fähigkeiten aufweisen und als pharmazeutisches Mittel geeignet sind, ein Verfahren zur Herstellung derselben, zu ihrer Synthese geeignete Zwischenprodukte und Anwendungen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Prostaglandine zeigen diverse physiologische Aktivitäten, so etwa Hemmung der Blutplättchenaggregation, vasodilatatorische Effekte, blutdrucksenkende Effekte, Unterdrückung der Magensäuresekretion, Kontraktion der glatten Muskulatur, zytoprotektive Effekte und diuretische Effekte und sind geeignet für die Behandlung oder Prävention von Herzinfarkt, Gefäßkrankheiten, Arteriosklerose, Bluthochdruck, Duodenalulzera, zur Geburtseinleitung und Abortinduktion. Hierbei weisen die Prostaglandin-E₁-Analoga eine potente blutplättchenaggregationshemmende Aktivität und eine potente vasodilatatorische Aktivität auf und werden bereits klinisch eingesetzt.
Es wurde beschrieben, dass 7-Thiaprostaglandin-E₁-Derivate verschiedene Wirkungen zeigen, wie Hemmung der Blutplättchenaggregation, blutdrucksenkende Effekte, vasodilatatorische Effekte, und eine resultierende Wirkung gegen Thrombus, Gefäßkrankheiten, Herzinfarkt, Arteriosklerose und Metastase von malignen Tumoren, und dass sie einen Antitumor-Effekt zeigen [Offenlegungsschrift der japanischen Patentanmeldung (Kokai) Nr. 53-68753, Offenlegungsschrift der japanischen Patentanmeldung (Kokai) Nr. 58-110562, Offenlegungsschrift der japanischen Patentanmeldung (Kokai) Nr. 59-29661, Offenlegungsschrift der japanischen Patentanmeldung (Kokai) Nr. 60-185761, Offenlegungsschrift der japanischen Patentanmeldung (Kokai) Nr. 61-204163]. Ferner sind diese 7-Thiaprostaglandin-E₁-Derivate bekanntlich geeignet für diabetische Neuropathie [Offenlegungsschrift der japanischen Patentanmeldung (Kokai) Nr. 64-52721].
Andererseits sind Enolbutyrate von Prostaglandin E₁ als Prostaglandin E₁-Analoga bekannt (Offenlegungsschrift der japanischen Patentanmeldung (Kokai) Nr. 5-213862). Es wird jedoch nur gezeigt, dass sie stabil sind, selbst wenn sie unter hohen Temperaturen hergestellt werden, und dass sie eine physiologische Aktivität zeigen können, die der von Prostaglandin E₁ gleicht. Es gibt keinen Hinweis auf die physiologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wie nachstehend angegeben.
Nebenbei sei angemerkt, dass es in der Vergangenheit – als ein Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-E₁-Analoga – bekannt war, Prostaglandin-E₁-Analoga durch eine Zweikomponentenkopplungsreaktion eines Cyclopentenon-Derivats mit einer Seitenkette korrespondierend zu einer α-Kette und Organolithioaluminaten des ω-Kettenteils synthetisieren zu können [M. J. Weiss et al., J. Org. Chem. 44, 1439 (1978)]. Ferner war das nachfolgend angegebene Verfahren bekannt als ein Beispiel für die Synthese durch eine Zweikomponentenkopplungsreaktion unter Verwendung der Organolithiocuprate des ω-Kettenteils als ein nucleophiles Reagens [K. G. Untch et al., J. Am. Chem. Soc. 94, 7826, (1972), R. Pappo, P. W. Collins, Tetrahedron Lett. 4217, (1954), Kurozumi et al., Chem. Pharm. Bull. 35, 1102, (1982), C. K. Sih, J. Am. Chem. Soc. 97, 865, (1975), Sato et al., Offenlegungsschrift der japanischen Patentanmeldung (Kokai) Nr. 1-228933].
Ähnlich ist als ein Syntheseverfahren für 7-Thiaprostaglandin-E₁-Analoga eine Zweikomponentenkopplungsreaktion von Cyclopentenon-Derivaten mit einer α-Kette vom 7-Thia-Typ und Organolithiocupraten des ω-Kettenteils bekannt [Tanaka et al., Chem. Pharm. Bull. 33, 2359 (1985)].
Ferner beschreibt die Offenlegungsschrift der japanischen Patentanmeldung (Kokai) Nr. 5-213862 als ein Verfahren zur Herstellung von Enolbutyraten von Prostaglandinen ein Herstellungsverfahren der folgenden Formel (XII):
Gemäß diesem Verfahren erfolgt die Herstellung zum Beispiel durch Schützen der Hydroxyl-Gruppe des 1-Iod-3-hydroxy-1-octen, Durchführen einer Reaktion mit Alkyllithium, um 1-Lithioalken zu bilden, gefolgt von der Durchführung einer Reaktion mit einem Trialkylphosphinkupfer(I)-iodid-Komplex, um Organolithiocuprat zu bilden, mit anschließendem Durchführen einer 1,4-Konjugataddition des Organolithiocuprats an das 4-Hydroxy-2-(6-carbobutoxyhexyl)-2-cyclopenten-1-on mit der geschützten Hydroxylgruppe, gefolgt von Löschen durch Zugabe von wasserfreier Buttersäure oder eines Buttersäurehalogenids zu der Reaktionsmischung.
Andererseits ist es bekannt, das Prostaglandin E₁-Derivat Misoprostol nach einem Verfahren zu synthetisieren, bei dem Cuprat in situ aus dem Vinylstannan-Typ-ω-Kettenteil unter Verwendung von Cyanocupraten höherer Ordnung erzeugt wird, dann eine 1,4-Konjugataddition an ein Cyclopentenon-Derivat mit einer Seitenkette korrespondierend zu der ω-Kette durchzuführen [James R. Behling et al., J. Am. Chem. Soc. 110, 2641 (1988)]. Diese Schrift zeigt, dass es möglich ist, nur eine der beiden Stannylgruppen des trans-1,2-Bis-(tributylstannyl)-ethylens in ein Cuprat zu überführen und eine 1,4-Konjugataddition an dem unsubstituierten Cyclohexanon zu bewirken.
Ferner: das Verfahren, bei dem die Stannylgruppe des Vinylstannans mit Iod substituiert wird unter Aufrechterhaltung der Konfiguration, um so ein Iodolefin herzuleiten, ist zum Beispiel bei F. Sato et al., Tetrahedron Lett. 28, 2033, (1987), G. A. Tolstikov et al., Synthesis, (6), 496, (1986), etc. beschrieben.
Ferner: das Verfahren, bei dem Chrom(II)-chlorid (CrCl₂) verwendet wird, um die Addition eines Alkenylhalogenids an eine Carbonylverbindung nach dem Grignard-Verfahren zu bewirken, ist von Nozaki et al. [Kazuuhiko Takai et al., Tetrahedron Lett. 24, 5281, (1983)] entwickelt worden. Dieses Verfahren ist ausführlicher von Kishi et al. diskutiert worden, die zeigten, dass die gewünschte Substanz mit guter Reproduzierbarkeit und hoher Ausbeute erhalten werden kann durch die Zugabe einer katalytischen Menge von Nickel(II)-chlorid oder Palladium(II)-acetat [Haolun Jin et al., J. Am. Chem. Soc. 108, 5644 (1986)].
Ferner ist das Synthese-Zwischenprodukt des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens, einschließlich der Kopplungsreaktion mit Chrom(II)-chlorid (CrCl₂), d. h. die obige Verbindung der Formel (XI), neuartig. Es gibt kein Verwendungsbeispiel für die Synthese von Prostaglandinen.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Demnach liegt eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung in der Bereitstellung von neuartigen 7-Thiaprostaglandin-Derivaten, welche die chemokininduzierte, z. B. die durch das Monozyten-chemoattraktive Protein MCP-1/MCAF induzierte Zellmigration, hemmen und als Mittel zur Behandlung von Arteriosklerose, diabetischer Angiopathie und dergleichen geeignet sind.
Hierbei ist der Ausdruck Chemokine (auch als Intercrine bekannt) der Gattungsname für polypeptidische inflammatorische/immunoregulatorische Faktoren, produziert von aktivierten Makrophagen und Leukocyten etc. des Lymphgewebes und des Ortes einer Entzündung. Es sind dies basische und heparinbindende 10-kd-Proteine mit vier Cysteinen, welche Disulfid-Bindungen bilden. Die Hauptaktivität besteht in einer zellmigrationsinduzierenden Aktivität. Unter diese Kategorie fallen Interleukin-8, MIP-1α/β (Abkürzung für Macrophage Inflammatory Protein--1α/β; Makrophagen-inflammatorisches Protein-1α/β), MCP-1 (Abkürzung für Monocyte Chemoattractant Protein-1; Monozyten-chemoattraktives Protein-1) etc. Sie sind eine Untergruppe der Zytokine, die vermutlich bei verschiedenen chronischen und akuten entzündlichen Erkrankungen involviert sind [siehe z. B. Michiel, D. (1993) Biotechnology, 11, 739, Oppenheim, J. J. et al. (1991), Annual Review of Immunology, 9, 617 bis 648, Neote, K. et al. (1993) Cell, 72, 415–425, Schall, T. J. (1991) Cytokine, 3, 165–183, etc.]
Von diesen ist das Monozyten-chemoattraktive Protein MCP-1 (auch als MCAF bekannt (Abkürzung für Macrophage Chemotactic and Activating Factor; Makrophagen-chemotaktischer und -aktivierender Faktor) ein Chemokin mit einer monozytenmigrationsinduzierenden Aktivität, produziert durch verschiedene Stimuli von T-Lymphocyten, Makrophagen, Zellen der glatten Muskulatur, Fibroblasten, Endothelzellen, etc. Bekanntlich induziert MCP-1 die Ansammlung von Blutmonozyten/Makrophagen am Entzündungsort und aktiviert die angesammelten Monozyten/Makrophagen bei Krankheiten, bei denen Monozyten/Makrophagen an der Progression der Krankheiten stark involviert sind, z. B. Restenose oder Reocclusion nach Trauma der Intima der Arterien nach Angioplastie etc., Stenose oder Occlusion infolge progressiver Arteriosklerose der Koronararterie, der Karotis etc., Koronartransplantations-assoziierte Arteriosklerose, Abstoßung von Organtransplantaten, Rheumarthritis, Glomerulonephritis, diabetische Mikroangiopathie und anderen Krankheiten. Es gibt also starke Anhaltspunkte dafür, dass MCP-1 bei Auftreten und Progression dieser Läsionen stark involviert ist [siehe z. B. Leonard, E. J. und Yoshimura, T. (1990), Immunology Today, 11, 97–101, Nelken, N. A. et al., The Journal of Clinical Investigation (1991), 88, 1121–1127, Koch, A. E. et al., The Journal of Clinical Investigation (1992), 90, 772–779, Hanazawa, S. et al. (1993), The Journal of Biological Chemistry, 268, 9526–9532, Graves, D. T. et al., American Journal of Pathology (1992), 140, 9–14, Edgington, S. M., Bio/Technology (1993), 11, 676–681, Adams, D. H. et al., Immunological Reviews (1993), No. 134, 5–19, etc.]. Von Arzneimitteln, welche die MCP-1/MCAF-induzierte Zellmigration hemmen, kann erwartet werden, dass sie als Agenzien für die Behandlung und/oder als Agenzien für die Prävention von Restenose oder Reocclusion nach Trauma der Intima der Arterien nach Angioplastie, etc., Stenose oder Occlusion infolge progressiver Arteriosklerose der Koronararterie, der Karotis etc., Koronartransplantations-assoziierter Ar teriosklerose, diabetischer Angiopathie, Glomerulonephritis, Rheumarthritis, Osteoarthritis, Abstoßung von Organtransplantaten, etc. geeignet sind.
Mit Hinblick auf das Verfahren zur Erzeugung der neuartigen 7-Thiaprostaglandine ist es erforderlich, eine große Zahl von Verbindungen effizient zu synthetisieren. Idealerweise eignen sich verschiedene Methoden für die Partialstrukturen, die wir verändern wollen. Es gibt also Bedarf nach Entwicklung eines Verfahrens, welches eine leichte Konversion des Enolester-Teils der Position 9 ermöglicht, und eines Verfahrens, welches die Konversion des ω-Kettenteils erleichtert.
Die betreffenden Erfinder haben die Möglichkeiten zur Entwicklung neuartiger 7-Thiaprostaglandin-Derivate, welche die chemokininduzierte Zellmigration inhibieren, eingehend untersucht und haben als eine Folge davon gefunden dass die erfindungsgemäßen 7-Thiaprostaglandin-Derivate mächtige Inhibitoren der durch Chemokine, z. B. der durch das Monozyten-chemoattraktive Protein MCP-1/MCAF induzierten Zellmigration sind und haben ferner entdeckt, dass diese Verbindungen die neointimale Proliferation nach Ballonverletzung der Arterie supprimieren und haben so die vorliegende Erfindung erzielt. Sie haben ferner entdeckt, dass erfindungsgemäße 7-Thiaprostaglandine eine blutplättchenaggregationshemmende Aktivität zeigen.
In Einklang mit der vorliegenden Erfindung werden also 7-Thiaprostaglandine bereitgestellt, umfassend die Verbindungen der Formel (I)
(Die kleinen, kursivgedruckten Ziffern basieren auf der Nummerierung von Prostansäure)
worin R¹ folgendes ist: eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₁₀-Alkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C₂-C₁₀-Alkenylgruppe, eine sub stituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte C₃-C₁₀-Cycloalkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-(C₁-C₂-alkyl-Gruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Phenoxy(C₁-C₇)-alkyl-Gruppe oder eine Gruppe, welche einen substituierten oder unsubstituierten Aminosäurerest repräsentiert, einschließlich der Carbonylgruppe des Enolesters, worin R² folgendes ist: ein Wasserstoffatom, eine Tri-(C₁-C₇-kohlenwasserstoff)-silyl-Gruppe oder eine Gruppe, welche zusammen mit dem Sauerstoffatom der Hydroxylgruppe eine Acetalbindung bildet, worin R³ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Vinylgruppe ist, worin R⁴ folgendes ist: eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₈-Alkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C₂-C₈-Alkenylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C₂-C₈-Alkynylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte C₃-C₁₀-Cycloalkylgruppe, oder worin R⁴ ferner eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₅-Alkylgruppe, eine C₂-C₅-Alkenylgruppe oder eine C₂-C₅-Alkynylgruppe ist, substituiert mit einer C₁-C₅-Alkoxylgruppe, einer substituierten oder unsubstituierten aromatischen Gruppe, einer substituierten oder unsubstituierten Phenoxygruppe, einer substituierten oder unsubstituierten C₃-C₁₀-Cycloalkylgruppe oder einer substituierten oder unsubstituierten Heteroringgruppe, worin W für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Tri-(C₁-C₇-kohlenwasserstoff)-siloxy-Gruppe oder eine eine Acetalbindung bildende Gruppe steht, worin X-Y eine Ethylengruppe, eine Vinylengruppe oder eine Etherbindung ist, mit X als Sauerstoffatom und Y als Methylen, worin Z CO₂R⁵ oder CONR⁶R⁷ ist, wobei R⁵ folgendes ist: ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₁₀-Alkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C₂-C₁₀-Alkenylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte C₃-C₁₀-Cycloalkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-(C₁-C₂)-alkyl-Gruppe oder 1 Äquivalent eines Kations, wobei R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sein können und folgendes repräsentieren: ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₅-Alkylgruppe oder eine Gruppe, welche mit dem Stickstoffatom des Amids einen C₄-C₆-Heteroring bildet, worin n für 0 oder 1 steht und worin das Symbol -- eine Doppelbindung oder eine Einfachbindung repräsentiert,
oder deren Enantiomeren oder Mischungen derselben in einem beliebigen Verhältnis.
Bei den 7-Thiaprostaglandinen der obigen Formel (I) ist R¹ eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₁₀-Alkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C₂-C₁₀-Alkenylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte C₃-C₁₀-Cycloalkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-(C₁-C₂)-alkyl-Gruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Phenoxy-(C₁-C₇)-alkyl-Gruppe oder eine Gruppe, welche einen substituierten oder unsubstituierten Aminosäurerest repräsentiert, einschließlich der Carbonylgruppe des Enolesters. Als bevorzugte Beispiele für die geradkettige oder verzweigte C₁-C₁₀-Alkylgruppe lassen sich nennen: eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe, Isobutylgruppe, sec-Butylgruppe, tert-Butylgruppe, Pentylgruppe, Isopentylgruppe, Neopentylgruppe, Hexylgruppe, Heptylgruppe, Octylgruppe, Nonylgruppe, Decylgruppe etc. Als bevorzugte Beispiele für die geradkettige oder verzweigte C₂-C₁₀-Alkenylgruppe lassen sich nennen: Vinylgruppe, Allylgruppe, 3-Butenyl-Gruppe, 2-Butenyl-Gruppe, 4-Pentenyl-Gruppe, 2-Pentenyl-Gruppe, Purenyl-Gruppe (3-Methyl-2-butenyl-Gruppe), 2,4-Hexadienyl-Gruppe, 2,6-Octyldienyl-Gruppe, Nerylgruppe, Geranylgruppe, Citronellylgruppe, Farnesylgruppe, Arachidylgruppe etc. Ferner: als bevorzugte Beispiele für den Substituent der substituierten oder unsubstituierten Phenylgruppe lassen sich nennen ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine C₂-C₇-Acyloxy-Gruppe, eine halogenatomsubstituierbare C₁-C₄-Alkyl-Gruppe, eine halogenatomsubstituierbare C₁-C₄-Alkoxyl-Gruppe, eine Nitrilgruppe, Nitrogruppe, Carboxylgruppe, (C₁-C₄-)-Alkoxycarbonyl-Gruppe etc. Diese Substituenten können in jeder beliebigen Position, ausgewählt aus der ortho-, meta- und para-Position, der Phenylgruppe substituiert sein. Ferner kann die Substitution durch eine beliebige Kombination von mehreren Substituenten erfolgen. Als bevorzugte Beispiele Für die substituierte oder unsubstituierte C₃-C₁₀-Cycloalkyl-Gruppe seien genannt: eine Cyclopropyl-Gruppe, Cyclopentyl-Gruppe, Cyclohexyl-Gruppe, Cyclohexenyl-Gruppe, Cycloheptyl-Gruppe, Cyclooctyl-Gruppe, Cyclodecyl-Gruppe etc. Diese können mit einer C₁-C₅-Alkyl-Gruppe oder einer C₁-C₅-Alkoxyl-Gruppe in einer beliebigen Position substituiert sein. Als die substituierte oder unsubstituierte Phenyl-(C₁-C₂)-alkyl-Gruppe lassen sich nennen: eine Benzylgruppe, substituiert oder unsubstituiert, mit den gleichen Substituenten wie bei der obenerwähnten Phenylgruppe, eine α-Phenethyl-Gruppe, β-Phenethyl-Gruppe etc. Als die substituierte oder unsubstituierte Phenoxy-(C₁-C₇)-alkyl-Gruppe lassen sich substituierte oder unsubstituierte Gruppen mit den gleichen Substituenten wie für die obenerwähnte Phenylgruppe nennen. Ferner: als die Aminosäure aus der Gruppe, welche einen substituierten oder unsubstituierten Aminosäurerest repräsentiert, welcher die Carbonylgruppe des Enolesters enthält, lassen sich nennen: Alanin, Arginin, Asparagin, Asparaginsäure, Cystein, Glutamin, Glutaminsäure, Glycin, Histidin, Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Phenylalanin, Prolin, Serin, Threonin, Tryptophan, Tyrosin, Valin etc. Von diesen ist als R¹ eine gerade oder verzweigte C₁-C₁₀-Alkyl-Gruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe bevorzugt. Eine Propyl-Gruppe ist besonders bevorzugt.
Bei den 7-Thiaprostaglandinen der obengenannten Formel (I) ist R² ein Wasserstoffatom, eine Tri-(C₁-C₇-kohlenwasserstoff)-silyl-Gruppe oder eine Gruppe, welche zusammen mit dem Sauerstoffatom der Hydroxylgruppe eine Acetalbindung bildet. Als bevorzugte Beispiele für die Tri-(C₁-C₇-kohlenwasserstoff)-silyl-Gruppe lassen sich nennen: eine Trimethylsilyl-Gruppe, eine Triethylsilyl-Gruppe, eine tert-Butyldimethylsilyl-Gruppe und andere Tri-(C₁-C₄-alkyl)-silyl-Gruppen, eine tert-Butyldiphenylsilyl-Gruppe und andere Diphenyl-(C₁-C₄)-alkylsilyl-Gruppen, ein Tribenzylsilyl-Gruppe etc. Als bevorzugte Beispiele für die Gruppe, welche zusammen mit dem Sauerstoffatom der Hydroxylgruppe eine Acetalbindung bildet, lassen sich nennen: die Methoxymethyl-Gruppe, 1-Ethoxyethyl-Gruppe, 2-Methoxy-2-propyl-Gruppe, 2-Ethoxy-2-propyl-Gruppe, (2-Methoxyethoxy)-methyl-Gruppe, Benzyloxymethyl-Gruppe, 2-Tetrahydropyranyl-Gruppe, 2-Tetrahydrofuranyl-Gruppe, 6,6-Dimethyl-3-oxa-2-oxobicyclo-[3.1.0]-hex-4-yl-Gruppe etc. Von diesen sind als R² ein Wasserstoffatom, eine Trimethylsilyl-Gruppe, eine 2-Tetrahydropyranyl-Gruppe und eine tert-Butyldimethylsilyl-Gruppe besonders bevorzugt.
Bei den 7-Thiaprostaglandinen der obigen Formel (I) ist R³ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Vinylgruppe, wobei jedoch von diesen ein Wasserstoffatom und eine Methylgruppe bevorzugt sind.
Bei den 7-Thiaprostaglandinen der obigen Formel (I) ist R⁴ eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₈-Alkyl-Gruppe, eine geradkettige oder verzweigte C₂-C₈-Alkenyl-Gruppe, eine geradkettige oder verzweigte C₂-C₈-Alkynyl-Gruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte C₃-C₁₀-Cycloalkyl-Gruppe oder ferner eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₅-Alkyl-Gruppe, eine C₂-C₅-Alkenyl-Gruppe oder eine C₂-C₅-Alkynyl-Gruppe, substituiert mit einer C₁-C₅-Alkoxyl-Gruppe, einer substituierten oder unsubstituierten aromatischen Gruppe, einer substituierten oder unsubstituierten Phenoxygruppe, einer substituierten oder unsubstituierten C₃-C₁₀-Cycloalkyl-Gruppe oder einer substituierten oder unsubstituierten Heteroring-Gruppe. Als bevorzugte Beispiele für die geradkettige oder verzweigte C₁-C₈-Alkyl-Gruppe lassen sich nennen: eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Butylgruppe, Pentylgruppe, Hexylgruppe, Heptylgruppe, Octylgruppe, eine 1-Methyl-1-butyl-Gruppe, eine 2-Methylhexyl-Gruppe, eine 2-Hexyl-Gruppe und eine 1,1-Dimethylpentyl-Gruppe. Als bevorzugte Beispiel für die geradkettige oder verzweigte C₂-C₈-Alkenyl-Gruppe lassen sich nennen: die Allylgruppe, 3-Butenyl-Gruppe, 2-Butenyl-Gruppe, 4-Pentenyl-Gruppe und 2-Pentenyl-Gruppe. Als bevorzugte Beispiele für die geradkettige oder verzweigte C₂-C₈-Alkynyl-Gruppe lassen sich nennen: die Ethynyl-Gruppe, 2-Propynyl-Gruppe, 1-Propynyl-Gruppe, 2-Butynyl-Gruppe, 3-Butynyl-Gruppe, 3-Hexynyl-Gruppe und 1-Methyl-3-hexynyl-Gruppe. Als bevorzugte Beispiele für die Substituenten der substituierten Phenylgruppe lassen sich die gleichen Substituenten nennen, wie sie als Substituenten für die substituierte Phenylgruppe von R¹ genannt worden sind. Ferner lassen sich als bevorzugte Beispiele für die substituierte oder unsubstituierte C₃-C₇-Cycloalkyl-Gruppe eine Cyclopropyl-Gruppe, Cyclopentyl-Gruppe, Cyclohexyl-Gruppe, Cyclohexenyl-Gruppe, Cycloheptyl-Gruppe, Cyclooctyl-Gruppe, Cyclodecyl-Gruppe etc. nennen. Diese können in einer beliebigen Position mit der C₁-C₅-Alkyl-Gruppe oder der C₁-C₅-Alkoxyl-Gruppe substituiert sein. Als bevorzugte Beispiele für die C₁-C₅-Alkoxyl-Gruppe, welche als Substituent in der geradkettigen oder verzweigten C₁-C₅-Alkyl-Gruppe, C₂-C₅-Alkenyl-Gruppe oder C₂-C₅-Alkynyl-Gruppe, substituiert mit einer C₁-C₅-Alkoxylgruppe, einer substituierten oder unsubstituierten aromatischen Gruppe, einer substituierten oder unsubstituierten Phenoxygruppe, einer substituierten oder unsubstituierten C₃-C₁₀-Cycloalkyl-Gruppe oder einer substituierten oder unsubstituierten Heteroringgruppe verwendet wird, lassen sich nennen: eine Methoxygruppe, Ethoxygruppe, Propoxygruppe, Isopropoxygruppe, Butoxygruppe, tert-Butoxygruppe, Hexyloxygruppe etc. Als bevorzugte Beispiele für die als Substituent verwendete aromatische Gruppe lassen sich nennen: die Phenylgruppe, Naphthylgruppe etc. Als bevorzugte Beispiele für die als Substituent verwendete C₃-C₁₀-Cycloalkyl-Gruppe lassen sich die obenerwähnten bevorzugten Beispiele für die Cycloalkyl-Gruppe für R¹ anführen. Als bevorzugte Beispiele für die als Substituent verwendete Heteroring-Gruppe lassen sich nennen eine Thienylgruppe, Furanylgruppe, Imidazolylgruppe, Pyridylgruppe, Pyradinylgruppe etc. Von diesen Substituenten können die aromatische Gruppe, die Phenoxygruppe oder die Heteroring-Gruppe weiter substituiert sein. In diesem Fall lassen sich als Substituenten die als Substituenten der substituierten Phenylgruppe für R¹ genannten Substituenten nennen. In Bezug auf die Positionen und die Anzahl der Substituenten kann ebenfalls das bezüglich der substituierten Phenylgruppe für R¹ Gesagte Anwendung finden. Als die geradkettige oder verzweigte C₁-C₅-Alkyl-Gruppe, C₂-C₅-Alkenyl-Gruppe und C₂-C₅-Alkynyl-Gruppe lassen sich nennen: eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe, Isobutylgruppe, sec-Butylgruppe, tert-Butylgruppe, Pentylgruppe, Allylgruppe, 3-Butenyl-Gruppe, 2-Butenyl-Gruppe, 4-Pentenyl-Gruppe, 2-Pentenyl-Gruppe, Ethynylgruppe, 2-Propynyl-Gruppe, 1-Propynyl-Gruppe, 2-Butynyl-Gruppe, 3-Butynyl-Gruppe etc. Die obigen Substituenten können an einer beliebigen Position dieser C₁-C₅-Alkyl-Gruppe, C₂-C₅-Alkenyl-Gruppe und C₂-C₅-Alkynyl-Gruppe gebunden sein.
Von diesen sind als R⁴ eine geradkettige oder verzweigte C₃-C₈-Alkyl-Gruppe, eine substituierte oder unsubstituierte C₃-C₁₀-Cycloalkyl-Gruppe und eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₅-Alkyl-Gruppe, substituiert mit einer substituierten oder unsubstituierten aromatischen Gruppe, bevorzugt. Besonders bevorzugt sind eine Pentylgruppe, eine 2-Methylhexyl-Gruppe, eine Cyclohexyl-Gruppe und eine substituierte oder unsubstituierte Benzylgruppe.
Bei den 7-Thiaprostaglandinen der obigen Formel (I) ist W ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Tri-(C₁-C₇-kohlenwasserstoff)-siloxy-Gruppe oder eine eine Acetalbindung bildende Gruppe. Als bevorzugte Beispiele für die Tri-(C₁-C₇-kohlenwasserstoff)-siloxy-Gruppe lassen sich nennen: eine Trimethylsiloxy-Gruppe, Triethylsiloxy-Gruppe, tert-Butyldimethylsiloxy-Gruppe und andere Tri-(C₁-C₇-alkyl)-siloxy-Gruppen, eine tert-Butyldiphenylsiloxy-Gruppe und andere Diphenyl-(C₁-C₄)-alkylsiloxy-Gruppen, eine Tribenzylsiloxy-Gruppe etc. Als bevorzugte Beispiele für die eine Acetalbindung bildende Gruppe seien die Methoxymethyloxy-Gruppe, 1-Ethoxyethyloxy-Gruppe, 2-Methoxy-2-propyloxy-Gruppe, 2-Ethoxy-2-propyloxy-Gruppe, (2-Methoxyethyloxy)-methyloxy-Gruppe, Benzyloxymethyloxy-Gruppe, 2-Tetrahydropyranyloxy-Gruppe, 2-Tetrahydrofuranyloxy-Gruppe, 6,6-Dimethyl-3-oxa-2-oxobicyclo-[3.1.0]-hex-4-yl-oxy-Gruppe etc. genannt. Von diesen sind als W ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-Gruppe, eine Trimethylsiloxyl-Gruppe, eine 2-Tetrahydropyranyloxyl-Gruppe und eine tert-Butyldimethylsiloxyl-Gruppe besonders bevorzugt.
Bei den 7-Thiaprostaglandin der obigen Formel (I) steht Z für CO₂R⁵ oder CONR⁶R⁷, wobei R⁵ folgendes ist: ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₁₀-Alkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C₂-C₁₀-Alkenyl-Gruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte C₃-C₁₀-Cycloalkyl-Gruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-(C₁-C₂)-alkyl-Gruppe oder 1 Äquivalent eines Kations. Als bevorzugte Beispiele für die geradkettige oder verzweigte C₁-C₁₀-Alkylgruppe seien genannt: eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe, Isobutylgruppe, sec-Butylgruppe, tert-Butylgruppe, Pentylgruppe, Isopentylgruppe, Neopentylgruppe, Hexylgruppe, Heptylgruppe, Octylgruppe, Nonylgruppe, Decylgruppe etc. Als bevorzugte Beispiele für die geradkettige oder verzweigte C₂-C₁₀-Alkenyl-Gruppe seien genannt: die Vinylgruppe, Allylgruppe, 3-Butenyl-Gruppe, 2-Butenyl-Gruppe, 4-Pentenyl-Gruppe, 2-Pentenyl-Gruppe, Furanylgruppe (3-Methyl-2-butenyl-Gruppe), 2,4-Hexadienyl-Gruppe, 2,6-Octadienyl-Gruppe, Nerylgruppe, Geranylgruppe, Citronellylgruppe, Farnesylgruppe, Arachidylgruppe etc. Als bevorzugte Beispiele für die substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe lassen sich nennen: ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine C₂-C₇-Acyloxy-Gruppe, eine mit einem Halogenatom substituierbare C₁-C₄-Alkylgruppe, eine mit einem Halogenatom substituierbare C₁-C₄-Alkoxylgruppe, eine Nitrilgruppe, Nitrogruppe, Carboxylgruppe und eine (C₁-C₄-)-Alkoxycarbonyl-Gruppe etc. Als ein bevorzugtes Beispiel für die substituierte oder unsubstituierte C₃-C₁₀-Cycloalkyl-Gruppe seien genannt: eine Cyclopropyl-Gruppe, eine Cyclopentyl-Gruppe, eine Cyclohexyl-Gruppe, eine Cyclohexenyl-Gruppe, eine Cycloheptyl-Gruppe, eine Cyclooctyl-Gruppe, eine Cyclodecyl-Gruppe etc. Als die substituierte oder unsubstituierte Phenyl-(C₁-C₂)-alkyl-Gruppe seien genannt eine Benzylgruppe, substituiert oder unsubstituiert, mit den gleichen Substituenten wie für die obenerwähnte Phenylgruppe, eine α-Phenethyl-Gruppe, eine β-Phenethyl-Gruppe etc. Als bevorzugte Beispiele für das eine Äquivalent eines Kations seien genannt NH₄ ⁺, Tetramethylammonium-, Monomethylammonium-, Dimethylammonium-, Trimethylammonium-, Benzylammonium-, Phenethylammonium-, Morpholinium-Kationen, Monoethanolammonium-, Piperidinium-Kationen und andere Ammonium-Kationen; Na⁺, K⁺ und andere Alkalimetallkationen; 1/2Ca²⁺, 1/2Mg²⁺, 1/2Zn²⁺, 1/3Al³⁺ und andere bivalente oder trivalente Metallkationen etc. Von diesen sind als R² ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₁₀-Alkyl-Gruppe oder eine geradkettige oder verzweigte C₂-C₁₀-Alkenyl-Gruppe bevorzugt. Eine Methylgruppe ist besonders bevorzugt. R⁶ und R⁷ können gleich oder verschieden sein und repräsentieren: ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₅-Alkyl-Gruppe oder eine Gruppe, welche mit dem Stickstoffatom des Amids einen C₄-C₆-Heteroring bildet. Als bevorzugte Beispiele für die geradkettige oder verzweigte C₁-C₅-Alkyl-Gruppe seien die Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe, Isobutylgruppe, sec-Butylgruppe, Pentylgruppe etc. genannt. Als der Heteroring, welcher die Gruppe wird, die zusammen mit dem Stickstoffatom des Amids den C₄-C₆-Heteroring bildet, lassen sich nennen der Pyrrolidin-Ring, der Pyridin-Ring, der Piperadin-Ring, der Morpholin-Ring etc. Von diesen sind R⁵ und R⁶ bevorzugt Wasserstoffatome.
Ferner ist bei der Verbindung gemäß der obigen Formel (I) die Konfiguration des Substituenten, der an den Cyclopentanon-Ring in der Verbindung der obigen Formel (I) gebunden ist, besonders geeignet ein Stereoisomer, insofern, als es die von Prostaglandin E₁ natürlichen Ursprungs abgeleitete Konfiguration aufweist, wobei jedoch in der vorliegenden Erfindung die Enantiomere, d. h. die Stereoisomere der folgenden Formel (I)ent:
worin R¹, R², R³, R⁴, W, X-Y, Z, n und das Symbol -- wie oben definiert sind,
oder Mischungen in beliebigem Verhältnis derselben ebenfalls umfasst sind. Ferner ist das mit OR², R³ und R⁴ substituierte Kohlenstoffatom ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, so dass es zwei Arten von optischen Isomeren gibt. Alle diese optischen Isomere und Mischungen in beliebigem Verhältnis derselben sind umfasst.
Als spezifische bevorzugte Beispiele der 7-Thiaprostaglandine der obigen Formel (I) in Einklang mit der vorliegenden Verbindung lassen sich die folgenden Verbindungen nennen, wobei die Erfindung jedoch nicht auf dieselben begrenzt ist:

01) (11R,12S,13E,15S)-9-Acetoxy-11,15-dihydroxy-7-thiaprosta-8,13-diensäure
02) (11R,12S,13E,15S)-9-Propionyloxy-11,15-dihydroxy-7-thiaprosta-8,13-diensäure
03) (11R,12S,13E,15S)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-7-thiaprosta-8,13-diensäure
04) (11R,12S,13E,15S)-9-Isobutyryloxy-11,15-dihydroxy-7-thiaprosta-8,13-diensäure
05) (11R,12S,13E,15S)-9-Valeryloxy-11,15-dihydroxy-7-thiaprosta-8,13-diensäure
06) (11R,12S,13E,15S)-9-Isovaleryloxy-11,15-dihydroxy-7-thiaprosta-8,13-diensäure
07) (11R,12S,13E,15S)-9-Pivaroyloxy-11,15-dihydroxy-7-thiaprosta-8,13-diensäure
08) (11R,12S,13E,15S)-9-Acryloyloxy-11,15-dihydroxy-7-thiaprosta-8,13-diensäure
09) (11R,12S,13E,15S)-9-Methacryloyloxy-11,15-dihydroxy-7-thiaprosta-8,13-diensäure
10) (11R,12S,13E,15S)-9-Crotonoyloxy-11,15-dihydroxy-7-thiaprosta-8,13-diensäure
11) (11R,12S,13E,15S)-9-Benzoyloxy-11,15-dihydroxy-7-thiaprosta-8,13-diensäure
12) (11R,12S,13E,15S)-9-Naphthoyloxy-11,15-dihydroxy-7-thiaprosta-8,13-diensäure
13) (11R,12S,13E,15S)-9-Toluoyloxy-11,15-dihydroxy-7-thiaprosta-8,13-diensäure
14) (11R,12S,13E,15S)-9-Cyclohexylcarbonyloxy-11,15-dihydroxy-7-thiaprosta-8,13-diensäure
15) (11R,12S,13E,15S,17R)-9-Acetoxy-11,15-dihydroxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-diensäure
16) (11R,12S,13E,15S,17R)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-diensäure
17) (11R,12S,13E,15S,17S)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-diensäure
18) (11R,12S,13E,15S,17R)-9-Isobutyryloxy-11,15-dihydroxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-diensäure
19) (11R,12S,13E,15S,17R)-9-Pivaroyloxy-11,15-dihydroxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-diensäure
20) (11R,12S,13E,15S,17R)-9-Benzoyloxy-11,15-dihydroxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-diensäure
21) (11R,12S,13E,15S)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-15-methyl-7-thiaprosta-8,13-diensäure
22) (11R,12S,13E,15S)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanor-7-thiaprosta-8,13-diensäure
23) (11R,12S,13E,15S)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-7-thiaprosta-8,13-diensäure
24) (11R,12S,13E,15R)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-7-thiaprosta-8,13-diensäure
25) (11R,12S,13E,15R)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-15-phenyl-16,17,18,19,20-pentanor-7-thiaprosta-8,13-diensäure
26) (11R,12S,13E,15S)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-cyclohexyl-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-diensäure
27) (11R,12S,13E,15R)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-cyclohexyl-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-diensäure
28) (11R,12S,13E,15S)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-diensäure
29) (11R,12S,13E,15R)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-diensäure
30) (11R,12S,13E,15S)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-7-thiaprosta-8,13-diensäure
31) (11R,12S,13E,15S)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-18-phenyl-19,20-dinor-7-thiaprosta-8,13-diensäure
32) (11R,12S,13E,15R)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-18-phenyl-19,20-dinor-7-thiaprosta-8,13-diensäure
33) (11R,12S,13E,15S)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-19-phenyl-20-nor-7-thiaprosta-8,13-diensäure
34) (11R,12S,13E,15R)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-19-phenyl-20-nor-7-thiaprosta-8,13-diensäure
35) (11R,12S,13E,15S)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-16,16-diphenyl-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-diensäure
36) (11R,12S,13E,15R)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-16,16-diphenyl-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-diensäure
37) (11R,12S,13E,15S,16S)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-phenyl-18,19,20-trinor-7-thiaprosta-8,13-diensäure
38) (11R,12S,13E,15S,16R)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-phenyl-18,19,20-trinor-7-thiaprosta-8,13-diensäure
39) (11R,12S,13E,15R,16S)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-phenyl-18,19,20-trinor-7-thiaprosta-8,13-diensäure
40) (11R,12S,13E,15R,16R)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-phenyl-18,19,20-trinor-7-thiaprosta-8,13-diensäure
41) (11R,12S,13E,15S)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-phenyl-16-methyl-18,19,20-trinor-7-thiaprosta-8,13-diensäure
42) (11R,12S,13E,15R)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-phenyl-16-methyl-18,19,20-trinor-7-thiaprosta-8,13-diensäure
43) (11R,12S,13E,15S)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-paratolyl-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-diensäure
44) (11R,12S,13E,15R)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-paratolyl-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-diensäure
45) (11R,12S,13E,15S)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-metatolyl-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-diensäure
46) (11R,12S,13E,15S)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-orthotolyl-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-diensäure
47) (11R,12S,13E,15S)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-naphthyl-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-diensäure
48) (11R,12S,13E,15S)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-(2-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-diensäure
49) (11R,12S,13E,15S)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-(3-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-diensäure
50) (11R,12S,13E,15S)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-(4-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-diensäure
51) (11R,12S,13E,15S)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-(3-nitrophenyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-diensäure
52) (11R,12S,13E,15S)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-(4-nitrophenyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-diensäure
53) (11R,12S,13E,15S)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-(3-methoxyphenyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-diensäure
54) (11R,12S,13E,15S)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-(4-methoxyphenyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-diensäure
55) (11R,12S,13E,15S)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-(3-methoxycarbonylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-diensäure
56) (11R,12S,13E,15S)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-(4-methoxycarbonylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-diensäure
57) (11R,12S,13E,15S)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-(6-chlor-metatolyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-diensäure
58) (11R,12S,13E,15S)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-(3-methyl-5-propylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-diensäure
59) (11R,12S,13E,15S)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-(3,5-dimethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-diensäure
60) (11R,12S,13E,15S)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-(3-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-diensäure
61) (11R,12S,13E,15S)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-(2-fluoro-3-methoxyphenyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-diensäure
62) (11R,12S,13E,15S)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-(2-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-diensäure
63) (11R,12S,13E,15S)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-diensäure
64) (11R,12S,13E,15S)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-18-oxa-7-thiaprosta-8,13-diensäure
65) (11R,12S,13E,15S)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-furyl-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-diensäure
66) (11R,12S,13E,15S)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-thienyl-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-diensäure
67) (11R,12S,13E,15S)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-(3-thienyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-diensäure
68) (11R,12S,13E,15S)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-pyrrolyl-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-diensäure
69) (11R,12S,13E,15S)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-pyridyl-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-diensäure
70) (11R,12S,13E,15S)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-diensäure
71) (11R,12S,13E,15S)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-17-methyl-19,20-dinor-7-thiaprosta-8,13-diensäure
72) (11R,12S,13E,15R)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-17-methyl-19,20-dinor-7-thiaprosta-8,13-diensäure
73) (11R,12S,13E,15R)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-16,16,20-trimethyl-7-thiaprosta-8,13-diensäure
74) (11R,12S,13E,15S)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-7-thiaprosta-8,13-dien-18-in-säure
75) (11R,12S,13E,15S)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-16,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dien-18-in-säure
76) (11R,12S,13E,16S)-9-Butyryloxy-11,16-dihydroxy-7-thiaprosta-8,13-diensäure
77) (11R,12S,13E,16S)-9-Butyryloxy-11,16-dihydroxy-16-methyl-7-thiaprasta-8,13-diensäure
78) (11R,12S,13E,15S)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-3-oxa-7-thiaprosta-8,13-diensäure
79) (11R,12S,13E,15S,17R)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-17,20-dimethyl-3-oxa-7-thiaprosta-8,13-diensäure
80) (11R,12S,13E,15S)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-3-oxa-7-thiaprosta-8,13-diensäure
81) (2E,11R,12S,13E,15S)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-7-thiaprosta-2,8,13-triensäure
82) (2E,11R,12S,13E,15S,17R)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-2,8,13-triensäure
83) (11R,12S,15S)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-7-thia-8-prostensäure
84) (11R,12S,13E,15S)-9-(N-Benzyloxycarbonylphenylalanyloxy)-11,15-dihydroxy-7-thiaprosta-8,13-diensäure
85) (11R,12S,13E,15S)-9-(5-(4-Chlorphenoxy)-1,1-dimethylpentyryloxy)-11,15-dihydroxy-7-thiaprosta-8,13-diensäure
86) (12S,13E,15S)-9-Butyryloxy-15-hydroxy-7-thiaprosta-8,13-diensäure
87) (12S,13E,15S,17R)-9-Butyryloxy-15-hydroxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-diensäure
88) Enantiomere der Verbindungen 01) bis 87)
89) Methylester der Verbindungen 01) bis 88)
90) Ethylester der Verbindungen 01) bis 88)
91) Butylester der Verbindungen 01) bis 88)
92) Allylester der Verbindungen 01) bis 88)
93) Benzylester der Verbindungen 01) bis 88)
94) Natriumsalze der Verbindungen 01) bis 88)
95) eine Verbindung der Verbindungen 01) bis 88), bei der die Carbonsäure in der Position 1 ein Amid ist
96) eine Verbindung der Verbindungen 01) bis 88), bei der die Carbonsäure in der Position 1 Dimethylamid ist
97) eine Verbindung der Verbindungen 01) bis 88), bei der die Carbonsäure in der Position 1 Diethylamid ist
98) ein Ether der Verbindungen 01) bis 88), wobei die Hydroxylgruppe (Position 11 und Position 15 oder Position 16) durch eine tert-Butyldimethylsilyl-Gruppe und/oder Trimethylsilyl-Gruppe und/oder 2-Tetrahydropyranyl-Gruppe geschützt ist.

Ferner lassen sich beispielhaft nennen optische Isomere des Teils der Hydroxyl-Gruppe (Position 15 oder Position 16) der ω-Kette der Verbindungen 01) bis 88) und alle Enantiomere derselben.
Ferner umfasst die vorliegende Erfindung auch die Herstellung der erfindungsgemäßen 7-Thiaprostaglandine gemäß der obigen Formel (I). Im Einzelnen erzeugt das Verfahren die Verbindung der obigen Formel (I) durch Reagierenlassen einer Organolithium-Verbindung oder Organozinn-Verbindung der Formel (II):
worin R³, R⁴, n und das Symbol -- wie oben definiert sind und worin R²¹ eine Tri-(C₁-C₇-kohlenwasserstoff)-silyl-Gruppe ist oder eine Gruppe, welche zusammen mit dem Sauerstoffatom der Hydroxylgruppe eine Acetalbindung bildet, worin M ein Lithium-Atom oder eine Tri-(C₁-C₆-kohlenwasserstoff)-stannyl-Gruppe ist,
mit einem Organokupfer-Reagens, erzeugt aus CuQ worin Q ein Halogen-Atom, eine Cyanogruppe, eine Phenylthio-Gruppe, eine 1-Pentynyl-Gruppe oder eine 1-Hexynyl-Gruppe ist,
mit 2-Organothio-2-cyclopentenonen der Formel (III):
worin X-Y wie oben definiert ist, worin W' ein Wasserstoffatom, eine Tri-(C₁-C₇-kohlenwasserstoff)-siloxy-Gruppe oder eine eine Acetalbindung bildende Gruppe ist, worin Z' CΟ₂R⁵¹ ist, wobei R⁵¹ eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₁₀-Alkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C₂-C₁₀-Alkenylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte C₃-C₁₀-Cycloalkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-(C₁-C₂)-alkyl-Gruppe ist,
oder deren Enantiomeren oder Mischungen derselben in einem beliebigen Verhältnis, gefolgt von Reagierenlassen mit einem Säureanhydrid oder einem Säurehalogenid oder einem gemischten Säureanhydrid, repräsentiert z. B. durch: (R¹CO)₂O worin R¹ wie oben definiert ist, oder R¹COCl worin R¹ wie oben definiert ist, oder mit der folgenden Formel (IV):
worin R¹ wie oben definiert ist,
und, optional, Durchführen einer Schutzgruppenentfernung und/oder einer Hydrolyse und/oder einer salzbildenden Reaktion.
Das Verfahren zur Synthese der erfindungsgemäßen 7-Thiaprostaglandine ist nachfolgend illustriert. Schema 1
worin R¹, R²¹, R³, R⁴, M, Q, W, W', X-Y, Z, Z', n und das Symbol -- wie oben definiert sind.
Die 2-Organolithio-2-cyclopentenone der Formel (III) können nach bekannten Verfahren erhalten werden [Offenlegungsschrift der japanischen Patentanmeldung (Kokai) Nr. 60-185761].
In dem Schema 1 läuft bei Verwendung eines Racemat als Ausgangsmaterial die Synthese stereospezifisch ab als eine Mischung des mittleren Zwischenpro duktes wie in Schema 1 gezeigt und deren Enantiomeren, so dass, wenn die Verbindung der obigen Formel (II) oder der obigen Formel (IV) optische Aktivität aufweist, es möglich ist, das einzelne Stereoisomer als ein reines Produkt durch Abtrennung in einer geeigneten Stufe zu isolieren.
Bei der Konjugatadditionsreaktion des ersten Schrittes des erfindungsgemäßen Verfahrens (Schema 1) läuft bei Verwendung einer trivalenten organischen Phosphorverbindung, z. B. Trialkylphosphin (beispielsweise Triethylphosphin, Tributylphosphin etc.), Trialkylphosphit (z. B. Trimethylphosphit, Triethylphosphit, Triisobutylphosphit, Tributylphosphit etc), Hexamethylphosphortriamid, Triphenylphosphine etc., zusammen mit der Organokupferverbindung die Konjugatadditionsreaktion gleichmäßig ab. Im Besonderen werden Tributylphosphin und Hexamethylphosphortriamid mit Vorzug verwendet.
Das erfindungsgemäße Verfahren (Schema 1) wird durchgeführt durch Reagierenlassen der Organolithium-Verbindung oder der Organozinn-Verbindung der obigen Formel (II), der aus CuQ (wobei Q wie oben definiert ist) erzeugten Organokupfer-Verbindung und der 2-Organolithio-2-cyclopentenone der obigen Formel (III) in Gegenwart eines aprotischen inerten organischen Lösemittels, gefolgt von Reagierenlassen mit einem Säureanhydrid, einem Säurechlorid oder einem gemischten Säureanhydrid.
Die 2-Organolithio-2-cyclopentenone und die Organokupfer-Verbindung können stöchiometrisch äquimolar reagieren, normalerweise werden jedoch 0,5 bis 5,0 mol, bevorzugt 0,8 bis 2,0 mol, besonders bevorzugt 1,0 bis 1,5 mol einer Organokupfer-Verbindung verwendet, bezogen auf 1 mol der 2-Organolithio-2-cyclopentenone.
Der Reaktionstemperaturbereich der Konjugatadditionsreaktion der 2-Organolithio-2-cyclopentenone und der Organokupfer-Verbindung liegt bei ca. –100°C bis 50°C, besonders bevorzugt ca. –78°C bis 0°C. Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur, normalerweise ist es jedoch ausreichend, wenn die Reaktion bei –78°C bis –20°C für ca. 1 Stunde durchgeführt wird.
Ferner können das Reaktionszwischenprodukt, welches aus der Konjugatadditionsreaktion zwischen den 2-Organolithio-2-cyclopentenonen und der Organokupfer-Verbindung erhalten wird, und das Säureanhydrid, das Säurechlorid oder das gemischte Säureanhydrid stöchiometrisch äquimolar reagieren gelassen werden; normalerweise wird die Reaktion aber mit einem Überschuss an Säureanhydrid, Säurechlorid oder gemischtem Säureanhydrid durchgeführt. Das heißt, die Reaktion wird unter Verwendung von 1,0 bis 10,0 mol, bevorzugt 2,0 bis 5,0 mol, des Säureanhydrids, des Säurechlorids oder des gemischten Säureanhydrids, bezogen auf 1 mol der 2-Organolithio-2-cyclopentenone, durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur der Reaktion des Reaktionszwischenproduktes, welches aus der Konjugatadditionsreaktion der 2-Organolithio-2-cyclopentenone und der Organokupfer-Verbindung erhalten wird, mit dem Säureanhydrid, dem Säurechlorid oder dem gemischten Säureanhydrid beträgt ca. –30°C bis 50°C, besonders bevorzugt ca. –20°C bis 30°C. Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur, normalerweise ist es jedoch ausreichend, wenn die Reaktion bei 0°C bis 20°C für ca. 15 Minuten durchgeführt wird.
Die Reaktion wird in Gegenwart eines organischen Lösemittels durchgeführt. Ein inertes, aprotisches, organisches Lösemittel, welches bei der Reaktionstemperatur flüssig ist und nicht mit den an der Reaktion beteiligten Reagenzien in Reaktion tritt, kann verwendet werden. Als das aprotische inerte organische Lösemittel lassen sich beispielhaft nennen: Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan oder andere gesättigte Kohlenwasserstoffe, Benzol, Toluol, Xylol oder andere aromatische Kohlenwasserstoffe, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, Diethylenglycoldimethylether oder andere Lösemittel vom Ether-Typ und ferner Hexamethylphosphamid (HMP), N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid (DMA), Dimethylsulfoxid (DMSO), Sulfolan, N-Methylpyrrolidon und andere sogenannte aprotische polare Lösemittel. Ferner können Mischungen von zwei oder mehr Arten von Lösemitteln verwendet werden. Ferner kann als das erotische inerte organische Lösemittel das gleiche inerte Lösemittel verwendet werden, welches für die Herstellung der Organokupfer-Verbindung benutzt wird, d. h., in diesem Fall kann die Reaktion durchgeführt werden durch Zugabe von 2-Organolithio-2-cyclopentenonen zu dem Reaktionssystem zur Herstellung der Organokupfer-Verbindung. Die Einsatzmenge des organischen Lösemittels sollte hinreichend sein, um die Reaktion gleichmäßig ablaufen zu lassen. Normalerweise kann das 1- bis 100fache Volumen des Ausgangsmaterials, bevorzugt das 2- bis 20fache Volumen verwendet werden.
Die trivalente organische Phosphorverbindung kann zum Zeitpunkt der Herstellung der Organokupfer-Verbindung wie oben erwähnt vorliegen. Ferner kann die Reaktion durchgeführt werden durch Zugabe der 2-Organolithio-2-cyclopentenone zu dem System.
So können von den Verbindungen der Formel (I) diejenigen erhalten werden, welche eine geschützte Hydroxylgruppe aufweisen und worin Z ein Ester ist. Das erfindungsgemäße Herstellverfahren verwendet eine Reaktion, welche stereospezifisch abläuft, so dass eine Verbindung mit der Konfiguration der Formel (I) aus einem Ausgangsmaterial mit der Konfiguration der obigen Formel (III) erhalten wird und ein Enantiomer der Formel (I) der Formel (I)ent aus dem Enantiomer der obigen Formel (III) erhalten wird.
Nach der Reaktion wird das resultierende Produkt aus der Reaktionslösung abgetrennt und auf üblichem Wege aufbereitet. Beispielhafte Verfahren sind Extraktion, Waschen, Chromatographieren oder Kombinationen hiervon.
Ferner kann die so erhaltene Verbindung, welche die geschützte Hydroxyl-Gruppe aufweist und worin Z ein Ester ist, nach Bedarf einer Schutzgruppenentfernung, einer Hydrolyse oder einer salzbildenden Reaktion unterworfen werden.
Wenn Z ein Allylester (R⁵¹ = Allyl) ist, kann eine Hydrolyse-Reaktion mit einem Palladium-Katalysator und Ameisensäure oder einem Ameisensäuresalz verwendet werden, um den Allylester in eine Carbonsäure umzuwandeln (R⁵¹ = H). Die so erhaltene Carbonsäure kann ferner durch Veresterung oder Amidierung zu einem weiteren Substituenten konvertiert werden.
Bei der Hydrolyse-Reaktion eines Allylesters mit einem Palladium-Katalysator in Einklang mit der vorliegenden Erfindung kann als der Palladium-Katalysator ein nullwertiger und zweiwertiger Komplex verwendet werden. Beispielhaft lassen sich nennen Tris-(dibenzylidenaceton)-dipalladium(0), Bis-[1,2-bis-(diphenylphosphino)-ethan]-palladium(0), Tetrakistriphenylphosphinpalladium(II), Palladiumacetat, Bistriphenylphosphinpalladium(II)-acetat etc.
Um die zur Beendigung der Reaktion erforderliche Menge an Palladiumkomplex zu reduzieren, kann in manchen Fällen ein Ligand des Phosphins etc. zu dem Reaktionssystem hinzugefügt werden. Im Besonderen wird bei Verwendung eines Palladiumkomplexes ohne Phosphin-Ligand in dem Komplex, z. B. Tris-(dibenzylidenaceton)-dipalladium(0) oder Palladiumacetat, in vielen Fällen die Reaktion durchgeführt durch Zugabe eines Liganden zu dem Reaktionssystem. Als der hinzugefügte Ligand lassen sich beispielhaft nennen: Triphenylphosphin, Diphenylphosphinoethan, Tributylphosphin, Triethylphosphin, Triethylphosphit etc. Die Einsatzmenge an Palladiumkomplex für die Reaktion beträgt 0,1 bis 50 mol-% des Allylesters des Substrates. Wenn ein Ligand hinzugefügt wird, beträgt die zugesetzte Menge ca. 0,2 bis 8 Äquivalente, bezogen auf das Palladium.
Die Hydrolysereaktion des Allylesters wird in Gegenwart eines organischen Lösemittels durchgeführt. Ein inertes aprotisches organisches Lösemittel, welches bei der Reaktionstemperatur flüssig ist und welches nicht mit den an der Reaktion beteiligten Reagenzien in Reaktion tritt, kann verwendet werden. Als das aprotische inerte organische Lösemittel können beispielsweise Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan oder andere gesättigte Kohlenwasserstoffe, Benzol, Toluol, Xylol oder andere aromatische Kohlenwasserstoffe, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, Diethylenglycoldimethylether oder andere Lösemittel vom Ether-Typ und ferner Hexamethylphosphamid (HMP), N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid (DMA), Dimethylsulfoxid (DMSO), Sulfolan, N-Methylpyrrolidon und andere sogenannte aprotische polare Lösemittel verwendet werden. Ferner können Mischungen von zwei oder mehr Arten von Lösemitteln verwendet werden. Die Einsatzmenge des organischen Lösemittels sollte hinreichend sein, um die Reaktion gleichmäßig ablau fen zu lassen. Normalerweise kann das 1- bis 100fache Volumen des Materials, bevorzugt das 2- bis 20fache Volumen verwendet werden.
Die Hydrolyse-Reaktion des Allylesters benutzt Ameisensäure als Wasserstoffquelle. Zwar ist stöchiometrisch eine äquimolare Menge bezogen auf den Allylester des Substrates ausreichend, in der Praxis werden jedoch 0,5 bis 10,0 Äquivalente Ameisensäure verwendet. Bevorzugt werden 1,0 bis 5,0 Äquivalente verwendet. In realen Experimenten wurden bei Verwendung von Ameisensäure kommerziell erhältliche Ammoniumsalze als solche verwendet oder es wurde Ameisensäure gelöst in einem Lösemittel, dem Triethylamin oder eine andere Base zur Kontrolle der Acidität zugesetzt worden war, verwendet. Die Base wird im Wesentlichen in einer äquimolaren Menge bezogen auf die Ameisensäure eingesetzt, so dass das Reaktionssystem neutral wird; hinsichtlich Säureresistenz und Basenresistenz des Reaktionssubstrates müssen die Bedingungen aber nicht unbedingt neutral sein, solange die Verbindung keine Zersetzung erfährt.
Die Reaktionstemperatur der Hydrolysereaktion des Allylesters beträgt ca. 0 bis 100°C, bevorzugt 15 bis 70°C.
So können also von den Verbindungen der Formel (I) diejenigen erhalten werden, welche eine geschützte Hydroxylgruppe enthalten und worin Z eine Carbonsäure ist.
Nach der Reaktion wird das resultierende Produkt von der Reaktionslösung getrennt und durch Maßnahmen, wie die Entfernung des Katalysators durch Florisil- oder Celite-Filtration, Extraktion, Waschen und Chromatographie, gereinigt.
Die hier erhaltene Verbindung, worin Z eine Carbonsäure ist, kann ferner optional behandelt werden, um ein Ester oder Amido der Carbonsäure zu bilden oder um den Schutz der Hydroxylgruppe zu entfernen etc.
Die Veresterung und Amidierung des Carbonsäureteils kann mit gewöhnlichen chemischen Reaktionen durchgeführt werden.
Die Entfernung der Schutzgruppen (W' und/oder R²¹) der Hydroxylgruppe der Verbindung wird geeignet durchgeführt, wenn die Schutzgruppe eine Acetalbindung mit dem Sauerstoffatom der Hydroxylgruppe bildet, z. B. durch Verwendung von Essigsäure, eines Pyridinium-p-toluolsulfonats oder eines positiven Ionenaustauscherharzes als Katalysator und durch Verwendung von z. B. Wasser, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Acetonitril etc. als Reaktionslösemittel. Die Reaktion wird normalerweise in einem Temperaturbereich von ca. –78°C bis 50°C für 10 Minuten bis 3 Tage durchgeführt. Ferner, wenn die Schutzgruppe eine Tri-(C₁-C₇-kohlenwasserstoff)-silyl-Gruppe ist, wird die Reaktion durchgeführt unter Verwendung von z. B. Essigsäure, Pyridinium-p-toluolsulfonat, Tetrabutylammoniumfluorid, Cäsiumfluorid, Hydrogenfluorid, Hydrogenfluoridpyridin etc. als Katalysator in der obenerwähnten Reaktionslösung bei der gleichen Temperatur und für die gleiche Zeitspanne.
Im Falle einer Verbindung mit einer höheren Wasserlöslichkeit nach Entfernung der Schutzgruppe der Hydroxylgruppe kann die Hydrolysereaktion des Esters der Verbindung, worin Z ein Ester ist, z. B. durchgeführt werden mit Lipase, Esterase und anderen Enzymen in Wasser oder einem wasserhaltigen Lösemittel in einem Temperaturbereich von ca. –10°C bis 60°C für 10 Minuten bis 24 Stunden. Jedoch wird der Enolester in der Position 9 unter diesen Bedingungen hydrolysiert, so dass es wünschenswert ist, den Fortschritt der Reaktion häufig zu kontrollieren und, sobald der Enolester in der 9-Position zu hydrolysieren beginnt, die Reaktion anzuhalten, ohne den Abschluss der Entfernung der Schutzgruppe (R⁵) der 1-Position-Carboxylgruppe abzuwarten, um die gewünschten 7-Thiaprostaglandine zu erhalten. Angemerkt sei, dass es, wenn Z ein Allylester ist (R⁵¹ = Allyl) – wie oben erwähnt – möglich ist, die Schutzgruppe (R⁵¹) durch eine Hydrolysereaktion unter Verwendung eines Palladium-Katalysators zu entfernen, selbst bei einer Verbindung, bei der die Schutzgruppe der Hydroxylgruppe entfernt worden ist.
Erfindungsgemäß kann die durch die Hydrolysereaktion auf obigem Wege erhaltene Verbindung mit der Carboxylgruppe, falls gewünscht, ferner einer salzbildenden Reaktion unterworfen werden, um ein korrespondierendes Carbonsäuresalz zu erhalten. Die salzbildende Reaktion wird durchgeführt, indem eine Neutralisierungsreaktion nach einem üblichen Verfahren mit Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid oder anderen basischen Verbindungen oder Ammoniak, Trimethylamin, Monoethanolamin oder Morpholin in im wesentlichen gleicher Menge wie die Carbonsäure herbeigeführt wird.
Ferner kann von den erfindungsgemäßen 7-Thiaprostaglandinen gemäß der obigen Formel (I) die Verbindung, worin n gleich 0 ist, worin R² und R³ Wasserstoffatome sind und worin das Symbol -- eine Doppelbindung bedeutet, nach einem Verfahren hergestellt werden, welches von dem obenerwähnten Herstellverfahren (Schema 1) verschieden ist. Dieses Herstellverfahren ist ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst. Dieses Herstellverfahren besteht darin, ein gemeinsames Zwischenprodukt, weiches die ω-Kette bis zur Position 14 enthält, vorab herzustellen und schließlich den ω-Kettenteil einschließlich der Hydroxylgruppe von der Position 15 an einzuführen.
Dies ist ein Verfahren zum Synthetisieren von Enolester-Derivaten von Prostaglandinen E₁ durch geeignetes Kombinieren von

1) einer Reaktion, bei der nur eine der beiden Stannylgruppen des trans-1,2-Bis-(tributylstannyl)-ethylens in ein Cuprat überführt wird durch die Verwendung von Cyanocupraten höherer Ordnung und eine 1,4-Konjugataddition bewirkt wird,
2) einer Reaktion zum Synthetisieren von Enolester-Derivaten von Prostaglandinen durch Löschen durch Zugabe eines Säureanhydrids oder eines Säurechlorids zu der Reaktionsmischung der Enolatanionen nach der 1,4-Konjugataddition,
3) einer Reaktion zum Ableiten eines Halogenolefins aus der Stannylgruppe des Vinylstannans mit einem Halogen unter Erhaltung der Konfiguration und
4) einer Reaktion zum Koppeln des Alkenylhalogenids und Aldehyds unter Verwendung von Chrom(II)-chlorid (CrCl₂). Im Besonderen ist dieses Verfahren für die Konversion der ω-Kette der Prostaglandine geeignet. Es sei angemerkt, das diese Herstellverfahren auch für die Synthese von Prostaglandinen E₁ mit 7-Positionen von Methylen (A = -(CH₂-) verwendet werden kann. Das heißt, es ist dies ein Verfahren zum Bewirken einer Reaktion des trans-1,2-Bis-(trialkylstannyl)-ethylens oder des trans-1,2-Bis-(triphenylstannyl)-ethylens der folgenden Formel (V):
worin P eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe ist, und einer Organokupfer-Verbindung, erzeugt aus CuQ worin Q ein Halogen-Atom, eine Cyanogruppe, eine Phenylthio-Gruppe, eine 1-Pentynyl-Gruppe oder eine 1-Hexynyl-Gruppe ist, und einer geradkettigen oder verzweigten C₁-C₄-Alkyllithium-Verbindung, und 2-Organolithio-2-cyclopentenonen der folgenden Formel (VI):
worin A ein zweiwertiges Schwefelatom oder Methylen ist, worin W', X-Y und Z' wie oben definiert sind, oder deren Enantiomeren oder Mischungen derselben in einem beliebigen Verhältnis, gefolgt von Reagierenlassen mit einem Säureanhydrid oder einem Säurehalogenid, repräsentiert durch (R¹CO)₂O worin R¹ wie oben definiert ist, oder R¹COCl worin R¹ wie oben definiert ist, um die Vinylstannyl-Verbindung der Formel (VII) zu synthetisieren:
worin A, R¹, P, W', X-Y und Z' wie oben definiert sind, gefolgt von Reagierenlassen dieser Verbindung mit dem Halogenmolekül von B₂ worin B ein Iodatom oder Bromatom ist, um die Halogenolefin-Verbindung der Formel (VIII) abzuleiten:
worin A, B, R¹, W', X-Y und Z' wie oben definiert sind, ferner gefolgt von Reagierenlassen dieser Verbindung mit den Aldehyden der Formel (IX):
worin R⁴ wie oben definiert ist, in Gegenwart von CrCl₂, und, nach Bedarf, Entfernen der Schutzgruppe und/oder Durchführen einer Hydrolyse und/oder einer salzbildenden Reaktion, um die Prostaglandine der Formel (X) zu erzeugen:
worin A, R¹, R⁴, W, X-Y und Z' wie oben definiert sind.

Das Verfahren zur Synthese der Prostaglandine in Einklang mit der vorliegenden Erfindung ist nachfolgend illustriert: Schema 2
worin A, R¹, R⁴, P, Q, W, W', X-Y und Z' wie oben definiert sind.
Bei dem Syntheseverfahren nach diesem Schema 2 ist "P" in dem trans-1,2-Bis-(trialkylstannyl)-ethylen oder trans-1,2-Bis-(triphenylstannyl)-ethylen der obigen Formel (V) eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkyl-Gruppe oder -Phenyl-Gruppe. Als bevorzugte Beispiele für die geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkyl-Gruppe lassen sich nennen: eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe, Isobutylgruppe, sec-Butylgruppe, tert-Butylgruppe etc. Von diesen ist eine Butylgruppe besonders bevorzugt.
In CuQ der obigen Formel steht Q für ein Halogenatom, eine Cyano-Gruppe, eine Phenylthio-Gruppe, eine 1-Pentynyl-Gruppe oder eine 1-Hexynyl-Gruppe. Von diesen ist eine Cyano-Gruppe als Q besonders bevorzugt. Eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₄-Alkyllithium-Verbindung bedeutet zum Beispiel n-Butyllithium, tert-Butyllithium etc. Normalerweise werden 1,0 bis 3,0 Äquivalente bezogen auf CuQ verwendet, um das Organokupfer-Reagens herzustellen. Im Einzelnen kommen bei der Herstellung von Cyanocupraten höherer Ordnung mit CuCN bevorzugt 1,8 bis 2,2 Äquivalente zur Verwendung. Andererseits ist es auch möglich, eine Reaktion von 0,3 bis 0,6 Äquivalenten, bevorzugt 0,5 Äquivalenten von einer Alkyllithium-Verbindung mit dem Bis-stannylethylen zu bewirken, um eine Monolithio-Verbindung herzustellen, gefolgt von einer Reaktion von 0,5 bis 2,0 Äquivalenten von CuQ, bevorzugt 1,0 bis 1,3 Äquivalenten, um ein Organocyanocuprat zur Verwendung herzustellen. Das Organocyanocuprat wird normalerweise in einem Temperaturbereich von ca. –100°C bis 50°C, besonders bevorzugt in einem Bereich von ca. –78 bis 30°C verwendet. Die Reaktionszeit variiert je nach Reaktionstemperatur; normalerweise ist es jedoch ausreichend, die Reaktion bei –78°C bis 30°C für ca. 2 Stunden durchzuführen.
Der erste Schritt des erfindungsgemäßen Herstellverfahrens (Schema 2) wird durchgeführt durch Reagierenlassen des aus der obigen Organolithium-Verbindung erhaltenen Organocyanocuprats CuQ (wobei Q wie oben definiert ist), des trans-1,2-Bis-(trialkylstannyl)-ethylens oder des trans-1,2-Bis-(triphenylstannyl)-ethylens mit den 2-substituierten 2-Cyclopentenonen der obigen Formel (VI) in Gegenwart eines aprotischen inerten organischen Lösemittels, gefolgt von Reagierenlassen mit einem Säureanhydrid oder einem Säurechlorid.
Es sei angemerkt, dass das Verfahren zur Synthese der Verbindung der Formel (VI) beispielsweise bei Tanaka et al., Chem. Pharm. Bull. 33, 2356–2385 (1985), beschrieben ist.
In der obigen Formel (VI) steht A für ein zweiwertiges Schwefelatom oder eine Methylengruppe. Bevorzugt ist A ein zweiwertiges Schwefelatom.
Bei der Konjugatadditionsreaktion des ersten Schrittes des erfindungsgemäßen Verfahrens (Schema 2) läuft bei Verwendung einer trivalenten Organophosphorverbindung, z. B. Trialkylphosphin (beispielsweise Triethylphosphin, Tributylphosphin etc.), Trialkylphosphit (z. B. Trimethylphosphit, Triethylphosphit, Triisobutylphosphit, Tributylphosphit etc), Hexamethylphosphortriamid, Triphenylphosphine etc., zusammen mit der Organokupferverbindung die Konjugatadditionsreaktion manchmal gleichmäßig ab. Im Besonderen werden Tributylphosphin und Hexamethylphosphortriamid mit Vorzug verwendet.
Die 2-substituierten 2-Cyclopentenone und die Organokupfer-Verbindung der obigen Formel (VI) können stöchiometrisch äquimolar reagieren, normalerweise werden jedoch 0,5 bis 5,0 mol, bevorzugt 0,8 bis 2,0 mol, besonders bevorzugt 1,0 bis 1,5 mol der Organokupfer-Verbindung verwendet, bezogen auf 1 mol der 2-substituierten 2-Cyclopentenone.
Die Reaktionstemperatur der Konjugatadditionsreaktion der eingesetzten 2-substituierten 2-Cyclopentenone und Organokupfer-Verbindung ist in einem Temperaturbereich von ca. –100°C bis 50°C, besonders bevorzugt ca. –78°C bis 0°C angesiedelt. Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur, normalerweise ist es jedoch ausreichend, wenn die Reaktion bei –78°C bis –20°C für ca. 1 Stunde durchgeführt wird.
Ferner kann das Reaktionszwischenprodukt, welches aus der Konjugatadditionsreaktion der 2-substituierten 2-Cyclopentenone und der Organokupfer-Verbindung erhalten wird, stöchiometrisch äquimolar mit dem Säureanhydrid oder Säurechlorid reagieren gelassen werden; normalerweise wird die Reaktion aber mit einem Überschuss an Säureanhydrid oder Säurechlorid durchge führt. Das heißt, die Reaktion wird unter Verwendung von 1,0 bis 10,0 Äquivalenten, bevorzugt 2,0 bis 5,0 Äquivalenten des Säureanhydrids oder Säurechlorids, bezogen auf die 2-substituierten 2-Cyclopentenone, durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur der Reaktion des Reaktionszwischenproduktes, welches aus der Konjugatadditionsreaktion zwischen den 2-substituierten 2-Cyclopentenonen und der Organokupfer-Verbindung erhalten wird, mit dem Säureanhydrid oder Säurechlorid liegt in einem Temperaturbereich von ca. –30°C bis 50°C, besonders bevorzugt ca. –20°C bis 30°C. Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur, normalerweise ist es jedoch ausreichend, wenn die Reaktion bei 0°C bis 20°C für ca. 15 Minuten durchgeführt wird.
Der erste Schritt des Syntheseverfahrens nach Schema 2 wird in Gegenwart eines organischen Lösemittels durchgeführt. Ein inertes, aprotisches, organisches Lösemittel, welches bei der Reaktionstemperatur flüssig ist und welches nicht mit den an der Reaktion beteiligten Reagenzien in Reaktion tritt, kann verwendet werden.
Als das aprotische inerte organische Lösemittel lassen sich beispielhaft nennen: Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan oder andere gesättigte Kohlenwasserstoffe, Benzol, Toluol, Xylol oder andere aromatische Kohlenwasserstoffe, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, Diethylenglycoldimethylether oder andere Lösemittel vom Ether-Typ und ferner Hexamethylphosphamid (HMP), N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid (DMA), Dimethylsulfoxid (DMSO), Sulfolan, N-Methylpyrrolidon und andere sogenannte aprotische polare Lösemittel. Ferner können Mischungen von zwei oder mehr Arten von Lösemitteln verwendet werden. Ferner kann als das aprotische inerte organische Lösemittel das gleiche inerte Lösemittel verwendet werden, welches für die Herstellung der Organokupfer-Verbindung benutzt wird, d. h., in diesem Fall kann die Reaktion durchgeführt werden durch Zugabe von 2-substituierten 2-Cyclopentenonen zu dem Reaktionssystem zur Herstellung der Organokupfer-Verbindung. Die Einsatzmenge des organischen Lösemittels sollte hinreichend sein, um die Reaktion gleichmäßig ablaufen zu lassen. Normalerweise kann das 1- bis 100fache Volumen des Materials, bevorzugt das 2- bis 20fache Volumen verwendet werden.
Die trivalente Organophosphorverbindung kann zum Zeitpunkt der Herstellung der Organokupfer-Verbindung vorliegen, und eine Reaktion kann bewirkt werden durch Zugabe von 2-substituierten 2-Cyclopentenonen zu dem Reaktionssystem.
So kann die Verbindung der Formel (VII), d. h. eine Vinylstannan-Verbindung, welche eine geschützte Hydroxylgruppe aufweist und worin Z ein Ester ist, erhalten werden. Das erfindungsgemäße Herstellverfahren verwendet eine Reaktion, welche stereospezifisch abläuft, so dass eine Verbindung mit der Konfiguration gemäß Formel (VII) aus einem Ausgangsmaterial mit der Konfiguration der obigen Formel (VI) erhalten wird und ein Enantiomer der Formel (VII) aus dem Enantiomer der obigen Formel (VI) erhalten wird.
Nach der Reaktion wird das resultierende Produkt aus der Reaktionslösung abgetrennt und auf üblichem Wege gereinigt. Beispielhafte Verfahren sind Extraktion, Waschen, Chromatographieren oder Kombinationen hiervon.
Der zweite Schritt des erfindungsgemäßen Herstellverfahrens (Schema 2) wird durchgeführt durch Bewirken einer Reaktion der so erhaltenen Vinylstannan-Verbindung der obigen Formel (VII), welche eine geschützte Hydroxyl-Gruppe aufweist und worin Z ein Ester ist, mit 0,5 bis 1,5 Äquivalenten, bevorzugt 1,0 Äquivalenten eines Halogenmoleküls von B₂ in Gegenwart eines Lösemittels, um das Halogenolefin der obigen Formel (VIII) zu erhalten. Bei dem erfindungsgemäßen Herstellverfahren ist B₂ ein Iodatom oder Brom. Von diesen ist ein Iodatom als B besonders bevorzugt. Als Lösemittel für diese Reaktion lassen sich beispielhaft nennen: Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan oder andere gesättigte Kohlenwasserstoffe, Benzol, Toluol, Xylol oder andere aromatische Kohlenwasserstoffe, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, Diethylenglycoldimethylether oder andere Lösemittel vom Ether-Typ und ferner Hexamethylphosphamid (HMP), N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid (DMA), Dimethylsulfoxid (DMSO), Sulfolan, N-Methylpyrrolidon und andere sogenannte aprotische polare Lösemittel, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol oder andere Lösemittel vom Alkohol-Typ, Aceton, Methyl ethylketon oder andere Lösemittel vom Keton-Typ und Methylenchloridchloroform und andere Lösemittel vom Halogen-Typ. Ferner können Mischungen von zwei oder mehr Arten von Lösemitteln verwendet werden. Die Einsatzmenge des organischen Lösemittels sollte hinreichend sein, um die Reaktion gleichmäßig ablaufen zu lassen. Normalerweise kann das 1- bis 100fache Volumen des Materials, bevorzugt das 2- bis 20fache Volumen verwendet werden. Nach der Reaktion wird das resultierende Produkt von der Reaktionslösung getrennt und durch übliche Maßnahmen gereinigt. Beispielhafte Verfahren sind Extraktion, Waschen, Chromatographieren oder Kombinationen hiervon.
So kann die Verbindung der Formel (VIII), d. h. ein Alkenylhalogenid, welches eine geschützte Hydroxylgruppe aufweist und worin Z ein Ester ist, erhalten werden. Das erfindungsgemäße Herstellverfahren verwendet eine Reaktion, welche unter Erhaltung der Konfiguration abläuft, so dass die Verbindung mit der Konfiguration gemäß Formel (VIII) aus einem Ausgangsmaterial mit der Konfiguration der obigen Formel (VII) erhalten wird und ein Enantiomer der Formel (VIII) aus dem Enantiomer der obigen Formel (VII) erhalten wird.
Der dritte Schritt des erfindungsgemäßen Herstellverfahrens (Schema 2) wird durchgeführt durch Bewirken einer Additionsreaktion vom Grignard-Typ zum Addieren des hier erhaltenen Alkenylhalogenids der obigen Formel (VIII) an die Aldehyde der obigen Formel (IX) unter Verwendung von CrCl₂, um die Prostaglandine der obigen Formel (X), welche eine geschützte Hydroxylgruppe aufweisen und worin Z ein Ester ist, abzuleiten. Es sei angemerkt, dass bei dieser Additionsreaktion, wenn ein NiCl₂- oder Pd(OAc)₂-Katalysator hinzugegeben wird, die Reaktion manchmal beschleunigt wird.
Die Kopplungsreaktion des Alkenylhalogenids und des Aldehyds gemäß dem vorliegenden Herstellverfahren (Schema 2) benutzt 1,0 bis 10,0 Äquivalente, bevorzugt ca. 5,0 Äquivalente Chrom(II)-chlorid (CrCl₂). Ferner ist die Verwendung von 0,01 bis 1 mol-% NiCl₂ oder Pd(OAc)₂ als Katalysator zu bevorzugen.
Als das Reaktionslösemittel können Hexamethylphosphamid (HMP), N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid (DMA), Dimethylsulfoxid (DMSO), Sulfolan, N-Methylpyrrolidon und andere sogenannte aprotische polare Lösemittel verwendet werden. Ferner können Mischungen von zwei oder mehr Arten von Lösemitteln verwendet werden. Von diesen werden N,N-Dimethylacetamid (DMA) und Dimethylsulfoxid (DMSO) bevorzugt. Die Einsatzmenge des organischen Lösemittels sollte hinreichend sein, um die Reaktion gleichmäßig ablaufen zu lassen. Normalerweise wird das 1- bis 100fache Volumen des Materials, bevorzugt das 2- bis 20fache Volumen verwendet. Die Reaktionstemperatur der vorliegenden Kopplungsreaktion liegt bei ca. –30°C bis 50°C, besonders bevorzugt sind Temperaturen von ca. –20°C bis 30°C. Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur, normalerweise ist es jedoch ausreichend, wenn die Reaktion bei 0°C bis 30°C für ca. 3 Stunden durchgeführt wird. Nach der Reaktion wird das resultierende Produkt aus der Reaktionslösung abgetrennt und durch übliche Maßnahmen gereinigt. Beispiele sind Extraktion, Waschen, Chromatographie oder Kombinationen hiervon.
So werden die Verbindungen der Formel (X), d. h. Prostaglandine, welche eine geschützte Hydroxylgruppe aufweisen und worin Z ein Ester ist, erhalten.
Die Verbindungen der Formel (X) können optional einer Entfernung der Schutzgruppe, einer Hydrolyse oder einer salzbildenden Reaktion unterworfen werden.
Die hier verwendete Entfernung der Schutzgruppe, Hydrolyse oder salzbildende Reaktion kann nach dem gleichen Verfahren durchgeführt werden wie für das Herstellverfahren (Schema 1) der obenerwähnten Verbindung (I) beschrieben.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren (Schema 2) läuft bei Verwendung einer racemischen Mischung als Ausgangsmaterial die Synthese stereospezifisch ab als eine Mischung des mittleren Zwischenproduktes wie in dem Schema gezeigt und deren Enantiomeren. Wenn die Verbindung der Formel (VI) optische Aktivität aufweist, ist es möglich, die einzelnen Stereoisomeren als reine Produkte durch Abtrennung in einer geeigneten Stufe zu isolieren.
Ferner weisen die Verbindungen der Formel (VII), (VIII) und (IX) Konfigurationen auf, die von Verbindungen hergeleitet sind, welche die Konfiguration von Prostaglandinen natürlichen Ursprungs haben, so dass diese Verbindungen besonders geeignet Stereoisomere sind, wobei jedoch die vorliegende Erfindung auch Enantiomere oder Mischungen derselben umfasst. Das Kohlenstoffatom, wo die Hydroxyl-Gruppe und R⁴ binden (Position 15), ist ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, so dass es zwei Arten von Stereoisomeren, abgeleitet von dem asymmetrischen Kohlenstoffatom gibt. Wenn eine optische aktive Substanz (W ist nicht gleich H) als das Ausgangsmaterial verwendet wird (VI), können diese zwei Arten von Stereoisomeren nach Entfernung der Schutzgruppe der Hydroxyl-Gruppe in der Position 11 durch Silicagel-Säulenchromatographie oder andere Trenn- und Reinigungsmethoden leicht als reine Produkte erhalten werden.
INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, umfassend 7-Thiaprostaglandine, wobei R² ein Wasserstoffatom ist und wobei W für eine Hydroxyl-Gruppe steht, deren Enantiomere, Mischungen derselben in einem beliebigen Verhältnis, und Arzneimittel, welche deren pharmazeutisch geeigneten Salze als Wirkstoffe enthalten, zeigen die Aktivität, die durch Chemokine, z. B. die durch MCP-1/MCAF induzierte Zellmigration zu hemmen und eignen sich als Agenzien für die Prävention und Behandlung von Restenose oder Reocclusion nach Trauma der Intima der Arterien nach Angioplastie etc., Stenose oder Occlusion infolge progressiver Arteriosklerose der Koronararterie, der Karotis etc., und der Ansammlung von Blutmonozyten am Ort einer Läsion.
Ferner zeigen die erfindungsgemäßen 7-Thiaprostaglandine die für Prostaglandine typische physiologische Wirkung, d. h. eine blutplättchenaggregationshemmende Aktivität, und eignen sich als Agenzien zur Prävention und Behandlung von Thrombose, Herzinfarkt, Gefäßkrankheiten etc., für die Prostaglandine traditionell als geeignet erachtet werden.
BEISPIELE Beispiel 1 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-butyryloxy-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = ^tBuMe₂Si, R³ = H, R⁴ = 2-Me-Hexyl, W = ^tBuMe₂SiO, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Eine Ether-(3 ml-)Lösung von (1E,3S,5R)-1-Iod-3-(tert-butyldimethylsiloxy)-5-methyl-1-nonen (476 mg, 1,2 mmol) wurde auf –78°C abgekühlt, sodann wurde tert-Butyllithium (1,54 mol/l, 1,56 ml, 2,4 mmol) hinzugegeben. Diese Mischung wurde bei –78°C für zwei Stunden gerührt. Hierzu wurde ferner eine Ether-(6 ml-)Lösung von 174 mg 1-Hexynylkupfer und Hexamethylphosphortriamid (436 μl) gegeben. Diese Lösung wurde bei –78°C für eine weitere Stunde gerührt, um ein Kupfer-Reagens herzustellen.
Eine Tetrahydrofuran-(20 ml-)Lösung von (4R)-tert-Butyldimethylsiloxy-2-(5-methoxycarbonylpentylthio)-2-cyclopenten-1-on (373 mg, 1 mmol) wurde dem so erhaltenen Kupferreagens zugetropft. Diese Reaktionsmischung wurde bei –78°C für 15 Minuten gerührt, sodann wurde die Reaktionstemperatur angehoben und die Mischung bei –40 bis –30°C für 1 Stunde gerührt. Ferner wurde Buttersäureanhydrid (441 μl) bei 0°C zugegeben und die Mischung für 15 Minuten gerührt, wobei die Reaktionstemperatur auf Raumtemperatur angehoben wurde. Die Reaktionslösung wurde in gesättigtes Ammoniumsulfat (40 ml) gegossen, die organische Schicht abgetrennt, die wässrige Schicht mit Ether extrahiert, der Extrakt mit der organischen Schicht vereinigt, dann die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Diese Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, sodann wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (5 : 10% Ethylacetat/Hexan), um Methyl- (11R,12S,13E,15S,17R)-9-butyryloxy-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat zu erhalten (428 mg, 60%).
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,04 (s), 0,05 (s) ... ... 12H
0,87 (s, 9H)
0,8–1,0 (m, 6H)
0,89 (s, 9H)
1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
1,0–1,8 (m, 17H)
2,30 (t, J = 7,6 Hz, 2H)
2,42 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,3–2,7 (m, 3H)
2,92 (dd, J = 16,3 & 6,8 Hz, 1H)
3,12 (d, J = 7,9 Hz, 1H)
3,66 (s, 3H)
4,1–4,2 (m, 2H)
5,43 (dd, J = 15,5 & 8,6 Hz, 1H)
5,62 (dd, J = 15,3 & 6,1 Hz, 1H)
Beispiel 2 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-17,20-dimetyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = H, R³ = H, R⁴ = 2-Me-Hexyl, W = OH, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Eine Hydrogenfluoridpyridin-Lösung (0,3 ml) wurde zu einer eisgekühlten Acetonitril-(3 ml-) und Pyridin-(0,1 ml-)Lösung hinzugegeben. Hierzu wurde eine Pyridin-(50 μl-)Lösung von Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-butyryloxy- 11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxyl)-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat (214 mg) gegeben. Das Eisbad wurde entfernt und die Mischung vier Stunden lang gerührt, wobei die Temperatur auf Raumtemperatur zurückgebracht wurde. Die Reaktionslösung wurde in eine Mischung von Ethylacetat und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gegossen. Die gewünschte Substanz wurde aus der Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Diese Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, sodann wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (40 : 50% Ethylacetat/Hexan), um Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat zu erhalten (119 mg, 82%).
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,8–1,0 (m, 6H)
1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,0–1,8 (m, 17H)
2,30 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,43 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,3–2,7 (m, 3H)
2,89 (ddd, J = 16,5 & 6,9 & 1,3 Hz, 1H)
3,20 (dd, J = 8,1 & 3,5 Hz, 1H)
3,67 (s, 3H)
4,1–4,3 (m, 2H)
5,55 (dd, J = 15,3 & 8,1 Hz, 1H)
5,68 (dd, J = 15,3 & 6,4 Hz, 1H)
Beispiel 3 Synthese von (11R,12S,13E,15S,17R)-9-Butyloxy-11,15-dihydroxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-diensäure (R¹ = Pr, R² = H, R³ = H, R⁴ = 2-Me-Hexyl, W = OH, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂H, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Methyl-(11R,12S,13E,15S,17S)-9-butyloxy-11,15-dihydroxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat (51 mg, 0,11 mmol) wurde in Aceton (1 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde ein Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 8 (10 ml) hinzugegeben. Ferner wurde Esterase (aus Schweineleber, ein Produkt der Fa. Sigma Co., 114 μl) hinzugefügt und die Mischung bei Raumtemperatur fünf Stunden lang gerührt. In einem Zustand mit verbliebenem Methylester wurde die Reaktionslösung eisgekühlt, durch verdünnte Salzsäure auf einen pH-Wert von 4 gebracht und durch Ammoniumsulfat gesättigt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt wurde getrocknet, dann unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwicklungs-Lösemittel: Ethylacetat, Rf = 0,2), um (11R,12S,13E,15S,17S)-9-butyloxy-11,15-dihydroxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-diensäure (7 mg, 14%) zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,8–1,0 (m, 6H)
1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,0–1,8 (m, 17Η)
2,30 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,43 (t, J = 7,4 Hz, 2Η)
2,3–2,7 (m, 3Η)
2,89 (ddd, J = 16,5 & 6,9 & 1,3 Hz, 1H)
3,20 (dd, J = 8,1 & 3,5 Hz, 1H)
4,1–4,3 (m, 2Η)
5,55 (dd, J = 15,3 & 8,1 Hz, 1Η)
5,68 (dd, J = 15,3 & 6,4 Hz, 1Η)
Beispiel 4 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-acetoxy-11,15-bis-tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Me, R² = ^tBuMe₂Si, R³ = H, R⁴ = 2-Me-Hexyl, W = ^tBuMe₂SiΟ, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CΟ₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung von (1E,3S,5R)-1-Iod-3-(tert-butyldimethylsiloxy)-5-methyl-1-nonen (476 mg, 1,2 mmol), tert-Butyllithium (1,54 mol/l, 1,56 ml, 2,4 mmol), 174 mg 1-Hexynylkupfer, Hexamethylphosphortriamid (436 μl), (4R)-1-tert-Butyldimethylsiloxy-2-(5-methoxycarbonylpentylthio)-2-cyclopenten-1-on (373 mg, 1 mmol) und Essigsäureanhydrid (255 μl) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 1 verfahren, um Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-acetoxy-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat zu erhalten (484 mg, 71%).
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,02 (s), 0,03 (s) ... ... 12H
0,8–0,9 (m, 6H)
0,86 (s, 9H)
0,87 (s, 9H)
1,0–1,7 (m, 15H)
2,16 (s, 3H)
2,28 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,3–2,7 (m, 3H)
2,91 (ddd, J = 1,4 & 6,7 & 16,4 Hz, 1H)
3,10 (d, J = 6,6 Hz, 1H)
3,64 (s, 3H)
4,0–4,2 (m, 2H)
5,41 (dd, J = 8,6 & 15,8 Hz, 1H)
5,60 (dd, J = 6,1 & 15,3 Hz, 1H)
Beispiel 5 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-acetoxy-11,15-dihydroxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Me, R² = H, R³ = H, R⁴ = 2-Me-Hexyl, W = OH, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung einer Hydrogenfluoridpyridin-Lösung (0,6 ml) und Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-acetoxy-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat (484 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 2 verfahren, um Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-acetoxy-11,15-dihydroxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat zu erhalten (179 mg, 56%).
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,8–1,0 (m, 6H)
1,1–1,7 (m, 15H)
2,19 (s, 3H)
2,31 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,4–2,8 (m, 3H)
2,91 (ddd, J = 1,1 & 6,8 & 16,4 Hz, 1H)
3,20 (dd, J = 3,3 & 8,3 Hz, 1H)
3,67 (s, 3H)
4,1–4,3 (m, 2H)
5,56 (dd, J = 8,1 & 15,3 Hz, 1H)
5,68 (dd, J = 6,6 & 15,5 Hz, 1H)
Beispiel 6 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-isobutyryloxy-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxyl-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = iPr, R² = ^tBuMe₂Si, R³ = H, R⁴ = 2-Me-Hexyl, W = ^tBuMe₂SiO, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung von (1E,3S,5R)-1-Iod-3-(tert-butyldimethylsiloxy)-5-methyl-1-nonen (476 mg, 1,2 mmol), tert-Butyllithium (1,54 mol/l, 1,56 ml, 2,4 mmol), 174 mg 1-Hexynylkupfer, Hexamethylphosphortriamid (436 μl), (4R)-tert-Butyldimethylsiloxy-2-(5-methoxycarbonylpentylthio)-2-cyclopenten-1-on (373 mg, 1 mmol) und Isobuttersäureanhyrid (448 μl) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 1 verfahren, um Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-isobutyryloxy-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat zu erhalten (466 mg, 65%).
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,04 (s), 0,05 (s) ... ... 12H
0,8–0,9 (m, 6H)
0,88 (s, 9H)
0,89 (s, 9H)
1,1–1,7 (m, 15H)
1,24 (d, J = 6,9 Hz, 3H)
1,25 (d, J = 6,9 Hz, 3H)
2,30 (t, J = 7,6 Hz, 2H)
2,3–2,8 (m, 4H)
2,91 (ddd, J = 1,3 & 6,6 & 16,2 Hz, 1H)
3,12 (d, J = 8,6 Hz, 1H)
3,66 (s, 3H)
4,1–4,2 (m, 2H)
5,43 (dd, J = 8,6 & 15,2 Hz, 1H)
5,62 (dd, J = 5,9 & 15,5 Hz, 1H)
Beispiel 7 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-isobutyryloxy-11,15-dihydroxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = ⁱPr, R² = H, R³ = H, R⁴ = 2-Me-Hexyl, W = ^tBuMe₂SiO, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung einer Hydrogenfluoridpyridin-Lösung (0,6 ml) und Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-isobutyryloxy-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat (466 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 2 verfahren, um Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-isobutyryloxy-11,15-dihydroxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat zu erhalten (192 mg, 64%).
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,8–1,0 (m, 6H)
1,1–1,7 (m, 15H)
1,25 (d, J = 6,9 Hz, 6H)
2,31 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,4–2,8 (m, 4H)
2,90 (ddd, J = 1,2 & 6,8 & 16,3 Hz, 1H)
3,21 (dd, J = 3,1 & 8,1 Hz, 1H)
3,67 (s, 3H)
4,1–4,3 (m, 2H)
5,56 (dd, J = 8,1 & 15,3 Hz, 1H)
5,68 (dd, J = 6,4 & 15,3 Hz, 1H)
Beispiel 8 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-pivaloyloxy-11,15-bis-tert-butyldimethylsiloxyl-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = tBu, R² = ^tBuMe₂Si, R³ = H, R⁴ = 2-Me-Hexyl, W = ^tBuMe₂SiO, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung von (1E,3S,5R)-1-Iod-3-(tert-butyldimethylsiloxy)-5-methyl-1-nonen (476 mg, 1,2 mmol), tert-Butyllithium (1,54 mol/l, 1,56 ml, 2,4 mmol), 174 mg 1-Hexynylkupfer, Hexamethylphosphortriamid (436 μl), (4R)-tert-Butyldimethylsiloxy-2-(5-methoxycarbonylpentylthio)-2-cyclopenten-1-on (373 mg, 1 mmol) und Pivaloylanhydrid (534 μl) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 1 verfahren, um Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-pivaloyloxy-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat zu erhalten (564 mg, 78%).
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,04 (s), 0,05 (s) ... ... 12H
0,8–1,0 (m, 6H)
0,88 (s, 9H)
0,89 (s, 9H)
1,1–1,7 (m, 15H)
1,28 (s, 9H)
2,30 (t, J = 7,6 Hz, 2H)
2,3–2,7 (m, 3H)
2,89 (ddd, J = 1,3 & 6,9 & 16,2 Hz, 1H)
3,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H)
3,66 (s, 3H)
4,0–4,2 (m, 2H)
5,43 (dd, J = 8,7 & 15,3 Hz, 1H)
5,62 (dd, J = 6,3 & 15,5 Hz, 1H)
Beispiel 9 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-pivaloyloxy-11,15-dihydroxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = tBu, R² = H, R³ = H, R⁴ = 2-Me-Hexyl, W = OH, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung einer Hydrogenfluoridpyridin-Lösung (0,7 ml) und Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-pivaloyloxy-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat (564 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 2 verfahren, um Methyl-(11R,13E,15S,17R)-9-pivaloyloxy-11,15-dihydroxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat zu erhalten (211 mg, 55%).
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,8–1,0 (m, 6H)
1,1–1,7 (m, 15H)
1,29 (s, 9H)
2,31 (t, J = 7,6 Hz, 2H)
2,4–2,8 (m, 3H)
2,94 (dd, J = 6,3 & 16,5 Hz, 1H)
3,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H)
3,67 (s, 3H)
4,1–4,3 (m, 2H)
5,57 (dd, J = 8,2 & 15,5 Hz, 1H)
5,72 (dd, J = 5,9 & 15,5 Hz, 1H)
Beispiel 10 Synthese von Butyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-butyryloxy-11,15-bis-(t-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹= Pr, R² = ^tBuMe₂Si, R³ = H, R⁴ = 2-Me-Hexyl, W = ^tBuMe₂SiO, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Bu, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung von (1E,3S,5R)-1-Iod-3-(tert-butyldimethylsiloxy)-5-methyl-1-nonen (120 mg, 0,302 mmol), tert-Butyllithium (1,54 mol/l, 392 μl, 0,302 mmol), 43,6 mg 1-Hexynylkupfer, Hexamethylphosphortriamid (110 μl), (4R)-tert-Butyldimethylsiloxy-2-(5-butoxycarbonylpentylthio)-2-cyclopenten-1-on (104 mg, 0,251 mmol) und Buttersäureanhydrid (111 μl) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 1 verfahren, um Butyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-butyryloxy-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat zu erhalten (138 mg, 73%).
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,03 (s), 0,04 (s) ... ... 12H
0,8–0,9 (m, 6H)
0,86 (s, 9H)
0,88 (s, 9H)
0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,0–1,8 (m, 21H)
2,27 (t, J = 7,6 Hz, 2H)
2,3–2,7 (m, 3H)
2,41 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,91 (ddd, J = 1,3 & 6,6 & 16,2 Hz, 1H)
3,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H)
4,0–4,2 (m, 2H)
4,05 (t, J = 6,8 Hz, 2H)
5,42 (dd, J = 8,6 & 15,2 Hz, 1H)
5,60 (dd, J = 5,9 & 15,5 Hz, 1H)
Beispiel 11 Synthese von Butyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = H, R³ = H, R⁴ = 2-Me-Hexyl, W = OH, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Bu, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung einer Hydrogenfluoridpyridin-Lösung (0,2 ml) und Butyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-butyryloxy-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat (138 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 2 verfahren, um Butyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat zu erhalten (69 mg, 72%).
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,8–1,0 (m, 6H)
0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
1,01 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
1,1–1,8 (m, 21H)
2,29 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,4–2,8 (m, 3H)
2,44 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,96 (ddd, J = 1,2 & 6,3 & 16,2 Hz, 1H)
3,21 (d, J = 10,2 Hz, 1H)
4,07 (t, J = 6,6 Hz, 2H)
4,1–4,3 (m, 2H)
5,57 (dd, J = 8,1 & 15,7 Hz, 1H)
5,60 (dd, J = 5,9 & 15,5 Hz, 1H)
Beispiel 12 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,15S)-9-butyryloxy-11,15-bis-(tert-butyl-dimethylsiloxy)-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = ^tBuMe₂Si, R³ = H, R⁴ = Pentyl, W = ^tBuMe₂SiO, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung von (1E,3S)-1-Iod-3-(tert-butyldimethylsiloxy)-1-octen (442 mg, 1,2 mmol), tert-Butyllithium (1,54 mol/l, 1,56 ml, 2,4 mmol), 174 mg 1-Hexynylkupfer, Hexamethylphosphortriamid (436 μl), (4R)-tert-Butyldimethylsiloxy-2-(5-methoxycarbonylpentylthio)-2-cyclopenten-1-on (373 mg, 1,0 mmol) und Buttersäureanhydrid (441 μl) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 1 verfahren, um Methyl-(11R,12S,13E,15S)- 9-butyryloxy-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxy)-7-thiaprosta-8,13-dienoat zu erhalten (538 mg, 79%).
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,04 (s), 0,05 (s) ... ... 12H
0,8–1,0 (m, 3H)
0,87 (s, 9H)
0,89 (s, 9H)
1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
1,0–1,7 (m, 16H)
2,30 (t, J = 7,6 Hz, 2H)
2,3–2,7 (m, 3H)
2,42 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,91 (ddd, J = 1,3 & 6,8 & 16,3 Hz, 1H)
3,12 (d, J = 5,9 Hz, 1H)
3,66 (s, 3H)
4,0–4,2 (m, 2H)
5,43 (dd, J = 8,7 & 15,3 Hz, 1H)
5,57 (dd, J = 5,8 & 15,3 Hz, 1H)
Beispiel 13 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,15S)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = H, R³ = H, R⁴ = Pentyl, W = OH, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung einer Hydrogenfluoridpyridin-Lösung (0,7 ml) und Methyl-(11R,12S,13E,15S)-9-butyryloxy-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxy)-7-thiaprosta-8,13-dienoat (538 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 2 verfahren, um Methyl-(11R,12S,13E,15S)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-7-thiaprosta-8,13-dienoat zu erhalten (287 mg, 80%).
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,89 (t, J = 6,6 Hz, 3H)
1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,2–1,8 (m, 16H)
2,31 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,4–2,8 (m, 3H)
2,43 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,96 (dd, J = 6,3 & 16,5 Hz, 1H)
3,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H)
3,67 (s, 3H)
4,0–4,2 (m, 2H)
5,56 (dd, J = 7,9 & 15,5 Hz, 1H)
5,70 (dd, J = 6,3 & 15,5 Hz, 1H)
Beispiel 14 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,15S)-9-butyryloxy-11,15-bis-(tert-butyl-dimethylsiloxyl-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = ^tBuMe₂Si, R³ = H, R⁴ = Cyclopentyl, W = ^tBuMe₂SiO, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung von (1E,3S)-1-Iod-3-(tert-butyldimethylsiloxy)-3-cyclopentyl-1-propen (440 mg, 1,2 mmol), tert-Butyllithium (1,54 mol/l, 1,56 ml, 2,4 mmol), 174 mg 1-Hexynylkupfer, Hexamethylphosphortriamid (436 μl), (4R)-tert-Butyldimethylsiloxy-2-(5-methoxycarbonylpentylthio)-2-cyclo penten-1-on (373 mg, 1,0 mmol) und Buttersäureanhydrid (441 μl) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 1 verfahren, um Methyl-(11R,12S,13E,15S)-9-butyryloxy-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxy)-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanor-7-thiaprosta-8,13-dienoat zu erhalten (321 mg, 47%).
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,02 (s), 0,04 (s), 0,05 (s) ... ... 12H
0,88 (s, 9H)
0,89 (s, 9H)
1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,2–2,0 (m, 17H)
2,30 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,3–2,7 (m, 3H)
2,42 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,95 (ddd, J = 1,3 & 6,4 & 16,3 Hz, 1H)
3,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H)
3,66 (s, 3H)
3,90 (dd, J = 6,6 & 6,6 Hz, 1H)
4,0–4,2 (m, 1H)
5,41 (dd, J = 8,6 & 15,5 Hz, 1H)
5,62 (dd, J = 6,4 & 15,3 Hz, 1H)
Beispiel 15 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,15S)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanor-7-thiagrosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = H, R³ = H, R⁴ = Cyclopentyl, W = OH, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung einer Hydrogenfluoridpyridin-Lösung (0,4 ml) und Methyl-(11R,12S,13E,15S)-9-butyryloxy-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxy)-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (321 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 2 verfahren, um Methyl-(11R,12S,13E,15S)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanor-7-thiaprosta-8,13-dienoat zu erhalten (140 mg, 66%).
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,2–2,1 (m, 17H)
2,31 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,4–2,8 (m, 3H)
2,43 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,95 (ddd, J = 1,3 & 6,6 & 16,5 Hz, 1H)
3,11 (d, J = 2,5 & 8,3 Hz, 1H)
3,67 (s, 3H)
3,91 (dd, J = 7,3 & 7,3 Hz, 1H)
4,1–4,2 (m, 1H)
5,57 (dd, J = 7,9 & 15,5 Hz, 1H)
5,71 (dd, J = 6,6 & 15,5 Hz, 1H)
Beispiel 16 Synthese von Methyl-(11R,12S 13E,15S)-9-butyryloxy-11,15-bis-(tert-butyl-dimethylsiloxyl-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = ^tBuMe₂Si, R³ = H, R⁴ = Cyclohexyl, W = ^tBuMe₂SiO, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung von (1E,3S)-1-Iod-3-(tert-butyldimethylsiloxy)-3-cyclohexyl-1-propen (150 mg, 0,4 mmol), tert-Butyllithium (1,50 mol/l, 0,53 ml, 0,79 mmol), 1-Hexynylkupfer (58 mg), Hexamethylphosphortriamid (145 μl), (4R)-tert-Butyldimethylsiloxy-2-(5-methoxycarbonylpentylthio)-2-cyclopenten-1-on (124 mg, 0,33 mmol) und Buttersäureanhydrid (147 μl) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 1 verfahren, um Methyl-(11R,12S,13E,15S)-9-butyryloxy-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxy)-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-7-thiaprosta-8,13-dienoat zu erhalten (133 mg, 48%).
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,01 (s), 0,03 (s) ... ... 12H
0,88 (s, 9H)
0,89 (s, 9H)
1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3H)
1,1–1,9 (m, 19H)
2,30 (t, J = 7,6 Hz, 2H)
2,3–2,7 (m, 3H)
2,42 (t, J = 7,5 Hz, 2H)
2,94 (ddd, J = 1,0 & 6,6 & 16,2 Hz, 1H)
3,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H)
3,66 (s, 3H)
3,82 (t, J = 6,0 Hz, 1H)
4,0–4,2 (m, 1H)
5,38 (dd, J = 8,5 & 15,5 Hz, 1H)
5,60 (dd, J = 6,3 & 15,5 Hz, 1H)
Beispiel 17 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,15S)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = H, R³ = H, R⁴ = Cyclohexyl, W = OH, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung einer Hydrogenfluoridpyridin-Lösung (0,2 ml) und Methyl-(11R,12S,13E,15S)-9-butyryloxy-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxy)-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (130 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 2 verfahren, um Methyl-(11R,12S,13E,15S)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-7-thiaprosta-8,13-dienoat zu erhalten (60 mg, 67%).
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
1,01 (t, J = 7,5 Hz, 3H)
0,9–1,9 (m, 19H)
2,31 (t, J = 7,5 Hz, 2H)
2,43 (t, J = 7,5 Hz, 2H)
2,5–2,8 (m, 3H)
2,94 (ddd, J = 1,2 & 6,6 & 16,5 Hz, 1H)
3,22 (dd, J = 2,5 & 8,2 Hz, 1H)
3,67 (s, 3H)
3,85 (dd, J = 6,6 Hz, 1H)
4,1–4,2 (m, 1H)
5,53 (dd, J = 7,9 & 15,5 Hz, 1H)
5,68 (dd, J = 6,6 & 15,5 Hz, 1H)
Beispiel 18 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,15R)-9-butyryloxy-11,15-bis-(tert-butyl-dimethylsiloxy)-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = ^tBuMe₂Si, R³ = H, R⁴ = Cyclohexyl, W = ^tBuMe₂SiO, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung von (1E,3R)-1-Iod-3-(tert-butyldimethylsiloxy)-3-cyclohexyl-1-propen (457 mg, 1,2 mmol), tert-Butyllithium (1,54 mol/l, 1,56 ml, 2,4 mmol), 1-Hexynylkupfer (174 mg), Hexamethylphosphortriamid (436 μl), (4R)-tert-Butyldimethylsiloxy-2-(5-methoxycarbonylpentylthio)-2-cyclopenten-1-on (373 mg, 1,0 mmol) und Buttersäureanhydrid (441 μl) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 1 verfahren, um Methyl-(11R,12S,13E,15R)-9-butyryloxy-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxy)-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-7-thiaprosta-8,13-dienoat zu erhalten (80 mg, 12%).
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,02 (s), 0,03 (s), 0,04 (s) ... ... 12H
0,88 (s, 9H)
0,89 (s, 9H)
1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,1–1,9 (m, 19H)
2,30 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,3–2,7 (m, 3H)
2,42 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,90 (ddd, J = 1,3 & 6,9 & 16,2 Hz, 1H)
3,13 (d, J = 2,6 & 8,6 Hz, 1H)
3,66 (s, 3H)
3,81 (dd, J = 6,3 & 6,3 Hz, 1H)
4,11 (ddd, J = 3,3 & 3,6 & 6,6 Hz, 1H)
5,39 (dd, J = 8,6 & 15,2 Hz, 1H)
5,59 (dd, J = 6,9 & 15,5 Hz, 1H)
Beispiel 19 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,15R)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = H, R³ = H, R⁴= Cyclohexyl, W = OH, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung einer Hydrogenfluoridpyridin-Lösung (0,1 ml) und Methyl-(11R,12S,13E,15R)-9-butyryloxy-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxy)-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (80 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 2 verfahren, um Methyl-(11R,12S,13E,15R)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-7-thiaprosta-8,13-dienoat zu erhalten (32 mg, 59%).
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,1–1,9 (m, 19H)
2,31 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,3–2,8 (m, 3H)
2,44 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,90 (ddd, J = 1,3 & 6,4 & 16,7 Hz, 1H)
3,23 (dd, J = 1,3 & 7,9 Hz, 1H)
3,67 (s, 3H)
3,86 (dd, J = 6,4 & 6,4 Hz, 1H)
4,1–4,2 (m, 1H)
5,55 (dd, J = 8,3 & 15,5 Hz, 1H)
5,59 (dd, J = 6,6 & 15,5 Hz, 1H)
Beispiel 20 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,15S)-9-benzoyloxy-11,15-bis-(tert-butyl-dimethylsiloxy)-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Ph, R² = ^tBuMe₂Si, R³ = H, R⁴ = Pentyl, W = ^tBuMe₂SiO, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung von (1E,3S)-1-Iod-3-(tert-butyldimethylsiloxy)-1-octen (442 mg, 1,2 mmol), tert-Butyllithium (1,54 mol/l, 1,56 ml, 2,4 mmol), 1-Hexynylkupfer (174 mg), Hexamethylphosphortriamid (436 μl), (4R)-tert-Butyldimethylsiloxy-2-(5-methoxycarbonylpentylthio)-2-cyclopenten-1-on (373 mg, 1,0 mmol) und Benzoesäureanhydrid (661 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 1 verfahren, um Methyl-(11R,12S,13E,15S)-9-benzoyloxy-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxy)-7-thiaprosta-8,13-dienoat zu erhalten (239 mg, 33%).
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,06 (s), 0,07 (s), 0,07 (s) ... ... 12H
0,8–1,0 (m, 3H)
0,89 (s, 9H)
0,91 (s, 9H)
1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
1,2–1,7 (m, 14H)
2,25 (t, J = 7,6 Hz, 2H)
2,4–2,8 (m, 3H)
3,07 (ddd, J = 1,6 & 5,4 & 16,2 Hz, 1H)
3,19 (d, J = 8,6 Hz, 1H)
3,65 (s, 3H)
4,11 (dd, J = 5,8 & 11,7 Hz, 1H)
4,20 (ddd, J = 3,3 & 3,3 & 6,6 Hz, 1H)
5,48 (dd, J = 8,4 & 15,7 Hz, 1H)
5,60 (dd, J = 5,8 & 15,3 Hz, 1H)
7,47 (dd, J = 7,2 & 7,9 Hz, 2H)
7,60 (dd, J = 6,2 & 7,3 Hz, 1H)
8,12 (d, J = 7,3 Hz, 2H)
Beispiel 21 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,15S)-9-benzoyloxy-11,15-dihydroxy-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Ph, R² = H, R³ = H, R⁴ = Pentyl, W = OH, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung einer Hydrogenfluoridpyridin-Lösung (0,3 ml) und Methyl-(11R,12S,13E,15S)-9-benzoyloxy-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxy)-7-thiaprosta-8,13-dienoat (239 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 2 verfahren, um Methyl-(11R,13E,15S)-9-benzoyloxy-11,15-dihydroxy-7-thiaprosta-8,13-dienoat zu erhalten (144 mg, 86%).
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,89 (t, J = 6,8 Hz, 3H)
1,2–1,7 (m, 14H)
2,26 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,5–2,8 (m, 3H)
3,11 (dd, J = 5,3 & 16,3 Hz, 1H)
3,28 (d, J = 10,9 Hz, 1H)
3,65 (s, 3H)
4,14 (dd, J = 6,3 & 12,5 Hz, 1H)
4,24 (ddd, J = 3,0 & 3,3 & 6,2 Hz, 1H)
5,61 (dd, J = 8,4 & 15,7 Hz, 1H)
5,75 (dd, J = 6,3 & 15,5 Hz, 1H)
7,49 (dd, J = 7,3 & 7,9 Hz, 2H)
7,62 (dd, = 6,3 & 7,6 Hz, 1H)
8,11 (d, J = 7,3 Hz, 2H)
Beispiel 22 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,16S)-9-butyryloxy-11-(tert-butyldimethylsiloxy)-16-(trimethylsiloxy)-16-methyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = ^tBuMe₂Si, R³ = Me, R⁴ = Bu, W = ^tBuMe₂SiO, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 1, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung von (1E,4S)-1-Iod-4-methyl-4-(trimethylsiloxy)-1-octen (408 mg, 1,2 mmol), tert-Butyllithium (1,54 mol/l, 1,56 ml, 2,4 mmol), 1-Hexynylkupfer (174 mg), Hexamethylphosphortriamid (436 μl), (4R)-tert-Butyldimethylsiloxy-2-(5-methoxycarbonylpentylthio)-2-cyclopenten-1-on (373 mg, 1,0 mmol) und Buttersäureanhydrid (441 μl) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 1 verfahren, um Methyl-(11R,12S,13E,16S)-9-butyryloxy-11-(tert-butyldimethylsiloxyl)-16-(trimethylsiloxy)-16-methyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat zu erhalten (226 mg, 35%).
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,04 (s), 0,10 (s) ... ... 15H
0,8–1,0 (m, 3H)
0,87 (s, 9H)
1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,17 (s, 3H)
1,2–1,8 (m, 14H)
2,0–2,8 (m, 9H)
2,88 (dd, J = 6,6 & 16,5 Hz, 1H)
3,13 (d, J = 6,4 Hz, 1H)
3,67 (s, 3H)
4,1–4,2 (m, 1H)
5,1–5,4 (m, 1H)
5,5–5,7 (m, 1H)
Beispiel 23 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,16S)-9-butyryloxy-11,16-dihydroxy-16-methyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Ph, R² = H, R³ = Me, R⁴ = Bu, W = OH, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 1, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung einer Hydrogenfluoridpyridin-Lösung (0,1 ml) und Methyl-(11R,12S,13E,16S)-9-butyryloxy-11-(tert-butyldimethylsiloxy)-16-(trimethylsiloxy)-16-methyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat (19 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 2 verfahren, um Methyl-(11R,12S,13E,16S)-9-butyryloxy-11,16-dihydroxy-16-methyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat zu erhalten (5 mg, 37%).
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,91 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,16 (s, 3H)
1,2–1,8 (m, 14H)
2,20 (d, J = 7,3 Hz, 2H)
2,31 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,43 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,5–2,8 (m, 3H)
2,95 (ddd, J = 1,3 & 6,6 & 16,5 Hz, 1H)
3,22 (d, J = 6,3 Hz, 1H)
3,67 (s, 3H)
4,18 (dt, J = 3,3 & 3,3 Hz, 1H)
5,41 (dd, J = 8,6 & 15,2 Hz, 1H)
5,72 (dt, J = 15,2 & 7,3 Hz, 1H)
Beispiel 24 Synthese von Allyl-(11R,12S,13E,15S)-9-butyryloxy-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxy)-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = ^tBuMe₂Si, R³ = H, R⁴ = Pentyl, W = ^tBuMe₂SiO, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂-Allyl, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung von (1E,3S)-1-Iod-3-(tert-butyldimethylsiloxy)-1-octen (1,31 g, 3,57 mmol), tert-Butyllithium (1,57 mol/l, 4,55 ml, 7,13 mmol), 1-Hexynylkupfer (516 mg), Hexamethylphosphortriamid (1,30 ml), (4R)-4-(tert-Butyldimethylsiloxy-2-(5-allyloxycarbonylpentylthio)-2-cyclopenten-1-on (1,19 g, 2,97 mmol) und Buttersäureanhydrid (1,31 ml) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 1 verfahren, um Allyl-(11R,12S,13E,15S)-9-butyryloxy-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxyl)-7-thiaprosta-8,13-dienoat zu erhalten (1,63 mg, 77%).
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,04 (s), 0,05 (s) ... ... 12H
0,8–0,9 (m, 3H)
0,87 (s, 9H)
0,89 (s, 9H)
1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,2–1,8 (m, 16H)
2,32 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,4–2,7 (m, 3H)
2,42 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,91 (ddd, J = 1,5 & 6,8 & 16,2 Hz, 1H)
3,12 (dd, J = 2,6 & 8,6 Hz, 1H)
4,0–4,2 (m, 2H)
4,57 (dt, J = 5,9 & 1,3 Hz, 2H)
5,23 (dd, J = 1,3 & 10,6 Hz, 1H)
5,31 (dd, J = 1,7 & 17,2 Hz, 1H)
5,43 (dd, J = 8,6 & 16,2 Hz, 1H)
5,62 (dd, J = 5,9 & 15,5 Hz, 1H)
5,8–6,0 (m, 1H)
Beispiel 25 Synthese von (11R,12S,13E,15S)-9-Butyryloxy-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxy)-7-thiaprosta-8,13-diensäure (R¹ = Pr, R² = ^tBuMe₂Si, R³ = H, R⁴ = Pentyl, W = ^tBuMe₂SiO, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂H, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Eine Tetrahydrofuran-(10 ml-)Lösung von Ameisensäure (347 μl) und Triethylamin (57,3 μl) wurde zu einer Tetrahydrofuran-(20 ml-)Lösung von Palladiumacetat (52 mg) und Tributylphosphin (229 μl) hinzugegeben. Ferner wurde eine Tetrahydrofuran-(10 ml-)Lösung von Allyl-(11R,12S,13E,15S)-9-butyryloxy-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxyl)-7-thiaprosta-8,13-dienoat (1,63 g) hinzugegeben und die Mischung für eine Stunde am Rückfluss gehalten. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt, dann durch eine kurze Florisil-Säule geleitet, um den Katalysator zu entfernen. Diese Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, sodann durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (10 : 20% Ethylacetat/Hexan), um (11R,12S,13E,15S)-9-Butyryloxy-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxy)-7-thiaprosta-8,13-diensäure zu erhalten (1,41 g, 91%).
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,04 (s), 0,05 (s) ... ... 12H
0,8–0,9 (m, 3H)
0,88 (s, 9H)
0,89 (s, 9H)
1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
1,2–1,8 (m, 16H)
2,34 (t, J = 7,2 Hz, 2H)
2,4–2,8 (m, 3H)
2,42 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,92 (ddd, J = 1,7 & 5,3 & 16,5 Hz, 1H)
3,13 (dd, J = 6,9 Hz, 1H)
4,0–4,2 (m, 2H)
5,43 (dd, J = 8,6 & 16,2 Hz, 1H)
5,62 (dd, J = 5,6 & 15,5 Hz, 1H)
Beispiel 26 Synthese von (11R,12S,13E,15S)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-7-thiaprosta-8,13-diensäure (R¹= Pr, R² = H, R³ = H, R⁴ = Pentyl, W = OH, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂H, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Eine Hydrogenfluoridpyridin-Lösung (0,1 ml) wurde zu einer Lösung von eisgekühltem Acetonitril (1 ml) und Pyridin (0,1 ml) gegeben; hierzu wurde eine Pyridin-(0,1 ml-)Lösung von (11R,12S,13E,15S)-9-butyryloxy-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxy)-7-thiaprosta-8,13-diensäure (79 mg) gegeben. Das Eisbad wurde entfernt und die Lösung 20 Stunden lang gerührt, wobei die Temperatur auf Raumtemperatur angehoben wurde. Die Reaktionslösung wurde in eine Mischung von Ethylacetat und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gegossen. Die angestrebte Substanz wurde aus der Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Diese Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, sodann wurde durch eine präparative DC (Merck-DC-Platte Silicagel 60 F₂₅₄, 20 × 20 cm, Schichtdicke 0,25 mm, 2 Stücke, Ethylacetat : Hexan 4 : 1) gereinigt, um (11R,12S,13E,15S)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-7-thiaprosta-8,13-diensäure zu erhalten (17 mg, 33%).
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,8–1,1 (m, 6H)
1,2–1,8 (m, 16H)
2,34 (t, J = 7,1 Hz, 2H)
2,4–2,8 (m, 3H)
2,44 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,96 (dd, J = 6,3 & 16,2 Hz, 1H)
3,23 (d, J = 7,6 Hz, 1H)
4,0–4,2 (m, 2H)
5,56 (dd, J = 7,9 & 15,5 Hz, 1H)
5,70 (dd, J = 6,6 & 15,5 Hz, 1H)
Beispiel 27 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,15S)-9-butyryloxy-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxy)-18-oxa-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = ^tBuMe₂Si, R³ = H, R⁴ = 2-Ethoxyethyl, W = ^tBuMe₂SiO, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂-Allyl, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung von (1E,3S)-1-Iod-3-(tert-butyldimethylsiloxy)-5-ethoxy-1-penten (444 mg, 1,2 mmol), tert-Butyllithium (1,54 mol/l, 1,56 ml, 2,4 mmol), 1-Hexynylkupfer (174 mg), Hexamethylphosphortriamid (436 μl), (4R)-4-(tert-Butyldimethylsiloxy-2-(5-methoxycarbonylpentylthio)-2-cyclopenten-1-on (373 mg, 1,0 mmol) und Buttersäureanhydrid (441 μl) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 1 verfahren, um Methyl-(11R,12S,13E,15S)-9-butyryloxy-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxy)-18-oxa-7-thiaprosta-8,13-dienoat zu erhalten (192 mg, 28%).
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,04 (s), 0,06 (s) ... ... 12H
0,87 (s, 9H)
0,90 (s, 9H)
1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,19 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
1,2–1,8 (m, 10H)
2,30 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,4–2,8 (m, 3H)
2,42 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,91 (ddd, J = 1,6 & 6,6 & 16,2 Hz, 1H)
3,12 (d, J = 5,9 Hz, 1H)
3,4–3,6 (m, 4H)
3,66 (s, 3H)
4,1–4,2 (m, 1H)
4,28 (dd, J = 5,9 & 6,3 Hz, 1H)
5,46 (dd, J = 8,7 & 15,3 Hz, 1H)
5,63 (dd, J = 5,8 & 15,3 Hz, 1H)
Beispiel 28 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,15S)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-18-oxa-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = H, R³ = H, R⁴ = 2-Ethoxyethyl, W = OH, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung einer Hydrogenfluoridpyridin-Lösung (0,2 ml) und Methyl-(11R,12S,13E,15S)-9-butyryloxy-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxy)-18-oxa-7-thiaprosta-8,13-dienoat (192 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 2 verfahren, um Methyl-(11R,13E,15S)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-18-oxa-7-thiaprosta-8,13-dienoat zu erhalten (115 mg, 89%).
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3Η)
1,20 (t, J = 6,9 Hz, 3Η)
1,3–1,9 (m, 10H)
2,31 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,4–2,8 (m, 3H)
2,43 (t, J = 7,4 Hz, 2Η)
2,90 (ddd, J = 1,3 & 6,9 & 16,2 Hz, 1H)
3,21 (dd, J = 3,3 & 7,9 Hz, 1H)
3,49 (q, J = 6,9 Hz, 2H)
3,5–3,7 (m, 2Η)
3,67 (s, 3H)
4,1–4,2 (m, 1Η)
4,32 (dt, J = 5,6 & 5,8 Hz, 1Η)
5,60 (dd, J = 7,9 & 15,5 Hz, 1H)
5,70 (dd, J = 5,9 & 15,2 Hz, 1H)
Beispiel 29 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-benzoyloxy-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Ph, R² = ^tBuMe₂Si, R³ = H, R⁴ = 2-Me-Hexyl, W = ^tBuMe₂SiO, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung von (1E,3S,5R)-1-Iod-3-(tert-butyldimethylsiloxy)-5-methyl-1-nonen (476 mg, 1,2 mmol), tert-Butyllithium (1,54 mol/l, 1,56 ml, 2,4 mmol), 1-Hexynylkupfer (174 mg), Hexamethylphosphortriamid (436 μl), (4R)-4-(tert-Butyldimethylsiloxy-2-(5-methoxycarbonylpentylthio)-2-cyclo penten-1-on (373 mg, 1,0 mmol) und Benzoesäureanhydrid (611 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 1 verfahren, um Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-benzoyloxy-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat zu erhalten (734 mg, 98%).
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,06 (s), 0,06 (s), 0,07 (s), 0,08 (s) ... ... 12H
0,8–1,0 (m, 6H)
0,90 (s, 9H)
0,90 (s, 9H)
1,0–1,7 (m, 15H)
2,25 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,5–2,8 (m, 3H)
3,08 (dd, J = 5,5 & 16,2 Hz, 1H)
3,18 (d, J = 6,3 Hz, 1H)
3,64 (s, 3H)
4,1–4,2 (m, 1H)
5,48 (dd, J = 8,6 & 15,5 Hz, 1H)
5,67 (dd, J = 6,1 & 15,3 Hz, 1H)
7,47 (t, J = 7,6 Hz, 2H)
7,60 (t, J = 7,4 Hz, 1H)
8,12 (d, J = 7,3 Hz, 2H)
Beispiel 30 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-benzoyloxy-11,15-dihydroxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Ph, R² = H, R³ = H, R⁴ = 2-Me-Hexyl, W = OH, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung einer Hydrogenfluoridpyridin-Lösung (0,7 ml) und Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-benzoyloxy-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat (743 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 2 verfahren, um Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-benzoyloxy-11,15-dihydroxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat zu erhalten (141 mg, 28%).
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,89 (t, J = 6,3 Hz, 3H)
0,92 (d, J = 6,3 Hz, 9H)
1,1–1,7 (m, 15H)
2,26 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,5–2,8 (m, 3H)
3,10 (dd, J = 6,8 & 16,7 Hz, 1H)
3,28 (d, J = 5,6 Hz, 1H)
3,65 (s, 3H)
4,2–4,3 (m, 1H)
5,63 (dd, J = 8,1 & 15,3 Hz, 1H)
5,76 (dd, J = 6,3 & 15,5 Hz, 1H)
7,49 (t, J = 7,8 Hz, 2H)
7,62 (t, J = 7,3 Hz, 1H)
8,11 (d, J = 7,3 Hz, 2H)
Beispiel 31 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,15S)-9-(N-benzyloxycarbonylphenylalanyloxy)-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxy)-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = 1-(Cbz-NH)-2-Ph-Ethyl, R² = ^tBuMe₂Si, R³ = H, R⁴ = Pentyl, W = ^tBuMe₂SiO, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Eine Ether-(1,5 ml-)Lösung von (1E,3S)-1-Iod-3-(tert-butyldimethylsiloxy)-1-octen (221 mg, 0,6 mmol) wurde auf –78°C abgekühlt, sodann wurde tert-Butyllithium (1,50 mol/l, 0,80 ml, 1,2 mmol) hinzugegeben und diese Mischung bei –78°C für zwei Stunden gerührt. Ferner wurde eine Ether-(3 ml-)Lösung von 1-Hexynylkupfer (87 mg) und Hexamethylphosphortriamid (218 μl) zugegeben und diese Mischung bei –78°C für eine weitere Stunde gerührt, um ein Kupfer-Reagens herzustellen. Eine Tetrahydrofuran-(10 ml-)Lösung von (4R)-tert-Butyldimethylsiloxy-2-(5-methoxycarbonylpentylthio)-2-cyclopenten-1-on (187 mg, 0,5 mmol) wurde dem so erhaltenen Kupfer-Reagens zugetropft. Diese Reaktionsmischung wurde bei –78°C für 15 Minuten gerührt, dann die Reaktionstemperatur angehoben und die Mischung bei –50 bis –30°C für 1 Stunde gerührt. Ferner wurde eine Tetrahydrofuran-(6 ml-)Lösung von einem separat hergestellten gemischten Säureanhydrid (1,35 mmol) von N-Benzyloxycarbonylphenylalanin bei –30°C zugegeben und die Mischung sodann für 15 Stunden gerührt, wobei die Reaktionstemperatur auf Raumtemperatur angehoben wurde. Die Reaktionslösung wurde in gesättigtes Ammoniumsulfat (40 ml) gegossen, sodann wurde die organische Schicht abgetrennt, dann die wässrige Schicht mit Ether extrahiert, der Extrakt mit der organischen Schicht vereinigt, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Diese Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, sodann durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (10% Ethylacetat/Hexan), um Methyl-(11R,13E,15S)-9-(N-benzyloxycarbonylphenylalanyloxy)-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxy)-7-thiaprosta-8,13-dienoat zu erhalten (148 mg, 33%).
Das gemischte Säureanhydrid von N-Benzyloxycarbonylphenylalanin wurde wie folgt hergestellt. Eine Tetrahydrofuran-(6 ml-)Lösung von N-Benzyloxycarbonylphenylalanin (414 mg, 1,35 mmol) wurde gerührt und auf –15°C gekühlt. N-Methylmorpholin (137 mg, 1,35 mmol) wurde hinzugefügt, sodann wurde Isobutylchlorformiat (184 mg, 1,35 mmol) hinzugegeben und die Mischung bei –15°C für 30 Minuten gerührt. Das resultierende Präzipitat wurde entfernt, und die Mischung wurde für die Reaktion verwendet.
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,06 (s), 0,06 (s) ... ... 12H
0,88 (s, 9H)
0,90 (s, 9H)
1,1–1,8 (m, 18H)
2,28 (t, J = 7,6 Hz, 2H)
2,3–3,0 (m, 4H)
3,1–3,4 (m, 2H)
3,64 (s, 3H)
4,0–4,2 (m, 2H)
4,7–4,8 (m, 1H)
5,09 (d, J = 13,0 Hz, 2H)
5,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H)
5,44 (dd, J = 7,9 & 15,5 Hz, 1H)
5,62 (dd, J = 5,3 & 15,5 Hz, 1H)
7,1–7,4 (m, 11H)
Beispiel 32 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,15S)-9-(N-benzoyloxycarbonylphenylalanyloxy)-11,15-dihydroxy-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = 1-(Cbz-NH)-2-Ph-Ethyl, R² = H, R³ = H, R⁴ = Pentyl, W = OH, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung einer Hydrogenfluoridpyridin-Lösung (0,3 ml) und Methyl-(11R,12S,13E,15S)-9-(N-benzyloxycarbonylphenylalanyloxy)-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxy)-7-thiaprosta-8,13-dienoat (140 mg) als Materialien und Reagenzien wurde Methyl-(11R,12S,13E,15S-9-(N-benzyloxycarbonylphenylalanyloxy)-11,15-dihydroxy-7-thiaprosta-8,13-dienoat erhalten (53 mg, 51%).
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,89 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
1,1–2,1 (m, 14H)
2,28 (t, J = 7,2 Hz, 2H)
2,4–3,0 (m, 5H)
3,1–3,4 (m, 3H)
3,64 (s, 3H)
4,1–4,2 (m, 2H)
4,7–4,8 (m, 1H)
5,09 (d, J = 3,0 Hz, 2H)
5,28 (d, J = 7,9 Hz, 1H)
5,55 (dd, J = 7,9 & 15,5 Hz, 1H)
5,68 (dd, J = 6,4 & 15,5 Hz, 1H)
7,1–7,4 (m, 10H)
Beispiel 33 Synthese von Methyl-(11R,12S,15S)-9-butyryloxy-11-(tert-butyldimethylsiloxy)-15-(2-tetrahydropyranyloxy)-7-thia-8-prostenoat (R¹ = Pr, R² = THP, R³ = H, R⁴ = Pentyl, W = ^tBuMe₂SiO, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = CH₂-CH₂)
Unter Verwendung von 1-Iod-3-(tetrahydropyranyloxy)-octan (263 mg, 0,773 mmol), tert-Butyllithium (1,54 mol/l, 1,0 ml, 1,55 mmol), 1-Hexynylkupfer (112 mg), Hexamethylphosphortriamid (281 μl), (4R)-4-(tert-Butyl-dimethylsiloxy-2-(5-methoxycarbonylpentylthio)-2-cyclopenten-1-on (240 mg, 0,644 mmol) und Buttersäureanhydrid (284 μl) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 1 verfahren, um Methyl-(11R,12S,15S)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-(2-tetrahydropyranyloxy)-7-thia-8-prostenoat zu erhalten (171 mg, 40%).
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,06 (s, 3H)
0,07 (s, 3H)
0,8–0,9 (m, 3H)
0,88 (s, 9H)
1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
1,2–1,8 (m, 20H)
2,30 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,4–2,8 (m, 4H)
2,42 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,8–3,0 (m, 1H)
3,3–3,5 (m, 1H)
3,5–3,7 (m, 1H)
3,66 (s, 3H)
3,8–4,0 (m, 1H)
4,0–4,2 (m, 1H)
4,5–4,7 (m, 1H)
Beispiel 34 Synthese von Methyl-(11R,12S,15S)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-7-thia-8-prostenoat (R¹ = Pr, R² = H, R³ = H, R⁴ = Pentyl, W = OH, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = CH₂-CH₂)
Eine Hydrogenfluoridpyridin-Lösung (0,2 ml) wurde zu einer Lösung von eisgekühltem Acetonitril (2 ml) und Pyridin (0,2 ml) gegeben; hierzu wurde eine Pyridin-(0,2 ml-)Lösung von Methyl-(11R,12S,15S)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-(2-tetrahydropyranyloxy)-7-thia-8-prostenoat (171 mg) gegeben. Das Eisbad wurde entfernt und die Lösung 20 Stunden lang gerührt, wobei die Temperatur auf Raumtemperatur angehoben wurde. Die Reaktionslösung wurde in eine Mischung von Ethylacetat und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gegossen. Die gewünschte Substanz wurde aus der Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Diese Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, sodann wurde Tetrahydrofuran (4 ml) zugegeben, um eine Lösung herzustellen, hierzu wurden Wasser (2 ml) und Essigsäure (8 ml) gegeben und die Mischung dann bei 45°C für zwei Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat verdünnt, dann wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Diese Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, sodann wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (40 : 50% Ethylacetat/Hexan), um Methyl-(11R,12S,15S)-9-butyryloxy-11,15-hydroxy-7-thia-8-prostenoat zu erhalten (85 mg, 71%).
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,89 (t, J = 6,6 Hz, 3H)
1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,2–1,9 (m, 20H)
2,31 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,4–2,8 (m, 4H)
2,42 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,96 (ddt, J = 6,6 & 16,8 & 1,0 Hz, 1H)
3,5–3,7 (m, 1H)
3,67 (s, 3H)
4,1–4,2 (m, 1H)
Beispiel 35 Synthese von (3S,4R)-4-(tert-Butyldimethylsiloxy)-1-butyryloxy-2-(5-methoxycarbonylpentylthiol-3-(trans-2-tributylstannylvinyl-1-cyclopenten
Methyllithium (1,25 mol/l, 37 ml) wurde zu einer Tetrahydrofuran-(35 ml-)Suspension von eisgekühltem Kupfer(I)-cyanid (1,88 g) gegeben, sodann wurde die Reaktionslösung auf Raumtemperatur angehoben. Hierzu wurde eine Tetrahydrofuran-(35 ml-)Lösung von trans-1,2-Bis-(tributylstannyl)-ethylen (14,4 g) gegeben, diese Mischung dann bei Raumtemperatur für weitere 1,5 Stunden gerührt, um ein Kupfer-Reagens herzustellen. Das so erhaltene Kupfer-Reagens wurde auf –78°C gekühlt, dann eine Tetrahydrofuran-(35 ml-)Lösung von (4R)-tert-Butyldimethylsiloxy-2-(5-methoxycarbonylpentylthio)-2-cyclopenten-1-on (5,60 g) zugetropft. Die Temperatur dieser Reaktionslösung wurde über einen Zeitraum von einer Stunde auf –35°C angehoben, dann in diesem Zustand für 30 Minuten gerührt. Ferner wurde der Reaktionslösung Buttersäureanhydrid (8,60 ml) zugegeben, und die Mischung wurde für drei Stunden gerührt, während die Reaktionstemperatur auf Raumtemperatur erhöht wurde. Die Reaktionslösung wurde in eine Mischung von einer wässrigen Lösung von gesättigtem Ammoniumsulfat und konzentrierter Ammoniumhydroxid-Lösung (9 : 1, 300 ml) gegossen. Aus dieser Mischung wurde mit Ether extrahiert, der Extrakt mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt, dann mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (3 : 5% Ethylacetat/Hexan), um (3S,4R)-4-(tert-Butyldimethylsiloxy)-1-butyryloxy-2-(5-methoxycarbonylpentylthio)-3-(trans-2-tributylstannylvinyl)-1-cyclopenten zu erhalten (10,5 g, 92%).
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,00 (s, 6H)
0,84 (s, 9H)
0,85 (t, J = 7,0 Hz, 9H)
0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,1–1,8 (m, 26H)
2,26 (t, J = 7,5 Hz, 2H)
2,39 (t, J = 7,5 Hz, 2H)
2,4–2,7 (m, 3H)
2,81 (dd, J = 6,9 & 16,5 Hz, 1H)
3,1–3,2 (m, 1H)
3,63 (s, 3H)
4,1–4,2 (m, 1H)
5,80 (dd, J = 8,2% 18,8 Hz, 1H)
6,09 (d, J = 18,8 Hz, 1H)
Beispiel 36 Synthese von (3S,4R)-4-(tert-Butyldimethylsiloxy)-1-butyryloxy-2-(5-methoxycarbonylpentylthiol-3-(trans-2-iodvinyl)-1-cyclopenten
Zu einer Ether-(90 ml-)Lösung von (3S,4R)-4-(tert-Butyldimethylsiloxy)-1-butyryloxy-2-(5-methoxycarbonylpenthylthio)-3-(trans-2-tributylstannylvinyl)-1-cyclopenten (8,74 g) wurde Iod (2,92 g) gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt. Ein gesättigte Natriumthiosulfat-Lösung (50 ml) wurde zu dieser Reaktionslösung hinzugegeben, sodann wurde die Mischung mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt, dann mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (5% Ethylacetat/Hexan), um (3S,4R)-4-(tert-Butyldimethylsiloxy)-1-butyryloxy-2-(5-methoxycarbonylpentylthio)-3-(trans-2-iodvinyl)-1-cyclopenten zu erhalten (6,44 g, 94%).
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,05 (s, 6H)
0,87 (s, 9H)
1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,2–1,8 (m, 8H)
2,31 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,4–2,7 (m, 3H)
2,42 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,84 (dd, J = 6,9 & 16,5 Hz, 1H)
3,1–3,2 (m, 1H)
3,67 (s, 3H)
4,0–4,2 (m, 1H)
6,28 (d, J 14,5 Hz, 1H)
6,45 (dd, J = 8,3 & 14,5 Hz, 1H)
Beispiel 37 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxy)-17-phenyl-18,19,20-trinor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = H, R³ = H, R⁴ = 2-Phenylethyl, W = ^tBuMe₂SiO, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Eine Tetrahydrofuran-(1 ml-)Suspension von Kupfercyanid(I) (63 mg) wurde eisgekühlt, sodann wurde Methyllithium (1,25 mol/l, 1,23 ml) zugesetzt und die Mischung unter Rühren auf Raumtemperatur gebracht. Hierzu wurde eine Tetrahydrofuran-(1,5 ml-)Lösung von (1E)-1-(Tributylstannio-3-(tert-butyldimethylsiloxy)-5-phenyl-1-penten (447 mg, 0,79 mmol) hinzugegeben, sodann wurde die Mischung bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt, um ein Kupfer-Reagens herzustellen. Das resultierende Kupfer-Reagens wurde auf –78°C gekühlt, dann wurde eine Tetrahydrofuran-(1,5 ml-)Lösung von (4R)-tert-Butyldimethylsiloxy-2-(5-methoxycarbonylpentylthio)-2-cyclopenten-1-on (186 mg, 0,5 mmol) zugetropft. Die Temperatur dieser Reaktionsmischung wurde sofort auf –35°C angehoben, dann wurde bei –35°C für 30 Minuten gerührt. Ferner wurde Buttersäureanhydrid (286 μl) zu der Reaktionslösung bei –35°C hinzugegeben, dann die Mischung für 1,5 Stunden gerührt, während die Reaktionstemperatur auf Raumtemperatur erhöht wurde. Die Reaktionslösung wurde in eine Mischung (9 : 1, 40 ml) von gesättigtem Ammoniumsulfat und konzentrierter Ammoniumhydroxid-Lösung gegossen, die organische Schicht wurde abgetrennt, dann die wässrige Schicht mit Ether extrahiert, der Extrakt mit der organischen Schicht vereinigt, dies dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Diese Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, dann mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (4% Ethylacetat/Hexan), um Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11,15-bis- (tert-butyldimethylsiloxy)-17-phenyl-18,19,20-trinor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (322 mg, 90%) zu erhalten (322 mg, 90%).
Es sei angemerkt, dass das so erhaltene Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxy)-17-phenyl-18,19,20-trinor-7-thiaprosta-8,13-dienoat eine Diastereomermischung von gemischten Stereoisomeren von verschiedenen Hydroxyl-Gruppen in der Position 15 ist.
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,04 (s), 0,05 (s), 0,05 (s), 0,06 (s) ... ... 12H
0,87 (s, 9H)
0,90 (s, 9H)
1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,5–1,8 (m, 12H)
2,1–2,3 (m, 2H)
2,3–2,7 (m, 3H)
2,7–3,0 (m, 1H)
3,14 (d, J = 10,0 Hz, 1H)
3,65 (s, 3H)
4,0–4,2 (m, 1H)
5,3–5,5 (m, 1H)
5,62 (dd, J = 6,3 & 15,2 Hz, 1H)
7,0–7,3 (m, 5H)
Beispiel 38 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = H, R³ = H, R⁴ = 2-Phenylethyl, W = OH, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung einer Hydrogenfluoridpyridin-Lösung (0,5 ml) und Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxy)-17-phenyl-18,19,20-trinor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (300 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 2 verfahren, um separat zwei Stereoisomere von Methyl-(11R,13E)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-7-thiaprosta-8,13-dienoat, welche sich in der Position 15 unterscheiden, zu erhalten. (Schwach polare Verbindung: 71 mg, 34%; stark polare Verbindung: 101 mg, 50%)
Schwach polare Verbindung

¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
1,2–1,9 (m, 10H)
2,15 (d, J = 6,3 Hz, 1H)
2,29 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,43 (t, J = 7,5 Hz, 2H)
2,5–2,8 (m, 4H)
2,96 (dd, J = 6,3 & 16,5 Hz, 1H)
3,23 (d, J = 7,9 Hz, 1H)
3,66 (s, 3H)
4,1–4,2 (m, 2H)
5,59 (dd, J = 7,9 & 15,5 Hz, 1H)
5,76 (dd, J = 6,0 & 15,5 Hz, 1H)
7,1–7,3 (m, 5H)

Stark polare Verbindung

¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,2–2,0 (m, 10H)
2,28 (t, J = 7,6 Hz, 2H)
2,43 (t, J = 7,6 Hz, 2H)
2,5–2,8 (m, 5H)
2,94 (ddd, J = 6,6 & 16,5 Hz, 1H)
3,22 (d, J = 2,7 & 8,2 Hz, 1H)
3,67 (s, 3H)
4,1–4,2 (m, 2H)
5,58 (dd, J = 8,3 & 15,5 Hz, 1H)
5,73 (dd, J = 6,5 & 15,5 Hz, 1H)
7,1–7,4 (m, 5H)

Beispiel 39 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy)-15-hydroxy-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = H, R³ = H, R⁴ = Benzyl, W = ^tBuMe₂SiO, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Chrom(II)-chlorid (344 mg) und Nickelchlorid (0,3 mg) wurden in Dimethylformamid (3,0 ml) suspendiert, sodann wurde eine Dimethylformamid-Lösung (2,0 ml) von (3S,4R)-4-tert-butyldimethylsiloxy)-1-butyryloxy-2-(5-methoxycarbonylpentylthio)-3-(trans-2-iodvinyl)-1-cyclopenten (418 mg) und Phenylacetoaldehyd (168 mg) unter Rühren bei Raumtemperatur zugesetzt. Diese Mischung wurde bei Raumtemperatur für weitere 2,5 Stunden gerührt, sodann wurde Wasser (70 ml) zugesetzt, dann wurde die organische Schicht abgetrennt, anschließend mit Ether (50 ml × 3) aus der wässrigen Schicht extrahiert. Die Extrakte wurden mit der organischen Schicht vereinigt und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dies wurde unter vermindertem Druck eingeengt, dann das resultierende gelbe Öl mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (15% Ethylacetat/Hexan), um Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (268 mg, 65%) zu erhalten.
Es sei angemerkt, dass das so erhaltene Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat eine Diastereomermischung von gemischten Stereoisomeren von verschiedenen Hydroxyl-Gruppen in der Position 15 ist.
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,04 (s, 6H)
0,88 (s, 9H)
1,01 (t, J = 7,3 Hz, 3Η)
1,2–1,75 (m, 10Η)
2,30 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,35–2,45 (m, 1Η)
2,42 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,7–2,9 (m, 3Η)
3,1 (d-like, J = 8,0 Hz, 1H)
3,66 (s, 3H)
4,0–4,1 (m, 1H)
4,3–4,4 (m, 1Η)
5,45–5,6 (m, 1H)
5,65–5,8 (m, 1H)
7,1–7,3 (m, 5H)
Beispiel 40 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E)9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = H, R³ = H, R⁴ = Benzyl, W = OH, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung einer Hydrogenfluoridpyridin-Lösung (0,5 ml) und Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (260 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 2 verfahren, um separat zwei Stereoisomere von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat, welche sich in der Position 15 unterscheiden, zu erhalten. (Schwach polare Verbindung: 75 mg, 36%; stark polare Verbindung: 79 mg, 38%)
Schwach polare Verbindung

¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,3–1,8 (m, 8H)
1,86 (br.d, J = 3,9 Hz, 1H)
2,06 (d-like, J = 6,3 Hz, 1H)
2,31 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,4–2,0 (m, 3H)
2,43 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,85 (dd, J = 2,5 & 6,8 Hz, 2H)
2,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H)
3,18 (dd, J = 1,9 & 8,1 Hz, 1H)
3,66 (s, 3H)
3,99 (m, 1H)
4,38 (m, 1H)
5,50 (ddd, J = 1,0 & 8,2 & 15,5 Hz, 1H)
5,75 (ddd, J = 0,7 & 6,3 & 15,5 Hz, 1H)
7,1–7,4 (m, 5H)

Stark polare Verbindung

¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,3–1,8 (m, 8H)
1,82 (br. 1H)
2,3 (br. 1H)
2,30 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,4–2,7 (m, 3H)
2,44 (t, J = 7,2 Hz, 2H)
2,7–3,0 (m, 3H)
3,19 (d-like, J = 6,2 Hz, 1H)
3,66 (s, 3H)
4,08 (br. 1H)
4,38 (m, 1H)
5,57 (dd, J = 7,2 & 15,5 Hz, 1H)
5,75 (dd, J = 6,0 & 15,5 Hz, 1H)
7,1–7,4 (m, 5H)

Beispiel 41 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxyl-15-hydroxy-16,16,20-trimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = H, R³ = H, R⁴ = 1,1-Dimethylhexyl, W = ^tBuMe₂SiO, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung von Chrom(II)-chlorid (344 mg), Nickelchlorid (0,3 mg), (3S,4R)-4-(tert-butyldimethylsiloxy)-1-butyryloxy-2-(5-methoxycarbonylpentylthio)-3-(trans-2-iodvinyl)-1-cyclopenten (418 mg) und 2,2-Dimethylpentanaldehyd (199 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 39 verfahren, um Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-16,16,20-trimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat (103 mg, 24%) zu erhalten.
Es sei angemerkt, dass das so erhaltene Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-16,16,20-trimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat eine Diastereomermischung von gemischten Stereoisomeren von verschiedenen Hydroxyl-Gruppen in der Position 15 ist.
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,05 (s, 6H)
0,85 (s, 3H)
0,88 (s, 3H)
0,90 (t, J = 7,7 Hz, 3H)
0,91 (s, 9H)
1,1–1,8 (m, 16H)
2,30 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,3–2,7 (m, 3H)
2,42 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,8–2,9 (m, 1H)
3,1–3,2 (m, 1H)
3,67 (s, 3H)
3,83 (d-like, J = 6,9 Hz, 1H)
4,0–4,2 (m, 1H)
5,4–5,6 (m, 1H)
5,6–5,8 (m, 1H)
Beispiel 42 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-16,16,20-trimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = H, R³ = H, R⁴ = 1,1-Dimethylhexyl, W = OH, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung einer Hydrogenfluoridpyridin-Lösung (0,25 ml) und Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-16,16,20-trimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat (100 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 2 verfahren, um separat zwei Stereoisomere von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-16,16,20-trimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat, welche sich in der Position 15 unterscheiden, zu erhalten. (Schwach polare Verbindung: 26 mg, 33%; stark polare Verbindung: 28 mg, 35%)
Schwach polare Verbindung

¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,85 (s, 3H)
0,8–0,9 (m, 3H)
0,88 (s, 3H)
1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,1–1,8 (m, 16H)
2,11 (d-like, J = 7,0 Hz, 1H)
2,31 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,4–2,8 (m, 3H)
2,44 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,97 (ddd, J = 1,3 & 6,3 & 16,5 Hz, 1H)
3,25 (d-like, J = 8,3 Hz, 1H)
3,67 (s, 3H)
3,8–3,9 (m, 1H)
4,1–4,2 (m, 1H)
5,58 (ddd, J = 7,9 & 15,5 Hz, 1H)

5,79 (ddd, J = 6,9 & 15,5 Hz, 1H)
Stark polare Verbindung

¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,85 (s, 3H)
0,8–0,9 (m, 3H)
0,88 (s, 3H)
1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,1–1,8 (m, 16H)
2,18 (d-like, J = 7,3 Hz, 1H)
2,31 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,4–2,8 (m, 3H)
2,43 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,97 (ddd, J = 1,3 & 6,6 & 16,5 Hz, 1H)
3,23 (d-like, J = 7,6 Hz, 1H)
3,67 (s, 3H)
3,82 (d-like, J = 6,9 Hz, 1H)
4,15 (m, 1H)
5,56 (dd, J = 7,6 & 15,5 Hz, 1H)
5,77 (dd, J = 6,7 & 15,5 Hz, 1H)

Beispiel 43 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy)-15-hydroxy-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = H, R³ = H, R⁴ = 1-Ph-1-Me-Ethyl, W = ^tBuMe₂SiO, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung von Chrom(II)-chlorid (630 mg), Nickelchlorid (0,1 mg), (3S,4R)-4-(tert-butyldimethylsiloxy)-1-butyryloxy-2-(5-methoxycarbonylpentylthio)-3-(trans-2-iodvinyl)-1-cyclopenten (418 mg) und Dimethylphenylacetoaldehyd (311 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 39 verfahren, um Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-7-thiaprosta-8,13-dienoat zu erhalten (214 mg, 24%).
Es sei angemerkt, dass das so erhaltene Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-7-thiaprosta-8,13-dienoat eine Diastereomermischung von gemischten Stereoisomeren von verschiedenen Hydroxyl-Gruppen in der Position 15 ist.
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,02 (s, 3H)
0,03 (s, 3H)
0,84 (s), 0,87 (s) ... ... 9H
1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,2–1,8 (m, 8H)
1,34 (s, 3H)
1,35 (s, 3H)
2,29 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,3–2,7 (m, 3H)
2,43 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,87 (ddd, J = 1,3 & 6,9 & 16,5 Hz, 1H)
3,09 (br.d, J = 7,3 Hz, 1H)
3,66 (s, 3H)
5,4–5,7 (m, 2H)
7,1–7,5 (m, 5H)
Beispiel 44 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = H, R³ = H, R⁴ = 1-Ph-1-Me-Ethyl, W = OH, X-Y = CH₂-CH₂, Z = Co₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Ein polymergebundenes Pyridinium-p-toluol-sulfonat (280 mg) wurde zu einer Methanol-(4,0 ml-)Lösung von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (180 mg) hinzugefügt, die Mischung wurde dann bei 40°C für zwei Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde filtriert, um das Unlösliche zu entfernen, sodann wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt und durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (40% Ethylacetat/Hexan), um separat zwei Stereoisomere von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor-7-thiaprosta-8,13-dienoat, welche sich in der Position 15 unterscheiden, zu erhalten. (Schwach polare Verbindung: 34 mg, 23%; stark polare Verbindung: 48 mg, 33%)
Schwach polare Verbindung

¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,34 (s, 3H)
1,37 (s, 3H)
1,2–1,8 (m, 8H)
1,98 (d-like, J = 7,0 Hz, 1H)
2,30 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,4–2,7 (m, 3H)
2,42 (t, J = 7,4 Hz, 1H)
2,88 (ddd, J = 1,3 & 6,3 & 16,5 Hz, 1H)
3,13 (dd, J = 3,0 & 8,2, 1H)
3,66 (s, 3H)
3,9–4,0 (m, 1H)
4,1–4,3 (m, 1H)
5,46 (dd, J = 8,2 & 15,5 Hz, 1H)
5,60 (dd, J = 6,2 & 15,5 Hz, 1H)
7,1–7,5 (m, 5H)

Stark polare Verbindung

¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,34 (s, 3H)
1,35 (s, 3H)
1,2–1,8 (m, 8H)
2,18 (br. 1H)
2,30 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,4–2,7 (m, 3H)
2,43 (t, J = 7,4 Hz, 1H)
2,90 (dd, J = 6,3 & 16,5 Hz, 1H)
3,16 (d-like, J = 7,2 Hz, 1H)
3,66 (s, 3H)
4,05 (br. 1H)
4,13 (br. 1H)
5,4–5,7 (m, 2H)
7,1–7,5 (m, 5H)

Beispiel 45 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,16R)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy)-15-hydroxy-16-phenyl-18,19,20-trinor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = H, R³ = H, R⁴ = 1-Ph-Ethyl, W = ^tBuMe₂SiO, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CN)
Unter Verwendung von Chrom(II)-chlorid (430 mg), Nickelchlorid (0,1 mg), (3S,4R)-4-(tert-butyldimethylsiloxy)-1-butyryloxy-2-(5-methoxycarbonylpentylthio)-3-(trans-2-iodvinyl)-1-cyclopenten (418 mg) und (R)-Methylphenylacetoaldehyd (186 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 39 verfahren, um Methyl-(11R,12S,13E,16R)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-16-phenyl-18,19,20-trinor-7-thiaprosta-8,13-dienoat zu erhalten (259 mg, 61%).
Es sei angemerkt, dass das so erhaltene Methyl-(11R,12S,13E,16R)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-16-phenyl-18,19,20-trinor-7-thiaprosta-8,13-dienoat eine Diastereomermischung von gemischten Stereoisomeren von verschiedenen Hydroxyl-Gruppen in der Position 15 ist.
¹H-NMR (400 MHz, δ ppm, CDCl₃)
–0,01 (s, 3H)
0,03 (s, 3H)
0,84 (s), 0,87 (s) ... ... 9H
0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,2–1,8 (m, 11H)
2,28 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,3–3,2 (m, 6H)
2,41 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
3,65 (s, 3H)
3,95 (m, 1H)
4,2 (m, 1H)
5,4–5,8 (m, 2H)
7,1–7,4 (m, 5H)
Beispiel 46 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,16R)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-phenyl-18,19,20-trinor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = H, R³ = H, R⁴ = 1-Ph-Ethyl, W = OH, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung einer Hydrogenfluoridpyridin-Lösung (0,5 ml) und Methyl-(11R,12S,13E,16R)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-16-phenyl-18,19,20-trinor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (247 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 2 verfahren, um separat zwei Stereoisomere von Methyl-(11R,12S,13E,16R)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-phenyl-18,19,20-trinor-7-thiaprosta-8,13-dienoat, welche sich in der Position 15 unterscheiden, zu erhalten. (Schwach polare Verbindung: 28 mg, 19%; stark polare Verbindung: 109 mg, 54%)
Schwach polare Verbindung

¹H-NMR (400 MHz, δ ppm, CDCl₃)
1,00 (dt, J = 6,3 & 7,4 Hz, 3H)
1,2–1,8 (m, 8H)
1,27 (d, J = 6,8 Hz, 3H)
2,3–3,3 (m, 8H)
2,32 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
3,66 (s), 3,67 (s) ... ... 3H
3,7–4,2 (m, 2H)
5,37 (dd, J = 8,8 & 15,6 Hz, 0,5H)
5,5–5,7 (m, 1H)
5,72 (dd, J = 8,8 & 15,6 Hz, 0,5H)
7,1–7,4 (m, 5H)

Stark polare Verbindung

¹H-NMR (400 M Hz, δ ppm, CDCl₃)
1,01 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
1,3–1,7 (m, 6H)
1,33 (d, J = 6,8 Hz, 3H)
1,74 (d, J = 7,3 Hz, 3H)
2,24 (br. 1H)
2,30 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,3–2,5 (m, 2H)
2,43 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,58 (dq, J = 7,8 & 6,3 Hz, 1H)
2,83 (ddd, J = 1,4 & 6,7 & 16,5 Hz, 1H)
2,91 (t-like, J = 6,5 Hz, 1H)
3,13 (br.d, J = 5,5 Hz, 1H)
3,66 (s, 3H)
3,96 (br. 1H)
4,22 (br.t, J = 5,8 Hz, 1H)
5,50 (dd, J = 7,5 & 15,5 Hz, 1H)
5,58 (dd, J = 6,4 & 15,5 Hz, 1H)
7,1–7,4 (m, 5H)

Beispiel 47 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,16S)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxyl-15-hydroxy-16-phenyl-18,19,20-trinor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = H, R³ = H, R⁴ = 1-Ph-Ethyl, W = ^tBuMe₂SiO, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung von Chrom(II)-chlorid (789 mg), Nickelchlorid (0,1 mg), (3S,4R)-4-(tert-butyldimethylsiloxy)-1-butyryloxy-2-(5-methoxycarbonylpentylthio)-3-(trans-2-iodvinyl)-1-cyclopenten (418 mg) und (S)-Methylphenylacetoaldehyd (186 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 39 verfahren, um Methyl-(11R,12S,13E,16S)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-16-phenyl-18,19,20-trinor-7-thiaprosta-8,13-dienoat zu erhalten (276 mg, 65%).
Es sei angemerkt, dass das so erhaltene Methyl-(11R,12S,13E,16S)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-16-phenyl-18,19,20-trinor-7-thiaprosta-8,13-dienoat eine Diastereomermischung von gemischten Stereoisomeren von verschiedenen Hydroxyl-Gruppen in der Position 15 ist.
¹H-NMR (400 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,00 (s, 6H)
0,86 (s, 9H)
1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3H)
1,2–1,8 (m, 8H)
1,51 (d, J = 1,0 Hz, 3H)
2,29 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,3–3,2 (m, 6H)
2,42 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
3,66 (s, 3H)
3,97 (m, 1H)
4,23 (m, 1H)
5,47 (m, 1H)
5,5–5,8 (m, 1H)
7,1–7,4 (m, 5H)
Beispiel 48 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,16S)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-phenyl-18,19,20-trinor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = H, R³ = H, R⁴ = 1-Ph-Ethyl, W = OH, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung einer Hydrogenfluoridpyridin-Lösung (0,5 ml) und Methyl-(11R,12S,13E,16S)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-16-phenyl-18,19,20-trinor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (270 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 2 verfahren, um separat zwei Stereoisomere von Methyl-(11R,12S,13E,16S)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-phenyl-18,19,20-trinor-7-thiaprosta-8,13-dienoat, welche sich in der Position 15 unterscheiden, zu erhalten. (Schwach polare Verbindung: 142 mg, 64%; stark polare Verbindung: 38 mg, 17%)
Schwach polare Verbindung

¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
1,3–1,8 (m, 8H)
1,36 (d, J = 7,0 Hz, 3H)
1,85 (br. 1H)
2,30 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,3–2,7 (m, 3H)
2,41 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,7–2,9 (m, 2H)
3,07 (dd, J = 3,0 & 8,6 Hz, 1H)
3,67 (s, 3H)
3,78 (br. 1H)
4,19 (t-like, J = 5,0 Hz, 1H)
5,37 (dd, J = 8,2 & 15,5 Hz, 1H)
5,58 (dd, J = 6,6 & 15,5 Hz, 1H)
7,1–7,4 (m, 5H)

Stark polare Verbindung

¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
1,01 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
1,2–1,8 (m, 8H)
1,26 (d, J = 7,0 Hz, 3H)
2,31 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,3–3,0 (m, 5H)
2,44 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
3,1–3,3 (m, 1H)
3,66 (s, 3H)
4,0–4,3 (m, 2H)
5,4–5,8 (m, 2H)
7,1–7,4 (m, 5H)

Beispiel 49 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy)-15-hydroxy-16,16-diphenyl-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = H, R³ = H, R⁴ = Benzhydryl, W = ^tBuMe₂SiO, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung von Chrom(II)-chlorid (550 mg), Nickelchlorid (0,3 mg), (3S,4R)-4-(tert-butyldimethylsiloxy)-1-butyryloxy-2-(5-methoxycarbonylpentylthio)-3-(trans-2-iodvinyl)-1-cyclopenten (418 mg) und Diphenylacetoaldehyd (275 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 39 verfahren, um Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxyl-15-hydroxy-16,16-diphenyl-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat zu erhalten (137 mg, 29%).
Es sei angemerkt, dass das so erhaltene Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-16,16-diphenyl-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat eine Diastereomermischung von gemischten Stereoisomeren von verschiedenen Hydroxyl-Gruppen in der Position 15 ist.
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
–0,04 (s, 3H)
–0,03 (s, 3H)
0,84 (d, J = 3,0 Hz, 9H)
1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
1,3–1,8 (m, 9H)
2,2–2,9 (m, 8H)
3,01 (br.d, J = 6,6 Hz, 1H)
3,67 (s, 3H)
3,8–4,1 (m, 2H)
4,8–5,0 (m, 1H)
5,4–5,8 (m, 2H)
7,1–7,4 (m, 10H)
Beispiel 50 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-16,16-diphenyl-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = H, R³ = H, R⁴ = Benzhydryl, W = OH, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung einer Hydrogenfluoridpyridin-Lösung (0,25 ml) und Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxyl-15-hydroxy-16,16-diphenyl-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (137 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 2 verfahren, um separat zwei Stereoisomere von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-16,16-diphenyl-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat, welche sich in der Position 15 unterscheiden, zu erhalten. (Schwach polare Verbindung: 31 mg, 27%; stark polare Verbindung: 32 mg, 28%)
Schwach polare Verbindung

¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
1,3–1,9 (m, 8H)
2,29 (t, J = 7,2 Hz, 2H)
2,2–2,8 (m, 5H)
2,41 (t, J = 7,3 Hz, 1H)
3,04 (ddd, J = 1,4 & 3,6 & 8,6 Hz, 1H)
3,66 (s, 3H)
3,99 (d, J = 8,9 Hz, 1H)
4,8–5,0 (m, 1H)
5,45 (dd, J = 8,5 & 15,4 Hz, 1H)
5,64 (dd, J = 6,6 & 15,4 Hz, 1H)
7,1–7,5 (m, 10H)

Stark polare Verbindung

¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
1,2–1,9 (m, 8H)
2,28 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,1–2,5 (m, 4H)
2,42 (t, J = 7,2 Hz, 2H)
2,73 (dd, J = 6,5 & 16,5 Hz, 1H)
3,08 (d-like, J = 5,0 Hz, 1H)
3,66 (s, 3H)
3,8–3,9 (br. 1H)
3,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H)
4,8–4,9 (m, 1H)
5,63 (t-like, J = 5,3 Hz, 2H)
7,1–7,4 (m, 10H)

Beispiel 51 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-butyryloxy-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-3-oxa-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = ^tBuMe₂Si, R³ = H, R⁴ = 2-Me-Hexyl, W = ^tBuMe₂SiO, X-Y = O-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung von (1E,3S,5R)-1-Iod-3-(tert-butyldimethylsiloxy)-5-methyl-1-nonen (476 mg, 1,2 mmol), tert-Butyllithium (1,54 mol/l, 1,56 ml, 2,4 mmol), 1-Hexynylkupfer (174 mg), Hexamethylphosphortriamid (436 μl), (4R)-4-(tert-Butyldimethylsiloxy-2-(5-methoxycarbonyl-4-oxa-pentylthio)-2-cyclopenten-1-on (375 mg, 1,0 mmol) und Buttersäureanhydrid (441 μl) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 1 verfahren, um Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-butyryloxy-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-3-oxa-7-thiaprosta-8,13-dienoat zu erhalten (524 mg, 73%).
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,04 (s), 0,05 ... ... 12H
0,8–1,0 (m, 6H)
0,87 (s, 9H)
0,89 (s, 9H)
1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
1,0–1,9 (m, 13H)
2,3–2,5 (m, 1H)
2,42 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,5–2,8 (m, 2H)
2,92 (dd, J = 6,8 & 16, 3Hz, 1H)
3,13 (d, J = 6,3 Hz, 1H)
3,5–3,6 (m, 2H)
3,75 (s, 3H)
4,07 (5, 2H)
4,1–4,2 (m, 1H)
5,43 (dd, J = 8,6 & 15,5 Hz, 1H)
5,63 (dd, J = 6,1 & 15,3 Hz, 1H)
Beispiel 52 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-17,20-dimethyl-3-oxa-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = H, R³ = H, R⁴ = 2-Me-Hexyl, W = OH, X-Y = O-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Eine Hydrogenfluoridpyridin-Lösung (50 μl) wurde zu einer Lösung von eisgekühltem Acetonitril (0,5 ml) und Pyridin (50 μl) hinzugegeben, sodann wurde eine Pyridin-(50 μl-)Lösung von Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-butyryloxy-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxyl)-17,20-dimethyl-3-oxa-7-thiaprosta-8,13-diensäure (52 mg) hinzugefügt. Das Eisbad wurde entfernt und die Lösung 20 Stunden lang gerührt, wobei sie auf Raumtemperatur gebracht wurde. Die Reaktionslösung wurde in eine Mischung von Ethylacetat und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gegossen. Die gewünschte Substanz wurde aus der Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Diese Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, sodann wurde durch präparative DC (Merck-DC-Platte Silicagel 60 F₂₅₄, 20 × 20 cm, Schichtdicke 0,25 mm, 3 Stücke, Ethylacetat: Hexan 4 : 1) gereinigt, um Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-17,20-dimethyl-3-oxa-7-thiaprosta-8,13-dienoat zu erhalten (22 mg, 63%).
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,8–1,0 (m, 6H)
1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,0–1,9 (m, 13H)
2,4–2,6 (m, 1H)
2,43 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,6–2,9 (m, 2H)
2,92 (dd, J = 6,6 & 16,5 Hz, 1H)
3,27 (d, J = 8,2 Hz, 1H)
3,5–3,7 (m, 2H)
3,75 (s, 3H)
4,07 (s, 2H)
4,1–4,3 (m, 1H)
5,58 (dd, J = 8,1 & 15,3 Hz, 1H)
5,72 (dd, J = 6,1 & 15,3 Hz, 1H)
Beispiel 53 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,15S)-9-butyryloxy-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxy)-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-3-oxa-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = ^tBuMe₂Si, R³ = H, R⁴ = Benzyl, W = ^tBuMe₂SiO, X-Y = O-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung von (1E,3S)-1-Iod-3-(tert-butyldimethylsiloxy)-4-phenyl-1-buten (466 mg, 1,2 mmol), tert-Butyllithium (1,54 mol/l, 1,56 ml, 2,4 mmol), 1-Hexynylkupfer (174 mg), Hexamethylphosphortriamid (436 μl), (4R)-4- (tert-Butyldimethylsiloxy-2-(5-methoxycarbonyl-4-oxa-pentylthio)-2-cyclopenten-1-on (375 mg, 1,0 mmol) und Buttersäureanhydrid (442 μl) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 1 verfahren, um Methyl-(11R,12S,13E,15S)-9-butyryloxy-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxy)-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-3-oxa-7-thiaprosta-8,13-dienoat zu erhalten (238 mg, 34%).
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,04 (s, 12H
0,83 (s, 9Η)
0,87 (s, 9Η)
1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,6–2,0 (m, 4H)
2,3–2,5 (m, 1Η)
2,43 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,5–3,0 (m, 2H)
3,11 (br.d, J = 6,6 Hz, 1Η)
3,5–3,7 (m, 2Η)
3,74 (s, 3H)
4,0–4,2 (m, 1Η)
4,06 (s, 2Η)
4,27 (dt, J = 5,9 & 5,9 Hz, 1H)
5,47 (dd, J = 8,4 & 16,3 Hz, 1H)
5,65 (dd, J = 5,6 & 15,5 Hz, 1H)
7,1–7,3 (m, 5H)
Beispiel 54 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,15S)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-3-oxa-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = H, R³ = H, R⁴ = Benzyl, W = OH, X-Y = O-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung einer Hydrogenfluoridpyridin-Lösung (0,25 ml) und Methyl-(11R,12S,13E,15S)-9-butyryloxy-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxy-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-3-oxa-7-thiaprosta-8,13-dienoat (238 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 2 verfahren, um Methyl-(11R,12S,13E,15S)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-3-oxa-7-thiaprosta-8,13-dienoat (122 mg, 76%) zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,5–1,9 (m, 4H)
2,3–2,5 (m, 1H)
2,44 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,6–3,0 (m, 5H)
3,26 (br.d., J = 8,3 Hz, 1H)
3,58 (dt, J = 1,4 & 5,9 Hz, 2H)
3,74 (s, 3H)
4,0–4,2 (m, 1H)
4,06 (s, 2H)
4,37 (dt, J = 6,3 & 6,6 Hz, 1H)
5,57 (dd, J = 8,1 & 15,3 Hz, 1H)
5,72 (dd, J = 5,9 & 15,5 Hz, 1H)
7,2–7,4 (m, 5H)
Beispiel 55 Synthese von Methyl-(2E,11R,12S,13E,15S,17R)-9-butyryloxy-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-2,8,13-trienoat (R¹ = Pr, R² = ^tBuMe₂Si, R³ = H, R⁴ = 2-Me-Hexyl, W = ^tBuMe₂SiO, X-Y = trans-CH=CH, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung von (1E,3S,5R)-1-Iod-3-(tert-butyldimethylsiloxy)-5-methyl-1-nonen (476 mg, 1,2 mmol), tert-Butyllithium (1,54 mol/l, 1,56 ml, 2,4 mmol), 1-Hexynylkupfer (174 mg), Hexamethylphosphortriamid (436 μl), (4R)-4-(tert-Butyldimethylsiloxy-2-(5-methoxycarbonyl-4-trans-pentenylthio)-2-cyclopenten-1-on (371 mg, 1,0 mmol) und Buttersäureanhydrid (442 μl) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 1 verfahren, um Methyl-(2E,11R,12S,13E,15S,17R)-9-butyryloxy-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-2,8,13-triensäure zu erhalten (232 mg, 33%).
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,03 (s), 0,05 ... ... 12H
0,8–1,0 (m, 6H)
0,87 (s, 9H)
0,89 (s, 9H)
1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,0–1,8 (m, 13H)
2,2–2,6 (m, 4H)
2,42 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,6–2,8 (m, 1H)
2,92 (ddd, J = 1,3 & 6,6 & 16,5 Hz, 1H)
3,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H)
3,72 (s, 3H)
4,1–4,2 (m, 2H)
5,42 (dd, J = 8,6 & 15,5 Hz, 1H)
5,61 (dd, J = 5,9 & 15,5 Hz, 1H)
5,83 (d, J = 15,5 Hz, 1H)
6,92 (dt, J = 15,5 & 6,9 Hz
Beispiel 56 Synthese von Methyl-(2E,11R,12S,13E,15S,17R)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-2,8,13-trienoat (R¹ = Pr, R² = H, R³ = H, R⁴ = 2-Me-Hexyl, W = OH, X-Y = trans-CH=CH, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung einer Hydrogenfluoridpyridin-Lösung (0,2 ml) und Methyl-(2E,11R,12S,13E,15S,17R)-9-butyryloxy-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-2,8,13-trienoat (232 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 2 verfahren, um Methyl-(2E,11R,12S,13E,15S,17R)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-2,8,13-trienoat (145 mg, 92%) zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,8–1,0 (m, 6H)
1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,1–1,4 (m, 6H)
1,4–1,8 (m, 7H)
2,2–2,8 (m, 5H)
2,44 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,96 (dd, J = 6,3 & 17,2 Hz, 1H)
3,20 (d, J = 5,9 Hz, 1H)
3,71 (s, 3H)
4,1–4,3 (m, 2H)
5,57 (dd, J = 8,1 & 15,3 Hz, 1H)
5,70 (dd, J = 5,9 & 15,5 Hz, 1H)
5,85 (d, J = 15,5 Hz, 1H)
6,92 (dt, J = 15,8 & 7,1 Hz, 1H)
Beispiel 57 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy)-15-hydroxy-16-(3-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = ^tBuMe₂Si, R³ = H, R⁴ = 3-Chlorbenzyl, W = ^tBuMe₂SiO, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung von Chrom(II)-chlorid (100 mg), Nickelchlorid (0,1 mg), (3S,4R)-4-(tert-butyldimethylsiloxy)-1-butyryloxy-2-(5-methoxycarbonylpentylthio)-3-(trans-2-iodvinyl)-1-cyclopenten (76 mg) und 3-Chlorphenylacetoaldehyd (50 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 39 verfahren, um Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxyl-15-hydroxy-16-(3-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat zu erhalten (14 mg, 14%).
Es sei angemerkt, dass das so erhaltene Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-16-(3-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat eine Diastereomermischung von gemischten Stereoisomeren von verschiedenen Hydroxyl-Gruppen in der Position 15 ist.
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,03 (s), 0,03 (s) ... ... 6H
0,87 (s, 9H)
1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,2–1,8 (m, 8H)
2,30 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,3–2,8 (m, 3H)
2,43 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,8–3,0 (m, 3H)
3,0–3,2 (m, 1H)
3,66 (s, 3H)
4,0–4,1 (m, 1H)
4,3–4,4 (m, 1H)
5,56 (dd, J = 8,4 & 15,3 Hz, 1H)
5,6–5,8 (m, 1H)
7,0–7,4 (m, 4H)
Beispiel 58 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-(3-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = H, R³ = H, R⁴ = 3-Chlorbenzyl, W = OH, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung einer Hydrogenfluoridpyridin-Lösung (0,1 ml) und Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxyl-15-hydroxy-16-(3-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (14 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 2 verfahren, um separat zwei Stereoisomere von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-(3-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat, welche sich in der Position 15 unterscheiden, zu erhalten. (Schwach polare Verbindung: 4 mg, 35%; stark polare Verbindung: 4 mg, 35%)
Schwach polare Verbindung

¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,2–1,8 (m, 8H)
2,31 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,4–2,8 (m, 3H)
2,43 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,8–3,0 (m, 3H)
3,20 (d, J = 6,6 Hz, 1H)
3,66 (s, 3H)
4,0–4,1 (m, 1H)
4,36 (dt, J = 6,3 & 6,3 Hz, 1H)
5,51 (dd, J = 8,3 & 15,5 Hz, 1H)
5,74 (dd, J = 6,6 & 15,8 Hz, 1H)
7,0–7,3 (m, 4H)

Stark polare Verbindung

¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,2–1,8 (m, 8H)
2,31 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,4–2,7 (m, 3H)
2,44 (t, = 7,4 Hz, 2H)
2,83 (d, J = 6,9 Hz, 2H)
2,93 (ddd, J = 1,3 & 6,3 & 16,5 Hz, 1H)
3,20 (d, J = 7,9 Hz, 1H)
3,66 (s, 3H)
4,0–4,1 (m, 1H)
4,37 (dt, J = 6,3 & 5,9 Hz, 1H)
5,56 (dd, J = 7,9 & 15,2 Hz, 1H)
5,74 (dd, J = 6,3 & 15,5 Hz, 1H)
7,0–7,2 (m, 1H)
7,2–7,3 (m, 3H)

Beispiel 59 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy)-15-hydroxy-16-(4-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = ^tBuMe₂Si, R³ = H, R⁴ = 4-Chlorbenzyl, W = ^tBuMe₂SiO, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung von Chrom(II)-chlorid (307 mg), Nickelchlorid (0,1 mg), (3S,4R)-4-(tert-butyldimethylsiloxy)-1-butyryloxy-2-(5-methoxycarbonylpentylthio)-3-(trans-2-iodvinyl)-1-cyclopenten (235 mg) und 4-Chlorphenylacetoaldehyd (155 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 39 verfahren, um Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-16-(4-chlorphenyl)-17,18,19, 20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat zu erhalten (191 mg, 61%).
Es sei angemerkt, dass das so erhaltene Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-16-(4-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat eine Diastereomermischung von gemisch ten Stereoisomeren von verschiedenen Hydroxyl-Gruppen in der Position 15 ist.
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,03 (s), 0,03 (s) ... ... 6H
0,87 (s, 9H)
1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,2–1,8 (m, 8H)
2,30 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,3–2,7 (m, 3H)
2,43 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,7–3,0 (m, 3H)
3,12 (br.d, J = 8,3 Hz, 1H)
3,66 (s, 3H)
4,0–4,1 (m, 1H)
4,3–4,4 (m, 1H)
5,5 (dd, J = 8,3 & 15,5 Hz, 1H)
5,6–5,8 (m, 1H)
7,1–7,3 (m, 4H)
Beispiel 60 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-(4-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = H, R³ = H, R⁴ = 4-Chlorbenzyl, W = OH, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung einer Hydrogenfluoridpyridin-Lösung (0,2 ml) und Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxyl-15-hydroxy-16-(4-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (191 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 2 verfahren, um separat zwei Stereoisomere von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-(4-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat, welche sich in der Position 15 unterscheiden, zu erhalten. (Schwach polare Verbindung: 64 mg, 41%; stark polare Verbindung: 52 mg, 33%)
Schwach polare Verbindung

¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,2–1,8 (m, 8H)
2,31 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,3–2,8 (m, 3H)
2,44 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,82 (d, J = 6,6 Hz, 2H)
2,92 (dd, J = 5,3 & 16,5 Hz, 1H)
3,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H)
3,66 (s, 3H)
4,0–4,1 (m, 1H)
4,34 (dt, J = 6,2 & 6,6 Hz, 1H)
5,53 (dd, J = 8,1 & 15,7 Hz, 1H)
5,74 (dd, J = 5,9 & 15,5 Hz, 1H)
7,15 (d, J = 8,3 Hz, 2H)
7,26 (d, J = 8,3 Hz, 2H)

Stark polare Verbindung

¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,2–1,8 (m, 8H)
2,31 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,4–2,7 (m, 3H)
2,44 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,8–2,9 (m, 2H)
2,92 (dd, J = 6,3 & 16,8 Hz, 1H)
3,20 (br.d, J = 7,9 Hz, 1H)
3,66 (s, 3H)
4,0–4,2 (m, 1H)
4,34 (dt, J = 6,3 & 6,6 Hz, 1H)
5,56 (dd, J = 7,9 & 15,5 Hz, 1H)
5,73 (dd, J = 5,8 & 15,7 Hz, 1H)
7,16 (d, J = 8,3 Hz, 2H)
7,26 (d, J = 8,3 Hz, 2H)

Beispiel 61 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy)-15-hydroxy-16-(4-nitrophenyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = ^tBuMe₂Si, R³ = H, R⁴ = 4-Nitrobenzyl, W = ^tBuMe₂SiO, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung von Chrom(II)-chlorid (135 mg), Nickelchlorid (0,1 mg), (3S,4R)-4-(tert-butyldimethylsiloxy)-1-butyryloxy-2-(5-methoxycarbonylpentylthio)-3-(trans-2-iodvinyl)-1-cyclopenten (103 mg) und 4-Nitrophenylacetoaldehyd (73 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 39 verfahren, um Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-16-(4-nitrophenyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat zu erhalten (17 mg, 12%).
Es sei angemerkt, dass das so erhaltene Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-16-(4-nitrophenyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat eine Diastereomermischung von gemischten Stereoisomeren von verschiedenen Hydroxyl-Gruppen in der Position 15 ist.
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,02 (s), 0,03 (s) ... ... 6H
0,87 (s, 9H)
1,01 (t, J = 6,3 Hz, 3H)
1,2–1,8 (m, 8H)
2,30 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,3–2,7 (m, 3H)
2,43 (t, J = 6,9 Hz, 2H)
2,8–3,2 (m, 4H)
3,66 (s, 3H)
4,0–4,2 (m, 1H)
4,3–4,5 (m, 1H)
5,3–5,8 (m, 2H)
7,40 (d, J = 8,9 Hz, 2H)
8,1–8,3 (m, 2H)
Beispiel 62 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-(4-nitrophenyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = H, R³ = H, R⁴ = 4-Nitrobenzyl, W = OH, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung einer Hydrogenfluoridpyridin-Lösung (0,1 ml) und Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxyl-15-hydroxy-16-(4-nitrophenyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (17 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 2 verfahren, um separat zwei Stereoisomere von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-1,15-dihydroxy-16-(4-nitrophenyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat, welche sich in der Position 15 unterscheiden, zu erhalten. (Schwach polare Verbindung: 6 mg, 44%; stark polare Verbindung: 5 mg, 38%)
Schwach polare Verbindung

¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,2–1,8 (m, 8H)
2,31 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,4–2,8 (m, 3H)
2,44 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,8–3,0 (m, 1H)
2,96 (d, J = 6,3 Hz, 2H)
3,20 (br.d, J = 6,9 Hz, 1H)
3,66 (s, 3H)
4,0–4,1 (m, 1H)
4,41 (dt, J = 6,2 & 6,6 Hz, 1H)
5,56 (dd, J = 7,9 & 16,2 Hz, 1H)
5,76 (dd, J = 6,4 & 15,4 Hz, 1H)
7,40 (d, J = 8,9 Hz, 2H)
8,15 (d, J = 8,6 Hz, 2H)

Stark polare Verbindung

¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,2–1,8 (m, 8H)
2,31 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,4–2,8 (m, 3H)
2,44 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,8–3,0 (m, 1H)
2,96 (d, J = 6,6 Hz, 2H)
3,20 (br.d, J = 7,3 Hz, 1H)
3,66 (s, 3H)
4,0–4,2 (m, 1H)
4,42 (dt, J = 6,3 & 6,6 Hz, 1H)
5,58 (dd, J = 7,9 & 15,1 Hz, 1H)
5,75 (dd, J = 6,3 & 15,5 Hz, 1H)
7,40 (d, J = 8,6 Hz, 2H)
8,15 (d, J = 8,6 Hz, 2H)

Beispiel 63 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-15-phenyl-16,17,18,19,20-pentanor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = H, R³ = H, R⁴ = Ph, W = ^tBuMe₂SiO, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung von (3S,4R)-4-(tert-butyldimethylsiloxy)-1-butyryloxy-2-(5-methoxycarbonylpentylthio)-3-(trans-2-iodvinyl)-1-cyclopenten (323 mg), Chrom(II)-chlorid (325 mg), Nickelchlorid (0,1 mg und Benzaldehyd (115 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 39 verfahren, um Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-15-phenyl-16,17,18,19,20-pentanor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (188 mg, 60%) zu erhalten.
Es sei angemerkt, dass das so erhaltene Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-15-phenyl-16,17,18,19,20-pentanor-7-thiaprosta-8,13-dienoat eine Diastereomermischung von gemischten Stereoisomeren von verschiedenen Hydroxyl-Gruppen in der Position 15 ist.
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
–0,07 (s, 3/2H)
–0,03 (s, 3/2H)
0,02 (s, 3/2H)
0,03 (s, 3/2H)
0,81 (s, 9/2H)
0,86 (s, 9/2H)
1,00 (t, J = 6,6 Hz, 3H)
1,2–1,8 (m, 8H)
1,9–2,08 (m, 1/2H)
2,2–2,7 (m, 7H)
2,8–2,92 (m, 1H)
3,15–3,25 (m, 1H)
3,66 (s, 3H)
4,1–4,24 (m, 1H)
5,17–5,28 (m, 1H)
5,62–5,74 (m, 1H)
5,82–5,95 (m, 1H)
7,25–7,45 (m, 5H)
Beispiel 64 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-15-phenyl-16,17,18,19,20-pentanor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = H, R³= H, R⁴ = Ph, W = OH, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung einer Hydrogenfluoridpyridin-Lösung (0,4 ml) und Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxyl-15-hydroxy-15-phenyl-16,17,18,19,20-pentanor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (185 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 2 verfahren, um Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-15-phenyl-16,17,18,19,20-pentanor-7-thiaprosta-8,13-dienoat zu erhalten (129 mg, 90%).
Es sei angemerkt, dass das so erhaltene Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-15-phenyl-16,17,18,19,20-pentanor-7-thiaprosta-8,13-dienoat eine Diastereomermischung von gemischten Stereoisomeren von verschiedenen Hydroxyl-Gruppen in der Position 15 ist.
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3Η)
1,2–1,8 (m, 8Η)
2,1–2,75 (m, 7H)
2,9–3,03 (m, 1H)
3,22–3,29 (m, 1H)
3,66 (s, 3H)
4,15–4,24 (br, 1Η)
5,19–5,27 (m, 1H)
5,65–5,78 (m, 1Η)
5,85–5,98 (m, 1H)
7,25–7,42 (m, 5H)
Beispiel 65 Synthese von Methyl-(11R,12S,13)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-18-phenyl-19,20-dinor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = H, R³ = H, R⁴ = Phenylpropyl, W = ^tBuMe₂SiO, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung von (3S,4R)-4-(tert-butyldimethylsiloxy)-1-butyryloxy-2-(5-methoxycarbonylpentylthio)-3-(trans-2-iodvinyl)-1-cyclopenten (433 mg), Chrom(II)-chlorid (440 mg), Nickelchlorid (0,1 mg und 4-Phenylbutyraldehyd (220 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 39 verfahren, um Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-18-phenyl-19,20-dinor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (325 mg, 72%) zu erhalten.
Es sei angemerkt, dass das so erhaltene Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-18-phenyl-19,20-dinor-7-thiaprosta-8,13-dienoat eine Diastereomermischung von gemischten Stereoisomeren von verschiedenen Hydroxyl-Gruppen in der Position 15 ist.
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
–0,02 (s, 3H)
0,01 (s, 3H)
0,83 (s), 0,84 (s) ... ... 9H
0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3H)
1,25–1,8 (m, 10H)
2,25 (dt, J = 7,5 & 1,6 Hz, 2H)
2,39 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,39 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,4–2,65 (m, 5H)
2,83 (ddd, J = 16,2 & 6,9 & 1,3 Hz, 1H)
3,11 (dd, J = 8,2 & 3,6 Hz, 1H)
3,63 (s, 3H)
4,0–4,18 (m, 2H)
5,50 (ddd, J = 15,9 & 8,6 & 3,0 Hz, 1H)
5,64 (dd, J = 15,9 & 5,9 Hz, 1H)
7,08–7,3 (m, 5H)
Beispiel 66 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-18-phenyl-19,20-dinor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = H, R³ = H, R⁴ = Phenylpropyl, W = OH, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung einer Hydrogenfluoridpyridin-Lösung (0,5 ml) und Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxyl-15-hydroxy-18-phenyl-19,20-dinor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (305 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 2 verfahren, um separat zwei Stereoisomere von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-18-phenyl-19,20-dinor-7-thiaprosta-8,13-dienoat, welche sich in der Position 15 unterscheiden, zu erhalten. (Schwach polare Verbindung: 94 mg, 38%; stark polare Verbindung: 91 mg, 37%)
Schwach polare Verbindung

¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
1,01 (t, J = 7,5 Hz, 3H)
1,3–1,8 (m, 10H)
2,30 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,43 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,45–2,7 (m, 5H)
2,95 (ddd, J = 16,5 & 6,6 & 1,3 Hz, 1H)
3,20 (d-like, J = 5,3 Hz, 1H)
3,66 (s, 3H)
4,1–4,2 (m, 2H)
5,54 (dd, J = 15,5 & 7,9 Hz, 1H)
5,70 (dd, J = 15,5 & 6,3 Hz, 1H)
7,14–7,3 (m, 5H)

Stark polare Verbindung

¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
1,01 (t, J = 7,5 Hz, 3H)
1,3–1,8 (m, 10H)
2,29 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,43 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,40–2,7 (m, 5H)
2,94 (ddd, J = 16,5 & 6,6 & 1,3 Hz, 1H)
3,20 (dd, J = 6,6 & 2,6 Hz, 1H)
3,66 (s, 3H)
4,1–4,2 (m, 2H)
5,55 (dd, J = 15,8 & 7,9 Hz, 1H)
5,68 (dd, J = 15,8 & 6,3 Hz, 1H)
7,1–7,3 (m, 5H)

Beispiel 67 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-16-(4-methylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = H, R³ = H, R⁴ = 4-Me-Benzyl, W = ^tBuMe₂SiO, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung von (3S,4R)-4-(tert-butyldimethylsiloxy)-1-butyryloxy-2-(5-methoxycarbonylpentylthio)-3-(trans-2-iodvinyl)-1-cyclopenten (433 mg), Chrom(II)-chlorid (440 mg), Nickelchlorid (0,1 mg und (4-Methylphenyl)-acetoaldehyd (195 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 39 verfahren, um Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-16-(4-methylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (320 mg, 72%) zu erhalten.
Es sei angemerkt, dass das so erhaltene Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-16-(4-methylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat eine Diastereomermischung von gemischten Stereoisomeren von verschiedenen Hydroxyl-Gruppen in der Position 15 ist.
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,03 (s, 6H)
0,87 (s, 9H)
1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,2–1,8 (m, 8H)
2,29 (t, J = 7,6 Hz, 2H)
2,31 (s, 3H)
2,42 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,3–2,9 (m, 6H)
3,15 (br-d, J = 8 Hz, 1H)
3,65 (s, 3H)
4,05 (m, 1H)
4,35 (m, 1H)
5,45–5,8 (m, 2H)
7,11 (s, 4H)
Beispiel 68 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-(4-methylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹= Pr, R² = H, R³ = H, R⁴ = 4-Me-Benzyl, W = OH, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung einer Hydrogenfluoridpyridin-Lösung (0,5 ml) und Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxyl-15-hydroxy-16-(4-methylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (30 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 2 verfahren, um separat zwei Stereoisomere von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-(4-methylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat, welche sich in der Position 15 unterscheiden, zu erhalten. (Schwach polare Verbindung: 73 mg, 30%; stark polare Verbindung: 83 mg, 34%)
Schwach polare Verbindung

¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
1,01 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
1,2–1,8 (m, 8H)
1,87 (br, 1H)
2,16 (br, 1H)
2,30 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,32 (s, 3H)
2,43 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,35–2,70 (m, 3H)
2,80 (d, J = 6,6 Hz, 2H)
2,90 (dd, J = 16,5 & 6,3 Hz, 1H)
3,18 (br-d, J = 7,9 Hz, 1H)
3,66 (s, 3H)
4,03 (m, 1H)
4,35 (m, 1H)
5,50 (ddd, J = 15,5 & 8,2 & 1,0 Hz, 1H)
5,72 (dd, J = 15,5 & 5,9 Hz, 1H)
7,10 (s, 4H)

Stark polare Verbindung

¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
1,01 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
1,2–1,9 (m, 9H)
2,30 (t, J = 7,5 Hz, 2H)
2,32 (s, 3H)
2,44 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,35–3,0 (m, 5H)
3,20 (br-d, J = 8 Hz, 1H)
3,66 (s, 3H)
4,10 (m, 1H)
4,34 (m, 1H)
5,57 (dd, J = 15,5 & 8,2 Hz, 1H)
5,75 (dd, J = 15,5 & 5,9 Hz, 1H)
7,10 (s, 4H)

Beispiel 69 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-16-(3-thienyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = H, R³ = H, R⁴ = 3-Thienyl, W = ^tBuMe₂SiO, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung von (3S,4R)-4-(tert-butyldimethylsiloxy)-1-butyryloxy-2-(5-methoxycarbonylpentylthio)-3-(trans-2-iodvinyl)-1-cyclopenten (418 mg), Chrom(II)-chlorid (4,20 g), Nickelchlorid (0,1 mg) und 3-Thienylacetoaldehyd (176 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 39 verfahren, um Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-16-(3-thienyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (267 mg, 64%) zu erhalten.
Es sei angemerkt, dass das so erhaltene Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-16-(3-thienyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat eine Diastereomermischung von gemischten Stereoisomeren von verschiedenen Hydroxyl-Gruppen in der Position 15 ist.
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,03 (s, 6H)
0,87 (s, 9H)
1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,2–1,8 (m, 8H)
2,29 (t, J = 7,6 Hz, 2H)
2,42 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,4–2,65 (m, 3H)
2,75–2,9 (m, 3H)
3,10 (br-d, J = 8 Hz, 1H)
3,66 (s, 3H)
4,0–4,15 (m, 1H)
4,3–4,4 (m, 1H)
5,5–5,75 (m, 2H)
7,00 (dd, J = 4,9 & 1,0 Hz, 1H)
7,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H)
7,22 (m, 1H)
Beispiel 70 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-(3-thienyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = H, R³ = H, R⁴ = 4-Me-Benzyl, W = OH, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung einer Hydrogenfluoridpyridin-Lösung (0,5 ml) und Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxyl-15-hydroxy-16-(3-thienyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (260 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 2 verfahren, um separat zwei Stereoisomere von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-(3-thienyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat, welche sich in der Position 15 unterscheiden, zu erhalten. (Schwach polare Verbindung: 47 mg, 22%; stark polare Verbindung: 64 mg, 30%)
Schwach polare Verbindung

¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,2–1,8 (m, 8Η)
1,99 (d, J = 3,9 Hz, 1H)
2,10 (d, J = 5,9 Hz, 1H)
2,31 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,43 (t, J = 7,3 Hz, 2Η)
2,4–2,7 (m, 3Η)
2,86–2,96 (m, 1Η)
2,89 (d, J = 6,6 Hz, 1Η)
3,20 (br-d, J = 8,2 Hz, 1Η)
3,66 (s, 3H)
4,0–4,1 (m, 1H)
4,3–4,45 (m, 1H)
5,54 (ddd, J = 15,5 & 8,3 Hz, 1Η)
5,75 (dd, J = 15,5 & 6,3 Hz, 1H)
6,98 (dd, J = 4,7 & 1,2 Hz, 1H)
7,05–7,06 (m, 1H)

7,25–7,29 (m, 1H)
Stark polare Verbindung

¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,2–1,8 (m, 8H)
1,95 (br, 1H)
2,31 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,44 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,3–2,75 (m, 4H)
2,8–3,0 (m, 3H)
3,19 (dd, J = 7,9 & 2,6 Hz, 1H)
3,66 (s, 3H)
4,05–4,15 (m, 1H)
4,3–4,42 (m, 1H)
5,59 (dd, J = 15,5 & 8,3 Hz, 1H)
5,74 (dd, J = 15,5 & 6,2 Hz, 1H)
6,99 (dd, J = 5,0 & 1,0 Hz, 1H)
7,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H)
7,26–7,28 (m, 1H)

Beispiel 71 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-16-(3-methylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = H, R³ = H, R⁴ = 3-Me-Benzyl, W = ^tBuMe₂SiO, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung von (3S,4R)-4-(tert-butyldimethylsiloxy)-1-butyryloxy-2-(5-methoxycarbonylpentylthio)-3-(trans-2-iodvinyl)-1-cyclopenten (418 mg), Chrom(II)-chlorid (440 mg), Nickelchlorid (0,1 mg) und (3-Methylphenyl)-acetoaldehyd (188 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 39 verfahren, um Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-16-(3-methylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (234 mg, 55%) zu erhalten.
Es sei angemerkt, dass das so erhaltene Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-16-(3-methylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat eine Diastereomermischung von gemisch ten Stereoisomeren von verschiedenen Hydroxyl-Gruppen in der Position 15 ist.
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,03 (s, 6H)
0,87 (s, 9H)
1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,3–1,8 (m, 8H)
2,29 (t, J = 7,6 Hz, 2H)
2,33 (s, 3H)
2,42 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,4–2,9 (m, 6H)
3,15 (br-d, J = 10 Hz, 1H)
3,65 (s, 3H)
4,05 (m, 1H)
4,35 (m, 1H)
5,5–5,65 (m, 1H)
5,68–5,80 (m, 1H)
6,95–7,05 (m, 3H)
7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H)
Beispiel 72 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-(3-methylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = H, R³ = H, R⁴ = 3-Me-Benzyl, W = OH, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung einer Hydrogenfluoridpyridin-Lösung (0,5 ml) und Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxyl-15-hydroxy-16-(3-methylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (225 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 2 verfahren, um separat zwei Stereoisomere von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-(3-methylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat, welche sich in der Position 15 unterscheiden, zu erhalten. (Schwach polare Verbindung: 65 mg, 36%; stark polare Verbindung: 73 mg, 40%)
Schwach polare Verbindung

¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
1,01 (t, J = 7,5 Hz, 3H)
1,3–1,8 (m, 8H)
1,87 (br, 1H)
2,06 (br, 1H)
2,30 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,33 (s, 3H)
2,43 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,35–2,73 (m, 3H)
2,81 (d, J = 6,9 Hz, 2H)
2,90 (ddd, J = 16,5 Hz & 6,6 & 1,2 Hz, 1H)
3,19 (dd, J = 8,3 & 2,0 Hz, 1H)
3,66 (s, 3H)
3,95–4,05 (br, 1H)
4,3–4,43 (m, 1H)
5,52 (ddd, J = 16,5 & 8,2 & 1,0 Hz, 1H)
5,75 (dd, J = 16,5 & 6,2 Hz, 1H)
6,95–7,08 (m, 3H)

7,19 (t, J = 7,5 Hz, 1H)
Stark polare Verbindung

¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,3–1,8 (m, 8H)
1,9 (br, 1H)
2,30 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,33 (s, 3H)
2,44 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,35–2,95 (m, 5H)
3,19 (dd, J = 8,1 & 2,5 Hz, 1H)
3,66 (s, 3H)
4,02–4,12 (br, 1H)
4,3–4,44 (m, 1H)
5,57 (ddd, J = 16,2 & 8,3 & 1,0 Hz, 1H)
5,75 (dd, J = 16,2 & 6,0 Hz, 1H)
6,95–7,07 (m, 3H)
7,19 (t, J = 7,5 1H)

Beispiel 73 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-16-(2-methylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = H, R³ = H, R⁴ = 2-Me-Benzyl, W = ^tBuMe₂SiO, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung von (3S,4R)-4-(tert-Butyldimethylsiloxy)-1-butyryloxy-2-(5-methoxycarbonylpentylthio)-3-(trans-2-iodvinyl)-1-cyclopenten (418 mg), Chrom(II)-chlorid (427 mg), Nickelchlorid (0,1 mg) und (2-Methylphenyl)-acetoaldehyd (188 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 39 verfahren, um Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyl dimethylsiloxy-15-hydroxy-16-(2-methylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (330 mg, 96%) zu erhalten.
Es sei angemerkt, dass das so erhaltene Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-16-(2-methylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat eine Diastereomermischung von gemischten Stereoisomeren von verschiedenen Hydroxyl-Gruppen in der Position 15 ist.
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,04 (s, 6H)
0,88 (s, 9H)
1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,3–1,8 (m, 8H)
2,30 (t, J = 7,6 Hz, 2H)
2,34 (s, 3H)
2,43 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,3–2,9 (m, 6H)
3,14 (br-d, J = 8 Hz, 1H)
3,66 (s, 3H)
4,0–4,1 (m, 1H)
4,25–4,4 (m, 1H)
5,45–5,6 (m, 1H)
5,67–5,80 (m, 1H)
7,0–7,2 (m, 4H)
Beispiel 74 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-(2-methylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = H, R³ = H, R⁴= 3-Me-Benzyl, W = OH, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung einer Hydrogenfluoridpyridin-Lösung (0,6 ml) und Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxyl-15-hydroxy-16-(2-methylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (330 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 2 verfahren, um separat zwei Stereoisomere von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-(2-methylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat, welche sich in der Position 15 unterscheiden, zu erhalten. (Schwach polare Verbindung: 69 mg, 21%; stark polare Verbindung: 80 mg, 24%)
Schwach polare Verbindung

¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
1,01 (t, J = 7,5 Hz, 3H)
1,3–1,8 (m, 8H)
1,90 (br-d, J = 3,7 Hz, 1H)
2,07 (br, 1H)
2,31 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,34 (s, 3H)
2,43 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,4–2,7 (m, 3H)
2,78–2,97 (m, 3H)
3,17 (dd, J = 8,2 & 2,0 Hz, 1H)
3,66 (s, 3H)
3,9–4,0 (br, 1H)
4,3–4,42 (m, 1H)
5,47 (ddd, J = 16,5 & 8,2 & 1,0 Hz, 1H)
5,76 (dd, J = 16,5 & 6,7 Hz, 1H)
7,10–7,19 (m, 4H)

Stark polare Verbindung

¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,3–1,8 (m, 8H)
1,95 (br, 1H)
2,30 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,34 (s, 3H)
2,44 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,4–2,7 (m, 3H)
2,85 (d, J = 6,5 Hz, 2H)
2,8–2,95 (m, 2H)
3,19 (dd, J = 8,1 & 2,4 Hz, 1H)
3,66 (s, 3H)
4,08 (br, 1H)
4,36 (q-like, J = 6,6 Hz, 1H)
5,58 (dd, J = 15,5 & 8,0 Hz, 1H)
5,77 (dd, J = 15,5 & 6,3 Hz, 1H)
7,10–7,19 (m, 4H)

Beispiel 75 Synthese von (3S,4R)-4-(tert-Butyldimethylsiloxy)-1-butyryloxy-2-(5-methoxycarbonylhexyl)-3-(trans-2-tributylstannylvinyl)-1-cyclopenten
Unter Verwendung von trans-1,2-Bis-(tributylstannyl)-ethylen (1,92 g), Methyllithium (1,25 mol/l, 4,93 ml), 250 mg Kupfer(I)-cyanid, (4R)-tert-Butyldimethylsiloxy-2-(5-methoxycarbonylhexyl)-2-cyclopenten-1-on (709 mg) und Essigsäureanhydrid (1,15 ml) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 35 verfahren, um (3S,4R)-4-(tert-Butyldimethylsiloxy)-1-butyryloxy-2-(5-methoxycarbonylhexyl)-3-(trans-2-tributylstannylvinyl)-1-cyclopenten (1,26 g) zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,05 (s, 6H)
0,84 (s, 18H)
0,87 (t-like, J = 7 Hz, 3H)
1,2–2,5 (m, 34H)
2,8–2,9 (m, 1H)
3,0–3,1 (m, 1H)
3,69 (s, 3H)
4,1–4,2 (m, 1H)
5,75 (dd, J = 18,8 & 8,6 Hz, 1H)
6,09 (d, J = 18,8 Hz, 1H)
Beispiel 76 Synthese von (3S,4R)-4-(tert-Butyldimethylsiloxy)-1-butyryloxy-2-(5-methoxycarbonylhexyl)-3-(trans-2-iodvinyl)-1-cyclopenten
Unter Verwendung von (3S,4R)-4-(tert-Butyldimethylsiloxy)-1-butyryloxy-2-(5-methoxycarbonylhexyl)-3-(trans-2-tributylstannylvinyl)-1-cyclopenten (1,10 g) wurde Iod (384 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 36 verfahren, um (3S,4R)-4-(tert-Butyldimethylsiloxy)-1-butyryloxy-2-(5-methoxycarbonylhexyl)-3-(tran-2-iodvinyl)-1-cyclopenten zu erhalten (274 mg).
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,04 (s, 6H)
0,87 (s, 9H)
1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
1,15–1,8 (m, 10H)
1,9–2,1 (m, 1H)
2,30 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,38 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,35–2,5 (m, 1H)
2,76 (dd, J = 15,5 & 6,6 Hz, 1H)
3,04 (dd, J = 9,4 & 4,4 Hz, 1H)
3,67 (s, 3H)
4,1–4,2 (m, 1H)
6,18 (d, J 14,2 Hz, 1H)
6,36 (dd, J = 14,2 & 9,4 Hz, 1H)
Beispiel 77 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-prosta-8,13-dienoat
Unter Verwendung von (3S,4R)-4-(tert-butyldimethylsiloxy)-1-butyryloxy-2-(5-methoxycarbonylhexyl)-3-(trans-2-iodvinyl)-1-cyclopenten (193 mg), Chrom(II)-chlorid (203 mg), Nickelchlorid (0,1 mg) und Phenylacetoaldehyd (80 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 39 verfahren, um Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15- hydroxy-16-phenyl)-17,18,19,20-tetranor-prosta-8,13-diensäure (135 mg, 71%) zu erhalten.
Es sei angemerkt, dass das so erhaltene Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-prosta-8,13-dienoat eine Diastereomermischung von gemischten Stereoisomeren von verschiedenen Hydroxyl-Gruppen in der Position 15 ist.
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,02 (s, 6H)
0,87 (s, 9H)
0,98 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
1,1–1,8 (m, 10H)
1,9–2,05 (m, 1H)
2,28 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,37 (s, 7,3 Hz, 2H)
2,35–2,45 (m, 1H)
2,7–2,9 (m, 3H)
2,95–3,05 (m, 1H)
3,65 (s, 3H)
4,0–4,1 (m, 1H)
4,3–4,4 (m, 1H)
5,4–5,75 (m, 2H)
7,15–7,4 (m, 5H)
Beispiel 78 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-prosta-8,13-dienoat
Unter Verwendung einer Hydrogenfluoridpyridin-Lösung (0,25 ml) und Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxyl-15-hydroxy-16-phenyl)-17,18,19,20-tetranor-prosta-8,13-dienoat (130 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 2 verfahren, um separat zwei Stereoisomere von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-prosta-8,13-dienoat, welche sich in der Position 15 unterscheiden, zu erhalten. (Schwach polare Verbindung: 43 mg, 41%; stark polare Verbindung: 41 mg, 39%)
Schwach polare Verbindung

¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,15–1,4 (m, 4H)
1,5–1,88 (m, 8H)
1,90–2,10 (m, 1H)
2,29 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,39 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,35–2,45 (m, 1H)
2,75–2,9 (m, 1H)
2,85 (d, J = 7,3 Hz, 2H)
2,03 (dd, J = 8,7 & 3,1 Hz, 1H)
3,66 (s, 3H)
3,95 (br, 1H)
4,3–4,4 (m, 1H)
5,41 (ddd, J = 15,5 & 8,9 Hz, 1H)
5,67 (dd, J = 15,5 & 6,3 Hz, 1H)
7,15–7,38 (m, 5H)

Stark polare Verbindung

¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,15–1,4 (m, 5H)
1,5–1,78 (m, 5H)
1,82 (br, 1H)
1,9–2,05 (m, 2H)
2,13 (br, 1H)
2,29 (t, J = 7,6 Hz, 2H)
2,39 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,35–2,45 (m, 1H)
2,75–2,9 (m, 1H)
2,83 (d, J = 6,6 Hz, 2H)
2,03 (dd, J = 8,9 & 2,7 Hz, 1H)
3,66 (s, 3H)
4,02 (br, 1H)
4,3–4,4 (m, 1H)
5,45 (dd, J = 15,5 & 8,9 Hz, 1H)
5,65 (dd, J = 15,5 & 6,4 Hz, 1H)
7,18–7,35 (m, 5H)

Beispiel 79 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = H, R³ = H, R⁴ = Phenoxymethyl, W = ^tBuMe₂SiO, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung von (3S,4R)-4-(tert-butyldimethylsiloxy)-1-butyryloxy-2-(5-methoxycarbonylpentylthio)-3-(trans-2-iodvinyl)-1-cyclopenten (298 mg), Chrom(II)-chlorid (307 mg), Nickelchlorid (0,3 mg) und Phenoxyacetoaldehyd (136 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 39 verfahren, um Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (183 mg, 60%) zu erhalten.
Es sei angemerkt, dass das so erhaltene Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat eine Diastereomermischung von gemischten Stereoisomeren von verschiedenen Hydroxyl-Gruppen in der Position 15 ist.
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,04 (s, 3H)
0,05 (s, 1,5H)
0,06 (s, 1,5H)
0,88 (s, 4,5H)
0,89 (s, 4,5H)
1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
1,2–1,8 (m, 8H)
2,29 (t, J = 6,5 Hz, 2H)
2,43 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,4–2,7 (m, 1H)
2,80–2,95 (m, 1H)
3,2 (br, 1H)
3,66 (s, 3H)
3,89 (dd, J = 9,4 & 7,5 Hz, 1H)
4,01 (dd, J = 9,4 & 3,4 Hz, 1H)
4,15–4,25 (m, 1H)
4,5–4,6 (m, 1H)
5,79 (d-like, J = 4,5 Hz, 2H)
6,85–7,00 (m, 3H)
7,25–7,33 (m, 2H)
Beispiel 80 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = H, R³ = H, R⁴ = Phenoxymethyl, W = OH, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung einer Hydrogenfluoridpyridin-Lösung (0,4 ml) und Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxyl-15-hydroxy-16-phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (172 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 2 verfahren, um separat zwei Stereoisomere von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-diensäure, welche sich in der Position 15 unterscheiden, zu erhalten. (Schwach polare Verbindung: 49 mg, 37%; stark polare Verbindung: 56 mg, 40%)
Schwach polare Verbindung

¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,2–1,8 (m, 8H)
2,29 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2, 44 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,5–2,75 (m, 3H)
2,97 (ddd, J = 16,5 & 6,6 & 1,3 Hz, 1H)
3,26 (s, 1H)
3,66 (s, 3H)
3,89 (dd, J = 9,6 & 7,3 Hz, 1H)
4,01 (dd, J = 9,6 & 3,6 Hz, 1H)
4,13–4,23 (m, 1H)
5,81 (d-like, J = 4,0 Hz, 2H)
6,88–7,00 (m, 3H)
7,22–7,35 (m, 2H)

Stark polare Verbindung

¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
1,00 (t, J = 7,6 Hz, 3H)
1,3–1,8 (m, 8H)
2,28 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,43 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,45–2,72 (m, 3H)
2,7 (br-s, 1H)
2,94 (ddd, J = 16,5 & 6,9 & 1,3 Hz, 1H)
3,25 (m, 1H)
3,66 (s, 3H)
3,90 (dd, J = 9,6 & 7,2 Hz, 1H)
4,00 (dd, J = 9,6 & 3,6 Hz, 1H)
4,15–4,25 (m, 1H)
4,5–4,6 (m, 1H)
5,78–5,81 (m, 2H)
6,88–7,00 (m, 3H)
7,22–7,35 (m, 2H)

Beispiel 81 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-19-phenyl-20-nor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = H, R³ = H, R⁴ = 4-Phenylbutyl, W = ^tBuMe₂SiO, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung von (3S,4R)-4-(tert-butyldimethylsiloxy)-1-butyryloxy-2-(5-methoxycarbonylpentylthio)-3-(trans-2-iodvinyl)-1-cyclopenten (298 mg), Chrom(II)-chlorid (307 mg), Nickelchlorid (0,3 mg) und 5-Phenylvaleraldehyd (162 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 39 verfahren, um Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-19-phenyl)-20-nor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (263 mg, 83%) zu erhalten.
Es sei angemerkt, dass das so erhaltene Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-19-phenyl-20-nor-7-thiaprosta-8,13-dienoat eine Diastereomermischung von gemischten Stereoisomeren von verschiedenen Hydroxyl-Gruppen in der Position 15 ist.
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,03 (s, 3H)
0,04 (s, 3H)
0,87 (s, 9H)
1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
1,2–1,8 (m, 14H)
2,29 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,42 (t, J = 7,5 Hz, 2H)
2,4–2,65 (m, 5H)
2,86 (dd, J = 16,0 & 7,1 Hz, 1H)
3,1–3,15 (m, 1H)
3,66 (s, 3H)
4,02–4,15 (m, 2H)
5,52 (ddd, J = 15,5 & 8,6 & 2,6 Hz, 1H)
5,67 (dd, J = 15,5 & 6,1 Hz, 1H)
7,1–7,3 (m, 5H)
7,25–7,33 (m, 2H)
Beispiel 82 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-19-phenyl-20-nor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = H, R³ = H, R⁴ = Phenylbutyl, W = OH, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung einer Hydrogenfluoridpyridin-Lösung (0,5 ml) und Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxyl-15-hydroxy-19-phenyl)-20-nor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (243 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 2 verfahren, um separat zwei Stereoisomere von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-19-phenyl-20-nor-7-thiaprosta-8,13-dienoat, welche sich in der Position 15 unterscheiden, zu erhalten. (Schwach polare Verbindung: 70 mg, 36%; stark polare Verbindung: 73 mg, 37%)
Schwach polare Verbindung

¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
1,01 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
1,2–1,85 (m, 14H)
2,30 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,43 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,45–2,75 (m, 5H)
2,94 (ddd, J = 16,0 & 6,2 & 1,3 Hz, 1H)
3,21 (d-like, J = 7,5 Hz, 1H)
3,66 (s, 3H)
4,1–4,2 (m, 2H)
5,54 (dd, J = 15,6 & 7,8 Hz, 1H)
5,70 (dd, J = 15,5 & 6,6 Hz, 1H)
7,1–7,35 (m, 5H)

Stark polare Verbindung

¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,2–1,8 (m, 14H)
1,85 (br, 1H)
2,30 (t, J = 7,2 Hz, 2H)
2,43 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,4–2,7 (m, 5H)
2,92 (ddd, J = 16,5 & 6,6 & 1,3 Hz, 1H)
3,20 (d-like, J = 7,5 Hz, 1H)
3,66 (s, 3H)
4,1–4,2 (m, 2H)
5,55 (dd, J = 15,5 & 7,9 Hz, 1H)
5,68 (dd, J = 15,5 & 6,4 Hz, 1H)
7,1–7,35 (m, 5H)

Beispiel 83 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E)9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-17-methyl-19,20-dinor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = H, R³ = H, R⁴ = ⁱPr, W = ^tBuMe₂SiO, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung von (3S,4R)-4-(tert-butyldimethylsiloxy)-1-butyryloxy-2-(5-methoxycarbonylpentylthio)-3-(trans-2-iodvinyl)-1-cyclopenten (239 mg), Chrom(II)-chlorid (246 mg), Nickelchlorid (0,3 mg) und Isovaleraldehyd (69 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 39 verfahren, um Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-17-methyl-19,20-dinor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (127 mg, 57%) zu erhalten.
Es sei angemerkt, dass das so erhaltene Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-17-methyl-19,20-dinor-7-thiaprosta-8,13-dienoat eine Diastereomermischung von gemischten Stereoisomeren von verschiedenen Hydroxyl-Gruppen in der Position 15 ist.
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,04 (s, 6H)
0,88 (s, 9H)
0,7–1,0 (m, 9H)
1,1–1,8 (m, 11H)
2,30 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,42 (t, J = 7,2 Hz, 2H)
2,3–2,7 (m, 3H)
2,84 (dd, J = 16,0 & 7,1 Hz, 1H)
3,05–3,15 (m, 1H)
3,65 (s, 3H)
4,0–4,2 (m, 2H)
5,57 (ddd, J = 16,0 & 8,6 & 2,6 Hz, 1H)
5,67 (dd, J = 16,0 & 6,5 Hz, 1H)
Beispiel 84 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-17-methyl-19,20-dinor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = H, R³ = H, R⁴ = ⁱPr, W = OH, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung einer Hydrogenfluoridpyridin-Lösung (0,4 ml) und Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxyl-15-hydroxy-17-methyl-19,20-dinor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (123 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 2 verfahren, um separat zwei Stereoisomere von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-17-methyl-19,20-dinor-7-thiaprosta-8,13-dienoat, welche sich in der Position 15 unterscheiden, zu erhalten. (Schwach polare Verbindung: 34 mg, 35%; stark polare Verbindung: 37 mg, 38%)
Schwach polare Verbindung

¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,92 (dd, J = 6,6 & 2,3 Hz, 6H)
1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,2–1,8 (m, 11H)
2,31 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,44 (t, J = 7,2 Hz, 2H)
2,5–2,75 (m, 3H)
2,97 (ddd, J = 16,5 & 6,5 & 1,3 Hz, 1H)
3,21 (d-like, J = 7 Hz, 1H)
3,67 (s, 3H)
4,1–4,25 (m, 2H)
5,58 (dd, J = 15,6 & 7,9 Hz, 1H)
5,72 (dd, J = 15,6 & 6,1 Hz, 1H)

Stark polare Verbindung

¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,92 (dd, J = 6,6 & 2,3 Hz, 6H)
1,01 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
1,2–1,8 (m, 11H)
2,31 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,43 (t, J = 7,2 Hz, 2H)
2,5–2,75 (m, 3H)
2,94 (ddd, J = 16,6 & 6,9 & 1,3 Hz, 1H)
3,21 (d-like, J = 7 Hz, 1H)
3,67 (s, 3H)
4,1–4,25 (m, 2H)
5,57 (dd, J = 15,6 & 7,7 Hz, 1H)
5,68 (dd, J = 15,6 & 6,3 Hz, 1H)

Beispiel 85 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-16-cyclohexyl-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = H, R³ = H, R⁴ = Cyclohexylmethyl, W = ^tBuMe₂SiO, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung von (3S,4R)-4-(tert-butyldimethylsiloxy)-1-butyryloxy-2-(5-methoxycarbonylpentylthio)-3-(trans-2-iodvinyl)-1-cyclopenten (200 mg), Chrom(II)-chlorid (246 mg), Nickelchlorid (0,3 mg) und Cyclohexylacetoaldehyd (126 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 39 verfahren, um Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-16-cyclohexyl-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (145 mg, 71%) zu erhalten.
Es sei angemerkt, dass das so erhaltene Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-16-cyclohexyl-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat eine Diastereomermischung von gemischten Stereoisomeren von verschiedenen Hydroxyl-Gruppen in der Position 15 ist.
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,04 (s, 6H)
0,87 (s, 9H)
0,8–1,0 (m, 2H)
1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,1–1,8 (m, 19H)
2,30 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,42 (t, J = 7,5 Hz, 2H)
2,4–2,7 (m, 3H)
2,8–2,95 (m, 1H)
3,1–3,2 (m, 2H)
3,66 (s, 3H)
4,2–4,25 (m, 2H)
5,53 (dd, J = 15,5 & 8,6 Hz, 1H)
5,66 (ddd, J = 15,5 & 6,3 & 2,0 Hz, 1H)
Beispiel 86 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-cyclohexyl-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = H, R³ = H, R⁴ = Cyclohexylmethyl, W = OH, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung einer Hydrogenfluoridpyridin-Lösung (0,4 ml) und Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxyl-15-hydroxy-16-cyclohexyl-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (140 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 2 verfahren, um separat zwei Stereoisomere von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-cyclohexyl-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat, welche sich in der Position 15 unterscheiden, zu erhalten. (Schwach polare Verbindung: 44 mg, 40%; stark polare Verbindung: 48 mg, 43%)
Schwach polare Verbindung

¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,8–1,0 (m, 2H)
1,01 (t, J = 7,5 Hz, 3H)
1,1–1,85 (m, 19H)
2,31 (t, J = 7,5 Hz, 2H)
2,44 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,45–2,75 (m, 3H)
2,97 (ddd, J = 16,5 & 6,6 & 1,3 Hz, 1H)
3,22 (d-like, J = 7,9 Hz, 1H)
3,67 (s, 3H)
4,1–4,3 (m, 2H)
5,57 (dd, J = 15,5 & 8,0 Hz, 1H)
5,72 (dd, J = 15,5 & 6,3 Hz, 1H)

Stark polare Verbindung

¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,8–1,0 (m, 2H)
1,01 (t, J = 7,5 Hz, 3H)
1,0–1,8 (m, 19H)
2,31 (t, J = 7,6 Hz, 2H)
2,43 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,4–2,75 (m, 3H)
2,94 (ddd, J = 16,5 & 6,9 & 1,3 Hz, 1H)
3,21 (dd, J = 8,0 & 1,5 Hz, 1H)
3,67 (s, 3H)
4,15–4,3 (m, 2H)
5,55 (dd, J = 15,5 & 7,6 Hz, 1H)
5,68 (dd, J = 15,6 & 6,4 Hz, 1H)

Beispiel 87 Synthese von Methyl-(13E,15S,17R)-9-butyryloxy-15-(tert-butyldimethoxysiloxyl-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = ^tBuMe₂Si, R³= H, R⁴ = 2-Me-Hexyl, W = H, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung von (1E,3S,5R)-1-Iod-3-(tert-butyldimethylsiloxy)-5-methyl-1-nonen (785 mg), tert-Butyllithium (1,54 mol/l, 2,57 ml), 287 mg 1-Hexynylkupfer, Hexamethylphosphortriamid (720 μl), 2-(5-Methoxycarbonylpentylthio)-2-cyclopenten-1-on (400 mg) und Buttersäureanhydrid (729 μl) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 1 verfahren, um Methyl-(13E,15S,17R)-9-butyryloxy-15-(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat (367 mg) zu erhalten.
Es sei angemerkt, dass das so erhaltene Methyl-(13E,15S,17R)-9-butyryloxy-15-(tert-butyldimethylsiloxy)-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat eine Diastereomermischung von gemischten Stereoisomeren in der Position 12 ist.
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,04 (s, 6H)
0,84 (s, 9H)
0,8–0,9 (m, 6H)
0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,1–1,8 (m, 19H)
2,1–2,7 (m, 4H)
2,23 (t, J = 7,6 Hz, 2H)
2,38 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
3,63 (s, 3H)
4,1 (br, 1H)
5,4–5,5 (m, 2H)
Beispiel 88 Synthese von Methyl-(13E,15S,17R)-9-butyryloxy-15-hydroxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = H, R³ = H, R⁴ = 2-Me-Hexyl, W = H, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung einer Hydrogenfluoridpyridin-Lösung (0,4 ml) und Methyl-(13E,15S,17R)-9-butyryloxy-15-(tert-butyldimethylsiloxyl)-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat (180 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 2 verfahren, um separat zwei Stereoisomere von Methyl-(13E,15S,17R)-9-butyryloxy-15-hydroxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat, welche sich in der Position 12 unterscheiden, zu erhalten. (Schwach polare Verbindung: 80 mg, 50%; stark polare Verbindung: 29 mg, 20%)
Schwach polare Verbindung

¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,8–0,95 (m, 6H)
1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,1–1,8 (m, 19H)
2,15–2,3 (m, 1H)
2,30 (t, J = 7,2 Hz, 2H)
2,43 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,45–2,75 (m, 4H)
3,3 (br, 1H)
3,67 (s, 3H)
4,2 (br, 1H)
5,5–6,9 (m, 2H)

Stark polare Verbindung

¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,8–0,95 (m, 6H)
1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
1,1–1,8 (m, 19H)
2,15–2,3 (m, 1H)
2,30 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,43 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,45–2,75 (m, 4H)
3,3 (br, 1H)
3,67 (s, 3H)
4,2 (br, 1H)
5,5–6,9 (m, 2H)

Beispiel 89 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,15S)-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxy)-9-(2,2-dimethyl-6-(4-chlorphenoxy)-hexanoyloxy-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = C(CH₃)₂(CH₂)₄OPh-p-Cl, R² = ^tBuMe₂Si, R³ = H, R⁴ = Pentyl, W = ^tBuMe₂SiO, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung von (1E,3S)-1-Iod-3-(tert-butyldimethylsiloxy)-1-octen (442 mg), tert-Butyllithium (1,50 mol/l, 1,60 ml), 174 mg 1-Hexynylkupfer, Hexamethylphosphortriamid (436 μl), (4R)-tert-Butyldimethylsiloxy-2-(5-methoxycarbonylpentylthio)-2-cyclopenten-1-on (373 mg, 1,0 mmol) und 2,2-Dimethyl-6-(4-chlorphenoxy)-hexanoylchlorid (781 μl) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 1 verfahren, um Methyl-(11R,12S,13E,15S)-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxy)-9-(2,2-dimethyl-6-(4-chlorphenoxy)-hexanoyloxy-7-thiaprosta-8,13-dienoat (520 mg, 60%) zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
–0,05 (s, 6H)
–0,01 (s, 6H)
0,83 (s, 9H)
0,84 (s, 9H)
1,21 (s, 6H)
1,1–1,8 (m, 19H)
1,32 (t, J = 6,0 Hz, 2H)
2,27–2,47 (m, 2H)
2,5–2,65 (m, 2H)
2,82 (ddd, J = 16,1 & 6,9 & 1,3 Hz, 1H)
3,08 (dd, J = 8,6 Hz, 1H)
3,61 (s, 3H)
3,87 (t, J = 16,3 Hz, 2H)
4,0–4,15 (m, 2H)
5,38 (dd, J = 15,5 & 8,6 Hz, 1H)
5,57 (dd, J = 15,5 & 6,0 Hz, 1H)
6,75 (d, J = 8,9 Hz, 2H)
7,16 (d, J = 8,9 Hz, 2H)
Beispiel 90 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E,15S)-9-(2,2-dimethyl-6-(4-chlorphenoxylhexanoyloxy)-11,15-dihydroxy-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = C(CH₃)₂(CH₂)₄OPh-p-Cl, R² = H, R³ = H, R⁴ = Pentyl, W = OH, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Zugabe einer Hydrogenfluoridpyridin-Lösung (0,5 ml) und Verwendung von Methyl-(11R,12S,13E,15S)-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxyl)-9-(2,2-dimethyl-6-(4-chlorphenoxy)-hexanoyloxy)-7-thiaprosta-8,13-dienoat (538 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 2 verfahren, um Methyl-(11R,12S,13E,15S)-9-(2,2-dimethyl-6-(4-chlorphenoxy)-hexanoyloxy)-11,15-dihydroxy-7-thiaprosta-8,13-dienoat (240 mg, 75%) zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,88 (t, J = 6,5 Hz, 3H)
1,26 (s, 6Η)
1,2–1,8 (m, 20H)
2,29 (t, J = 7,4 Hz, 2Η)
2,35–2,7 (m, 3H)
2,90 (dd, J = 5,3 & 16,5 Hz, 1Η)
3,22 (br-d, J = 7,9 Hz, 1H)
3,66 (s, 3H)
3,92 (t, J = 6,4 Hz, 2H)
4,05–4,2 (m, 2Η)
5,55 (dd, J = 7,9 & 15,5 Hz, 1H)
5,70 (dd, J = 6,3 & 15,5 Hz, 1H)
6,80 (d, J = 8,9 Hz, 2H)
7,21 (d, J = 8,9 Hz, 2H)
Beispiel 91 Synthese von Methyl-(11R,12S 13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-16-(3-methoxyphenyl)-17,18,19 20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = H, R³ = H, R⁴ = 3-MeO-Benzyl, W = ^tBuMe₂SiO, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung von (3S,4R)-4-(tert-Butyldimethylsiloxy)-1-butyryloxy-2-(5-methoxycarbonylpentylthio)-3-(trans-2-iodvinyl)-1-cyclopenten (415 mg), Chrom(II)-chlorid (435 mg), Nickelchlorid (0,1 mg) und (3-Methoxyphenyl)-acetoaldehyd (253 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 39 verfahren, um Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-16-(3-methoxyphenyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (269 mg, 62%) zu erhalten.
Es sei angemerkt, dass das so erhaltene Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-16-(3-methoxyphenyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat eine Diastereomermischung von gemischten Stereoisomeren von verschiedenen Hydroxyl-Gruppen in der Position 15 ist.
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,04 (s, 6H)
0,87 (s, 9H)
1,01 (t, J = 7,6 Hz, 3H)
1,3–1,8 (m, 8H)
2,30 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,43 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,4–2,9 (m, 6H)
3,14 (br-d, J = 7,3 Hz, 1H)
3,66 (s, 3H)
3,80 (s, 3H)
4,06–4,11 (m, 1H)
4,31–4,44 (m, 1H)
5,51–5,65 (m, 1H)
5,67–5,82 (m, 1H)
6,75–6,85 (m, 3H)
7,18–7,25 (m, 1H)
Beispiel 92 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-(3-methoxyphenyl),17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = H, R³ = H, R⁴ = 2-MeO-Benzyl, W = OH, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung einer Hydrogenfluoridpyridin-Lösung (0,5 ml) und Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxyl-15-hydroxy-16-(3-methoxyphenyl)-17,18,29,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (262 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 2 verfahren, um separat zwei Stereoisomere von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-(3-methoxyphenyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat, welche sich in der Position 15 unterscheiden, zu erhalten. (Schwach polare Verbindung: 74 mg, 35%; stark polare Verbindung: 92 mg, 43%)
Schwach polare Verbindung

¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
1,00 (t, J = 7,6 Hz, 3H)
1,3–1,8 (m, 8H)
1,88 (br, 1H)
2,17 (br, 1H)
2,31 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,43 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,40–2,72 (m, 3H)
2,82 (d, J = 6,6 Hz, 2H)
2,90 (ddd, J = 16,5 & 6,6 & 1,3 Hz, 1H)
3,19 (dd, J = 8,6 & 2,3 Hz, 1H)
3,74 (s, 3H)
3,80 (s, 3H)
3,95–4,05 (br, 1H)
4,30–4,42 (m, 1H)
5,50 (ddd, J = 15,5 & 8,6 & 1,0 Hz, 1H)
5,75 (dd, J = 15,5 & 6,3 Hz, 1H)
6,74–6,83 (m, 3H)
7,15–7,25 (m, 1H)

Stark polare Verbindung

¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
1,01 (t, J = 7,6 Hz, 3H)
1,3–1,8 (m, 8H)
1,88 (br, 1H)
2,30 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,36 (br, 1H)
2,44 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,35–2,97 (m, 6H)
3,20 (dd, J = 8,3 & 2,4 Hz, 1H)
3,66 (s, 3H)
3,80 (s, 3H)
4,04–4,12 (br, 1H)
4,31–4,43 (m, 1H)
5,58 (dd, J = 15,5 & 8,2 Hz, 1H)
5,75 (dd, J = 15,5 & 5,9 Hz, 1H)
6,73–6,85 (m, 3H)
7,15–7,25 (m, 1H)

Beispiel 93 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-16-(3-methoxycarbonylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = H, R³ = H, R⁴ = 3-MeO₂C-Benzyl, W = ^tBuMe₂SiO, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung von (3S,4R)-4-(tert-Butyldimethylsiloxy)-1-butyryloxy-2-(5-methoxycarbonylpentylthio)-3-(trans-2-iodvinyl)-1-cyclopenten (360 mg), Chrom(II)-chlorid (433 mg), Nickelchlorid (0,1 mg) und Methyl-3-(formylmethyl)-benzoat (251 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 39 verfahren, um Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-16-(3-methoxycarbonylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (141 mg, 36%) zu erhalten.
Es sei angemerkt, dass das so erhaltene Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxy-15-hydroxy-16-(3-methoxycarbonylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat eine Diastereomermischung von gemischten Stereoisomeren von verschiedenen Hydroxyl-Gruppen in der Position 15 ist.
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,02 (s, 3H)
0,03 (s, 3H)
0,87 (s, 9H)
1,01 (t, J = 7,6 Hz, 3H)
1,3–1,8 (m, 8H)
2,30 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,43 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,37–2,7 (m, 3H)
2,80–2,92 (m, 3H)
3,13 (br-d, J = 7,9 Hz, 1H)
3,91 (s, 3H)
3,80 (s, 3H)
4,02–4,10 (m, 1H)
4,34–4,45 (m, 1H)
5,57 (dd, J = 15,5 & 8,3 Hz, 1H)
5,68–5,80 (m, 1H)
7,33–6,48 (m, 2H)
7,89–7,93 (m, 2H)
Beispiel 94 Synthese von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-(3-methoxycarbonylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (R¹ = Pr, R² = H, R³ = H, R⁴ = 2-MeO₂C-Benzyl, W = OH, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CO₂Me, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung einer Hydrogenfluoridpyridin-Lösung (0,3 ml) und Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11-tert-butyldimethylsiloxyl-15-hydroxy-16-(3-methoxycarbonylphenyl)-17,18,29,20-tetranor-7-thiaprosta-8,13-dienoat (137 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 2 verfahren, um separat zwei Stereoisomere von Methyl-(11R,12S,13E)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-16-(3-methoxycarbonylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-7- thiaprosta-8,13-dienoat, welche sich in der Position 15 unterscheiden, zu erhalten. (Schwach polare Verbindung: 31 mg, 28%; stark polare Verbindung: 52 mg, 46%)
Schwach polare Verbindung

¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
1,00 (t, J = 7,6 Hz, 3H)
1,3–1,8 (m, 8H)
1,92 (br-d, J = 4,0 Hz, 1H)
2,31 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,42 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,44 (br, 1H)
2,45–2,72 (m, 3H)
2,80–3,00 (m, 3H)
3,21 (dd, J = 8,6 & 3,3 Hz, 1H)
3,66 (s, 3H)
3,92 (s, 3H)
3,95–4,05 (m, 1H)
4,30–4,41 (m, 1H)
5,45 (dd, J = 15,5 & 8,6 Hz, 1H)
5,75 (dd, J = 15,5 & 6,9 Hz, 1H)
7,32–7,47 (m, 2H)
7,86–7,92 (m, 2H)

Stark polare Verbindung

¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
1,01 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
1,3–1,8 (m, 8H)
1,87 (br, 1H)
2,30 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,40–2,70 (m, 3H)
2,43 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,48 (br, 1H)
2,81–2,98 (m, 3H)
3,20 (dd, J = 8,3 & 2,0 Hz, 1H)
3,66 (s, 3H)
3,91 (s, 3H)
4,02–4,10 (br, 1H)
4,35–4,47 (m, 1H)
5,55 (ddd, J = 15,5 & 8,3 & 1,0 Hz, 1H)
5,76 (dd, J = 15,5 & 5,9 Hz, 1H)
7,32–7,47 (m, 2H)
7,85–7,93 (m, 2H)

Beispiel 95 Synthese von (11R,12S,13E,15S)-9-Butyryloxy-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxy)-7-thiaprosta-8,13-dienamid (R¹ = Pr, R² = ^tBuMe₂Si, R³ = H, R⁴ = Pentyl, W = ^tBuMe₂SiO, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CONH₂, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Eine Methylenchlorid-(3 ml-)Lösung von (11R,12S,13E,15S)-9-Butyryloxy-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxy)-7-thiaprosta-8,13-diensäure (201 mg) wurde auf –40°C abgekühlt, sodann wurden Isobutylchlorformiat (47 μl) und Triethylamin (63 μl) zu der Lösung hinzugefügt, die dann in diesem Zustand bei –40°C für 30 Minuten gerührt wurde. Ferner wurde 1 ml 30%ige Ammoniumhydroxid-Lösung zugegeben, und die Mischung wurde über Nacht gerührt, wobei die Temperatur auf Raumtemperatur angehoben wurde. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat verdünnt und dann mit verdünnter Salsäure neutralisiert. Die gewünschte Substanz wurde aus der Mischung mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt nacheinander mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Diese Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, dann mittels Silicagel-Säulenchromatographie (45% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um (11R,12S,13E,15S)-9-Butyryloxy-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxy)-7-thiaprosta-8,13-dienamid (169 mg, 84%) zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,04 (s), 0,05 (s,) ... ... 12H
0,8–0,9 (m, 3H)
0,88 (s, 9H)
0,89 (s, 9H)
1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,2–1,8 (m, 16H)
2,20 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,4–2,7 (m, 3H)
2,42 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,89 (dd, J = 6,9 & 16,2 Hz, 1H)
3,13 (d, J = 5,8 Hz, 1H)
4,0–4,2 (m, 2H)
5,43 (dd, J = 8,7 & 15,3 Hz, 1H)
5,5–5,7 (m, 2H)
5,62 (dd, J = 5,8 & 15,3 Hz, 1H)
Beispiel 96 Synthese von (11R,12S,13E,15S)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-7-thiaprosta-8,13-dienamid (R¹ = Pr, R² = H, R³ = H, R⁴ = Pentyl, W = OH, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CONH₂, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung einer Hydrogenfluoridpyridin-Lösung (0,2 ml) und (11R,12S,13E,15S)-9-Butyryloxy-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxy)-7-thiaprosta-8,13-dienamid (169 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 2 verfahren, um (11R,12S,13E,15S)-9-Butyryloxy-11,15-dihydroxy-7-thiaprosta-8,13-dienamid (101 mg, 91%) zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,88 (t, J = 6,6 Hz, 3H)
1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,2–1,8 (m, 16H)
2,22 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,4–2,8 (m, 3H)
2,44 (t, J = 7,4 Hz, 2H)
2,90 (ddd, J = 1,2 & 6,1 & 10,9 Hz, 1H)
3,23 (dd, J = 2,8 & 8,1 Hz, 1H)
4,09 (dt, J = 6,6 & 6,6 Hz, 1H)
4,1–4,2 (m, 1H)
5,54 (dd, J = 7,9 & 15,5 Hz, 1H)
5,68 (dd, J = 6,6 & 15,5 Hz, 1H)
5,80 (br.s, 1H)
5,92 (br.s., 1H)
Beispiel 97 Synthese von N,N-Diethyl-(11R,12S,13E,15S)-9-butyryloxy-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxy)-7-thiaprosta-8,13-dienamid (R¹ = Pr, R² = ^tBuMe₂Si, R³ = H, R⁴ = Pentyl, W = ^tBuMe₂SiO, X-Y = CH₂-CH₂, Z = CONEt₂, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung von (11R,12S,13E,15S)-9-Butyryloxy-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxy)-7-thiaprosta-8,13-diensäure (201 mg), Isobutylchlorformiat (47 μl), Triethylamin (63 μl) und Diethylamin (37 μl) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 95 verfahren, um N,N-Diethyl-(11R,12S,13E,15S)-9-butyryloxy-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxyl)-7-thiaprosta-8,13-dienamid (189 mg, 87%) zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,04 (s), 0,05 (s,) ... ... 12H
0,8–0,9 (m, 3H)
0,87 (s, 9H)
0,89 (s, 9H)
1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
1,10 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
1,17 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
1,2–1,8 (m, 16H)
2,28 (t, J = 7,6 Hz, 2H)
2,4–2,7 (m, 3H)
2,42 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,91 (ddd, J = 1,6 & 6,9 & 16,2 Hz, 1H)
3,13 (dd, J = 2,6 & 8,6 Hz, 1H)
3,29 (q, J = 7,3 Hz, 2H)
3,32 (q, J = 6,9 Hz, 2H)
4,0–4,2 (m, 2H)
5,43 (ddd, J = 0,7 & 8,6 & 15,2 Hz, 1H)
5,62 (dd, J = 5,9 & 15,5 Hz, 1H)
Beispiel 98 Synthese von N,N-Diethyl-(11R,12S,13E,15S)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-7-thiaprosta-8,13-dienamid (R¹ = Pr, R² = H, R³ = H, R⁴ = Pentyl, W = OH, X-Y = CH₂-CH₂, Z = COEt₂, n = 0, -- = trans-CH=CH)
Unter Verwendung einer Hydrogenfluoridpyridin-Lösung (0,2 ml) und N,N-Diethyl-(11R,12S,13E,15S)-9-butyryloxy-11,15-bis-(tert-butyldimethylsiloxy)-7-thiaprosta-8,13-dienamid (169 mg) als Materialien und Reagenzien wurde wie in Beispiel 2 verfahren, um N,N-Diethyl-(11R,12S,13E,15S)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-7-thiaprosta-8,13-dienamid (101 mg, 78%) zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, δ ppm, CDCl₃)
0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3H)
1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
1,11 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
1,2–1,8 (m, 16H)
2,28 (t, J = 7,6 Hz, 2H)
2,4–2,7 (m, 3H)
2,43 (t, J = 7,3 Hz, 2H)
2,91 (ddd, J = 1,0 & 6,8 & 16,3 Hz, 1H)
3,2–3,4 (m, 5H)
4,08 (dt, J = 6,6 & 6,6 Hz, 1H)
4,0–4,2 (m, 1H)
5,56 (dd, J = 8,1 & 15,3 Hz, 1H)
5,68 (dd, 3 = 6,4 & 15,3 Hz, 1H)
Beispiel 99
Bestimmung der MCP-1-induzierten zellmigrationshemmenden Aktivität
Die durch das Monozyten-chemoattraktive Protein MCP-1/MCAF induzierte Zellmigration wurde bestimmt, um die zellmigrationshemmende Aktivität der getesteten Verbindungen, welche in Tabelle 1 aufgelistet sind, zu untersuchen, wobei wie folgt in Einklang mit der Methode nach Falk et al. (J. Immunol. Methods, 33, 239–247 (1980)) unter Verwendung einer humanen promonozytischen Leukämie-Zelllinie, THP-1 (ATCC TIB203), vorgegangen wurde. Im Einzelnen wurden THP-1-Zellen, verdünnt auf 2 × 10⁶/ml mit RPMI-1640-Medium mit 10% fetalem Kälberserum (FCS) (ein Produkt von Flow Laboratories), der oberen Kammer (200 μl) einer Mikrochemotaxis-Kammer mit 96 Wells (ein Produkt der Firma Neuroprobe Inc.) zugegeben, während rekombinantes humanes MCP-1 (ein Produkt der Peprotech Co.), verdünnt mit dem gleichen Medium auf eine Endkonzentration von 20 ng/ml, der unteren Kammer (35 μl) zugegeben wurde. Ein Polycarbonat-Filter (Porengröße 5 μm, PVP-frei, ein Produkt der Neuroprobe Co.) wurde zwischen den beiden befestigt. Es wurde bei 37°C in Gegenwart von 5% CO₂ für zwei Stunden inkubiert. Das Filter wurde herausgenommen, dann die zur unteren Oberfläche des Filters migrierten Zellen fixiert und gefärbt mittels Diff Quick-Lösung (ein Produkt der Fa. International Reagents Co.), anschließend mit einem Platten-Reader (ein Produkt der Fa. Molecular Device Co.) bei einer Messwellenlänge von 550 nm gemessen. Der Mittelwert von drei Wells wurde bestimmt und als Maß für die Zahl der migrierenden Zellen benutzt. Nun wurden die Testverbindungen bei verschiedenen Konzentrationen zusammen mit den THP-1-Zellen den oberen Kammern zugegeben und die zellmigrationshemmende Aktivität bestimmt. Die Zellmigrationsinhibition in Prozent wurde ermittelt durch Dividieren der {(Zahl migrierender Zellen infolge MCP-1-Zugabe zur unteren Kammer im Falle, dass die Testverbindung der oberen Kammer zugegeben wurde) – (Zahl migrierender Zellen im Falle, dass keine Testverbindung der oberen Kammer und kein MCP-1 der unteren Kammer zugegeben wurde)} durch die {(Zahl migrierender Zellen infolge MCP-1-Zugabe zur unteren Kammer im Falle, dass keine Testverbindung der oberen Kammer zugegeben wurde) – (Zahl migrierender Zellen im Falle, dass keine Testverbindung der oberen Kammer und kein MCP-1 der unteren Kammer zugegeben wurde)}. Die Resultate sind in den Tabellen 1 bis 9 gezeigt, wobei IC₅₀ die Inhibitor-Konzentration ist, bei der die Verbindung 50% Inhibition zeigt.
Ferner zeigt Tabelle 10 die Ergebnisse der Untersuchung der zellmigrationshemmenden Aktivität der Testverbindungen, wenn humane Blutmonozyten an Stelle von THP-1-Zellen eingesetzt wurden, aber sonst die gleiche Vorgehensweise verwendet wurde.
Tabelle 1 Zellmigrationshemmende Aktivität
Tabelle 2 Zellmigrationshemmende Aktivität
Tabelle 3 Zellmigrationshemmende Aktivität
Tabelle 4 Zellmigrationshemmende Aktivität
Tabelle 5 Zellmigrationshemmende Aktivität
Tabelle 6 Zellmigrationshemmende Aktivität
Tabelle 7 Zellmigrationshemmende Aktivität
Tabelle 8 Zellmigrationshemmende Aktivität
Tabelle 9 Zellmigrationshemmende Aktivität
Tabelle 10 Zellmigrationshemmende Aktivität
Referenzbeispiel
Herstellung von humanen Blutmonozyten
Zu 50 ml humanem peripherem Blut wurde eine gleiche Menge an Kochsalzlösung gegeben. Dies wurde auf Ficoll-Paque (Farmacia) aufgelegt, welcher zuvor auf Raumtemperatur zurückgebracht worden war. Die Menge an Ficoll-Paque betrug 17 ml, bezogen auf die 25 ml des verdünnten peripheren Blutes pro Röhrchen: Die Lösung wurde bei Raumtemperatur und 4000 für 30 Minuten zentrifugiert, sodann wurde die Zwischenschicht langsam durch eine Pipette hochgesaugt und das zweifache Volumen an Kochsalzlösung zugegeben. Die Lösung wurde bei 2000 für 10 Minuten zentrifugiert, um Zellpellets zu erhalten. Zu den resultierenden Zellpellets wurde Kochsalzlösung in einer Menge von 10 ml zugegeben, um eine Suspension herzustellen, die dann bei 2000 für 10 Minuten zentrifugiert und dann gewaschen wurde, sodann wurden 10 ml RPMI-1640-Medium mit 10% FCS zugegeben, um eine gute Suspension zu bereiten. Jeweils 5 ml worden in 10 cm-Petrischalen gegeben, dann bei 37°C für 1 Stunde inkubiert. Die nicht-adhärenten Zellen wurden entfernt, sodann 5 ml RPMI-1640 mit 10% FCS verwendet, um das Ergebnis dreimal zu waschen. Sodann wurde kräftig pipettiert, um die adhärenten Zellen zu entfernen, dann die resultierende Zellsuspension bei 2000 für 5 Minuten zentrifugiert, um Zellpellets zu erhalten. Es wurde RPMI-1640-Medium mit 10% FCS verwendet, um 2 × 10⁶/ml herzustellen. Das Resultat wurde als die humanen Blutmonozyten für die Beurteilung der zellmigrationshemmenden Aktivität verwendet.
Beispiel 100
Intimaverdickungssupprimierende Wirkung nach Trauma des Karotidenendothels durch Ballonkatheter bei der Ratte
Testverbindung: Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat
Der Test wurde wie folgt in Einklang mit dem Verfahren nach Clowes et al. (Lab. Invest., 49, 206, 1983) durchgeführt. Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 300 bis 350 g wurden verwendet. Bei jeder Ratte wurde der Halsbereich unter Anästhesie mit Natriumpentobarbitol eröffnet, sodann ein Ballon-Katheter (Fogarty, 2F) von der Arteria carotis externa rechts bis zum Anfangsbereich der Arteria carotis communis eingeführt. Der Ballon wurde mittels Kochsalzlösung aufgeblasen, so dass sich ein leichter Widerstand ergab, dann wurde der Katheter in diesem Zustand bis zur Arteria carotis herausgezogen, um eine Verletzung der Intima zu bewirken. Dieser Vorgang wurde dreimal wiederholt, dann der Katheter entfernt und die Arteria carotis externa ligiert. Nach 14 Tagen wurde der Brustraum unter Anästhesie mit Diethylether eröffnet, eine Refluxierung und Immobilisierung vom Aortenbogen mit Karnoa-Lösung (Methanol : Chloroform : Essigsäure = 6 : 3 : 1) durchgeführt, dann die Arteria carotis communis rechts exzidiert und mit neutraler Formalinlösung immobilisiert. Die immobilisierte Arteria carotis wurde nach Elastica-van-Gieson gefärbt, dann wurden die Bereiche der Media und des verdickten Teils der Intima mittels einer Bildauflösungsvorrichtung (LUZEX2D) gemessen.
Die Subkutan-Verabreichung der Testverbindung bei einer Rate von 3,2 μg/Ratte/h unter Verwendung einer in den Rücken der Ratte eingebetteten miniosmotischen Pumpe begann drei Tage vor der Operation und wurde bis 11 Tage nach der Operation fortgesetzt. Die Intimaverdickungs-supprimierende Aktivität der Testverbindung wurde nach der folgenden Formel bestimmt. Intimaverdickungssuppressionsrate (%) = (1 – T/C) × 100(worin T das Verhältnis zwischen der Fläche des verdickten Bereichs der Intima und der Fläche des Media-Bereichs bei den Ratten der Gruppe, die mit der Testverbindung behandelt worden war, bezeichnet, während C für das der Kontrollgruppe (Gruppe, der ein Lösemittel verabreicht wurde) steht [Intima/Media])
Tabelle 11 Testergebnisse
Aus den Testergebnissen wird deutlich, dass die Testverbindung das Verdicken der Neointima der Arteria carotis unterdrückt.
Beispiel 101
Intimaverdickungssupprimierende Wirkung nach Trauma des Karotidenendothels durch Ballonkatheter bei der Ratte
Testverbindung: Methyl-(11R,12S,13E,15S)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor-7-thiaprosta-8,13-dienoat
Der Test wurde nach dem gleichen Verfahren wie für Beispiel 100 beschrieben durchgeführt.
Tabelle 12 Testergebnisse
Aus den Testergebnissen wird deutlich, dass die Testverbindung das Verdicken der Neointima der Arteria carotis unterdrückt.
Beispiel 102
Intimaverdickungssupprimierende Wirkung nach Trauma des Karotidenendothels durch Ballonkatheter beim Kaninchen
Testverbindung: Methyl-(11R,12S,13E,15S,17R)-9-butyryloxy-11,15-dihydroxy-17,20-dimethyl-7-thiaprosta-8,13-dienoat
Der Test wurde wie folgt in Einklang mit dem Verfahren nach Clowes et al. (Lab. Invest., 49, 206, 1983) durchgeführt. Verwendet wurden weiße New Zealand-Kaninchen (männlich) mit einem Körpergewicht von ca. 4 kg. Bei jedem Kaninchen wurde der Halsbereich unter Anästhesie mit Natriumpentobarbitol eröffnet, sodann ein Ballon-Katheter (Fogarty, 2F) ausgehend von der Arteria carotis externa rechts bis zum Anfangsbereich der Arteria carotis communis eingeführt. Der Ballon wurde mittels Kochsalzlösung aufgeblasen, so dass sich ein leichter Widerstand ergab, dann wurde der Katheter in diesem Zustand bis zur Arteria carotis herausgezogen, um eine Verletzung der Intima zu verursachen. Dieser Vorgang wurde einmal wiederholt, dann wurde der Katheter entfernt und die Arteria carotis externa ligiert. Nach 10 Tagen wurde der Brustraum unter Anästhesie mit Pentobarbitol eröffnet und die Arteria carotis communis rechts entfernt und mit neutraler Formalinlösung immobilisiert. Die immobilisierte Arteria carotis wurde nach Elastica-van-Gieson gefärbt, dann wurden die Bereiche der Media und Intima mittels einer Bildauflösungsvorrichtung (LUZEX2D) gemessen.
Die Subkutan-Verabreichung der Testverbindung bei einer Rate von 32 μg/Kaninchen/h unter Verwendung einer in den Rücken des Kaninchens eingebetteten miniosmotischen Pumpe begann drei Tage vor der Operation und wurde bis 10 Tage nach der Operation fortgesetzt. Die Intimaverdickungssupprimierende Aktivität der Testverbindung wurde nach der folgenden Formel bestimmt. Intimaverdickungssuppressionsrate (%) = (1 – T/C) × 100 (worin T das Verhältnis zwischen der Fläche des verdickten Bereichs der Intima und der Fläche des Media-Bereichs bei den Kaninchen der Gruppe, welche mit der Testverbindung behandelt worden war, bezeichnet, während C für das der Kontrollgruppe (Gruppe, der ein Lösemittel verabreicht wurde) steht [Intima/Media])
Tabelle 13 Testergebnisse
Beispiel 103
Bestimmung der plättchenaggregationshemmenden Aktivität
(1) Bestimmung der plättchenaggregationshemmenden Aktivität in Ratten
Wistar-Ratten (männlich, ca. 400 g) wurden einen Tag lang hungern gelassen, sodann wurde das ganze Blut aus der Brustarterie unter Ether-Anästhesie entfernt; dazu wurde 1/10 Volumen einer 3,8%igen wässrigen Lösung von Natriumcitrat gegeben und innig eingemischt. Die Lösung wurde bei 1000 U/min für 10 Minuten zentrifugiert, dann die obere Schicht als plättchenreiches Plasma verwendet. Die untere Schicht wurde bei 3000 U/min für 10 Minuten zentrifugiert und die obere Schicht hiervon als plättchenarmes Plasma verwendet. Das plättchenreiche Plasma wurde mit dem plättchenarmen Plasma verdünnt auf Erhalt einer Blutplättchenzahl von 3,5 × 10⁸/mm³. Dies wurde für die Bestimmung verwendet. Die Bestimmung der Blutplättchen wurde mittels eines automatischen Blutzellenzählers MEK-4500 (Nihon Koden) durchgeführt. Die Bestimmung der Blutplättchenaggregation wurde durchgeführt durch Messen der Trübung unter Verwendung eines NBS HEMA TRACER 801 (M. C. Medical). 90 μl der Blutplättchenlösung wurden in eine Kuvette eingebracht, dann jeweils 5 μl der Testverbindungen zugegeben, um die angestrebte Endkonzentration zu erhalten. Das Resultat wurde 1 Minute lang bei 37°C erhitzt, dann 5 μl einer 100 μM wässrigen Lösung von Adenosin-2-phosphat (M. C. Medical) hinzugegeben, um die Blutplättchenaggregation zu induzieren. Die aggregationshemmende Aktivität wurde nach der folgenden Formel bestimmt. Aggregationsinhibitionsrate (%) = {1 – (maximale Änderung der Trübung bei Arzneimittelzugabe)/(maximale Änderung der Trübung bei Arzneimittel-Nichtzugabe)} × 100.
Ferner wurde die Konzentration der Verbindung, bei der die Inhibition 50% betrug, als IC₅₀-Wert benutzt. Die Resultate sind in den Tabellen 14 und 15 dargestellt.
(2) Bestimmung der plättchenaggregationshemmenden Aktivität beim Menschen
Es wurde venöses Blut von gesunden Freiwilligen in 50 ml-Portionen verwendet, um das blutplättchenreiche Plasma und das blutplättchenarme Plasma auf dieselbe Weise wie oben beschrieben herzustellen. Die Bestimmung der Plättchenaggregation wurde wie oben beschrieben durchgeführt. Anders aber als bei der Bestimmung der plättchenaggregationshemmenden Aktivität bei der Ratte wurde die Testverbindung dem plättchenarmen Plasma vorab zugegeben und für 5 Minuten bei 37°C erwärmt, sodann wurde das plättchenreiche Plasma zugegeben, um eine Blutplättchenzahl von 3,5 × 10⁸/mm³ zu erhalten. Gleichzeitig wurden 5 μl von 100 μM einer wässrigen Lösung von Adenosin-2-phosphat (M. C. Medical) hinzugegeben, um die Plättchenaggregation zu induzieren. Die aggregationshemmende Aktivität wurde in der gleichen Weise berechnet wie oben erwähnt. Die Ergebnisse zeigt Tabelle 16.
Tabelle 14 Plättchenaggregationshemmende Aktivität (Ratte)
Tabelle 15 Plättchenaggregationshemmende Aktivität (Ratte)
Tabelle 16 Plättchenaggregationshemmende Aktivität (Mensch)

Claims

7-Thiaprostaglandine, umfassend die Verbindungen der Formel (I):
worin R¹ folgendes ist: eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₁₀-Alkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C₂-C₁₀-Alkenylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte C₃-C₁₀-Cycloalkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-(C₁-C₂)-alkyl-Gruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Phenoxy-(C₁-C₇)-alkyl-Gruppe oder eine Gruppe, welche einen substituierten oder unsubstituierten Aminosäurerest repräsentiert, einschließlich der Carbonylgruppe des Enolesters, worin R² folgendes ist: ein Wasserstoffatom, eine Tri-(C₁-C₇-kohlenwasserstoff)-silyl-Gruppe oder eine Gruppe, welche zusammen mit dem Sauerstoffatom der Hydroxylgruppe eine Acetalbindung bildet, worin R³ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Vinylgruppe ist, worin R⁴ folgendes ist: eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₈-Alkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C₂-C₈-Alkenylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C₂-C₈-Alkynylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte C₃-C₁₀-Cycloalkylgruppe, oder worin R⁴ ferner eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₅-Alkylgruppe, eine C₂-C₅-Alkenylgruppe oder eine C₂-C₅-Alkynylgruppe ist, substituiert mit einer C₁-C₅-Alkoxylgruppe, einer substituierten oder unsubstituierten aromatischen Gruppe, einer substituierten oder unsubstituierten Phenoxygruppe, einer substituierten oder unsubstituierten C₃-C₁₀-Cycloalkylgruppe oder einer substituierten oder unsubstituierten Heteroringgruppe, worin W für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Tri-(C₁-C₇-kohlenwasserstoff)-siloxy-Gruppe oder eine eine Acetalbindung bildende Gruppe steht, worin X-Y eine Ethylengruppe, eine Vinylengruppe oder eine Etherbindung ist, mit X als Sauerstoffatom und Y als Methylen, worin Z CO₂R⁵ oder CONR⁶R⁷ ist, wobei R⁵ folgendes ist: ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₁₀-Alkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C₂-C₁₀-Alkenylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte C₃-C₁₀-Cycloalkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-(C₁-C₂)-alkyl-Gruppe oder 1 Äquivalent eines Kations, wobei R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sein können und folgendes repräsentieren: ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₅-Alkylgruppe oder eine Gruppe, welche mit dem Stickstoffatom des Amids einen C₄-C₆-Heteroring bildet, worin n für 0 oder 1 steht und worin das Symbol -- eine Doppelbindung oder eine Einfachbindung repräsentiert, oder deren Enantiomeren oder Mischungen derselben in einem beliebigen Verhältnis.
7-Thiaprostaglandine nach Anspruch 1, worin R¹ folgendes ist: eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₅-Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe oder eine Gruppe, welche einen substituierten oder unsubstituierten Aminosäurerest repräsentiert, einschließlich der Carbonylgruppe des Enolesters, worin R² ein Wasserstoffatom, eine Trimethylsilyl-Gruppe, eine tert-Butyldimethylsilyl-Gruppe oder eine 2-Tetrahydropyranyl-Gruppe ist, worin R³ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, worin R⁴ eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₈-Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl gruppe, eine substituierte oder unsubstituierte C₃-C₁₀-Cycloalkylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₅-Alkylgruppe ist, substituiert mit einer C₁-C₅-Alkoxylgruppe, einer substituierten oder unsubstituierten aromatischen Gruppe, einer substituierten oder unsubstituierten Phenoxygruppe, einer substituierten oder unsubstituierten C₃-C₁₀-Cycloalkylgruppe oder einer substituierten oder unsubstituierten Heteroringgruppe, worin W für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine tert-Butyldimethylsiloxy-Gruppe steht, worin X-Y eine Ethylengruppe, eine Vinylengruppe oder eine Etherbindung ist, mit X als Sauerstoffatom und Y als Methylen, worin Z CO₂R⁵ oder CONR⁶R⁷ ist, wobei R⁵ eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₅-Alkylgruppe oder eine Allylgruppe ist, wobei R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₅-Alkylgruppe repräsentieren, worin n gleich 0 oder 1 ist und worin das Symbol -- für eine Doppelbindung oder eine Einfachbindung steht.
7-Thiaprostaglandine nach Anspruch 1, worin R¹ eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₅-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe ist, worin R² ein Wasserstoffatom, eine Trimethylsilyl-Gruppe, eine tert-Butyldimethylsilyl-Gruppe oder eine 2-Tetrahydropyranyl-Gruppe ist, worin R³ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, worin R⁴ eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₈-Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte C₃-C₁₀-Cycloalkylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₅-Alkylgruppe ist, substituiert mit einer substituierten oder unsubstituierten Phenylgruppe, worin W für eine Hydroxylgruppe oder eine tert-Butyldimethylsiloxy-Gruppe steht, worin X-Y eine Ethylengruppe, eine Vinylengruppe oder eine Etherbindung ist, mit X als Sauerstoffatom und Y als Methylen, worin Z CO₂R⁵ ist, wobei R⁵ eine Methylgruppe, eine Butylgruppe oder eine Allylgruppe ist, worin n gleich 0 ist und worin das Symbol -- eine Doppelbindung bedeutet.
7-Thiaprostaglandine nach Anspruch 1, worin R¹ eine Propylgruppe ist, worin R² und R³ Wasserstoffatome sind, worin R⁴ eine 2-Methylhexylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Benzylgruppe ist, worin X-Y eine Ethylengruppe oder eine Etherbindung ist, mit X als Sauerstoffatom und Y als Methylen, worin Z CO₂R⁵ ist, wobei R⁵ eine Methylgruppe repräsentiert, worin n gleich 0 ist und worin das Symbol -- für eine Doppelbindung steht.
Verfahren für die Synthese von 7-Thiaprostaglandinen nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch Reagierenlassen von Organolithium-Verbindungen oder Organozinn-Verbindungen der Formel (II):
worin R³, R⁴, n und das Symbol -- wie oben definiert sind, worin R²¹ eine Tri-(C₁-C₇-kohlenwasserstoff)-silyl-Gruppe ist oder eine Gruppe, welche zusammen mit dem Sauerstoffatom der Hydroxylgruppe eine Acetalbindung bildet, worin M ein Lithium-Atom oder eine Tri-(C₁-C₆-kohlenwasserstoff)-stannyl-Gruppe ist, mit einem Organokupfer-Reagens, erzeugt aus CuQ worin Q ein Halogen-Atom, eine Cyanogruppe, eine Phenylthio-Gruppe, eine 1-Pentynyl-Gruppe oder eine 1-Hexynyl-Gruppe ist, mit 2-Organothio-2-cyclopentenonen der Formel (III):
worin X-Y wie oben definiert ist, worin W' ein Wasserstoffatom, eine Tri-(C₁-C₇-kohlenwasserstoff)-siloxy-Gruppe oder eine eine Acetalbindung bildende Gruppe ist, worin Z' CO₂R⁵¹ ist, wobei R⁵¹ eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₁₀-Alkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C₂-C₁₀-Alkenylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte C₃-C₁₀-Cycloalkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-(C₁-C₂)-alkyl-Gruppe ist, oder deren Enantiomeren oder Mischungen derselben in einem beliebigen Verhältnis, gefolgt von Reagierenlassen mit einer Verbindung von (R¹CO)₂O worin R¹ wie oben definiert ist, oder R¹COCl worin R¹ wie oben definiert ist, oder mit der folgenden Formel (IV):
worin R¹ wie oben definiert ist, und, optional, Durchführen von mindestens einer Reaktion, ausgewählt aus einer Schutzgruppenentfernung, einer Hydrolyse und einer salzbildenden Reaktion.
Verfahren zum Reagierenlassen des trans-1,2-Bis-(trialkylstannyl)-ethylens oder des trans-1,2-Bis-(triphenylstannyl)-ethylens der Formel (V):
worin P eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe ist, und eines Organokupfer-Reagens, erzeugt aus CuQ worin Q ein Halogen-Atom, eine Cyanogruppe, eine Phenylthio-Gruppe, eine 1-Pentynyl-Gruppe oder eine 1-Hexynyl-Gruppe ist, und einer geradkettigen oder verzweigten C₁-C₄-Alkyllithium-Verbindung, und 2-Organolithio-2-cyclopentenonen der Formel (VI):
worin A ein zweiwertiges Schwefelatom oder Methylen ist, worin W', X-Y und Z' wie oben definiert sind, oder deren Enantiomeren oder Mischungen derselben in einem beliebigen Verhältnis, gefolgt von Reagierenlassen mit einem Säureanhydrid oder Säurehalogenid, repräsentiert durch (R¹CO)₂O worin R¹ wie oben definiert ist, oder R¹COCl worin R¹ wie oben definiert ist, um die Vinylstannyl-Verbindung der Formel (VII) zu synthetisieren:
worin A, R¹, P, W', X-Y und Z' wie oben definiert sind, gefolgt von Reagierenlassen dieser Verbindung mit dem Halogenmolekül von B₂ worin B ein Iodatom oder Bromatom ist, um die Halogenolefin-Verbindung der Formel (VIII) abzuleiten:
worin A, B, R¹, W', X-Y und Z' wie oben definiert sind, ferner gefolgt von Reagierenlassen dieser Verbindung mit den Aldehyden der Formel (IX):
worin R⁴ wie oben definiert ist, in Gegenwart von CrCl₂, und, optional, Durchführen von mindestens einer Reaktion, ausgewählt aus einer Schutzgruppenentfernung, einer Hydrolyse und einer salzbildenden Reaktion, um die Prostaglandine der Formel (X) zu erzeugen:
worin A, R¹, R⁴, W, X-Y und Z' wie oben definiert sind.
Verfahren zum Herstellen von Prostaglandinen nach Anspruch 6, worin A ein zweiwertiges Schwefelatom ist und worin B, P, Q, R¹, R⁴, W, W', X-Y und Z' wie oben definiert sind.
Synthese-Zwischenprodukt von Prostaglandinen der Formel (XI):
worin V SnP₃ oder B ist und worin A, B, P, R¹, W', X-Y und Z' wie oben definiert sind.
Synthese-Zwischenprodukt von Prostaglandinen nach Anspruch 8, worin A ein zweiwertiges Schwefelatom ist.