DE2359955A1 - Neue sulfide - Google Patents

Description

worm
H¹ -

ε²·

_t3

,4

H oder Alkyl mit bis zu 12 C-Atomen,

=0, (H,OH) oder (H, Acyloxy mit bis zn 4 C-A_tomen),

H, OH oder Acyloxy mit bis zu 4 C-Atomen,

gegebenenfalls durch F* OH, Acyloxy mit "bis zu 4 C-Atomen, Phenyl oder p~Tolyl substituier· tes Alkyl mit bis zu 12 C-Atomen, und

gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch- .? sue stituiertes Alkyien mit bis zu 8 C-Atoir:ö:i

"bedeuten, und die durch ^Λ-*^ gekennzeichnete Bindung

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— 2 —

α- oder B-Konfiguration anzeigt,

sowie deren, physiologisch unbedenkliche Sa3_ze.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I bei guter Verträglichkeit neben einer "blutdrucksenkenden Wirkung auch prostaglandinartige und antiprostaglandinartige Wirkungen besitzen. So besitzen sie vasodilator:·.-sehe, antiphlogistisclie, diuretisehe, bronchienentkrampfende, die Magensaftselcretion, die Throinbοzyten-Aggregation, den Lipidabbau und die Horadrenalin Preiset; hemmende, sov/ie Kasenschleimhaut abschwellende Eigenschaften. Außerdem beeinflussen sie -die Funktion des corpus liateum, den Eitransport durch den Eileiter, di.e Nidation und die Fertilität des Mannes, Me Verbindungen der Formel 1 können daher als Arzneimittel und auch ala Zwischenprodukte zur Herstellung andsrer Arzneimittel verwendet werden.

Die Verbindungen der Formel I enthalten mindestens zwei asymmetrische C-Atome im Fünfring. Ist R ungleich 0 oder R ungleich H, so ist ein drittes C-Atom im Ring

2 3

asymmetrisch; ist R ungleich 0 und R ungleich H, so sind im Ring vier Asvmme trie Zentren vorhanden. Handelt es sich bei A bzw. R um substituiertes Alkylen bzw. Alkyl, so können in den beiden Seitenketten weitere AsymmetrieZentren auftreten.

' Die Verbindungen der Formel I können daher in einer Vielzahl stereoisomerer Formen auftreten und liegen in der Regel als Gemische von Racematen vor.

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Die Verfahrensprodukte umfassen auch optisch aktive Verbindungen der Forrael T sowie deren Raccmate. Besonder: "bevorzugt sind die optisch aktiven Stereoisonieren dor Formeln Ia - Ih₅ die sonst der Formel I entsprechen, in denen aber die sterisehen Verhältnisse in der inrben angegebenen Eorm festgelegt sind , ihre optischen Antipoden und ihre Racemate: . ·

.A-COOR

Ia

-COOR

Ib

A-COOR¹

Ic

A-COOR

S-IC

OR

15

·. · A-COOR¹

Β

Id

Ie

If

A-COOR

ος_,

worm
«15

H oder Ac; mit bis z· 4 .C-AtOES: bedeutet.

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BAD ORIGINAL

Gegenstand der Erfindung ist neben den Verbindungen, der Formel I, ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekenn.zeicb.net, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

II

D -CH=C-A-COOR¹ oder -CHX-CH-A-COOR¹, und

X Cl, Br, J, Alkylsulfonyloxy mit bis zu t. C-Ator-e: oder Arylsulfonyloxy mit bis au 10 C-Atoman bedeuten,

und

1 ? 3

R ,R",R und A die oben angegebene Bede'atung haben,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,

III

umsetzt,

H oder ein Äquivalent eines A3.kali- oder Erdalkalimetallatoms bedeutet, und

die oben angegebene Bedeutung hat, 509823/0976

5 .. BAD ORIGINAL

oder daß man. in einer Verbindung, die sonst der Forεel 1 entspricht, v;orin aber vorhandene Hydroxy- und/oder Ketogruppen und/oder die Carboxylgruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegen, die Gruppen durch Behandeln mit sclvolysierenden oder hydrogenolyseerenden Mitteln in Freiheit setzt, ·

■und daß man eine erhaltene Verbindung dor Forasl I (R = 0) mit einem reduzierenden Mittel behandelt,

und/oder daß man eine erhaltene Verbindung der FüzmüsI I durch Behandeln mit veresterndcn oder «oD.volysi-renden Mitteln in eine andere Yorbindung der ΡογγλοΙ I überführt.

uiid/oder da3 man eine Yerbindung der Formel 1 in ihre Eacemate und/oder optischen Antipoden spaltsr,

tind/oder daß man eine Yerbindung der Pormel I öurch Behandeln mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze überführt, oder durch Behandeln mit einer Säure aus einem ihrer Salze in Freiheit" setzt.

Gegenstand der Erfindung sind" auch Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Yerbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.

In den vorstehenden Formeln bedeutet R vorzugsweise neben Wasserstoff einen Alkylrest mit bis zu 12 C-Atomen. Vor allem handelt es sich um gerades Alkyl mit insbesondere bis zu 6 C-Atomen, z.B. um Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, η-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl: aber auch um Tsopropyl-, ,Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Isopentyl-, ?ent-2-yl-Pent-3-yl-, tert.-Pentyl-, Heopentyl-, Hex-2-yl-, Hex-3-yl- oder Isohexylgruppen, oder beispielsweise auch um n-Heptyl--, n-Octyl-, n~Nonyl-, n-Decyl-, n-Undecyl- oder n-Dodecylreste. 509823/0976

BAD ORIGINAL

R bedeutet neben =0 auch (H,OH) oder (H, Acyloxy rait bis zu 4 C-Atomen), wobei die OH- "bzw. die Acyloxygrupps α- oder ß-ständig sein kann. Venn R Acyloxy ist, eo leiten sich die Säurereste, vorzugsweise von Carbonsäuren, insbesondere aliphatischen Carbonsäuren ab. Es handelt sich daher vorzugsweise um Formyloxy-, Acetoxy-, Propionyloxy- oder Butyryloxygruppen. Die Säurereste können sich aber z.B. auch von Sulfonsäuren oder anorganischen. Säuren ableiten. Bei der Aeylorygruppe handelt es sich in diesem Pail daher beispielsweise um eine Methylsulfonyloxy-, Ithylsulfonyloxy-, 2-Hydroxyäthylsulfonyloxy-, HOSO₂O- oder (H0)₂P(0)-0-gruppe.

R^ ist neben H oder OH auch eine Acyloxygnippe mit bis zu 4 C-Atomen, Die OH~bzw. die Acyloxygruppe kann α- oder ß-ständig sein. Als Acyloxygruppen kommen insbesondere

ρ Ο

die bei R genannten in Frage, ¥cnn R (H, Acyloxy mit bis zu 4 C-Atomen) und R (Acyloxy mit bis zu 4 C-Atomen) bedeuten, so sind die Acyloxygruppen vorzugsvreise gleich..

R^" bedeutet ein gegebenenfalls durch F, OH, Acyloxy mit bis zu 4 G-Atomen, Phenyl oder p-Tolyl substituiertes-, gerades oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 C-Atomen. Als Alkylreste kommen vorzugsweise in Frage Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl oder Decyl; 2,2-Dimethylpropyl, 3,5~Dimethylbutyl, 4,4-BiKethyl- <pentyl, 5,5-Bimethylhexyl, 6,6-Dimethylheptyl, 7,7-Diraethyloctyl, 8,8-Dimethylnonyl, 9,9-Dimethyldecyl; aber auch Isopropyl, Isobutyl, Isopentyl, Isohexyl, Isoheptyl, Isooctyl, 2-Butyl, 2-Pentyl, 2-Hexyl, 2-Heptyl oder 2-Oct/l

■ - - 7 509823/0 9 76

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Besonders bevorzugt sind 3,3-Dimethylpentyl, 3,3 niethylhexyl, 3»3-Mmethylheptyl, 3,3-Dimethyloctyl oder 5,3-Dimethylnonyl.

Besonders bevorzugt sind auch Alkylgruppen, welche in 2-Stellung durch OH oder.Acyloxy mit bis zu 4 C-Atomen substituiert sind, wie 2-Hydroxypropyl, 2-Hydrosybntyl,-2~Hydroxypentyl, 2-Hydroxyhexyl, 2-Hydroxyheptyl, 2-Hydroxyoctyl, 2-Eydroxy~6,6-dimethylheptyl, 2-Hydroxy-2-methylheptyl, 2-Hydroxy-7,7-dimethyloctyl, 2-Pcrmylozy·-· propyl, 2-Pormyloxyheptyl, 2-Acetoxyheptyl, 2-Acetoxy-6, 6-dimeth3^rlheptyl, 2-Acetoxy-7,7-dimethyloctyl, 2-Hydrox:/· nonyl, 2-Hydroxy-2-*-methylnonyl, 2-H3^droxy-3,3~diiaethylnonyl, 2-Hydroxy-8,8-dimethylnonyl, sov/ie, soweit hier noch nicht genannt, die in 2-Steliung durch OH substituierten oben aufgezählten Alkylgruppen.

R^ kann auch durch P substituiertes Alkyl mit bis au 12 C-Atomen sein, vorzugsweise ein. endständiges Trifluoralkyl, wie 5»5,5-Trifluorpentyl, 6,6,6-Trifluorhexj^rl, 7,7, 7-Trifluorheptyl oder 8,8,8-Trifluoroctyl. Wenn R ein durch Phenyl substituierter Alkylrest ist, so handelt es sich vor allem um omega-Phenyl-alkylgruppen wie 3-Phenylpropyl-, 4-I⁾henylbutyl~, 5-Phenylpentyl-, 6-Phenylhexyl-, 7-Phenylheptyl- oder 8-Phenyloctylgruppen. R kann auch ein durch p-Tolyl substituierter Alkylrest Bein, vorzugsweise ein omega-p-Tolylalkylrest, wie 2-p-'Tolyläthyl, 3-p-Tolylpropyl oder 4-p-'Toiylbutyl.

Selbstverständlich kann Pt auch ein Alkylrest mit bis zu 12 C-Atomen sein, der mehrere verschiedene Substituenten trägt. Bevorzugte Beispiele für solche Reste R sind:

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-8 -

2-Hydroxy-7,7,7-trifluorheptyl-, 2-Hydroxy-8,8,8-trifluoroctyl-, 2-Acetoxy-7,7,7-trifluorheptyl-, 2-Acetoxy-8,8,S-trifluoroctylgruppen; 2-Hydroxy-9,9,9-trifluornonyl, 2-Hydroxy-2-metliyl-9,9,9-trifl-uoriiönyl, 2-Hydroxy-3,3-dimethyl-9,9,9-trifluornonyl.

Vor allem sind solche verzweigte oder unverzweigte Alkylreste R bevorzugt, welche durch Phenyl oder p-Tolyl, vorzugsweise endständig, substituiert sind, insbesondere dann, wenn sie gleichzeitig in 2-Stellung durch OH substituiert sind und gegebenenfalls in 2-Stellung auch eine Methyl- oder Äthylverzweigung enthalten. Solche ganz besonders bevorzugte Reste R sind beispielsweise 2-Hydroxy-2-phenyläthyl-, 2-Hydroxy~ 2-methyl-2-phenyläthyl~, 2-Hydroxy-3-phenylpropyl-, 2-Hydroxy-2-methyl-3-phenylpropyl-, 2-Hydroxy-4-phenylbutyl-, 2-Hydroxy-· 2-methyl-4-phenylbutyl-, 2~Hydroxy-5-phenylpentyl-, 2-Hydroxy-2-methyl-5-phenylpentyl-, 2-Hydroxy-2~p-tolyläthyl-, 2- Hydroxy-2-methyl-2~p-tolyläthyl- _f 2~Hydroxy-3-p-tolylpropyl-, 2~Hydroxy-2-inethyl-3-p-tolylpropyl, 2-Hydroxy-4-p-tolylbutyl- oder 2-Hydroxy-2-methyl-4-p-tolylbutul-reste.

A ist vorzugsweise ein unsubstituiertes Alkylen mit bis zu 8 C-Atomen wie Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Pentamethy1en-, Hexamethylen-, Heptarnethylen- oder Octamethylenreste. Ist A ein substituiertes Alkylen mit bis zu 8 C-Atomen, so handelt es sich um Pluoralkylengruppen wie -CH₂CHP-, -CH₂CP₂-, -CH₂CH₂CHPCH₂-, -CH₂CH₂CH₂CP₂-, -CH₂ CHpCHpCHü CHP-, —CHpCHpCPp"", —CHpCHpCHpCi pCHp—, — CH₂-, -CH₂CH₂CH₂Cf₂CH₂CH₂- , - (CH₂) ₅CP₂- oder -(

D bedeutet entweder einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch P substituierten, geraden omega-Hydroxycarbonyl-1-alkenylen--(1,2)- oder omega-Alkoxycarbonyl-1-alkenylen-(1, 2)

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rest; oder einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch F substituierten, geraden omega-Hydroxy-carbonyl-1-halogenalkylen-(i,2)-, omega-Alkoxycarbonyl-i-halogen-alkylen-(1,2)~rest, sowie die entsprechenden 1-Alkylsulfonyloxy- oder 1-Arylsulfonyloxygruppen enthaltenden Reste. Es kommen beispielsweise folgende Restein Präge:

7-Tlydroxycarbohyl-i -heptenylen- (1,2)~, 8-Hydroxycarbonyl-1-octenylen--(i, 2)-_s 9-Hydröxycarbonyl-1-nonenylen-(1,2)-, 7-Äthoxyearbonyl-1~heptenylen~(1,2)-, 8-lthoxycarbonyl-1-octenylen~(1,2)-, 9-1thoxycarbonyl-1-nonenylen-(1,2)-, i-Ohlor-e-hydroxycarbonyl-octylen-0,2)-,_. _: i-Brom-8-hydrόxycarbonyl■-octylen- (1,2)- 1-Jod-8-hydroxycarbonyl-octylen-(1 _f2)~ - · . i-Chlor-S-methoxycarbonyl-octylen-(1,2)-1-Brom-S-ffie thoxycarbonyl-o c tylen-(1,2)-, 1-Jod-8-methoxycarbonyl-octylen-(1,2)-, 1-Methylsulfonyloxy-S-äthoxycarbonyl-octylen-(1,2)-, ; 1 -Ithylsulf onyloxy-S-äthoxycarbonyl-octylen- (1,2)-, '· 1-p-Tolyl sulfonyloxy-8-äthoxycarbonyl-o ο tylen-(1,2)-, 1-(4-Bromphenyl)-sulfonyloxy-8-äth.oxycarbonyl-octylen--(1,2)-, 1 -cc-Uaphthylsulf onyloxy-8-äthoxycarbonyl-oc tylen- (1,2)-.

X ist neben Cl, Br oder J auch noch Alkylsulfonyloxy mit bis zu 4 C-Atomen, vorzugsweise Methylsulfonyloxy oder Äthylsulfonyloxy, aber auch 2-Hydroxyäthylsulfonyloxy oder Butylsulfönyioxy; oder Arylsulfonyloxy mit bis zu 10 C-Atomen, wie p~Tolylsulfonyloxy, p-Bromphenylsulfonyloxy, irEaphthylsulfonyloxy oder 2-liaphthyi sulfonyl oxy.

¥ bedeutet neben H ein Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetallatoms, vorzugsweise Na, K oder 1/2 Ca.

- 9a 5098 23/0976

Besonders bevorzugt sind daher die Verbindungen der nachfolgenden Formeln Ii - It, die sonst der allgemeinen Formel I entsprechen und in denen die nicht näher erläuterten Reste die bei der Formel I auf Seite 1 angegebene Bedeutung haben, in denen aber

Ii R² = 0;

Ij R² = (H, OH);

Ik R³ = OH;

Il R¹ = H;

Im A = -(CH₉),--; 4-

In R = gegebenenfalls durch Phenyl oder p-Tolyl substituiertes 2-Hydroxyalkyl, gegebenenfalls mit einer Methyl verzweigung in 2-Stellung.

Io R¹ = H, R² = 0, R⁵ =0H, A = -(-CH₂)_g-;

Ip R¹ = H, R² = (H, OH), R³ = OH, A =-(CH₂)g-;

Iq E² = O, R⁴ = 2-Hydroxy-2--p-tolyläthyl oder 2-Hydroxy-2tl2tllthl A (CH)

-2-methyl-2~p-tolyläthyl, A = ₂g

Ir R² = (H, OH), R⁴" = 2~Hydro3cy-2~p-tolyläthyl oder 2-Hydroxy--2-methyl-2-p-tolyläthyl, A = -(CH₂)g-;

Is R² = 0, R³= OH, R⁴ = 2-Hydroxy~2~p-tolyläthyl oder 2-Hydroxy-2-methyl-2-p-tolyläthyl, A = -( R² = (H, OH), R⁵ = OH, R⁴ = 2-Hydroxy-2 2-Hydroxy-2~methyl-2-p~tolyläthyl, A =

It R² = (H, OH), R⁵ = OH, R⁴ = 2-Hydroxy-2-p-tolyläthyl oder

Insbesondere sind die Verbindungen der Formeln Ii bis It bevorzugt wenn sie die beiden lOrmeln Ia bis Ih angegebenen bevorzugten sterisehen Anordnungen der Substituenten besitzen.

- 10 509823/0976

Bei-den Verbindungen der Formel II,handelt es sich daher um substituierte Cyclopentanone, 2-CyelGpent'enone, Cyclopentanole bzw. 2-Cyclopentenole-, vorzugsweise um 3-Haloeyclopentanone, 3-Alkyl3ulfonyloxycyclopentanone oder 3~Arylsulfonyloxycyclopentanone , insbesondere um 3-Chlor-2~oiDegarearboxyalkyl-, 3-Brom-2-OEiega-earboxyalkyi-, 3-Jod-2~omega~carboxylalkyl-·, 3-Methylsulfonyloxy-2-omega--carboxylallcyl~, 3-p~'Eolylsulfcriyl-oxy-2-omega-carboxyallcyl-, 3-Brom-4oc-hydroxy-2-oraega~carbox3--alkyl-, 3-Brom~4-ß-hydroxy-2~omega-carboxyalkyl-cyclop3ntanone ; um 2-Carboxyalkyl- oder 2-Carbalkoxyalkyl-2-cyclopantenone, insbesondere 2-Oniega-carboxyalkyl-, 2-Omega-carballvOX3^rallrv-l--, 4cc-Hyäroxy-2-omega~carbox3'-alkyl-, 4a-Hydroxy-2-omegacarbalkoxyalkyl-, 4a-Acyloxy-2-omega~carbox3ralkyl--, 4«- Acyloxy-2-omega-carbalkoxyalkj^rl-, 4ß-Hydroxy-2-o:r_iega--Cc.rboxy~ allcyl-, 4ß~Hydroxy-2-omega-carbalkoxyalkyl-, 4ß-Acyloxy-2-omega-carboxyali^^rl~, ■4ß-Acyloxy-2~omega-carbalkoxyalkyl-2-

cycljb.pentenone ; 'um 3-Halocyclopentanole , 3-AlIyISuIf onyloxycj^rclopentanole oder 3-Arylsulfonyloxycyclopentanole", insbesonaer um 3-Chlcr-2-on:ega-carboxyalkyl-, 3-Brom-2~omega-carboxyalkyl-, 3-Jod-2-omega-carboxyalkyl-, 3-Methylsulfonylo:'^^T~2~omegacarboxyalkyl-, 3-p-Tolylsulfonyloxy-2~omega-carbox3^ralkyl~, —3-Brom-4-hydroxy-2-omega-carboxyalkyl-, 3'-Jod-4-hydro;cy-2-omega-carboxyalkyl-cyclopentanole; um 2-Carboxyalkyl- oder 2-Carbalkoxyalkyl-2-cyclopen-fcenole, insbesondere um 2~Onoegacarboxyalkyl-, 2-0mega-carbalkoxyalkyl~, 4a-Hydroxy-2-omegacarboxyalkyl-, 4a-Hydroxy-2-omega-carbalkoxyalkyl-, 4<x-Acyloxy-2-bme ga-carboxylalky1-, 4a~Apyloxy-2-ome ga-carbalkoxyalkyl-, 4ß-Hydroxy-2-omega-carboxyalkyl-, 4ß-Hydroxy-carbalkoxyalkyl-, 4ß-Acyloxy-2-omega-carboxyälkyl-, 4ß-Acyloxy-2-omega-carbalkoxyalkyl-2-pentenole.

_ -..11 ~ 50 98 23/0976'

-VK-

Bei den Verbindungen der Formel III handelt es sieh van gegebenenfalls substituierte Thiole öder Alkali- bzw. Erdalkalithiolate, vorzugsweise um n-Alkyl~ oder 2-Hydroxy-n-alkylthiole, bzw. deren Alkalisalze, insbesondere um gegebenenfalls substituierte n-Propyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl-, n-Oetyl-, 2-Hydroxy-n-hexyl-, 2-Hydroxy-n-heptyl-, 2-Hydroxy-n-octylthiole oder um die entsprechenden Natriuinthiolate oder vorzugsweise um in 2-Stellung gegebenenfalls methyl- oder äthylverzweigte 2-Hydroxy-w-p-tolyl-alkylthiöle.

Me -Verbindungen der Formel II sind bekannt oder können aus bekannten Verbindungen nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.

- 12 -

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2359355

Beispielsweise kann aus 2™Brom-2~cyclopentenon in ein sich bekannter Weise durch Umsetzen mit Äthanol das Diäthylacetal hergestellt v/erden, welches man nach Behandeln mit Lithium in Äther mit ΖΤθΚ^Ο)..,Ρ/₀Οη·Ι umsetzt ■und die erhaltene kupferorganische Verbindung beispielsweise mit oiaega-tert.-Butoxycarbonylalkyliodiden zur Reaktion bringt. Diese Reaktionsfolge wird vorzugsweise zwischen -50° und +5°_} insbesondere zwischen -30° und -10 und unter einer Inertgasatmosphäre, beispielsweise unter Argon ausgeführt. Es ist aber auch möglich, z.B. Cyclopentanon-2-c8.rbonsäureäthylester in an sich bekannter Weise mit " omega-Alkoxycarbonyl- oder omega-Cyanoalkylbromiden oder -jodiden in Gegenwart von Alkalimetallalkoholate]!, beispielsweise FaOG₂H₁-, umzusetzen, das Reaktionsprodukt in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Chlorkohlenwasserstoff wie CCl., mit Br _? zu bromieren und anschließend mit H₀SO. zu behandeln. Dabei bilden sich nach einem zur Zeit noch nicht geklärten Reaktionsmechanismus die Verbindungen der Formel II.

Die Verbindungen der Formel III sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden, wie sie beispielsweise in HOUBEN-WEYL, Methoden der organischen Chemie, Band IX, Seiten 3 ff., Stuttgart, 1955, beschrieben sind, hergestellt werden. Man geht vorzugsweise von Verbindungen, die sonst der Formel III entsprechen, in denen aber die .Gruppe W die Bedeutung von X hat und insbesondere Br ist, aus und setzt sie mit einem Alkylimetallhydrogensulfid, 'vorzugsweise KHS oder NaHS, um. Die Reaktion wird meist unter Verwendung eines Lösungsmittels, vorzugsweise eines Alkohols wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, gegebenenfalls auch in Gegenwart von Wasser oder eines aprotisch dipolaren Lösungsmitteis wie Aceton, Dirnethylformainid,

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Dimethylsulfoxid ₅ Te tr ame thy] harnstoff, Hexaraethylphosphorsäuretriamid, Tetrahydrothiophen-S, S--dioxid. Äthylen-carbonat oder Propylencarbonat oder von Gemischen solcher Lösungsmittel, durchgeführt. Wird das Eeaktioi^gemisch unter sauren Bedingungen aufgearbeitet, so erhält man ublleherv.'eiee die freien Thiole der Formel III, v/elclie durch Umsetzen mit Basen, vorzugsweise Alkalimetall-
oder Erdalkalimetallhydroxiden, insbesondere FaOH oder KOH, in die Thiolate der Formel ITI überführt werden
können.

Handelt es sich bei den Verbindungen der Formel TII um 2-Hydroxy-alkanthiole, so v/erden diese vorzugsweise aus den entsprechenden 1,2--Epoxyalkanen und HpS in Gegenwart eines basischen Katalysators hergestellt.

Die nachstehend näher erläuterten Umsetzungen zur Herstellung einer Verbindung der Formel I können allgemein unter den dafür geeigneten Eeaktionsbedingungen durchgeführt werden, wie sie in den Standardwerken der präparativen organischen Chemie, beispielsweise in HOUEEiT-WEYI, Methoden der organischen Chemie oder in Organic Synthesis für analoge
Umsetzungen beschrieben bzw. referiert sind.

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Die Umsetzung einer Verbindung der Formel H(D= -CH=C-A-COOR¹) mit einer Verbindung der Formel III erfolgt in der Regel in Gegenwart eines basischen Katalysators und unter Verwendung eines geeigneten lösimgsmittels, vorzugsweise eines Alkohols wie Methanol oder Äthanol; man kann z.B. aber auch einen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol verwenden; auch HoO oder flüssiges Ammoniak sind geeignet. Ebenso ist es möglich, ohne !lösungsmittel zu arbeiten.

Geeignete basische Katalysatoren sind vorzugsweise Metallhydroxide, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide wie HaOH, KOH oder Ca(OH)₂; Alkalimetallalkoholate, wie NaOCH₅, NaOC₂H₅. oder K-tert.-C^₁HgJ basische Salze, vorzugsweise Carbonate oder Acetate wie KpCO₇ oder HaOCOCH,; Ammoniak; Amine wie Tr!Diethylamin, Triäthylamin, Isopropylamin, tert.Butylamin oder Äthylendiamin; alicyclische Amine, wie Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin oder Dimethy!anilin; oder heterocyclische Amine wie Piperidin, Pyrrolidin, Pyridin, Chinolin, Diazabicyclo-^2,2,2!7-oetan oder Diazabicyclo-/3,4,07-norj.en; oder

- 15

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-Vsr-

quartäre Ammoniumhydroxide wie Tetrametliylannnoniumhydroxid oder Benzyltrimethylammoniumhydroxid;

Die Gegenwart eines solchen basischen Katalysators ist "besonders günstig, wenn man eine Verbindung der Formel ΙΪΙ mit V/ = H einsetzt. Wenn man eine Verbindung der Formel ΪΙΙ ¥ = ein Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetallatoms, verwendet, so reagiert das Reaktionsgeniisch in eier Regel basisch und die Zugabe eines basischen Katalysators ist nicht notwendig. Man kann selbstverständlich auch einen geeigneten basischen Katalysator als Lösungsmittel verwenden (insbesondere flüssiges Ammoniak). Man arbeitet zwischen -40° und 120°, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches; die Reaktionszeiten liegen, ;je nach den Reaktionsbedingungen, zwischen 3 Stunden und 7 Tagen.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II (D = -CHX-CH-A-COOR¹) mit einer Verbindung der Formel III (W = ein Äquivalent eines Alkali- oder Brdalkaliatoms) erfolgt in an sich bekannter und in der Literatur eingehend beschriebener Weise. Vorzugsweise arbeitet man in einem inerten Lösungsmittel, insbesondere einem der oben genannten« Die Reaktionstemperaturen liegen vorzugsweise zwischen 0 und 120°, insbesondere zwischen Raumtemperatur ■und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches; die Reaktionszeiten liegen, je nach den Reaktionsbedingungen, zwischen 3 Stunden und 7 Tagen.

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359955

Die Verbindungen der Formel Ii . werden durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel in die Verbindungen der Formel I (R² = [H,OH], R⁵ = H oder R² = [H,OH] und R⁵ = Oil) umgewandelt. Dabei kommen nur solche Reduktionsmittel in Frage, welche die Carboxylgruppe oder Carbalkoxyigruppe unverändert lassen, vorzugsweise also komplexe Metallhydride, insbesondere HaBH,,

gegebenenfalls in Gegenwart von A1C1_V oder LiBr, oder LiBH,. Man arbeitet zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels; K.B. in einem niederen Alkohol; einem Äther vie Tetrahydrofuran oder Äthylenglykoldirjethyläther. Die Umsetzung wird vorteilhaft durch Kochen des Reaktionsgemisches zu Ende geführt. Die Zersetzung der gebildeten Metallkomplexe kann auf übliche Art, z. B. mit einer 'wässerigen ATiiruoniiunchloridlösung, erfolgen. Man kann aber unter geeigneten Reaktionsbedingungen auch mit chemisch aktiviertem Wasserstoff arbeiten. So ist eine selektive Reduktion der Carbonylgruppe beispielsweise durch Rühren ait Sinkstaub in 50 ^iger Essigsäure bei 0° möglich; auch Aluainiuia-alkoholate, wie AluaiiiiuiD-isoi:>ropylat (nach der Methode von Koerwein-Ponndorf, z. B. in Benzol oder -Toluol bei Temperaturen zwischen etwa 20 und etwa 110°) sind geeignete Reduktionsmittel-.-·- " :

Aus anderen Verbindungen der Formel I können Ester der Formel I (R¹ = Alkyl mit bis zu 12 C-Atomen) nach in der Literatur beschriebenen Methoden hergestellt v/erden. So kann man beispielsweise eine Säure der Formel I (R = H) mit dem betreffenden Alkohol in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure, wie HOl₉ HBr, EJ, HgSO^, Trifluoressigsäure, einer Sulfönsäure wie BenzolH₇PO.,

sulf onsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder eines sauren Ionenaustauschers gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, bei

^509823/0976 -BAD OB«»*«.

Temperaturen zwischen etwa O und vorzugsweise Siedetemperatur umsetzen. Der Alkohol wird "bevorzugt im Überschuß eingesetzt. Bevorzugte Alkohole sind solche der Formel - . .

worin

R⁵OH R⁵ Alkyl rait big zn

12 C-Atomen

"bedeutet.

Insbesondere handelt es sich dabei vrn unverzweigte primäre Alkohole mit bis zu 12 C-Atomen, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanöl, Hexanol, Octanol, Decanol oder Dodecano" es kann sich aber auch z.B. um Isopropy!alkohol, see-Butylalkohol oder tert.-Buty!alkohol handeln.

Weiterhin kann .man in Gegenwart wasserbindender Agentien arbeiten, z.B. von wasserfreien Schwermetallsulfaten oder von Molekularsieben. Man kann auch das Reaktionswasser azeotrop entfernen, wobei man vorteilhaft Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol oder Toluol) 'oder chlorierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Chloroform oder 1,2-Diehloräthan) zusetzt. Unter milden Bedingungen verläuft die Veresterung, wenn man das Reaktionswasser chemisch durch Zusatz von Carbodiimiden (z.B. Ν,ϊΤ'-Dicyelohexylearbodiimid) bindet, wobei man inerte Lösungsmittel wie Äther, Dioxan, 1,2-Dimethoxy-'äthan, Benzol, CHpCIp oder CHCl- verwendet und Basen wie Pyridin zusetzen kann. Die Methylester ("bzw. Äthylester) können auch durch Umsetzen der freien Säuren mit Diazomethan (bzw. Diazoäthan) in einem inerten Lösungsmittel wie Äther, Benzol oder Methanol hergestellt v/erden. Man

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erhält. Ester der Formel I (R ungleich H) auch durch Anlagerung der Carbonsäuren (I, R =' H) an Olefine, (z.B. Isobutylen, Cyclohexen), vorzugsweise in Gegenwart von Katalysatoren (z.B. ZnCl₂, BP.,, H₂SO., Arylsulfonsäuren, Pyrophosphorsäure, Borsäure, Oxalsäure) bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 200°, Drucken zwischen 1 und 300 at und in inerten lösungsmitteln wie Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid, Benzol. Toluol oder Xylol.

Weiterhin kann man Ester der Formel I (R = ungleich H) herstellen durch Umsetzen von Metallsalzen der Carbonsäuren der Formel I (R = H), vorzugsweise der Alkalimetall-, Blei- oder Silbersalze, mit Alky!halogeniden, z.B. solchen der Formel R ^Cl, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Äther, Benzol_s DMF oder Petroläther, oder mit AlkyIchlorsulfiten, z.B. solchen der Formel R^ -OSOCl und nachfolgende Thermolyse der erhaltenen Addukte.

Weiterhin ist es möglich, Alkohole der Formel I (R = [H,OH] R⁵ = H; R² =■ [H,OH], R⁵ = OH; R² = 0, R⁵ = OH) mit Ketenen zu verestern. Man arbeitet vorzugsweise in inerten Lösungsmitteln wie Äther, Benzol oder Toluol und unter Zusatz von sauren Katalysatoren wie z. B. Schwefelsäure oder p-Toluolsu3.f onsäure.

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Weiterhin kann man Ester der Formel I (R = ungleich II) durch Umesterung anderer Ester, die sonst der Formel I entsprechen, in denen R = ungleich H ist, mit einem Überschuß des "betreffenden Alkohols oder durch Umsetzung der Carbonsäuren I (R = H) rait beliebigen anderen Estern des betreffenden Alkohols, die vorzugsweise im Überschuß eingesetzt werden, herstellen. Analog sind Ester der Formel I erhältlich durch Umesterung von Alkoholen der Formel I

(R² = [H,OH], R³ = H; R² = [H,OH], R³ = OH; R² = O, R³ = OH) mit einem Überschuß eines niederen Alkylesters oder durch Umesterung von anderen Estern, die sonst der Formel I ent-

2 "3

sprechen, in denen R und R aber folgende Bedeutung haben:

R² = [H, verestertes OH], R³ = H; R² = [H, verestertes OH], R⁵ = OHj R² = [H, verestertes OH], R³ = verestertes OH; R² = [H,OH], R³ = verestertes OH; oder R² = 0, R³ = verestertes OH, mit einem Überschuß der zu veresternden Carbonsäure. Man arbeitet nach den in der Literatur beschriebenen Umesterungsniethoden,.insbesondere in Gegenwart basischer oder saurer Katalysatoren, z. B. Natriumäthylat oder Schwefelsäure, bei Temperaturen zwischen etwa 0 und Siedetemperatur. Vorzugsweise arbeitet man so, daß nach Einstellung des Gleichgewichtes ein Reaktionspartner dem Gleichgewicht durch Destillation entzogen wird.

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jDie Verbindungen der Formel I haben, ν/ie boxe its erläutert.;: ira allgemeinen mehrere Asyinmetriezentren, stets aber wenigstens zwei. Sie v/erden daher meist als Gemische ver~ . schiedener. stereo isomerer Formen erhalten, d'« Ii. als Raceiaate oder .in der Regel als Gemische von Racematen. .Da .vernehiedene 'Raceiaate "zueinander diastereomer sind-, können'sie aufgrund ihrer unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften "-aus ihren Gemischen isoliert'und rein"erhalten"werden,·beispielüv/eise durch Umlcristallisi-eren aus geeigneten Lösungoic-ittGln (v/obei insbesondere .anstelle der-Verbindungen selbst,· gut kristallisierende Derivate eingesetzt v/erden können), durch destillative Trennung, insbesondere aber mit Hilfe ehromato-•graiDhischer Methoden, v/obei sowohl acisorptionschroinatographisehe oder verteilungschromatographische Methoden als auch Mischforrnen in Präge-kommen.

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^- Die Raeeuiate können nach einer Vielzahl bekannter Methoden, wie sie .in der Literatur angegeben sind, in ihre optischen Antipoden getrennt werden. Die Methode der chemischen Trennung ist au bevorzugen. Danach v/erden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung rait einem optisch aktiven Hilfsmittel Diastereornere gebildet. So kann raan gegebenenfalls eine optisch aktive Base mit der- Carboxylgruppe einer Verbindung der Formel I (R = H) umsetzen. Zum Beispiel kann man diastereomere Salüe der Verbindungen der Formel I mit optisch aktiven Aminen, wie Chinin, Cüinchonifiiiri. Brucin, Cinchonin, Hydroxyhydrindarain, Morphin, 1-Phenyl— äthy lam in, 1 -JTaphthyläthy Iac in, Phenyloxynapli thy im e thy laia in. Chinidin, Strychnin, basischen Aminosäuren, wie' Lysin, Arginin oder den Aminosäureester!! bilden. In ähnlicher V/eise lassen sich Ester-Diastereoniere durch Veresterung von Ver~ bindungen der Forrael I (R = H) mit optisch aktiven Alkoholen,

■--vie Borneol, Menthol, Öctanol-2, herstellen.'Der Unterschied in der Löslichkeit der anfallenden diastereomeren Salze bzv;. Ester erlaubt die selektive Kristallisation der einen Form. und die Regeneration der jeweiligen optisch, aktiven Verbindungen aus dem Gemisch.

Die Hydroxysäurenund Hydroxyester der Formel I (R" = [H₃OIIj, E⁵ = H; R² = /E,OEJ, R³ = OH; R² = 0, R⁵ - OH) können ferner durch Veresterung mit einer optisch aktiven Säure wie (+)·- und (-)-Weinsäure, Dibenaoyl-(-f-)- und (-)-weinsäure, Diacetyl-(+)- und.. -(--)-weinsäure, Campher säure, ß--CaiEpher~

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sulfonsäure, (-1-)- und (-)-Mandelsäure, (-ι-)- und (-)-Apfelsäure₅ (+)- und (-)-2~Pheny!buttersäure, (-i)~DinItrodiphensäure oder (+)- und (-)~Kilchsäure In geeignete diastereoiasre Ester umgewandelt v/erden, die'sich aufgrund ihrer unterschiedlichen Loslichkeiten trennen lassen. Die optisch, aktiven Verbindungen der Formel I werden dann Jeweils durch Verseifen des reinen Diastereomercn gewonnen. Man kann aber. auch zunächst mit Phthalsäure- oder Bernsteinsäureanhydrid die sauren Phthalsäure- bzw. Bernsteinsäureester darstellen und die so gewonnenen zweibasigen Säuren bzw, deren Monoes'ter mit einer der oben angegebenen, optisch aktiven Basen in die diasteraomeren Salze überführen und aus diesen die reinen Enantioiijeren gewinnen. Aus den JCetosäuren und den Ketoestern der Formel I (R =0) können durch Umsetzung rait optisch aktiven Keton-Reagentien, wie z. B. Menthylhydrazin oder Menthylseiniearbazid, die entsprechenden üiastereoiüer&n Hydrazone bzw. Semicarbazone dargestellt v/erden, aus denen man ebenfalls die reinen Enantiomeren gewinnen kann. Besonders vorteilhaft ist die Trennung der Racemate bzw. ; •Raceraat-Gemische mit Hilfe von'chromatographischen Methoden» Man kann entweder optisch aktive Trägermaterialien, wie.ζ. B. Weinsäure, Stärke, Rohrzucker., Cellulose, oder acetylierte. . Cellulose und optisch inaktive ünd/oder optisch aktive Laufmittel zur !rennung in die reinen Enantiomeren verwenden oder •ein optisch inaktives Trägermaterial, wie z. B. Kieselgel oder Aluminiumoxid- in Kombination mit einem optisch aktiven Laufmittel. Die optischen Antipoden können aiich biochemisch unter Anwendung selektiver, enzymatiseher Reaktionen getrennt v/erden. So kann man die racemischen Säuren der Formel I (R = H) einer Oxidase oder' gegebenenfalls Decarboxylase aussetzen, die durch Oxidation oder Decarb-

; - 23 -

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oxylierung eine Fora zerstört, während die andere .Form unverändert "bleibt. Möglich ist ferner die Verwendung einer Hydrolase "bei einem funktioneilen Säurederivat des racemischen Gemischs zur "bevorzugten Bildung einer optisch aktiven Form. So lrarm. man Ester oder Amide der Säuren der iOriael I (R = H) der Einwirkung einer Hydrolase aussetzen, welche das eine Enantiomere selektiv verseift und das andere unverändert läßt.

Weiterhin ist es natürlich möglich, optisch aktive Verbindungen nach den beschriebenen Methoden zu erhalten, indcE man Ausgangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind.

Werden die Verbindungen durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II (D ~ -CH^C-A-COOR ) mit einer Verbindung der Formel III ( W = H) hergestellt, so sind die Reste -A-COOR und -S-P. in der Regel trans-ständig, d. h. wenn die Alkylthiogruppe ß-ständig ist, so ist die omega-Carboxy- oder Carbalk-oxyalkylgruppe α-ständig, und umgekehrt.

YJird nun. eine Verbindung der Formel I oder eine Vorstufe· mit ■bestimmten sterischen Verhältnissen an eineti.oder mehrc-ren . C-Atomen in.eine Verbindung der Formel I bzw. 'eine' andere Verbindung der Formel I unter Ausbildung eines neuen Asymmetriezentrmns umgewandelt, so läßt sich durch geeignete Reaktionsführung erreichen, daß dieses C-Atom überwiegend eine bestimmte, vorzugsweise die gewünschte Konfiguration aufweist.

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Die Alkylthiogruppe tritt "beispielsweise bei der Addition einer Verbindung der Formel III (V/'= H) an eine Verbindung der Formel II (D -·= -CH-O-A-COQR¹, .R⁵ =· a-Acyloxy Kit bis zu 4 C-Atomen)bovörzugt in ß-Stellung ein. Das entsprechende 4ß--Hydrcx3⁷--2-(omega-earboxyalkyl)-3S-alk:rrthiocyclopentanon erhält man beispielsweise aus 4a-Broi3-2-(craeg£- carboxyälkyl)~2~cyclopentenen durch Addition einer Verbindung der For ns el II (¥ = H) und anschließende Hydrolyse unter ' Konfigurationsumlcehr in. 4-Stellung.

Verbindungen der Formel I (R = H) können durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichon Metall- bzw. Ammoniumsalze übergeführt werden. Als Salze -kommen insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze in Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze, wie z. B. die Dimethyl- und Diäthylaarjonimri--, Konoäthanol-, Diäthanoi- und Sriäthanolarnmoniua- Cyclohexylammonium-, Dicyclohexylammonium- und Dibenzylätliylendiammoniua-Salze.~ .

Umgekehrt können Verbindungen der Formel .1 aus ihren Hetall- und Ammoniumsalzen durch Behandlung_mit Säuren, vor allern .Mineralsauren wie Salz- oder Schwefelsäure, in Freiheit gesetzt v/erden. ' -' ■

Die neuen Verbindungen können ira Gemisch mit festen,, flüssige: und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet v/erden. Als Srägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder

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BAD ORIGINAL

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topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise V/asser, pflanzliche Öle, Bonzylallcohole, Po?^yäthylenglykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, SaIk, Vaseline, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die entera.lo Applikation eignen sich Tabletten, Dragees, Sirupe, Säfte oder Suppositorien, für die topikale Anwendung Salben, Creraas oder Puder. Die angegebenen Zubereitungen können gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- oder HetziDitteln, Emulgatoren, Salzen zur Beeinflussung des osraotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffen und/oder anderen Wirkstoffen, beispielsweise Vitaminen, versetzt, weras-.ji

Die Substanzen v/erden vorzugsweise in einer Dosierung von 0,1 Md 2 000 mg pro Dosierungseinhe.it verabreicht.

Die Dosierung ist abhängig von der behandelten Species und deren Reaktion auf die wirksamen Verbindungen der Formel I von der Applikationsform, dem Zeitpunkt der Applikation bzw. den Intervallen zwischen den Applikationen, sie kann insbesondere kleiner oder auch größer als die vorstehend angegebenen Werte sein.

Die im folgenden angegebenen IR-Spektren γ/urden mit Perkin Eimer-6 als.^ Film aufgenommen, und die KI-IR-Spektren mit Varia η HA 100' oder A 60 in CDCl,- gegen Tetramethylsiian als. inneren Standard gemessen. . - *".·'·.'".

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Beispiel 1 . ■ ._ . '■' . .·

Man läßt ein Gemisch von 6 g 2-(6-Carboxyhexyi)-2~cyclo-";..,. _._:_ pentenon, 10 ml Propyithiol und 7,2 ml !Piperidin'5 Tage bei Eaumtemperatur stehen, verdünnt mit 150 ml Äther, wäscht die Ätherphase zuerst mit einem Gemisch -aus 60 ml Eiswasser und ml konzentrierter HGl und dann mit gesättigter 'wässeriger . NaCT-Lösung, trocknet über Na^SO,, destilliert das Lösungsmittel afc und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstandes (Kieselgel/CH^OH:CHCl₃ = 1:9) 2~(6-Carboxyhexyl)-- · 3-propylthiocyclopentanon als Öl, R_£ = 0,3 (Kieselgel/ Chloroform:Methanöl =95:5);

Derechnete Analyse: 62,9 # C, 9,15 1= H, 11,19 °r S; gefundene Analyse: 61,5 $> C, 9,4 % H₅ 10,95 ί> S;

_ί IR-Spektrum: Banden bei 1 695- 1 730, 2 860 und 2 940 cm , "breite Bande zwischen 3 000 cm und 3 400 cm .

NMR«Spektrum: Signale bei 0,86 ppm, 3,0 ppm und 9,75 ppm.

Analog erhält man aus den entsprechenden Thiolen der Formel III
durch Umsetzen mit 2-(6-Carboxyhexyl)-2-cyclopentenon:

2-(6~Carboxyhexyl)-3-hexy?.thio-cyclopentanon, 2-(6-Carboxyhexyl)-3-he ptylthio-cyclopentanon, '2-(6-Carboxyhexyl)-3-octylthio-cyclopentanon, 2-(6-Carboxyhexyl)-3-nonylthio-cyclopentanon, 2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2-hydroxyäthylthiο)-eyelopentanon, 2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2-hydroxyP^ropylthio)-eyelopentanon 2-(6-Carb cxyhexyl)-3-(2-hydroxybutylthi0)-c yclopentanon,

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2~(6-Carboxyhexyl)-3-(2-hydroxyisobirtylthio)-cyclopentanon, 2- (6-Carboxyhexyl)-3-(2-hydrox3'"pentylthiO) -cyclopentanon, 2- (6~Carboxyhexyl) -3- (2-hydroxyisopentylthio) -cyclopentanon, 2~(6-Carboxyhexyl)-3-(2~hydroxyhexylthio)~cyclop2ntanon, 2~(6~Carboxyhexyl) -3- (2-hydroxyisohexylthio) -cyclopentanon, 2-(6~Carboxyhexyl)-3~(2-hydroxyheptylthio ^cyclopentanon, 2~(6-Carboxyhexyl)-3-(2~hydroxyisoheptylthio ^cyclopentanon, 2~(6-Carboxyiiexyl)-3-^-hydroxyoctylthio ^cyclopentanon, Z-(6-Carboxyhexyl)-3-(2-liydroxyisooctylthio)-cyclopentanon,

2~(6-Carboxyh.exyl) -3- (2-hydroxynonylthio) -cyclopentanon, 2-(6~Carboxyhexyl)-3-(2-hydroxyisononyltliio)~cyclopentanon, 2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-5,5-dimethylhexylthio )-

cyclopentanon,

2~(6-Carboxyhexyl)-3-(2~hydroxy-6,6-aimethylheptylthio)-

cyclopentanon,

2~(6-Carboxyh9X3^>-l)-3-(2~hydroxy-7,7-dimethyloctylthio)-

cyclopentanon,

2- (6-Carboxyliexyl) -3- (2-hydr oxy-8,8-dime thylnonylthio) -

cyclopentanon,

2-(6~Carboxyhexyl) -3- (2-hydroxy-2-inethy lhexylthio )-

cyclopentanon,

2-(6-Carboxy'nexyl)-3- (2-hydr oxy-2-me thy iheptylthio) -

cyclopentanon,

2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-methyloctylthio )-

cyclopentanon,

2~(6-Carboxyhexyl)-3-(2-Hydroxy-2~methylnonylthio)-'■ · -· cyclopentanon,

2-(6-Carboxyhexyl)-3~ (2-h3>-droxy-3,3-dime thy lhexylthio )- - .. cyclopentanon,

2~(6-Carboxyhexyl)-3- (2-hydr oxy-3,3-dime thy Iheptylthio )-

' cyclopentanon,

2--(6-Carboxyhe-ixyl)-3-(2-hydroxy-3,3-dimethyloctylthio)-

cycIopentanon,

- 28 -

5 0 9823/0976

2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-3,3-dimethylnonylthio)-

cyclopentanon,

2~(6-Carbbxyhexyl)-3-(2~hydroxy-2,3,3-trimethylhexylthio)-

cyclopentanon,

2-(6-Carboxyhexyl)-3~(2-hydroxy-2,3,3-trim8 thylheptylthio)-

cyclopentanon,

2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2--hydr oxy-2,3, 3-trimethyloctylthio)-

cyclopentanon,

2- (6-Carboxy he xj'l )-3-- (2-hydroxy-2,3,3-trimethylnonylthio )-

cyclopentanon,

2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2,5,5-trime thyIhexylthio)-

cyclopentanon,

2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2, 6, 6-trimethylheptylthio )-

cyclopentanon,

2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2~hydroxy-2,7,7-trimethyloctylthio)-

cyclopentanon,

2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy~2,8,8-trimethylnonylthio)~ "7 ~"" cyclopentanon,

2-(6-Carbox3^rhexyl)-3-(2-hydroxy~6,6,6-trifluorhexylthio)-

cyclopentanon,

_#2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-7,7,7-trifl-uorheptylthio)™

cyclopentanon,

2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2~hydroxy-8,8,8-trifluoroctylthio)-

cyclopentanon,

2-(6--Carboxyhexyl)-3- (2~hydroxy--9,9,9-trifluornonyIthio )- _

cyclopentanon,

2-(6~Carboxyhexyl)-3-(2-hvdroxy-2~methy1-6,6,6-trifl-uorhexyl-

thiο)-cyclopentanon,

2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2~hvdroxy-2-methy1-7,7,7-trifluorheptyl-

thio)-cyclopentanon,

2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2--hydroxy~2-inethyl-8,8,8-trifluoroctyl~

tMol-cyclopentaiion,

2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2«hydroxy-2-methyl-9,9,9~trifluornonyl-

thio)-eycl opentanoii,

2-(6-Carboxyhexyl)-3" (2-hydroxy-3 ,-3-dimethyl-6,6,6-trif luor-

hexylthio)-cyclopentanon,

- 29-82 3/097 6

2359355

2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-3,3-dim3thyl-7,7,7-trifl\ior-

heptylthio)-cyclopentanon,

2-(6-Carboxyhexyl)~3-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-8,8,8-trifluor-

octylthio)-cyclopentanon,

2- (6-Carboxyhexyl)-3- (2-hydr oxy--3,3-dimethy 1-9, 9, 9-triflucr-

nonylthio;-cyclopentanon,

2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2,3,3-trimsthy1-6,6,6-

trifIuorhexylthio)-cyclοpentanon,

2~(6--Carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2, 3, 3~triniethyl-7,7,7-

trifluorhejjtylthio)-c5'-clop6ntanon,

2-(6-Carboxyhexyl)-3-C2-hydroxy»2,3,3-trimethyl-8,8_}8-

trifluoroctylthio)-cyclopentanon,

2~(6-Carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy--2,3,3-triiüethyl-9_J9,9™

trifluornonylthio)-cyclopentanon,

2-(β-Carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-phenylathylthio) -

c 3^rc lope nt an on,

2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2-hydr oxy-3-pheriylpropylthio)-

cyclopentanon,

2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-4-phenylbutylthio ) -

cyclopentanon,

2~(6-Carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-5-phonylpentylthio)~

cyclopentanon,

.2-(6-Carbox3^rhsxyl)-3"(2-hydroxy-6-phenylhexylthio)-

cycl opent an on,

2-(6~Carboxyhexyl)-3~(2-hydr oxy-7-pheny lheptylthio)-

cyclopentanon,

2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-me thy 1-2-pheny lathy lthio )--

cyclopentanon,

2- (6-Carboxyhexyl) -3- (2-hydr oxy-2-me thy 1-3-phenylpr opylthio) -

cyclopentanon,

2- (6-Carboxyhexyl)-3- (2-hydr oxy --2-m3tliyi-4- pheny !butyl thio) -

cyclopentanon,

2- (6-Carboxyhexyl) -3- (2-hydr oxy-2-me thy 1-5-pheny lpentylthio )-

cyclopentanon,

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2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-methy1-6-phenylhexylthio)-

cyclopentanon,·

2 - ( 6-Carboxylie xy 1) -3- (2-hydr oxy-2 -me thy 1-7- pheny lhe ptyl th i c) -

cyclopentanon,

2~(6-Carboxyhexyl)-3- (2~hydroxy-3,3-dime thy 1-3-pheny lpropy 1-

thio)-cyclopentanon, V

2-(6-Carboxyhexyl)-3- (2-hydroxy-3, 3--dimethyl-4-pheny!butyl-

thio)-cyclopentanon,

2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-3„3-dimethy1-5-phenylpsntyl-

thiοj-cyclopentanon,

2-(6-Carboxyhexyl)-3~(2-hydroxy-3,3-dimethyl-6-phen3rlhexyl-

■thio)~cyclcpontanon,

2- (6-Carboxyhe xyl) -3- (2 -hydr oxj^r-3,3 - dims thy 1-7- pheny lhe ptyl-

thio;-cyclopentanon,

2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2,3,3-trimethyl-3-phenyl-

pro pylthio)-cyclopentanon,

2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2,3,3-trime thyl-4- pheny1-

b-atylthio) -cycl ope-ntaii on,

2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2~hydroxy-2,3₉ 3-trinethy1-5-pheny1-

pentylthi ο)-cyclopentanon,

2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2,3,3-trimethy1-6-phenyl-

' hexylthio;-cyclopentan. on,

2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2-hydr oxy-2,3, 3-trime thy 1-7-ph-enyl-

heptylthio)-c3^rclopentanon.

509823/0976.

Beispiel 2 . *&· 2359355

Man gibt zn einem Gemisch von 3,1 g 2-(6-Carboxyhexyl)-2-cyclopentenon und 1,5 g 2-Hydroxyheptanthi'ol, gelöst in 20 lül trockenem Äthanol, 5 g trockenes Triäthylamin, kocht 8 Stunden, gibt das Realcti ons gemisch in ein Geraisch aus 150 ml Eisvfasser und 10 ml konzentrierter HCl, extrahiert mit 200 ml Äther, wäscht die organische Pha.se mit gesättigter wässeriger JiaCllösung, troeknet über Na₂SO,, dampft das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstandes (Kieselge 1/CH₅OH:CIICl₃ = 1:9) 2~(6-Carboxyhex3ri)_3_(2„hydroxyheptylthio)-cyclopentanon als Öl;

B_f = 0,2 (KieseIgel/Chloroform:Methanöl = 95:5);

berechnete Analyse: 65,6$ f* C, 9,56 $ H, 8,94 fi Sj gefundene Analyse: 62,7 # C,' 9,5 # H, 8,3 ?S S;

IR-Spektrum: Banden bei 1 700, 1 730, 2 8SO und 2 950 er/'¹,

' —1 —1

"breite Bande zwischen 3 000 cm und 3 500 cm

NI-ER-Spektruiu: Signale bei 0,9 ppm, 3,1 ppm, 3,75 ppm und 6,8 ppm.

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Analog erhält man aus den entsprechenden TMölen der Formel III durch Umsetzen mit 2-(6-CarMthoxyhexyl)-2-cyclopentenon

2~(6-Carbä^hoxyhexyl)~3-heptylthio~cyclopentanon, 2-(6~Carbäthoxyhexyl)-3-nonylthio-cyclopentanon, 2-(6-Car"bäthoxyhexyl)-3~(2-hydroxyheptylthio)-cyclopentanon, 2-(6-Carbäthoxyhexyl)~3-(2~hydroxynonylthio)»cyclopentanon, 2- (6-Carbäthoxyhcxyl)-3- (2-hydro2y-2~methylheptylthio)-

cyclopentanon,

2-(6-Carbäthoxyhexyl)-3-(2~Lydroxy-2-methylnonylthio)--

cyclοpentanon,

2-(6-Carbäthoxyhexyl)-3--·(2~hydroxy-3,3-dimethylheptylthio)-

cyclopentanon,

2-(6-Carbäthoxyhexyl)-3-(2-hydroxy-3,3-dim6thylnonylthio)-

cyclopentanon,

2-(6-Carbäthoxyhexyl)-3-(2~hydroxy~6,6-dimethylheptylthio)~

cyclopentanon,

2- (6-Carbäthoxyhexyi )-3- (2-hydr 0X3^r-8,8-diinethy lnonylthio )-

cyclopentanon,

, 2- (6-Ca.rbätho3cyhexyl)-3~ (2-hydr oxy-2, 3,3-trime thy lheptyltiiio )- · cyclopentanon,

2-(6-Carbäthoxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2,3,3-trimethylnonylthio)-

C3^relopentanon,

2~(6-Carbäthoxyhexj^rl)-3-(2-hydroxy-2, 6, 6-trimethylheptylthio )-

cyclopentanon,

2-(6-Carbäthoxyhexyl)-3-(2~hydroxy-2,8,8-trimethylnonylthio)-

cyclopentanon,

—2-(6~Carbäthoxyhexyl)-3-(2-hydroxy-7,7,7-trifluorheptylthio)~

cyclopentanon,

2-(6-Carbäthoxyhexyl)~3-(2-hydroxy-9,9,9-trifluornonylthio)-

cyclopentanon,

2-(6-Carbäthoxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-methyl-7,7,7-trifluor-

heptylthio)-cyclopentanon,

2-(6-Carbäthoxyhexyl)-3-(2-hyd-roxy-2-iK;thyl-9, 9, 9-trifluor-

nonylthio)-cyclopentanon,

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— 33 —

- 23- -

2359355

2- (6-Carbäthoxyhexyl )-3- (2-hydroxy-3,3-dini<3 thyl~7,7,7-tr.if luor-

heptylthio)-cyclopentanon,

2~(6-Car"bäthajcyhexyl)-3-(2-hydroxy-3_f 3-dimethy 1-9,9, 9-trifluor-

- nonylthio)-cyclopentanon,

2-(6-Carbäthoxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2,3,3-triinethyl-7,7,7-

trifliiorhept3^rlthio) -cyclopentanon,

2-(6-Carbäthoxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2,3,3-trimethyl-9,9,9-

trifluornonylthio)-cyclopentanon,

2-(6~Carbäthoxyhexyl)-3-(2-}iydroxy-3-phenylpropyltb.io)-

cyclopentanon,

2-(6-Carbäthoxyhexyl)-3~(2-hydroxy-5-ptenylpentylthio)-

cyclopentanon,

2-(6~Carbäthoxyliexyl)-3-(2~h.ydroxy-2-methyl-3-pnenylpropylthio)--

cyclopentanon,

2-(6-Carbäthoxyhsxyl )-3- (2-hydroxy-2-msthyl~5-phenylpentylt]riio )-

cyclopentanon,

2-(6-CarlDäthaxyhexyl)-3-(2-hyclroxy-3,3-dimethyl-3-phenylpropyl-

thio)-cyclopentanon,

2- (6-Carbäthoxyh.exyl) ~3- (2-hydroxy-3, 3-dimethy 1-5-phenylpanty 1-

thio)-cyclopentanon,

2-(6-Carbäthoxyhexyl)-3- (2-hydroxy-2, 3, 3~trirnethyl--3-pnenyl~

propylthlo)-cyclopentanon,

2-(6-Car"bäthoxyhexyl)-3-·(2-hydroxy-2, 3,3-trimethy 1-5-phenyl-

pentylthi ο)-cyclopent an on,

- 34

509823/0 9 76

Beispiel 3 .

Man gibt 3,2 g 2-(6-Carbäthoxyhexyl)-2-cyclopentenon_J gelöst in 20 ml trockenem Äthanol zu einer lösung von NatrlüEiheptaathiolat (herstellbar durch lösen von 0,24 g Natrium in 30 ml trockenem Äthanol und Zugabe von 1,3 g Heptylthiol), rührt unter Stickstoff 24 Stunden bei 40°, verdünnt das Reaktipnsgemisch mit 150 ml Eiswasser und 10 ml konzentrierter HCl, extrahiert mit CHgCIp, wäscht mit gesättigter wässeriger"TTaCl-I»ösung, trocknet über Na^SÖ/, destilliert das lösuiigsmitteD. ab und erhält nach chromatögraphischer Reinigung des Rückstandes 2-(6-Carbäthoxyhexyl)-3-heptylthio-cyciopentanon:

R£ = 0*7 (Eie;se Igel/Chloroform);

berechnete Analyse: 68,07 $> C, 10,33 % H, 8,65 5^ S; gefundene Analyse: 67,8 <?° C, 10,4 $> H₁ 8,6 fo S;

IR-Spektrum: Banden bei 1 730, 2 870 und 2 950 cm"¹

HMR-Spektrum: Signale bei 0,9 ppm dund 3,0 ppm, Signal, zwischen 3,95 ppm und 4,3 ppm (Quartett).

- 35 - * 509823/0976

BAD ORIGINAL

Analog erhält man aus den entsprechenden Natriumthiolaten der Formel III

durch Umsetzen mit 2~(6~CarMthoxyheptyl)-2-cyclopentanon,

2~(6-Carbäthoxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-p-tolylätliyltMo)-

eyclopentanon, . .

2~(6-Carbäthoxyhexyl)-3-(2~hydroxy~3-p~tolylpropylthio)-

cyclopentanon,

2-(6-Car"bäthoxyhexyl)-3-(2-hydroxy-4-p-tolylbutylthio)-

cyclopentanon,

2-(6~Carbäthoxyliexyl)-3-(2-hydroxy-5-p-toIylpentylt-hio)-■ - cyclopentanon,

2~(6-Carbäthoxyhexyl)-3-(2~hydroxy-2~methyl-2-p-tolyläthyl-

thio)-eyelopentanon,

2-(6-Carbäthoxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-me-thyl-3-p-tolylpropyl-

thio;-eyelopentanon,

2~(6-Carbäthoxyhexyl)-3~(2-hvdroxy-2-niethyl-4-p~tolylbutyl~

thio;-eyelopentanon,

2-(6-Carbäthoxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-methyl-5-p-tolylpenty-l-

thi ο)-cyc1οpe ntan on,

- 36 509823/0976

2-(6-Carbäthoxyhex3^rl)-3-(2--hydi^>oxy~3, 3-dimethyl-3~p-tolyl-

pr opyltiiio ) -eye löpentanon,

2-(6~Carbäthoxyhexyl)-3- (2-liydroxy-3,3-dimethyl~4-p-tolyl-

butylthi ο;--cyclopentanon,

2-(6-Carbäthoxyüexyl)-3~(2-hydroxy-3,3~dimethyl-5~p--tolyl-

pentylthio)-cyclopentanon,

2-(6-Carlmthoxyhexyl)-3-(2~hydroxy--2,3, 3-trimethyl-3~p-

tolyli)ropylthio)--cyclopentanon,

2~(6-Car"bäthoxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2,3,3~trimethyl-4~p-

tolylbutylthio)-eyelopentanon _f

2-(6-Car"bätlioxyhexyl)r3-(2-hydroxy-2, 3, 3-trimethyl-5-p-

tol5^rlpentyltliio)-eye lopentanon.

Beispiel 4

Analog Beispiel 1 erhält man aus

2~(4-Carbäthoxy"b"utyl)~2-cyclopentenon, 2-(5-Carbäthoxypeiityl)-2-cyclopentenon, 2-(7-Carbäthoxyheptyl)~2-cyclopentenon, 2-(8~CarbäthxOxyoctyl)-2-cyclopentenon,

durch Umsetzen mit 2-Hydroxyheptanthiol:

2~(4-Carbäthoxybutyl)-3-(2-hydroxyheptylthio)-cyclopentanon, 2-(5-Carbäthoxypentyl)-3-(2-hydroxyheptylthio)-cyclopentanon, 2~(7-Carbäthoxyheptyl)-3-(2-hydroxyheptylthio)-cyclopentanon, 2-(8-Carbäthoxyoctyl)~3~(2-hydroxyheptylthio)-cyclopentanon,

509823/0 9 76

- 37. -

durch Umsetzen mit 2-IIydrozynonanthiol:

2"(4-Carbäthoxybutyl)-3~(2-hydroxynonylthio)~C3'clopentanon, 2~ (5-Carbäthoxypentyl)-3~ (2-h3olroxynon3^rlthi ο)-cyclopentanon, 2~(7-Car"bäthoxyheptyl)--3-(2~h.ydroxynonylthi ο)-cyclopentanon, 2-(8-Carbäthoxyoctyl)-3-(2-hydroxynonylthio)-cyclopentanon,

durch Umsetzen mit 2-Hydroxy-3,3-dimethylheptanthiol:

2- (4-Carbäth oxy butyl) -3-(2-hydroxy-3,3 -dime thylheptylthi ο) -

cyclopentanon,

2- (5-Carbäthoxy pentyl) -3- (2-hydroxy~3,3 -dime thy lhe ρ ty lthio) -

cyclopentanon,

2- (7-Carbäthoxyheptyl) -3- (2-hy droxy-3,3 -dime thylheptylthi ο) -

cyclopentan on,

2- (8-Carbäthoxyoc tyl) -3- (2-hy droxy-3,3 -dime thy lheptylthio ) -

cyclopentanon,

•durch Umsetzen mit 2-Hydroxy-3,3~dimethylnonylthiol:

2- (4-Carbäthoxybuty 1) -3- (2-hy droxy-3,3 -dime thy lnony Ithi ο) -

cyclopentanon,

2-(5-Cärbäthoxypentyl)-3-(2-hydroxy-3,3~dimethylnonylthio)-

cyclopentanon,

2- (7-Carbäthoxyheptyl) -3- (2-hy ö.royzj-5,3 -dime thy lnony Ithi ο) -

cyclopentanons

2-(8~Carbäthoxyoetyl)-3- (2-hydroxy-3,3-dime thy lnony Ithio )-

cyclopentan on,

-38 509823/0 9 76

Beispiel 5

Man läßt e.in Gemisch von 6 g 2-(6--Carbäthoxyhexyl)~2~cyclo-' pentenon, 10 ml Propanthiol und 7,2 ml Piperidin 5 Tage bei. Raumtemperatur stehen, verdünnt mit 150 ml Äther/ wäscht die Ätherphase zuerst mit einem Gemisch aus 60 ml Eiswasser und 6 ml leonzentrierter HCl und dann mit gesättigter v/ässeriger EfaCl-Lösung, trocknet über Na₉SO., destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstandes (Kieselgel/Chloroform) 2-(--Carbäthoxyhexyl)~3-propylthio-cyclopentanon als Öl;

R_f = 0,7 (Kieselgel/Chloroform);

"berechnete Analyse: 64,93 $> C, 9,61 ^H, 10,2. # S; gefundene Analyse: 65,6 ^C, 9,7 # H, 9,8 fo S;

-IR-Spektruni: Banden bei 1 730, 2 870 und 2 950 cm" ;

RME-Spektruin: Signale bei 1,0 ppm, 3,0 ppm und 4,0 - 4,22 ppm

(Quartett).

- 3,9-50982 3/0976

Beispiel 6 . .

Man kocht 3,2 g 2-(6~Cyahhe:xyl)-3~heptylthio--cyclopentanon (erhältlich aus dem Kaliumsalz des 2~0xocyclopentanearbonsäure- ■ äthylesters und β-Cyanhexyrbromid, Behandeln des erhaltenen 1-(6-Cyanhexyl)-2-oxo-cyclopentancar"bonsäureäthy!esters mit Brom und anschließend mit Schwefelsäure und Addition von Heptylthiol an das erhaltene 2-(6-Cyanhexyl)-2-cyclopentenon) 3 Stunden in einem Gemisch aus 30 ml Wasser und 20 ml konzentrierter Schwere1-Bäure, gießt nach dem Erkalten in 100 ml Eiswasser, extrahiert zweimal mit je 4-0 ml CHpCIp, wäscht die organische Phase mit V/asser, trocknet über ITapSO«, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstandes (Kieselgel/Chloroform) 2-(6-Carboxyhexyl)-3-heptylthio-cyclopentanon;

^R£ ^{= Oj3} (Kieselgel/ChloroformrMethanol = 95:5);

berechnete Analyse: 66,62 $ C, 10,01 # H, 9,36 $> S; gefundene Analyse: 65,5 $> C, 9,71 $> H, 9,8^S;

IR-Spektrum: Banden bei 1 700, 1 730, 2 860 und 2 940 cm"¹, breite Bande zwischen 3 000 em" und 3 4-00 cm"" .

NMR-Spektrum: Signale bei 0,86 ppm, 3,0 ppm und 9,75 ppm.

509823/0976

Beispiel 7 v//\.

Man kocht 3,4 g 2-(6-Carboxamidohexyl)~3-heptylthio-cyclopentanon (erhältlich aus dem Kaliumsalz des, 2-0xocyclop3ntan~ carbonsäureäthylesters und 6-Carboxarnidohexylbromid /Erhältlich aus 7-Bromheptansäure und Thionylchlorid und Umsetzen des erhaltenen 7~Bromheptansäurechlorids mit-wässerigem Ammoniak/, Behandeln des erhaltenen 1-(6-Carboxaraidohexyl)-2-oxo~cyclopentancarbonsäureäthylesters mit Brom und anschließend mit HgSCS und Addition von Heptylthiol an das erhaltene 2~(6-Carbcxainidc~ hex.yl)-2--eyelopentanon) 1 Stunde mit einem Gemisch aus 30 ral 2η wässeriger HaOH und- 10 ral Äthanol, gießt nach dem Erkalten in 50 ml wässerige 2n HCl, extrahiert zweimal mit je 30 ml CIIpCIp, wäscht die organische Phase mit V/asser, trocknet über ■ TiapSO,, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstandes·(Kieselgel/ Chloroform) 2-(6-Carboxyrhexyl)-3~heptylthio-cyclopentaiion;

IU = 0,3 (Kieselgel/ChlorofbriuiMo-thanol'= 95:5);

berechnete Analyse: 66,62 °/o C, 10,01 °/o H, 9,36 # S; ' .gefundene Analyse: 65,5 $ C, 9,71 <fo H, 9,8 ^ S;

IR~Spektrum: Banden bei 1 700, 1 730 j' 2 860 und. 2 940 οιγΓ¹ .

— 1 —1

"breite Bande zwischen 3 000 cm und 3 400 cm

WKR-Spektrum: Signale bei 0,06 ppm, 3,0 ppm und 9,75 ppn?.

-41· -

5 09823/0976

BAD

Beispiel 8

2353955

Man rührt 5,1 g 1,1-]}ibrom-2-(6-carbäthoxyhexyl)-3-heptyl-thiocyclöpentan (erhältlich aus 2-(6~Carboxyhexyl)-3~ heptylthio-cyclopsntanon durch Umsetzen mit PBr,- und Athanolyse des erhaltenen 2-(6-Bromcarbonylhexyl)-3-heptylthio~1,1~ tiibrompentans) 4 Stunden in 100 ml eines Gemisches aus 1 g ICOII, 50 ml H₂O und 50 ml Dioxan, gießt nach dem Erkalten in 100 ml 2n wässerige HGl, extrahiert zweimal mit je 50 ml CH^CIp, wascht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Ka₀SG,, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chroir.atngraphischex· Reinigung des Rückstandes (Kieselgel/Chloroform) 2~(6~Carboxyhexyl)-3~heptylthio-cyclop8iitanon;

K = 0,5 ( Kie sei gc 1 /ChI or ο f or in: Me than o 1 = 9 5 :5 ) ;

■berechnete Analyse: 66,62 fo C, 10,01 j£ II, 9,36 ?S Si gerundene Analyse: 65,5 ^*C, 9,71 £ K," 9,8 ^ S;

IR-Spektrun: Banden bei 1 700, 1 730, 2 860 und. 2 940 cn"¹ _s

—1 — 1

breite Bande zv/ischen 5 000 ca und 5 400 era

NMR-Spoktruin: Signale bei 0,06 ppm, 3,0 ppm nnd. 9,75 ppm-

- 42. _

509823/0 9 76

- 42--Beispiel 9 **f 3 ·

. · . ' ' 2359355

Han kocht 5,0 g 1o;-p-Toliiols'ul.fonyloxy-2-(6-carbo?:yh8>ryl)-3-heptylthiocyclopcntan (erhältlich aus 2--(6-~Carbo:>::yhexyl)~3-· heptylthiocyclopentanol-(iα) -und p-Toluolsulfonsäurechloric!) 2 Stunden in 60 ml 2n wässeriger FaOH, gießt nach dem Erkalten in 100 ml 2n wässerige HCl, extrahiert zweimal mit je 50 ml CHpCIo, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über lfepSO,, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chroiBatographischer Reinigung des Rückstandes (Kieselgel/Chloroforir.) 2-(6-Carbcxyhexyl)-3-heptylthio-cyclop9ntanol~(iß).

IU = O-,3' (Kicselgel/ChloroforinrHethanol = 95:5);

bereclinete Analyse: 66,62 <£ C, 10,01 $> H₁ 9,36 i> S; gefundene Analyse: -65,5 $ C, 9,71 #.H_f. 9,8 % S: . _

IR--Spektram: Banden bei 1 700, 1 730, 2 860 und. 2 940 cm ',

—1 —1

"breite Bande zwischen 3 000 cm und 3 400 cm .

lrtruro: Signale bei 0,86 ppm, 3*0 ppm und 9,75 pp-e.

-43. -

50982 3/097 6

Beispiel 10

Man gibt zu 3,4 g 2-(6-Carboxyhexyl)-3~heptylthio-cyclopentancn) _T gelöst in 30 ml Methanol 2,Og HaBH,, rührt 2 Stunden bei 20°. gießt nach dem Erkalten in 100 ml gesättigte wässerige ITaCl-Lööung, extrahiert dreimal mit je 30 ml Äther, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO,, destilliert daß Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographisoher Reinigung des Rückstandes (Kieselgel/CIaloroforra) 2-(6--Carboxyhexyl)-3-heptylcyclopentanol.

Analog erhält man aus den entsprechenden Cyclopentanonen der Formel I

durch Umsetzen mit NaBH,:

2~(6-Carboxyhexyl-)-3-(2-hydroxyheptylthio)-cyclopentanol, 2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2-hydroxynonylth.io)-cyclopentanol, 2-(6-Garboxyhexyl)~3-(2-hydroxy~2-mGthylheptylthio)-

cyclopentanol,

2-(6~Carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-methylnonylthio)-oyclo-

pentanol,

2-(6~Carboxyhe3cyl)~3-(2-hydroxy-3,3~dimethylheptylthio)-

cyclopentanol,

2~(6~Carboxyhexyl)-3~(2~hydroxy-3, 3-dimethylnonylthio)-cyclopentanol,

2- (6-Carboxyhexyl)-3-^- (2-hj^rdroxy-6, 6~dimethylheptylth.ilο)-

cyclopentanol,

509823/0976

- 44 ~.

2~(6-Carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-8,8-dimethyInonylthio)-·

cyclopentanol,

2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2,3,3~trine thylheptylthiο ) -

cyclopentanol,

2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2,3,3-trimethylnonylthio)-

cyclopentanol,

2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2,6,6~trimethylheptylthiο)-

cyclopentanol,

2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2~hydroxy-2, S, 8-triine thylnonylthio)-

cyclopentanol,

2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-7,7,7-trifluorheptylthio)-

cyclopentanol,

2~(6-Carboxy3iexyl)-3-(2-hydroxy-9 _t 9,9-trifluornonylthio)-

cyclopentanol,

2-(6-Carbo^hexyl)-3-(2-hydroxy-2-nethyl-7,7,7-trifluorheptyl-

thio)-cyclopentanol,

2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-methy1-9,9,9-trifluornonyl-

thio)-eyelopentano1,

2-(6~Carboxyhexyl)~3-(2-hydrox3^r-3,3-dimethyl~7,7,7-trifluor-

heptylthic)-cyclopentanol,

- 45 -

509823/0976

2-(6-Carl)O3cyhexyl)-3-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-9,9,9-trifluor~

nonylthio ) -eyelopentanol,

2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2, 3,3-trimethyl-7,7,7~tri-

fluorheptyltliio)-cyclopentanol,

2-(6-Carboxyhexyl)-3- (2-hydroxy-2, 3, 3-trimethyl-9,9, 9-tri-

fluornonylthio)-eyelopentanol,

2-(6-Carboxyhexyl)-3~(2-h3rdroxy-3-phenylpropylthio)-cyclo-

pentanol,

2-(6-Carboxyhex5Tl)-3-(2-h3'-aroxy-5-plienylpentylthio)-cyclo-

pentanol,

2- ( 6-Carboxyliex:yl) ~3- (2-hydr oxy-2-ine thyl-3~phenylpr opylthio) -

eye lopenta.no 1,

2- (6-Carbcor.yhexyl) -3- (2~hydroxy-2-metliyl--5~ph.enylpentylth.io) ~

eyelopentanol,

2-(6-Carboxyliexyl)-3-(2~hydroxy-3, 3-<3.imethyl-3~ph.enylpropyl-

•thio ) —eye lopentanol,

2-(6-Carboxyliexyl)-3-(2-hydroxy-3, 3-dimeth3rl-5-phenylpentyl-

thio)-eyelopentanol,

2- (6-Carboxyh.exyl)-3- (2-hydroxy—2, 3, 3-trimethyl-3-phenyl-

propylthiο)-eyelopentanol,

2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2, 3, 3-trimethyl-5-phenyl-• . pentylthio)-cyclopentanol,

2~(6-Carbätho>:yhexyl)~3-heptylthio-cyelopentanol, 2-(6--0arbäthoxyhexyl)~3-(2~liydroxyheptylthio)-eyclopentanol, 2- (S-Carbäthoxyhexyl) -3- (2-li3^rdroxynonyltliio)-c3^re lopentanol, 2- (6~Carbäthoxyhexyl)-3- (2-hydroxy-2-methylheptylthio )-

eyelopentanol,

2- (6-Carbäthoxyhexyl) -3- (2-hydr oxy-2 -ine thy lnonylthio) -eye lopentanol,

2- (6-Carbäthoxyhexyl)-3- (2-hydroxy-3, 3-dimethylheptylthio )-

eyelopentanol,

2- (6-Carbäthoxyhexyl)-3- (2-hydroxy-3, 3-dimethylnonylthio)-

eyelopentanol,

2- (6-Oarbathoxyhexyl)-3~ (2-hydroxy-6,6-dimethylheptylthio )-

eyelopentanol,

2- (6-Carbäth.oxyh.exyl)-3- ( 2-hydr oxy-8, 8-dime thy lnonylthio )-

eyelopentanol,

2-(6-Carbäthoxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2_f3,3-trimet2iylli8ptyltMo)«

eyelopentanol,

509823/0976 .

.. 46

2353955

2-(6-Carbäthoxyliexyl)~3~(2-hydroxy-2,3,3-trimethylnonylthio)-

cyclop.entanol, .

2~(6-Carbäthoxyhexyl)-3-(2-h.ydroxy~2,6,6-triinethylheptylthio)~

cyelopentanol,

2-(6-Carbäthoxyhexyl)-3-(2~hydroxy-2,8,8-trimethylnonylthio)-

cyelopentanol,

2-(6-Carbäthoxyhexyl)~3-(2~hydroxy-7,7,7-trifluorheptylthiο).-

cyelopentanol,

2- (6-Carbäthoxyhexyl)-3~ (2-hydröxy-9.. 9, 9-trif luornonylthio )-

cyelopentanol,

2-(6-Carbäthoxyhexyl)-3- ■(2-hydroxy-2-methyl-7,7,7-trifluor-

heptylthio)-cyelopentanol,

2-(6-Carbäthoxyhexyl)--3-(2-hydroxy-2-methyl-9,9,9-trifluor-

lionylthio j-'Cyclopentanol,

2-(6~Carbäthoxyhexyl)-3-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-7,7,7-trifliior-

lieptylthio)-cyclopentanol,

• ( 6-Carbäthosyl-exyl) ~5~ (2-bydr o:cy-3,3 -dimethyl- 9,9,9 -trif luor-

non.ylthio)-cyclopcntanol,

y!inxyl)-5-(^-^7clro;cy--2,3,3-trimathyl-7,7,7-trif lnorheptyltiiio) -cyclopontanol,

;v}i3xyl)«3" (<?-hydrcxy-2, 3, 3~trimathyl-9,9,9- . trifluoriionylthioj-cyclopentanol,

2- ( 6-Carbätiio:cyl5.oxy.l) -3- (2-hydr oxy~3-pl"iony Ipropylthio ) ·. . .... .... cyolopentanoi, · '

2~ ( 6«Garbätlioxyhö xyl) -3- (2 -hyd.rpxy-5- pho ny Ipoiity lthio ) -

y cyclopsntan-ol,

2"(6-Carbätiioxybe xyl )-3-(2-hydrory-2~ics thy 1-5 - phony lpsntyltliio)-

" cyelopoütatiol,

2-(6~Carbätho:cyh8xyl)-3-(2-hydro::y-3,3--dimsthyl-3-phonylpropyl·-

• thioj-cyclopGntanol,

l-^

thio;-cyclopontanol,

2~(6--CarbäthOX7l:oxyl)~3"(2-hydro:cy-2,3,3--tri!!sthyl-3-phGnyl-

propy Ithio)-cycl opoiitanol,

2» ( 6"Ca.cbätho.:-:yhoxyl) -3- (2-hy droxy-2,. 3,3-trime thy l-5-plieny 1-

• ' pönt.v3.thiö)-cyclopontanol,

2-(6-CarboflGcyloxyhGzyl)-3-hoptylthiocyclopentano.l,

50982 3/097 6

BAD ORIGINAL "" ^' "*

2- (6-Carbodecyloxyhexyl)3-(2"hydroxyh.epty 1 thio) -eye lopentanol, 2-(6-Carbodecyloxyhexyl)-3-(2-hydroxynonylthio)-cyclopentanol.

2-(6-Carbodecyloxyhexyl)-3-(2-h.ydroxy-2-rnethylheptylthio)-

cyclopentanol,

2~(6-Carbodecyloxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-methylnonylthio)-

cyclopentanol,

2-(6-Carbodecyloxyhexyl)-3-(2-hydroxy-3_}3-dimethylheptylthio)-

cyclopentanol,

2- (6-Carbodecyloxyhexyl)-3- (2-hydroxy-3 ₁ 3~dime thy lnonyl thio) -

cyclopentanol,

2- ( 6-Carb οde cy 1 oxyhexy 1) -3- ( 2-hydr oxy- 6, 6-d ime thylhe ptylihi ο ) -

cyclopentanol,

2-(6-Carbodecylox3iiexyl)-3-(2-hydroxy-3,8-dimeth3-lnonylthio)~

cyclopentajiol,

2-(6-Carbodecyloxyhexyl)-3-(2-hydroxy~2,3, 3-trimethylheptyl-

thioj-cyclopentanol,

2~(6-Carbodecyloxyhexyl)~3~ (2-liydroxy-2,3,3-trimethy3.nonyl~

thio)-eyelopentanol,

2-(6-Carbodecyioxyhexyl)~3~ (2-hydroxy-2, β. 6-triiiiethylheptyl-

thio)-eyelopentanol,

2-(6-Carbodecyloxyhexyl)-3-(2-hydrcxy-2,8,8-trimethylnonylthio )-eye lopeiitan öl,

2-(6-Garbodecyloxyhexyl)-3- (2-hydroxy-7,7, 7-trif luorheptylthio)-eye lopentanol,

2-(6-Carbodec3^rloxyhexyl)-3-(2-hydroxy-9,9, 9-trifluoi"nonylthio)~

eyclopentanol,

2-(6-Carbodecyloxyhexyl)-3- (2~hydroxy~2-methyl-7,7,7-trif luor-

heptylthio)-cyclopentanol,

2-(6-Carbodecyloxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-meth3^rl-9,9,9-trifluor-

nonylthio)-eyelopentanol,

2- (6~Carbodecyloxyhexyl)-3- (2-hydroxy-3,3-d ime thy 1-7,7,7-

trifluorheptylthio)-eyelopentanol,

2-(6-Carbodecyloxyhexyl)-3-(2-hydroxy-3, 3~dimethyl-9, 9, 9-

trifluornonylthio)-eyelopentano1,

2~(6-Carbodecyloxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2,3, 3-trimeth3'l-7,7,7-

trifluorheptylthiο)-cyclopentanol,

2-(6-Carbodecyloxyhexyl)-3-(2~hydroxy-2, 3, 3-trimeth3^rl"9, 9, 9-

trifluornonylthio)-cyclopentanol,

2-(6-Carbodecyloxyhexyl)~5-(2-hydroxy-3-phenylpropylthio)-

cyclopentanol,

509823/0976

^ 48 _

-A48- -

2353955

cyclopentane!,

cyclopentane!,

2" (6-Carl) ode cyIp^yhe xyl) ~5 - (2-hy dr oxy-2 -ir.s thy 1~ 5- pho ny lpenty 1 thl ο }

cycl ο pe nt an öl,

2-(6~Garbode cyloxyhsxyl)~3-(2-hydroxy-3,3-dime thy 1-3-phenylpro py1-

thio)--cyclopGntaiiol,

2- ( S'-Carbodecylojtyhexyl) -3- (2-hydj?oxy-3,3 -dino tiiy-1-5-pho riylpeiityT:.-

■fchioj-cyclopeiitanor,

2~ (6-Carbodöcylox3"hex.yl )-3~ (2-hydr oxy-2, 3, 3-tr I ma thy 1-3-phonyl-

propylt}iio)-cyolopouranol, - ( 6- Carh ο d e cy loxyhexy 1) -3 - (2 -hy d r oxy - 2 „ 3,3 - tr J. mo thy 3.-- 5 - phe ny 1«

,»- "■ ' pontylthi.o)-cyclopeiitatiol,"

8 2 3/0976

BAD ORIGINAL

Beispiel ₄ φ

2359355

Man rührt 4,7 g 1,1~Äthylendioxy-2-(6-tert.-butoxycar"bonylhexyl)-3-(2-hydroxy-2-methyl-heptylthio)-cyclop-3iitan (herstellbar aus 2-(6~Carboxyhexyl)-2-cyclopentenon, Addition von 2-Hydroxyheptanthiol, anschließende Ketalisierung mit Äthylenglykol, sowie Oxydation mit CrO₅ in Äther, Anlagerung an Isobutylen und Umsetzen des erhaltenen 1,1-Äthylendioxy~ 2~(6-tert.-'butoxycar'bonylhexyl)-3-(2-oxoheptylthio)-cyclopentans mit Methylraagnesiumbroinid) 2 Standen "bei Eaurntempera-'-.urin 60 ml 2n wässeriger ECl, extrahiert nach dem Erkalten dreimal mit CHpCIp, v/äscht die organische.,Phase mit Wasser, trocknet über KapSO,, destilliert das Lösungsmitte1 ab und erhält nach ehromatographiseher Reinigung des Päickstandes (Kieselgel/Chloroform) 2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2~hydroxy-2-methyl-heptyl)-cyclopentan on;

R_£ = 0,25 (Kieselgel/Chloroiorra!Methanol = 95:5);

"berechnete Analyse: 64,48 56 C, 9,74 $ H, 8,61 f° S; gefundene Analyse: 65,6 $ C, 10,7 ?* H, 7,9 ^ S;

IR-Spektrum: Banden bei 1705, 1740, 2850, 2920 und 5400 caf*' ,

—1 1

breite Bande zwischen 3 000 cm und 3 300 cm" ;

KliR-Spektruin: Signale bei 0,9 ppm, 2,75 ppm, 3.0 ppm νχιά 6,4 ppm·

-50

509823/0 9 76

Beispiel 12 * i>l ·

Man gibt zu einer Lösung von 3,4 g 2-(6-Carbo:f.yhGxyl)~3~ heptylthio-cyclopsntanon in 25 ml trockenem Äthanol bei Raumtemperatur 70 ml einer 0,2n Diazoäthanlö'3ung in Äther, gießt das Reaktionsgemisch in 100 ml Eis wasser enthaltend 5 ml konzentrierter HCl, rührt, trennt die organische Phase,ab, extrahiert die wässerige Phase dreimal mit je 30 ml Chloroform, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, trocknet über iTagSO., destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach ehromatographischer Reinigung des Rückstandes (KieseIgel/Chloroform) 2-(6~ Carbä'thoxyhexyl)-3-heptylthio-cyclop2ntanon;

-Rp = 0,7 (KieseIgel/Chloroform);

berechnete Analyse: 68,07 ^C, 10,33 ^ H, 8,65 '# S; gefundene Analyse: 67,8 <f° C, 10,4 sS'H, 8,6 ^ S;

• * ' -1

IR-Spsktrum: Banden bei 1 73O_s 2 870 und 2 950 cm ;

NMR-Spektrum: Signale bei 0,9 ppm, 3>0 ppm und zv;ischen

3s95 ppm und 4,3 ppm (Quartett).

- 5t -

509823/0976

- -51* —

Beispiel 13

Man gibt zu einer Lösung von 3j9 g 2~(6~Carbäthoxyhexyl)-3-(2~hydrozyheptyltMo)~cyclopentanon in 30 ml Pyridin, .2,0 g Acetanhydrid, gelöst in 20 ml Pyridin, rührt bei 14 Stunden, gießt das Reaktionsgemisch in 100 tqI Wasser, ßättigt mit NaCl, extrahiert dreimal mit je 40 ml Äther, väscht die organische Phase mit V/asser, trocknet über TfegSOy,, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach ehromatographiseher Reinigung des Rückstandes (KieseIgel/ Chloroform) 2-(6-Carbäthoxyhexyl)-3-(2-aceto>:yhsptylthio)-cyclopentanon. ' -

509823/0976

Beispiel 14

Analog Beispiel 13 erhält man aus

2-(6~Carbäthoxyhexyl)-3"heptylthio~cyclopentanol, 2~(6~Carbäthoxyhexyl)-3~(2~hydroxy-2-methylheptylthio)-

cyclopentanol,

2-(6-Carbäthoxyhexyl)-3-(2~hydr oxy--2-me thylnonylthio)-

cyclopentanol,

2-(6-Carbäthoxyhexyl)-3-(2~liydroxy-3,3-dimeth.ylheptylthio)-

cyclopentanol,

2~ (6-C'arbätnoxyh.exyl) -3- (2-hydroxy-3, 3-diniethylnonylthio) -

cyclopentanol,

durch Umsetzen mit Acetanhydrid in Pyridin:

2-(6-Carbäthoxyhexyl)-3-heptylthio-cyclopentylacetat, 2-(6-Carbäthoxyhexyl)-3-(2-acetoxy-2-methylheptylthio)-

cyclopentylacetat,

2-(6-Carbäthoxyhexyl)-3-(2-ac etoxy-2-methylnonylthio)-

cyclopentylacetat,

2-(6-Carbäthoxyhexyl)-3-(2~acetOxy-3,3-dimethylheptylthio)·

cyclopentylacetat,

2-(6-Carbäthoxyhexyl)-3"(2-acetoxy-3,3-dimethylnonylthio)-

cyclopentylacetat,

- 53 509823/0976

Beispiel 15

Man löst 0,24 g Natrium in 20 ml trockenem Äthanol, tropft eine Lösung von 3,4 g 2-(6~Carboxyhexyl)~2-heptylthio~cycio-•pentanon in 20 ml trockenem Äthanol su, verdünnt mit 60 ml trockenem Äther und filtriert das ausgefallene Natriuinsala des 2~(6~Carboxyhexyl)-2-heptylthio-cyclopentancns ab.

Beispiel" 16

Man gibt zu einer Lösung von 3,7 g des-ITa-trruiasalscs des 2~(6~Carboxyhexyl)-2-heptylthiO"Cyclopentano:is in eine ία GemiDcn aus 30 ml V/asser und 30 ml Äthanol 10 ml In wässerige HCl, sättigt das Reaktion,·} gemisch mit MaGl₅ extrahiert dreimal mit je 20 ml Benzol, wäscht, axe org Phase mit Wasser, trocknet über ITapSO., destilliert das lösungsmittel ab und erhält nach Chromatograph!scher Reinigung des Rückstandes (Kieselgel/Chloroform) 2--(G-Carboxyhexvl^J-heptylthio-cyclopentanon-;

R_f = 0,3 (Kieselgel/Chloroform:Methanol = 95:5);

berechnete Analyse: 66,62 % C, 10,01 $ H, 9,36 # S; gefundene Analyse: 65,5 % C, 9,71 # H, 9,8 $ S;

ΙΕ-Spektrum: Banden bei 1 700, 1 730, 2 860 und.2 940 cm"¹,

—1 —I

breite Bande zv/ischen 3 000 cm und 3 400 ca

MR-Spektrum: Signale bei 0,86 ppm, 3,0 ppm und 9,75 ppm.

509823/0976

- 54 -

Beispiel 41

ε) Analog Beispiel 1 erhält man aus

2~(6-Carboxyhexyl)-2-cyclopentenon durch Umsetzen mit

2-Eydroxy-2-p-tolyl-äthanthiol (erhältlich aus 4-MeihyTbenzaldehyd analog dem unter Λ beschriebe-* nen Verfahren)

2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-p-tolyläthVlthio)-cyclopentanon als Öl,

IR-Spektrum! Banden bei 1500, 1620, 1700 und 1735 cm"¹, breite Bande "bei 3500 cm" ,

MR-Spektrum: Signale bei

2,3 ppm (Singulett), 2,88 ppm, 4,79 ppm (üEriplett) und zwischen 7>2 und 7,35 ppm (Multiplett)j

und durch Umsetzen mit

2~Hydrox3r~2~n!ethyl-2-p7tolyl-äthanthiol (erhältlich aus 4-Methylacetophenon analog dem unter A beschrie-"benen Verfahren)

2-»(o-Carboxyhexyl)~3-(2-hydroxy-2-methyl~2-ptolyläthylthio)cyclopentanon als öl, IR-Spektruia: Banden bei 150O₉ 1620, 1700 und 1740 cm , breite Bande bei 3400 cm

BHR-Spektrum: Signale bei 1,55 ppm (Singulett) 2,3 ppm (Singulett) und"zwischen 7,0 und 7_S3 ppm (Multiplett).

b) Analog Beispiel 1 erhält man aus

2-(6-Garboxyhexyl)-4~hydroxy~2-cyclopentenon durch Umsetzen mit
?.-Hydroxy-2~raethylheptanthiol

2-(6~Carbcxyhexyl)-3~(2-hydroxy-2-methyl-heptylthio)- . 4-hydro:Q^r~cyclopentanon als öl,

509823/0976

"■:-■■ ·· . - 55 -

IR-Spektrum: Sanden bei 1710 und 1740 cm"" ,

breite Bande bei 3450 cm . ·

NMR-Spektrum: Signale bei 0,85 ppm, 1,2 ppm, 2,3 ppm

(Triplett), 4,2 ppm und 5,8 ppm (Multiplett), sowie ein Stereoisomeres als Öl, IR-Spektrum: Banden bei 1710 und 1740 cm" breite Bande bei 3500 cm" NMR-Spektrum: Signale bei 0,86 ppm, 1,2 ppm, 2,31 ppm

(Triplett), 4,2 ppm und 5,75 ppm (Multiplett),· durch Umsetzen mit 2-Hydroxy-2-aethyi-2~p~tolyläthanthiol:

2-(6-Carbozyhexyl)-3-(2-hydrosy-2--njethyl-2-p~-tOlyläthylthio)-4"hydroxy-cyclopentancn als öl, IR-Spektrüm: Banden bei 1510, 1707 und 1740 cm~% breite Bande bsi 3400 cm"¹ HMR-Spektruia: Signale bei 1,6 ppa (Singulett), 2,3 ppm (Singulett), 4,2 ppm und zv/ischen 7,1 und 7,5 ppni (Kultiplett), Bov/ie ein Stereoisomeres dieser Verbindung (als Öl) TR-Spektrum:' Banden bei 1506, 1705 und 1740cw* breite Bande bei 3420 cm KMR-Spektrum: Signale bei 1,6 ppm (Singulett),

2,32 ppm (Singulett),4,25 ppm und·

zwischen 7,1 und 7,5 ppm (Multiplett); durch Umsetzen mit 2~Kydroxy-2~p-tolyläthanthiolj 2-(6~Carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-p-tolyläthylthio)-4-hydroxy-cyclopentancn als Öl; durch Umsetzen mit 2~Hydroxy-2-methyl~3-phenyl-propanthiol:

2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-niethyl-r3-p3ienylpropylthio)-4~hydroxy~cyclopentanon als Öl;

509823/0976

-

_:IR-Spektrum: Banden bei 1500, 1715 und 1745 cm""¹

breite Bande bei 3450 cm"¹;

KMR-Spektrum: Signale bei 1,2 ppm, 2,35 ppm (Triplett), 5 ppm (breites Multiplett) und 7,3 ppw,

sowie ein stereoisomeres dieser Verbindung als Öl, -IR-Spektrum: Banden bei 1600, 1745 und 1750 cm""¹ "breite Bande bei 3400 ca
•lil'lR-Spektrum: Signale bei 1,2 ppm, 2,25 ppm (Triplett),

4,25 ppm, 5,2 ppm (breites Multiplett) und - - -_ 7,3 ppm.

c) Man löst 2 g 2-(6-Carbcxyhexyl)"3-(2-hydroxy~2-"iflethyl-2~ ;p~toiyläthylthio)-4-hydroxyeyclopentaiion in 50 ml Methanol, gibt 2 Tropfen Wasser zu, setzt unter Siskühiung und Rühren ;innerhalb von 2 Stunden 1,5 g UaBH. zu, gibt 50 ml Eiswss-se.r zu, säuert mit HCl an, extrahiert dreiaal rait je 50 ml Diäthyläther, wäscht die vereinigten organischen Phasen dreimal mit ;je 20 ml gesättigter wässeriger NaCl-Lösung, .trocknet über Na^SO^, filtriert, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung (Eieselgel/Chloroform: Methanol = 9:1) 2-(6-Carboxyhexyl)-3~(2-hydroxy-2-methyi-2~p~tolyläthylthio)~1,4~cycloper_tandiol als Öl,

IR-Spektrum: Banden bei 1505 und 1705 cm breite Bande bei 3350 cm"*¹ · . ■

MMR-Spektrun: Signale bei 1,23 ppm, 2,3 ppm, 4,21 ppm (Quartett), 4»6 ppm (breites Multiplett) und zwischen 7,0 und 7,3 ppm.

Analog erhält man aus 2~(6>-Carboxyh8xyl)-3-(2~h.ydroxy-2-iaethylheptylthio)-4-hydroxy-cyclopentanon durch KaBH^» Reduktion

2(6-Carboxyhexyl)-3~(2-hydroxy-2-nsethylhep'tylthio)-1_f4-cyclopentandiol als öl.

509823/0976

2353955

d) Man gibt zu einer alkoholischen Natriumäthylatlösung, hergestellt aus 0,23 g Natrium und 10 ml trockenem Äthanol unter Rühren und Kühlen 4,0 g 2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2-liydroxy-2-metiiyl-2--p-tolyläthyl)-1 ,4-cyclopentandiol, gelöst in 15 ml trockenem Äthanol, destilliert das Lösungsmittel afc, und erhält das Natriumsalζ des 2-(6-Carboxyhexyl)-3~(2-hydroxy-2-methyl-2-p~tolyiäthyl)-1,4-cyclopentandiols,

509823/0976

In den folgenden Beispielen A und B wird alt Herstellung einiger der erfindungsgercäS verwendeten Ausgangsstoffe ■beschrieben:

Beispiel A

Man wäscht 20 g einer 20 ^igeii Natriumhydrid-dispersion in Tara fin öl dreimal mit 30 ml trockenem n~Pentan, entfernt das lösungsmittel, gibt 23 g Trime thy Isulf oxonrurnj odid zu, tropft dann 100 ml Dime thy 1.3 u If oxid zu, rührt 20 Minuten bei Raumtemperatur "bis die. Gas ent wie klung beendet ist, tropft eine lösung von 14,2 g 2-Heptanon in 15 ml Dimethylsulfoxid zu, rührt v/eitere 2 Stunden, gibt unter Eiskühlung 500 ml V.^raseer zu, extrahiert dreimal je 250 ml Äther, wäscht die vereinigten Ätherextrakte mit Yasser, trocknet mit·natriumsulfat, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach Fraktionierung des Rückstandes 2-Kethyl-2-pentyloxiran als farblose Flüssigkeit; Kp - 55° (20 mm Hg).

Man leitet in 150 ml Methanol unter Eiskühlung Sehvefe!wasser-•stoff ein, bis die Gewichtszunahme 3,2 g beträgt, gibt eine lösung von 370 mg Diäthylamin in 11 ml Methanol und anschlie-. ßend 4,8 g 2-Methyl-2~pentyloxiran in 18 ml Methanol zu, leitet nochmals 15 Minuten Schwefelwasserstoffgas in die lösung ein, läßt 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen, destilliert das Lösungsmittel ab, löst den Rückstand in 50 ml Petroläther (Kp = 50 - 70°), wäscht mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat, destilliert das Lösungsmittel -ab und erhält als Rückstand 2~Hydroxy~2~icethyl-heptanthiol als.farblos3 Flüssigkeit; · - ■

- öS - 509823/Ö976

BAD ORIGINAL

■berechnete Analyse: 59,2 £ C, 11,18 /S II, 19,76 # S, gefundene Analyse: 60,1 ^ C, 11,6 $> H, 20,2 # S;

IR-Spektrum: Banden bei 920, 1 UO, 1, 300, 1 465, 2 570 und 3 450 ein"¹;

MMR-Spektrura: Signale "bei 0,96 ppm, 1,26 ppm, 2,27 ppm und 2,67 ppm.

Analog können auch andere 2-Hydroxy~2-methyl~R -sulfide der Formel HI aus den entsprechenden Ketonen hergestellt werden, insbesondere die in den Beispielen 1 und 2 genannten.

Beispiel B

Man gibt au einer kochenden lösung von 55Og 7-BromSnanthsäure ätlr^lester in 6 1 Toluol unter Rühren 500 g 2-Oxocyclopentancarbonsäureäthylester-Kalrumsalz, kocht weiter, gibt nach 1 Stunde nochmals 250 g 2-Oxocvclopentancarbonsäure·- äthylester-Kaliumsalz zu, kocht v/eitere 24- Stunden, fi3.trie.rt nach dem Erkalten, destilliert das Lösungsmittel ab, verdünnt den Rückstand mit 3 1 Äther, wäscht mit Wasser, trocknet über Kap SO., destilliert das lösungsmittel ab und erhält nach ^Fraktionieren des Rückstandes 2-Carbäthoxy-2-(6--carbäthoxy~ .hexyl)-cyclopentanon als farbloses Öl, Kp - 165° (0,3 mm Hg).

Man tropft zu einer Lösung von 100 g 2~Carbäthoxy-2-(6

carbäthoxyhexyl)-cyclopentanon in 1 1 CHCl₅ unter Rühren innerhalb von 2 Stunden bei 20° 48 g Br₂, gelöst in 500 ml CHCl*, destilliert das Lösungsmittel ab,.nimmt den Rückstand · in einem Gemisch aus 4 1 Äthanol, 1 kg H₂SO.'(Dichte = 1,84) •und 100 nil H₂O auf, kocht 18 Stunden unter N₂, gie.ßt nach dem Erkalten auf 10 kg Eis, extrahiert dreimal mit je 5 1 Äther, trocknet die vereinigten Ätherextrakte über Na₂SO₄, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung dos Rückstandes (Eieselgel/Petroläther:Äther =1:1) 2-(6-Carbäthoxyhexyl)-2-cyclop3ntenon.

509823/0S76

_ 60 _

<οΑ·

Die Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Methoden zusammen mit geeigneten Trägerstoffen nach in der G-alenik üblichen Methode zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet werden, wie dies im folgenden beispielhaft erläutert wird:

Beispiel C
Tablette:

5 g 2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-methyl-2-p-tolyläthyl)-1^-cyclopentandiol-natriumsalz, 120 g Lactose, 14 g Kartoffelstärke,. 9 g Talk und 2 g Magnesiumstearat werden innig vermischt. Je 150 mg dieser Mischung werden zu Tabletten verpreßt, welche je 5 mg des Wirkstoffs enthalten.

Beispiel D
Tablette:

50 g 2-(6-Carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-methyl-2~p-tolyl~ äthyl)-1,4-cyclopentandiol-natriumsalz,, 250 g Milchaucker, 100 g Maisstärke und 100 g Talk werden innig vermischt. Je 100 mg dieser Mischung werden zu Tabletten verpreßt, welche je 10 mg des Wirkstoffs enthalten.

Beispiel E
Kapsel

90 g 2~(6-Carboxyhexyl)-3-(2-hydroxy-2-methyl-2-p~tolyläthyl)-1,4-cyclopentandiol-nö/triumsalz, 45 g Kartoffelstärke und 15g Talk werden innig vermischt. Je 1 g dieser Mischung wird in Hartgelatinekapseln, geeigneter G-röße gefüllt, welche dann je 600" 21g des Wirkstoffs enthalten.

50 982 3/0976

„ CA _.

Claims (3)

Patentansprüche

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I,

R²

. A-COOR¹

ViOWJl

•K¹ H oder Allryl mit bis zu 12 C-Atomen,

Ii² «0, (B₁OE) oder (H, Acyloxy Kit bis sju 4 C-At oine 2i),

R^ E, OH oder Acyloxy reit bis zu 4 C-Atcnon,

R-" gegebenenfalls durch ϊ¹, OH. Acyloxy ruit bis

zu 4 C-Atomen, Phenyl oder p-Tolyl substitu:ec· tes Allryl mit bis zu 12"C-Ator:on, und

A gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch P substituiertes Alkylen mit bis zu 8 C-Atomen

bedeuten, und die durch ^'^ gekennzeichneto Bindung

«- oder ß~Kcn£iguratioD anzeigt.,

Bowie deren physiologisch unbedenkliche Salze.

- 62 509823/0976

BAD ORIGINAL

2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren physiologisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel ΙΓ,

II

v/orin

D -.CH=C-A-COOR¹ oder -CHX-CH-A-COOR¹,

X Cl, Br, J, Alkylsulfonyloxy mit bis zn 4 C-Atci·: oder Arylsulfonyloxy mit bis au 10 C-Atorasn bedeuten,

tmd
e\r²,R^ und A die oben angegebene Bedeutung haben,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,

W-S-R⁴ III

509823/0976 .

BAD ORIGINAL

vorm

W H oder ein Äquivalent eines Alkali-- oder Erdalkalimetallatoias bedeutet,

und
r4 die oben angegebene Bedeutung hat,

umsetzt,

oder daß man in einer Verbindung,. die sonst .der Formel I entspricht, worin aber vorhandene Hydroxy- und/oder Ketogruppen und/oder die Carboxylgruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegen, die Gruppen durch. Behandeln mit solvolysierenden oder hydrogenolyseerenden Mitteln in Freiheit setzt,

und daß man eine erhaltene Verbindung der Formel I

(ß² = ο)

mit einem reduzierenden Mittel behandelt,

und/oder daß man eine erhaltene Verbindung der Formel I durch Behandeln mit veresternden oder solvolysierenden Mitteln in eine andere Verbindung der Formel I überführt,

und/oder daß man eine Verbindung der Formel I in ihre Eacemate und/oder optischen Antipoden spaltet,

und/oder daß man eine Verbindung der Formel Ϊ durch Behandeln mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze überführt, oder durch Behandeln mit einer Säure aus einem ihrer Salze in Freiheit setzt.

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~ 64 -·

3. Pharmazeutisclie Zubereitung, geicennzeicimet durch einen Gehalt an wenigstens einer Verbindung der Formel I.und/oder eines ihrer Salze.

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