JPS5929661A - ７−チアプロスタグランジンｅ↓１類およびその製造法並びにそれを有効成分とする血小板凝集阻止剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な７−チアプロスタグランジンＥｌ類およ
びその製造方法並びにそれを有効成分とする血小板凝集
阻止剤に関する。

天然グロスタグランジン類は生物学的および薬理学的に
高度な活性を持つ′局所ホルモンとして知られており、
それ故にそれらの銹導体に関する研究も数多く行なわれ
ている。天然量プロスタグランジン類の中でもプロスタ
グランジンＥ１は強い血小板凝集抑制作用、血管拡張作
用等を有し、臨床への応用が期待されている。

天然プロスタグラ／ジン類、特にＢｌ類の最大の欠点は
、経口投与によって速やかに代謝され　５− るため経口投与で用いることができず、通常静注により
用いなければならない点にある。

従来、天然グロスタグランジン類の骨格を形成する炭素
原子のｌツ又は２ツを硫黄原子で置き換えた人ニブロス
タグラン類の研究も種々性なわれている。

例えば、１位の炭素原子を硫黄原子で置換した骨格を持
つ（従って１位に硫黄原子が存在するので１８を冠して
表示される、以下他の位置が硫黄と置換されたものにつ
いても同様に硫黄の置換位置に相当する番号と８とを冠
して表示する）１８−プロスタグランジンＥ２又はＦ、
α類（ジャーナルオプオルガニックケミストリー（Ｊ、
Ｏｒｇ、Ｏｈｅｍ、　）、　４０．５２１（１９７５）
および特開昭５ａ−３４７４７）、　３８−１　ｔ−デ
オキシプロスタグランジンＢ＋　（テトラヘドロンレタ
ーズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　）、
　１９７５．７６５およびジャーナルオプメデインナル
ケミストリー（Ｊ、Ｍｅｄ。

Ｏｈｅｍ、）、　２０．１６６２（１９７７））、　７
８−グロスタグ２ンジンＦ１α類（ジャーナルオプアメ
リカンヶ　６− ミカルソサイエテイ−（Ｊ　、Ａｍｅｒ　、　Ｏｈｅｍ
　、　８ｏｃ　、　）　。

９６．６７５７（１９７４））、　９８−プロスタグラ
ンジンＥ１類（ナト２ヘドロンレターズ（Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ　）　、　１９７４　、４２
６７および４４５９　；テトラヘドロンレターズ（Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　）　１９７６゜
４７９３およびペテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌｅｓ　）。

ａ、　１ｏｏ７（ｘｅ７７））、　　１１８−プロスタ
グランジンＥ１又はＦ１ａ類（テトラヘドロンレターズ
（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　）、　１
９７５．１１６５　）、　１３８−プロスタグランジン
Ｅ又はＦ類（Ｕ８Ｐ、　４０８０゜４５８（１９７８）
）、および１５８−プロスタグランジンＥ２類（テトラ
ヘドロンレターズ（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅ
ｒｓ　）、　１９７７、１６２９　）等が知られている
。

本発明者らは先に７−テアプロスタグランジンＥ＋　Ｉ
Ｉ導体類の合成に成功し、別途報告したが、今回、前記
アーチアブｐスタグランジンＢｌ誘導体類の新規な類縁
化合物に関して鋭意研究した結果、本発明に到達したも
のである。

すなわち、下記式０） で表わされるアーチアブｎスタグランジンＥ、類及びそ
の製造法並びに該７−チアプロスタグランジンＥ、類の
有効量および製剤学的に許容される担体を含む血小板凝
集阻止剤である。

上記式（１）において几１は水素原子またはＯＩ〜０□
０のアルキル基を表わす。Ｏｌ〜０１０　のアルキル基
としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基
、　　１ｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基。

５ｅｃ−ブチル基、　　ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペン
チル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチ
ル基、ｎ−ノニル基およびｎ−デシル基等の直鎖状又は
分校状のものを挙げることができ、なかでもメチル基が
特に好ましい。これらのなかでＲ１としては水素原子、
メチル基が４ＩＫ好ましい。

ＶおよびＲ３は同一もしくは異なシ、水素原子または）
　！ｊ　（０＋〜０６）炭化水素−シリル基、水酸基の
酸素原子と共にアセタール結合を形成する基である。ト
リ（０１〜Ｏｓ　）炭化水素−シリル基としては例えば
トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチル
ジメチルシリル基。

ｔ−ブチルジフェニルシリル基などをあげることができ
、なかでもｔ−ブチルジメチルシリル基が特に好ましい
。

水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基と
しては、例えばメトキシメチル基。

　９− １−エトキシエチル基、２−メトキシ−２−プロピル基
、２−エトキシ−２−プロピル基。

（２−メトキシエトキシ）メチル基、ベンジルオキシメ
チル基、２−テトラヒドロピラニル基。

２−テトラヒドロフラニル基又は６．６−シメチルー３
−オキサ−２−オキソビシクロ（ａ、１．ｏ）へキス−
４−イル基を挙げることができる。これらのうち、２−
ナト２ヒドロビ２ニル基、２−テトラヒドロフラニル基
、ｌ−エトキシエチル基、２−メトキシ−２−プロピル
基、（２−メトキシエトキシ）メチル又は６，６−シメ
チルー３−オキサ−２−オキソビシクロ〔ａ、ｔ、Ｏ〕
へ〕スス−４−イルが好ましく、２−テトラヒドロピラ
ニル基が特に好ましい。

これらのシリル基およびアセタール結合を形成する基は
、水酸基の保護基であると理解されるべきである。これ
らの保護基は酸性〜中性の条件下で容易に除去される。

Ｒ４は酸素原子で置換されている０４〜Ｏｓの直鎖もし
くは分校アルキル基、または５〜６員の脂＝ｌ〇− 環式基が置換したＯ＋　−（Ｊｘのアルキル基である。

酸素原子で置換されている０４〜０８の直鎖もしくは分
枝アルキル基としては、例えば２−エトキシエチル基、
３−メトキシフロビル基、２−エトキシグロビル基など
をあげることができるが、２−エトキシエチル基が好ま
しい。５〜６員の脂環式基が置換し九〇ｌ−０２のアル
キル基としては、例えばシクロペンチルメチル基、シク
ロヘキシルメチル基、２−シクロペンチルエテル基。

２−シクロヘキシルエチル基、ｌ−シクロペンチルエチ
ル基、１−シクロヘキシルエチル基などをあげることが
できるが、シクロヘキシルメチル基が好ましい。表示く
けエチレン基（−０Ｈ２０Ｈ，−）、またはビニレン基
（−０Ｈ＝ＯＨ−）を表わす。

本発明によって提供される上記式（＋）で表わされる７
−チアプロスタグランジンＥ、類のうちＲ２とＶが共に
水素原子である誘導体重、そのｉｔ温血動物に投与する
ことにより血小板凝集抑制作用、血管拡張作用などの血
管作動性生理活性を発現することができ、特に有用な化
合物群である。

本発明により提供される上記式（１）で表わされる７−
チアプロスタグランジンＥ１類としては、下記のような
化合物を例示することができる。

（１）　　１８−オキサ−７−チアプロスタグランジン
Ｅ１ （２）　　１７．１ｇ、１９．２０−テトラツルー１６
−７クロへキシル−７−テアブロスタグランジ／Ｅ。

（ａ）　　１８−オキサ−２，３−デヒドロ−アーチア
ブｐスタグランジンＥ。

（４）　　１７．１８．　Ｉｌｌ、　２０−テトラツル
ー１６−シクロヘキジルー２，３−デヒドロ−７−チア
プロスタグランジンＥ。

（ａ）　　（１）〜（４）のメチルエステル（６）　　
（１３〜（４）のエチルエステル（７）　　（１）〜（
６）の１１．１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）
エーテル （８）　　（１）〜（６）の１１．１５−ビス（２−テ
トラヒドロピラニル）エーテル （９）　　（１）〜（６）の１ｌ−（２−テトラヒドロ
ピラニル）−１５−（１−ブチルジメチルシリル）エー
テル（転））（１）〜（６）の１ｌ−（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）−１ｓ−（２−テトラヒト關ピラニル）エ
ーテル などがあげられる。

本発明の上記式（りで表わされる７−チアプロスタグラ
ンジンＥ、類の製造法は、下記した方法によシ実施され
る。

すなわち、下記式（１） で表わされる２−オルガノチオ−２−シクロベンテノン
類を、下記式（ＩＩＩ） ＬｉＯｕ＜／Ｘ７Ｒ’）ｎＹｚ−ｎ　　　　・＋＋・＋
＋＋＋＋ｌｌ＋＋　　（［ｇ）Ｒ３１ で表わされる有機鋼リチウム化合物と、三価の有機リン
化合物および非プロトン性不活性有機溶媒の存在下で共
役付加反応せしめ、次いで場合により脱保護反応に付す
ことにより製造される。

本発明の７−チアプロスタグランジンＥ１類の内、表示
飄がエチレン基である誘導体の合成経路を、その原料化
合物である２−オルガノチオ−２−シクロベンテノン類
の合成経路も食め１４− て図示すると次のようになる。

〔Ｈｌｌ、　Ｒ２＋、　Ｂｊｌ、　Ｒ４，７およびｎは
前記定義に同じ。〕また、表示（がビニレン基である誘
導体は以下のようにして製造することができる。

［Ｂ１１．　Ｂｍｌ、　Ｂｍｌ、　Ｂ４．　ｙおよびｎ
は前記定義に同じ。］また、本本発明法の特徴の１つは
、出発原料として８体を用いると、途中の中間体は上記
に図示した化合物とその鏡像体との混合物として立体特
異的に合成経路を進んで行き、式（ｎ）あるいは式（１
０のいずれか一方が光学活性ならば適当表段階において
分離することにより各々の立体異性体を純品として単離
することができることにある。

本発明方法において、原料化合物の一つである上記式（
ＩＩで表わされる有機鋼リチウム化合物は、例えば有機
リチウム化合物と第１銅塩とを反応させることにより製
造することができる〔例えばＧ、Ｈ，Ｐｏ５ｎｅｒ、　
Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ　、　ｖｏｌ　、　
１　’ａ。

１（１９７２）などを参照〕。また、本発明方法では有
機銅リチウム化合物とともに、三価の有機リン化合物、
例えば、トリアルキルホスフィン（例えば、トリエチル
ホスフィン、トリーローブチルホスフィンなど）、トリ
アルキルホスファイト（例えば、トリメチルホスファイ
ト。

トリエチルホスファイト、トリイソフロビルホスファイ
ト、トリー〇−ブチルホスファイトなど）、ヘキサメチ
ルホスホラストリアミド、あるいは）！７フエニルホス
フインなトラ用イル。

本発明方法は前記式（１）で示される２−オルガノチオ
−２−シクロベンテノン類を、前記式（１）で示Ａれる
有機銅リチウム化合物と、三価の有機リン化合物および
非プロトン性不活性有機媒体の存在下に反応せしめるこ
とにより行なわれる。

２−オルガノチオ−２−シクロベンテノン類と咳有機鋼
リチウム化合物とは、化学量論的には等モル反応を行な
うが、通常、２−オルガノチオ−２−シクロベンテノン
類１モルに対し、０．５〜５．０倍、特に好ましくは０
．８〜２．０モル倍の有機銅リチウム化合物を用いて行
なわれる。

反応温度は一１００℃〜５０℃、特に好ましくは一り８
℃〜θ℃程度の温度範囲が採用される。反応時間は反応
温度により異なるが、通常−７８℃〜−２０℃にて約１
時間反応せしめれば充分である。

反応は有機媒体の存在下に行なわれる。反応温度下にお
いて液状であって、反応試剤とは反応しない不活性の非
プロトン性の有機媒体が用いられる。

かかる非プロトン性不活性有機媒体としては、−１８＝ 例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサ
ンの如き飽和炭化水素類、ベンゼン。

トルエン、キシレンの如き芳香族炭化水素類、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルの如
きエーテル系溶媒、その他へキサメチルホスホリックト
リアミド（ＨＭＰ　）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
責ＤＭＦ）。

Ｎ、　Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＯ）、ジメチ
ルスルホキシド、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドンの
如きいわゆる非プロトン性極性溶媒等があげられ、二種
以上の溶媒の混合浴＊、＝して用いることも可能である
。また、かかる非プロトン性不活性有機媒体としては、
有機銅リチウム化合物を製造するに用いられた不活性媒
体を、そのまま用いることもできる。すなわち、この場
合、有機銅リチウム化合物を製造した反応系内に該２−
オルガノチオ−２−シクロベンテノン類を添加せしめて
反応を行なえばよい。

有機媒体の使用量は反応を円滑に進行させるに十分な量
があれば良く、通常は原料の１〜１００倍容量、好まし
くは２〜２０倍容量が用いられる〇 三価の有機リン化合物は有機鋼リチウム化合物の前記し
た調整時に存在せしめておくこともでき、その系内に２
−オルガノチオ−２−シクロベンテノンを加えて反応を
実施することもできる。

かくして、上記式（１）で表わされる化合物のうち、そ
の水酸基が保膜され、かつ、その１位のカルボン酸のエ
ステル体が得られる。次いで必要に応じその水酸基の保
護基を通常の方法によって遊離の水酸基とし、又は、そ
のエステル体を通常に用いられる方法により加水分解す
ることによって、本発明の７−チアプロスタグランジン
類が製造される。

反応後、得られる生成物は通常の手段にキリ反応液から
分Ｍ、ｌＩｌ製される。例えば抽出、洗浄、りｐマドグ
ラフμ−あるいはこれらの組み合わせにより行なわれる
。

こうして得られた上記式（＋）の７−チアプロスタグラ
ンジンＥ１類、なかでもＲ２およびＲ１が水素原子であ
る７−チアプロスタグランジンＢ、類は抗血小板凝集作
用、血管拡張作用等のプロスタグランジン様作用を有し
、人間を含む哺乳動物において、血小板凝集阻止薬、血
栓形成の治療または予防に有用である。また、血圧降下
作用を有するため、高血圧の治療剤としても有用である
。

本発明の７−チアプロスタグランジンＢ、類は、これら
の目的のため、経口的にあるいは直腸内。

皮下、筋肉内等の非経口的に投与されうるが、好適には
経口投与または直腸内投与によるのがよく、かかる投与
経路は患者にとって便利である。

経口投与のためには、固形製剤あるいは液体製剤とされ
る。固形製剤としては、錠剤、丸剤。

散剤あるいは顆粒剤がある。このような固形製剤におい
ては、１つまたはそれ以上の活性物質が少なくとも１つ
の不活性な希釈剤、例えば、２１− よく用いられる炭酸カルシウム、バレイショデンプン、
アルギン酸あるいは乳糖と混合される。

製剤は常法に従って行なわれるが、希釈剤以外の添加剤
、例えばステアリン酸マグネシウムの如き潤滑剤を含有
していてもよい。

経口投与のだめの液体製剤としては、乳濁剤。

溶液剤、懸濁剤、シロップ剤あるいはエリキシル剤の剤
型をとることができる。これらは、一般的に用いられる
不活性な希釈剤、例えば水あるいは流動パラフィンを含
むことができる。

この製剤は、不活性な希釈剤以外に補助剤、例えば湿潤
剤、懸濁補助剤、甘味剤、風味剤。

芳香剤あるいは防腐剤を含んでいてもよい。

また、この液体製剤は、ゼラチンのような吸収されやす
い物質のカプセルとしてもよい。

直腸内投与のための固形製剤としては、１つまたはそれ
以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により製造
される坐剤が含まれる。

非経口投与の製剤は、無菌の水性あるいは非水性溶液剤
、Ｓ開削または乳濁剤である。非水２２− 性の溶剤または懸濁剤としては、例えば、プロピレング
リコール、ポリエチレングリコール１オリーブ油の如き
植物油、オレイン酸エチルのような注射しうる有機エス
テルがある。このような製剤はまた、防腐剤、湿潤剤、
乳化剤２分散剤のような補助剤を含むことができる。こ
れらは、例えば、バクテリア保留フィルターをとおす濾
過、殺菌剤の配合あるいは照射によって無菌化できる。

また、無菌の固形製剤を製造し、使用直前に無菌水また
は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することができる。

本発明の７−チアプロスタグランジンＥ１類は、サイク
ロデキストリンの包接化合物として用いることによって
、その安定性が増大し、経口投与に好適なものとなるの
で、包接化合物として製剤化す石のが好ましい。

包接化合物は、例えばサイクロデキストリンを水及び／
または水と混和しうる有機溶媒に溶かして、これを水と
混和しうる有機溶媒に溶かした７−チアプロスタグラン
ジンＥ１類に加え、得られる混合物を加熱することによ
って製造される。目的とするサイクロデキストリン包接
化合物は、減圧濃縮によって、あるいは冷却して濾過す
るか、またはデカンテーションによって単離される。サ
イクロデキストリンは、α−１β−１あるいはｒ−サイ
クロデキストリンあるいは、これらの混合物が用いられ
る。

本発明の７−チアプロスタグランジン均類の投与量は、
１日、体重Ｋｆアたり０．０１　ｆｉｆ−１００岬であ
り、１μｆ〜１（１ｑが好ましい。これらの投与量は、
患者の病状１体重１午令あるいは投与経路により左右さ
れる。

以下、本発明を実施例により更に好細に説明する。

実施例１ ａ　（８）　−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５−
ニトキシーｌ−ヨード−（Ｂ）　−１−ペンテン（６４
４Ｗ、１．７４ｍｍｏｌ　；　〔α）：”−２６１°（
ＭｅＯＨ。

Ｏｏ、ｓｓ）　）のエーテル（５−）溶液に２．２Ｍの
＋−７’チルリチウムのペンタン溶液（１，６ｄ　。

３．４９　ｍｍｏｌ　）を−７８℃で加え、２時間攪拌
した。この溶液に、フェニルチオ銅Ｑ）（ａｏｏｑ。

１．７４　ｍｍｏｌ　）のエーテル（２−）懸濁液にヘ
キサメチルホスホラストリアミド（５６７■、　３．４
８ｒ＋ｗｎｏｌ　）を加えて室温で均一溶液になるまで
攪拌して得られた溶液を加え、−７８℃で１時間攪拌し
た。この溶液に、４（へ）−１−ブチルジメチルシリル
オキシ−２−（５−メトキシカルボニルペンチルチオ）
−２−シクロベンテノン（６４７岬、　　１．７４　ｍ
＋ｎｏｌ　）のナト２ヒドロフラン（２ｏｏ）溶液を加
え、−７８℃で１５分間、−４０℃で１時間反応させた
。反応終了後、アンモニアを含んだ塩化アンモニウム水
溶液を加え、水層をエーテル（１ｏｏ−ｘａ）で抽出し
、塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、乾燥（Ｍｙ　５ｏ
４）、濃縮して１．２３２Ｆの粗生成物を得た。このも
の金力２ムクロマトグラフイ−（ヘキサン：酢酸エチル
＝５：１）にかけて精製し、１１．１５−ビス（１−ブ
チルジメチルシリル）−１８−オキ２５− サーフ−テアプロスタグランジンＥ１メチルエステル（
４１１！、　０．６６７　ｍｍｏｌ、　３８％）を得た
。

ＮＭＲ（ＯＤＯ４ｓ、　δ（ｐｐｍ））：０．０６（１
２Ｈ，ｓ）、　０．８９（１８Ｈ，ｓ）、　　１．１６
（３Ｈ。

電、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　１．４〜１．９（８Ｈ，ｍ）、
　　２．１−４．０（８Ｈ，ｍ）、　　３．２〜３．６
（４Ｈ，ｍ）、　　３．６１（（Ｈ，ｓ）。

４．０〜４．５（２Ｈ，ｍ）、　　５．４７〜５．７０
（２Ｈ，ｍ）。

ＩＲ（ｎｅａｔ）： １７４０、　１４６０．　１４３５．　１３７５．　１
３６０．１２５５゜１１１０、１０００．　９６５．８
８５．　８３５．　６７５．６３０ｉ’実施例２ 実施例１で得られた１１．１５−ビス（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）−１８−オキサ−７−チアプロスタグラン
ジンＢ、メチルエステル（４１１ｗｑ　、　０．６６７
　ｍｍｏｌ　）を１０−のアセトニトリルに溶かし、４
７％フッ化水素酸水溶液（０，５−）を加えて室温で３
０分間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢
酸エチル（１ｏｏ、ｚｘ３）で抽出し、有機層を食塩水
で洗浄後、乾燥２６− （Ｍｆ８０４）　、濃縮して２８９ｗＩｆＯ粗生成物を
得た。

このものをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル−１：４）に付して、１８−オキサ−アーチアブ
ｐスタグランジンＥ１メチルエステル（２１６岬、　０
．５５７　ｍｍｏｌ　、　８３　％）を得た。

ＮＭＲ（０ＤＯ６３，δ（ｐｐｍ））：１．１７（３Ｈ
，ｔ、　Ｊ　＝７Ｈｚ　）、　１．３〜１．９　（８Ｈ
，ｍ）。

２．１〜３．１　（ＩＯＨ，ｍ）、　３．２５〜３．６
７（４Ｈ，ｍ）。

３．６０（ＩＨ，ｓ）、　３．８〜４．５（２Ｈ，ｍ）
、　５．５３〜５．７７（２Ｈ，ｍ）。

Ｉ　Ｒ（ｎｅａｔ）　： ３４２０、　１７４Ｇ、　１４３５．　１３７Ｌ　　１
３５５．１２６０゜１２０５、　１１７０．１１２０．
１１００．９７０ｉ”０Ｍａ　ｓ　ｓ　（２０ｅＶ　：
　ｍ／ｅ＋％）：３８８（Ｍ＋、　０．５）、　３７０
（１７）、　３５２（７）、　２９９（３９）、　２５
３（１３）、　２３７（１１）、　２１０（２８）。

２ｏｓ（ａｓ）、　　ｔａ２（ｇｏ）、　　１６３（２
３）、　　１５３（３０）。

１：１７（２６）、　　ｘ２ｓ＋（ｓ７）、　１２５（
２Ｇ）、　　ｔｏｅ（ｚｚ）。

１０７（２３）、　　１０１（４５）、　９７（３４）
、　８７（２２）。

７４（３１）、　６９（３０）、　５ｏ（ｔｏｏ）。

実施例３ 実施例１と同様の手順によりａ　（Ｓ）　−Ｓ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−４−シクロヘキシル−１−ヨー
ド−（Ｅ）　−１−ブテン（ａｓｓｗＩ、ｔ、７４Ｈｗ
ｒ＋ｏｌ　；　（α）Ｈ２−ｓｓ、ａｏ（ＭｅＯＨ，０
０，６４）　）と４（６）−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ−２−（５−メトキシカルボニルペンチルチオ）
−２−シクロベンテノン（５００Ｗ、　ＩＪ４ｍｍｏｌ
　）から１１．１５−ビス（１−ブチルジメチルシリル
）−１７，１８，１９，２０−テトラツルー１６−シク
ロヘキシルーフ−チアプロスタグランジンＥ１メチルエ
ステル（５８５Ｗ、　０．９１４　ｍｍｏｌ、　６８％
）を得た。

ＮＭＲ（ＯＤ（Ｍ、、δ（ｐｐｍ））：０．０６（１２
Ｈ，ｓ）、　　０．８６（１８Ｈ，＠）、　　１．０〜
１．９（１９）１　、ｒｎ　）　、２．１〜３−０　（
８Ｈ＋　ｍ　）　＋　　３．６３　（３Ｈ、ｓ　）１３
．８〜４．３（２Ｈ，ｍ）、　５．４３〜６．６７（２
Ｈ，ｍ）。

ＩＲ（ｎｅａｔ）： １７４０、　１４６Ｇ、　　１４４６．　１３６０．　
１２５５．１１１０゜１０７０、　１００５．９７０．
９４０．８８５．８４０゜７７５　ｃｒｒｉ’。

実施例４ 実施例２と全く同様の手順によシ、実施例３テ得うした
１１．１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−１７
，１８，１９，２０−テトラツルー１６−シクロヘキジ
ルー７−チアプロスタグランジンＦｆ、メチルエステル
（５８５岬、０．９１４ｒｒ＋ｍｏｌ　）を１０＋ｄの
アセトニトリルに溶かし、４７チフフ化水素酸（Ｏ，Ｓ
Ｖ）を加えて室温にて３０分間攪拌した。同様の後処理
により１７．１８゜１９．２０−テトラツルー１６−シ
クロヘキジルー７−チアプロスタグランジンＢ、メチル
エステル（２１８岬、　０．５３　ｍｍｏｌ　、　５８
％）を得た。

ＮＭＲ（ＯＤ（Ｍ、　、δ（ｐｐＩＴＩ））：０．８〜
１．８５（１９Ｈ，ｍ）、　２．１〜３．１（８Ｈ，ｍ
）。

３．２〜３．６（２Ｈ，ｍ）、　　３．６３（３Ｈ，ｓ
）、　３．８〜４．５（２Ｈ，ｍ）、　５．５Ｑ〜５．
８０　（２Ｈ，ｍ）。

ＩＲ（ｎｅａｔ）： ３４００、　１７４０．　１６４５．　１３５０．　１
２６Ｇ、　１２００゜２９− １１７５、　１０８０．　１０１５．　９７０ｍ−１０
Ｍａｓｓ　（２０ｅＶ　：　ｍ／ｅ　、％）：４１２（
Ｍ＋、３）、　　３９４（１Ｂ）、　　３７６（１２）
、３６！Ｉ（３）。

３５０（３）、　　３２４（１０）、　　２ａｓ（７）
、　　２７Ｇ（１９）。

２６６（１９）、　　ｚｓａ（ｇｏ）、　　２：１７（
３８）、　　２３５（３１）。

２３３（４１）、　　２１６（６１）、　　１９Ｇ（２
Ｂ）、　　１７７（１９）。

１６１（２０）、　　１ｚ９（ｓａ）、　　１２５（１
００）、　　１２Ｇ（４４）。

１１９（４３）、　　１０９（５４）、　　１０８（４
８）、　　ａｙ（９ｏ）。

７４（３１）、　　６Ｇ（２９）、　　５５（１２）。

ｈｉｇｈ　ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ　ｍａｓｓ　　（０Ｈ
Ｈ１＠Ｏ＠Ｂ）：計算値　４１２．２２８１ 実測値　４１２．２２５６ 実施例５ 被検薬の１ｒｌｖ目ｒＯ血小板凝集阻害作用を兎を用い
て検定した。即ち、体重２，５〜３．５−の日本在来白
色雄性家兎の暮靜脈よＪ）　３．８　％クエン酸三ナト
リウム浴液ｌＶｃ対して血Ｗｉ９の割合で採血し、ｌＱ
ＯＯｒｐｍｌＯ分遠心分離後上層部を３０− ＰＲＰ（富血小板血漿）として取り分けた。下層部はさ
らに２８００ｒｐｍＩＯ分間遠心分離し、二層に分かれ
る上層部をＰＰＰ　（乏血小板血漿）として取り分は九
。血小板数は６〜７　Ｘ　１０’／〆にｐｐｐで稀釈調
整した。調整後のＰ凡Ｐ２５０μｔに被検系２５μｔを
加えて３７℃で２分間ｐｒｅｉｎｃｕｂａ１ｉｏｎ　ｊ
、た後Ａ　Ｄ　Ｐ　１０　ｐＭ　（ｆｉｎａｌ）を添加
してアクリボメーターで透過度の変化を記録した。なお
、被検薬物はエタノールに１０η／−となるように溶解
した後、リン酸緩衝液（ｐＨ７，４）にて順次稀釈して
使用した。凝集阻害率は下記式にて求めた。

阻害率（ト）＝（１−−）ｘｌｏ。

Ｔ。

’ｒｏ：（リン酸緩衝液添加系）の透過度Ｔ：　被検系
添加系の透過度 阻害率が５０チを越す薬物の最低濃度をＩＯ，。

値として示した４、結果は第１表に示す。

第１表 実施例６ ｅｘｔｒａ　ｖｉｖｏ血小板凝集阻止作用７−チアプロ
スタグランジンＥ１類のｅｘｔτ８ｖｌｖｏにおける血
小板凝集阻止作用をモルモットを用いて測定した。即ち
、１７時間絶食した体重３５０〜４５０ｆのノー−トレ
イ系モルモットに、エタノールに溶解後生理食塩水で３
０チアルコール溶液とした被検系及びコントロールとし
て３０％アルコール溶液のみを１　ｄ／Ｋｙの投与量で
経口投与した。

投与後、１時間目及び４時間目に心臓穿刺法により３．
８％クエン酸三ナトリウム１に対して血液９０割合で採
血し、７００ｒｐｍＩＯ分間遠心分離した。上層部をＰ
ＲＰ（富血小板血漿）として取り分けた後、下層部はさ
らに２８００ｒｐｍＩＯ分間遠心分離し、二層に分かれ
る上層部をＰＰＰ（乏血小板血漿）として取シ分けた。

得られたＰＲＰ　２５０μｔをアブリボメーターキュベ
ツトに取り、３７℃で２分間１ｎｃｕｂａｔｉｏｎ　し
た後、０．１　Ｍ　）リス−塩酸緩衝液（ｏＨ８，０）
にて溶解し調整した１０μＭＡＤＰ２ナトリウム溶液２
５μｔを加えて凝集曲線を３分間記録した。

その時間内における血小板の最大凝集度を読みとり、血
小板凝集阻止率を下記式にて算出した。

血小板凝集阻止率（至）−（１−”−）　Ｘ　ｔｏ。

Ｏ Ｔｏ：　　コントロール（３０％アルコール溶液のみの
投与）群の透過度 ＴＤ：　　被検薬投与群の透過度 結果を第２表に示す。

第２表 ３３一 実施例７ （錠剤の製造） １錠が次の組成よシなる錠剤を製造した。

活性成分　　　　　　　　　　５■ 乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　３００１ｖジ
ヤガイモデンプン　　　　ｓｏｑ ポリビニルピロリドン　　　１０ｍ９ ステアリン酸マグネシウム　　　５岬 ４００岬 活性成分、乳糖およびジャガイモデンプンを混合し、こ
れをポリビニルピロリドンのｔｏ％エタノール溶液で均
等に湿潤させ、２０メツシユのフルイを通し、４５℃に
て乾燥させ、かつ再び２０メツシユのフルイを通した。

こうして得た顆粒をステアリン酸マグネシウムと混和し
、錠剤に圧縮した。

活性成分として、代宍的に実施例４で得られた化合物を
用いた。

３４− 実施例８ （カプセル剤の製造） １カプセルが次の組成を含有する硬質ゼラチンカプセル
を製造した。

活性成分　　　　　　　１０１１９ 微晶セルロース　、　　　３００１９ 無定形珪酸　　　　　　　５岬 １５Ｗ９ 細かく粉末化した形の活性成分、微晶セルロース及び未
プレスの無定形珪酸を十分に混合し、硬質ゼラチンカプ
セルに結めた。

活性成分として、代表的に実施例４で得られた化合物を
用いた。

実施例９ （散剤の製造） 次の組成よりなる散剤を製造した。

活性成分　　　　　　　ＩＱｑ ラクトース　　　　　１ｏｏｑ トウモロコシ澱粉　　１００キ ヒドロキシプロビルセルロース　ｌＱ＋ｇ２２０■ 活性成分、ラクトース及びトウモロコシ澱粉を混合し、
次いでこれにヒドロキシプロピルセルロース水溶液を添
加混合し、乾燥して散剤を製造した。

活性成分として、実施例４で得られた化合物を用いた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　下記式（り で表わされる７−チアプロスタグランジンＥ１類。 ２　上記式（りにおいて電が２−エトキシエチル基であ
   る特許請求の範囲第１項記載の７−チアプロスタグラン
   ジン類。 龜　上記式（Ｉ）においてＲ４がシクロヘキシルメチル
   基である特許請求の範囲第１項記載の７−チアプロスタ
   グランジン類。 表　上記式（＋）においてＲ１が水素原子またはメチル
   基である特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項
   記載の７−チアプロスタグランジンＢ１１１ｉ　。 ＆　上記式（１）においてＲ３とＢｌが同一もしくは異
   なシ、水素原子、寥−ブチルジメチルシリル基マ九は２
   −テトラヒドロピラニル基である特許請求の範囲第１項
   〜第４項のいずれか１項記載の７−チアプロスタグラン
   ジンＢ１類。 亀　上記式（＋）において表示ｑ罰−がエチレン基であ
   る特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項記載の
   ７−チアプロスタグランジンＥ１類。 ７、　上記式（１）において表示怜冊がビニレン基であ
   る特許請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１．！ｊｊ
   記載の７−チアプロスタグランジンＢ。 類。 ＆　下記式（１） （） で表わされる２−オルガノチオ−２−シクロベンテノン
   類を、下記式（匍 で表わされる有機鋼リチウム化合物と、三価の有機リン
   化合物および非プロトン性不活性有機溶媒の存在下で共
   役付加反応せしめ、次いで場合により脱保映反応に付す
   ことを％徴とする下記式（１） 〔式中、Ｒ’、　Ｒ”、　Ｒ１，Ｒ４ハ上ｆｆｉ定１Ｋ
   ｌｉｉｌｌ　シｏ）で表わされるアーチアブロスタグラ
   ンジンＢ。 類の製造法。 ９、　上記式（＋）で表わされる７−チアプロスタグラ
   ンジンＥ１類の有効量および製剤学的に許容される担体
   を含む血小板凝集阻止剤。 ｌα　上記式（１）で表わされる７−チアプロスタグラ
   ンジンＥ、類のＢ２．　Ｂｌが水素原である特許請求の
   範囲第９項記載の血小板凝集阻止剤。