DE3541384A1 - Prostacyclin-analoge - Google Patents
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Description
Case 1023
MAY & BAKER LIMITED
Dagenham, Essex, England
Dagenham, Essex, England
Prostacyclin-Analoge
Die Erfindung betrifft neue Prostaglandin ^-Analoge,
Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende, pharmazeutische Zusammensetzungen und Schlüssel-Zwischenprodukte,
welche bei ihrer Herstellung verwendet werden können.
Prostaglandin I2 (auch als PGI2 oder Prostacyclin bekannt)
ist eine physiologisch aktive, natürliche Substanz der Formel I
KO
COOH
(I)
und ihr chemischer Name ist (5Z,13E)-(9S,11R,15S)-6,9-Epoxy-11,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure
[Nature, 263, 663 (1976); Prostaglandins, 1_2, 685 (1976); ibid, 12,
915 (1976); ibid, T3, 3 (1977); ibid, 23, 375 (1977);
und Chemical and Engineering News, 20.Dez., 17 (1976)].
Es ist bekannt, daß PGI2 durch Inkubation von Prostaglandin
G2 (PGG2) oder Prostaglandin H2 (PGH2) mit
mikrosomischen Fraktionen, die aus der Brustschlagader von Schweinen, der Gekrösearterie von Schweinen, der
Kaninchenaorta oder dem Magenfundus von Ratten hergestellt sind, erhalten werden kann. PGI2 hat eine starke,
entspannende Aktivität auf die Arterien und einige andere Arten der glatten Muskulatur. Weiterhin inhibiert
PGI2 stark die Arachidonsäure-induzierte Blutplättchenaggregation
beim Menschen.
Wenn man in Betracht zieht, daß Thromboxan A2, hergestellt
durch Inkubation von PGG2 oder PGH2 mit Blutplättchenmikrosom,
eine kontrahierende Wirkung auf die Arterie und eine aggregierende Aktivität auf die Blutplättchen
besitzt, zeigen die Eigenschaften von PGI2, die zuvor erwähnt wurden, daß PGI2 einen sehr wichtigen
physiologischen Part im lebenden Körper erfüllt. PGI2 kann bei der Behandlung von Arteriosklerose, Athero-
Sklerose, Herzversagen, Thrombose, Hypertension, Angina oder Asthma nützlich sein.
Natürliches PGI2 ist so instabil (es wird in einer Pufferlösung
bei pH 7,6 nach 20 Minuten bei 220C oder nach
10 Minuten bei 370C desaktiviert), daß die Anwendung von PGI2 für medizinische Zwecke schwierig ist.
Es wurden ausgedehnte Forschungen durchgeführt, um Verfahren
zur chemischen Herstellung von stabileren Analogen von PGI2 und deren Produkte mit den pharmakologischen
Eigenschaften des "natürlichen" PGI2 oder einer
oder mehreren solcher Eigenschaften in erhöhtem Maße oder bisher unbekannten pharmakologischen Eigenschaften
aufzufinden. Als Ergebnis von ausgedehnter Forschung und Versuchsarbeit wurde gefunden, daß in gewissen
Analogen von PGI2 und dessen Derivaten die Eigenschaften
des "natürlichen" PGI2 in gewisser Hinsicht seiner Aktivitäten verbessert oder modifiziert sind.
Die vorliegende Erfindung schafft daher neue Prostaglandin-Analoge
der allgemeinen Formel II
/ 1 / Y1CH(R2)A1CH(R3)A2COOR1
X1T2A5Z1R4
Hierbei bedeuten
R ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen
oder alicyclischen Kohlenwasserstoffrest, beispielsweise
eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis
12 und insbesondere 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls
substituiert durch eine Cycloalky!gruppe mit 3
bis 8 Kohlenstoffatomen, oder eine Mono-, Bi- oder Tricycloalkyl- oder Mono-, Bi- oder Tricycloalkenylgruppe
mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei gerad- oder verzweigtkettige
Alkyl- oder Alkenylgruppen, die jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatome enthalten, z.B. eine Cyclohexyl-
oder eine 6,6-Dimethylbicyclo[3.1.1]hept-2-en-2-yl-Gruppe;
-ι
Y eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe;
Y eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe;
A eine Alkylen-Verknüpfung mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen
und gegebenenfalls einen Methyl- oder Ethylsubstituenten tragend;
2
R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder
R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder
Ethylgruppe; und
Fr ein Wasserstoffatom oder
R2 und R-5 bilden eine Alkylenkette mit 2 oder
3 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls einen Methyl- oder Ethylsubstituenten tragend, derart, daß die Symbole A ,
R und R zusammen mit den Kohlenstoffatomen, durch die
sie verbunden sind, einen Cycloalkylring mit 5, 6, 7 oder 8 Kohlenstoffatomen bilden können, gegebenenfalls
einen oder zwei Methyl- oder Ethylsubstituenten tragend , oder
A und R^ können zusammen mit dem Kohlenstoffatom,
durch das sie verbunden sind, einen Phenylenring bilden, gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom
(z.B. Chlor, Brom, Fluor oder Jod) oder durch eine Trifluormethylgruppe oder durch eine gerad- oder verzweigtkettige
Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
;
A bedeutet eine direkte Bindung oder eine Methylengruppe,
gegebenenfalls einen oder zwei Methyl- oder Ethylsubstituenten tragend;
-ι
X bedeutet eine Ethylen-, trans-Vinylen- oder
X bedeutet eine Ethylen-, trans-Vinylen- oder
Ethinylengruppe;
ρ
Y bedeutet eine Carbonyl- oder Hydroxymethylen-
Y bedeutet eine Carbonyl- oder Hydroxymethylen-
gruppe und entweder
(i) A bedeutet eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylenkette mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Z bedeutet
eine direkte Bindung oder ein Sauerstoff- oder
4 4f
Schwefelatom und R bedeutet eine Gruppe R , welche ein aliphatischer oder alicyclischer Kohlenwasserstoffrest
ist, beispielsweise eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls
substituiert durch eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder eine Mono-, Bi-
oder Tricycloalkyl- oder eine Mono-, Bi- oder Tricycloalkenylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls
substituiert durch eine oder zwei gerad- oder verzweigtkettige Alkyl- oder Älkenylgruppen mit jeweils
bis zu 3 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Cyclohexyl- oder eine β,6-Dimethylbicyclo[3.1.1]hept-2-en-2-yl-Gruppe,
oder R bedeutet eine Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert
durch ein Halogenatom (z.B. Chlor, Brom, Fluor oder Jod) oder durch eine Trif luormethylgruppe oder durch eine
gerad- oder verzweigtkettige Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder
(ii) A und Z bedeuten beide direkte Bindungen
4 4'
und R bedeutet eine Gruppe R , wie vorstehend definiert.
Die Erfindung betrifft ferner die Cyclodextrinclathrate
und, wenn R ein Wasse:
toxischen Salze davon.
toxischen Salze davon.
und, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, die nichtin
der vorstehenden Beschreibung ist, wenn auf die Verbindungen der Formel II Bezug genommen wird, auch auf
diese Cyclodextrinclathrate und die nicht-toxischen Salze davon Bezug genommen, wenn immer der Kontext es erlaubt.
Wie für den Fachmann ersichtlich ist, haben die Verbindungen der Formel II wenigstens vier Chiralitätszentren,
wobei diese vier Chiralitätszentren an den Kohlenstoffatomen in den Stellungen 8, 9, 11 und 12
vorliegen. Zusätzlich zu diesen vier Chiralitätszentren tritt ein weiteres ChiralitätsZentrum auf, wenn Y
ρ
oder Y eine Hydroxymethylengruppe bedeutet, und noch weitere Chiralitätszentren können in den Gruppen A , R1 und R4 und in der Gruppe -CH(R2)A1 CH(R3)A2-auftreten. Die Anwesenheit von Chiralitätszentren führt bekanntlich zur Existenz von Isomerie. Jedoch haben die Verbindungen der Formel II alle eine solche Konfiguration, daß die Wasserstoffatome, welche an das Brückenkopf-Kohlenstoffatom in den Stellungen 8 und 9 geknüpft sind, in bezug aufeinander in der cis-Stellung sind. Demgemäß sind alle Isomeren der Formel II und deren Mischungen, welche solche Wasserstoffatome haben, die mit dem Brückenkopf-Kohlenstoffatom in den Stellungen 8 und 9 verknüpft sind, in der cis-Konfiguration innerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung. Vorzugsweise sind die mit den Stellungen 8 und 9 verknüpften Wasserstoffatome in den gleichen Konfigurationen wie diejenigen in PGI2, nämlich beta bzw. beta. Besonders bevorzugte Verbindungen sind solche, worin die in der 12-Stellung verknüpfte Seitenkette in der cis-Stellung in bezug auf diese Wasserstoff atome, die mit den Brückenkopf-Kohlenstoffatomen in den Stellungen 8 und 9 verknüpft sind, ist, und solche Verbindungen, worin die in 11-Stellung verknüpfte Hydroxygruppe in bezug auf die in der 12-Stellung verknüpfte Seitenkette trans ist.
oder Y eine Hydroxymethylengruppe bedeutet, und noch weitere Chiralitätszentren können in den Gruppen A , R1 und R4 und in der Gruppe -CH(R2)A1 CH(R3)A2-auftreten. Die Anwesenheit von Chiralitätszentren führt bekanntlich zur Existenz von Isomerie. Jedoch haben die Verbindungen der Formel II alle eine solche Konfiguration, daß die Wasserstoffatome, welche an das Brückenkopf-Kohlenstoffatom in den Stellungen 8 und 9 geknüpft sind, in bezug aufeinander in der cis-Stellung sind. Demgemäß sind alle Isomeren der Formel II und deren Mischungen, welche solche Wasserstoffatome haben, die mit dem Brückenkopf-Kohlenstoffatom in den Stellungen 8 und 9 verknüpft sind, in der cis-Konfiguration innerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung. Vorzugsweise sind die mit den Stellungen 8 und 9 verknüpften Wasserstoffatome in den gleichen Konfigurationen wie diejenigen in PGI2, nämlich beta bzw. beta. Besonders bevorzugte Verbindungen sind solche, worin die in der 12-Stellung verknüpfte Seitenkette in der cis-Stellung in bezug auf diese Wasserstoff atome, die mit den Brückenkopf-Kohlenstoffatomen in den Stellungen 8 und 9 verknüpft sind, ist, und solche Verbindungen, worin die in 11-Stellung verknüpfte Hydroxygruppe in bezug auf die in der 12-Stellung verknüpfte Seitenkette trans ist.
Verbindungen der Formel II, welche von besonderer Wichtigkeit sind, sind solche der allgemeinen Formel III
HO ( I ? Y1CH(R2)A1CH(R3)A2COOR1
(III)
X1Y2A5Z1R4
worin A1, A2, A3, R1, R2, R3, R4, X1, Y1, Y2 und Z1 wie
vorstehend definiert sind, sowie ihre Enantiomeren und nicht-toxischen Salze und Cyclodextrinclathrate davon.
Besonders bevorzugte Klassen von Verbindungen der Formel II sind solche, welche ein oder mehrere der folgenden
Merkmale aufweistn:
(i) A bedeutet eine Methylengruppe;
(ii) A bedeutet eine direkte Bindung; (iii) A3 bedeutet eine direkte Bindung;
(iv) R bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cyclohexylgruppe;
(v) R bedeutet ein Wasserstoffatom;
(vi) R^ bedeutet ein Wasserstoffatorn;
(vii) R bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Cyclohexylgruppe;
(viii) X bedeutet eine Ethinylengruppe;
(ix) Y bedeutet eine Hydroxymethylengruppe;
und/oder
wobei die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind.
(χ) Ζ bedeutet eine direkte Bindung;
Individuelle Verbindungen von besonderer Wichtigkeit umfassen die folgenden:
A Methyl-(9S,11R,15S)-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-6,9-methano-5-oxo-16,17,18,19,20-pentanorprost-6,6a-en-13-inoat
und sein (9R,11S,15S)-Diastereoisomeres;
B (+)-Methyl-(9S,11R),[Gemisch aus 15R und 15S]-11,15-dihydroxy-β,9-methano-5-oxo-prost-6,6a-en-13-inoat;
C (+)-Methyl-(9S,11R),[Gemisch aus 5R und 5S],-[Gemisch
aus 15R und 15S]-5,11 ,^-trihydroxy-ö^-methanoprost-6,6a-en-13-inoat;
D Hexyl-(9S,11R,15S)-15-cyclohexyl-i1,15-dihydroxy-6,9-methano-5-oxo-16,17,18,19,20~pentanor-prost-6,6aen-13-inoat
und sein (9R,11S,15S)-Diastereoisomeres;
E Isopropyl-(9S,11R,15S)-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-6,9-methano-5-oxo-16,17,18,19,20-pentanor-prost-6,6a-en-13-inoat
und sein (9R,11S,15S)-Diastereoisomeres;
und
F Cyclohexyl-(9S,11R,15S)-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-6,9-methano-5-oxo-16,17,18,19,20-pentanor-prost-6,6a-en-13-inoat
und sein (9R»11S,15S)-Diastereoisomeres.
Die Buchstaben A bis F sind .den Verbindungen zugeordnet
wegen der leichteren Bezugnahme später in der Beschreibung.
Die Verbindungen der Formel II und die Cyclodextrinclathrate und nicht-toxischen Salze davon besitzen wertvolle
pharmakologische Eigenschaften, beispielsweise Eigenschaften, die typisch sind für die verwandte Serie
von natürlichen Produkten, die als Prostaglandine bekannt sind.
Bei Laboratoriumstests reduzierten die Verbindungen den diastolischen Blutdruck bei Ratten (anästhesiert mit
Pentobarbiton) bei intravenöser Verabreichung in Dosierungen,
wie sie in der folgenden Tabelle I gezeigt sind, welche die erforderliche Dosis in mg/kg Tierkörpergewicht zur Erzeugung eines 25%igen Abfalls im diastolischen
Blutdruck (ED2C) angibt.
Tabelle I
Testverbindung
Testverbindung
a 0,0036
A 0,0052
B 0,0384
C >0,5
D 0,0217
E 0,0172
F 0,0046
Diese Ergebnisse weisen auf die Nützlichkeit bei der Vorbeugung oder Behandlung von Zuständen, wie Hypertension
und Herzustände, wie Angina und Myocardinfarkt, hin.
Weiterhin sind die Verbindungen der Formel II nützlich
bei der Vorbeugung oder Behandlung von Cerebralzuständen,
wie Gehirnanoxie.
Bei Tests wurden Mäuse subkutan mit der Testverbindung
behandelt und 30 Minuten später wurden sie einer hypoxischen Gasmischung (k% O2; 96% N2) unterworfen. Die
Überlebensrate, welche in der folgenden Tabelle II angegeben ist, ist eine Messung der Anzahl der Mäuse, die
für einen statistisch signifikanten Zeitraum nach den Mäusen in der Kontrollgruppe überlebten.
| 18 | 3541 | |
| Tabelle II | ||
| Testverbindung | Dosis, mg/kg Tier- | Überlebens |
| kö rp ergewi cht | rate (%) | |
| A | 1,0 | 90 |
| B | 1,0 | 70 |
| D | 1,0 | 80 |
| E | 1,0 | 80 |
| F | 1,0 | 90 |
| PGI2-methylester | 0,3 | 45 |
Bei weiteren Tests ergaben Verbindungen der Formel II, beispielsweise die Verbindung A, bei oralen Dosen von
0,1 und 0,3 mg/kg Tierkörpergewicht eine bedeutsame Inhibierung der Indomethacin-induzierten Magengeschwürbildung
bei der Ratte.
Diese Ergebnisse sind bedeutsam für die Nützlichkeit bei der Vorbeugung oder Behandlung von Zuständen, wie
gastro-intestinale Blutung, die durch nicht-steroide, anti-inflammatorische Medikamente induziert ist, und
Magengeschwürbildung.
Weitere Tests zeigen an, daß die Verbindungen der Formel II die Blutplättchenaggregation inhibieren. Beispielsweise
ergab die Verbindung A eine 50%ige Inhibierung der Kaninchen-Blutplättchen in vitro bei Konzentrationen
von 0,14, 0,09, 0,08, 0,06 und 0,08 mg/l.
Diese Ergebnisse sind bedeutsam für die Nützlichkeit bei der Behandlung oder Vorbeugung von Thrombosen.
Diese Nützlichkeiten werden verstärkt durch die Tatsache, daß die Verbindungen der Formel II weit stabiler
sind als natürliches PGIp, und so können sie und ihre
pharmazeutischen Zusammensetzungen verhältnismäßig leicht gehandhabt, aufbewahrt und verabreicht werden.
Gemäß einem Merkmal der vorliegenden Erfindung werden
2 die Verbindungen der Formel II, worin Y eine Hydroxymethylengruppe
bedeutet, hergestellt durch saure Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel IV
CH(R2)A1CH(R3)A2COOR1
X1CHA5Z1R4
OR'
(IV)
worin A
A2,
R1, R
vorstehend definiert sind und labile Schutzgruppe darstellt.
Ix 1 1 1 R , X, Y1 und Z1 wie
R5 eine geeignete, säure-
Dieses Verfahren ist besonders anwendbar auf die Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin R einen aliphatischen
oder alicyclischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, X eine trans-Vinyliden- oder Ethinylengruppe
1 2
darstellt, Y eine Carbonylgruppe und Y eine Hydroxymethylengruppe
bedeutet, d.h. die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel V
HO ( ΊΓ / COCH(R2)A1CH(R3)A2COOR6 (y)
X2CHA3Z1R4
OK
3641384
(worin A
R , R3, R und Z wie vorstehend definiert
sind, X für eine trans-Vinylen- oder Ethinylengruppe steht und R eine Gruppe innerhalb der Definition
von R , anders als ein Wasserstoffatom, darstellt) durch saure Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel
VI
COCH(R2)A1CH(R3)A2COOR6
(VI)
X2CHA5Z1R4
OR-7
(worin A1, A2, A3, R2, R3, R4, R5, R6, X2 und Z1 wie
vorstehend definiert sind) innerhalb der Formel TV.
Die Hydrolyse der Verbindungen der Formel XV wird im
allgemeinen unter milden, sauren Bedingungen vorgenommen, beispielsweise durch Behandlung mit einer wäßrigen,
anorganischen Säure, z.B. verdünnter Salzsäure, oder einer katalytisehen Menge von Perchlorsäure,oder
einer wäßrigen, organischen Säure, z.B. wäßrige Essigsäure, beispielsweise 50 bis 80%ige (Vol/Vol) wäßrige
Essigsäure, vorzugsweise in Anwesenheit eines inerten, organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines
niedrigen Alkanols, z.B. Ethanol, oder eines Ethers, z.B. Diethylether oder Tetrahydrofuran, und gegebenenfalls
in Gegenwart eines Kationenaustauschharzes, z.B. Dowex AG50¥-X8 H+-Harz. Die Hydrolyse wird im allgemeinen
bei Temperaturen von 0 bis 1000C durchgeführt; wenn
verdünnte Salzsäure angewandt wird, bei 40 bis 80°C, vorzugsweise 50 bis 600C; wenn eine katalytische Menge
von Perchlorsäure verwendet wird, bei 0 bis 400C, vor-
zugsweise 15 bis 25°C; und wenn wäßrige Essigsäure eingesetzt
wird, bei O bis 800C, vorzugsweise 35 bis 500C.
Geeignete, säure-labile Schutzgruppen, die durch R dargestellt
sind, sind solche, welche durch saure Hydrolyse leicht entfernt werden und die keine Nebenreaktionen
verursachen, z.B. eine 2-Tetrahydropyranylgruppe, unsubstituiert oder substituiert durch wenigstens eine gerad-
oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder eine 2-Tetrahydrofuranylgruppe oder
eine tert.-Butyldiphenylsilylgruppe oder eine Trialkylsilylgruppe
der allgemeinen Formel VII
-SiR7R8R9 (VII)
O Q
(worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeuten und
R' eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt), z.B. eine Trimethylsilyl-,
Triethylsilyl-, Dimethylisopropylsilyl- oder tert.-ButyldimethyIsilylgruppe,oder eine 1-Alkoxyalkylgruppe
der allgemeinen Formel VIII
-CH(CH2R10)OR11 (VIII)
(worin R ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff-
11
atomen bedeutet und R eine gerad- oder verzweigtkettige
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt), z.B. eine 1-Ethoxyethylgruppe.
Vorzugsweise bedeutet R^ eine tert.-Butyldimethylsilyl-
oder Triethylsilylgruppe.
Als alternatives Merkmal der vorliegenden Erfindung wer-
12 3 1
den Verbindungen der Formel IV, worin A , A , A , R , R , R5, R , X1, Y1 und Z1 wie zuvor definiert sind und
R^ eine Gruppe der Formel VII bedeutet, worin R^, R8
und R wie vorstehend definiert sind, zu entsprechenden
Verbindungen der Formel II umgewandelt durch Behandlung mit einem quaternären Ammoniumfluorid, vorzugsweise
Tetrabutylammoniumfluorid, vorzugsweise in Tetrahydrofuran und vorzugsweise bei oder nahe Umgebungstemperatur,
und anschließende Behandlung mit Wasser. Dieses Verfahren ist besonders anwendbar auf die Herstellung von Verbindungen
der Formel II, worin X eine Ethinylengruppe bedeutet und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind. Das Wasser bei diesem Verfahren wird manchmal
zweckmäßig durch das Siliciumdioxidgel-Adsörptionsmittel geliefert, das in einem Chromatographie-Verfahren
verwendet wird, wenn die Reaktionsmischung (gegebenenfalls nach Einengung im Vakuum) der Chromatographie unterworfen
wird, so daß die Hydrolyse und Reinigung in einem Arbeitsgang bewirkt wird.
Verbindungen der Formel II können aus anderen Verbindungen der Formel II hergestellt werden. So werden gemäß
einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung die Verbindungen der Formel V zu Verbindungen der Formel
II umgewandelt, worin A1, A2, A5, R1, R2, R3, R ,
112 1
X , Y , Y und Z wie vorstehend definiert sind, worin
jedoch ein oder mehrere Symbole R , X , Y und Y^ die
folgenden Bedeutungen haben:
(a) R bedeutet ein Wasserstoffatom;
(b) X bedeutet eine trans-Vinylen- oder
Ethylengruppe;
(c) Y bedeutet eine Hydroxymethylengruppe;
(d) Y bedeutet eine Carbonylgruppe;
oder in Salze der Verbindungen der Formel II, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, oder in Cyclodextrinclathrate
der Verbindungen der Formel II durch Anwen-
23 "3541584
dung oder Anpassung von einer oder mehreren Methoden, die zur Herstellung von Säuren aus Estern, zur Herstellung
von Alkoholen aus Ketonen, zur Herstellung von Ketonen aus Alkoholen, zur Reduktion von Kohlenstoff-Kohlenstoff
-Dreifach- oder Zweifachbindungen, zur Herstellung
von Salzen aus Säuren oder zur Herstellung von Cyclodextrinclathraten bekannt sind. Weiterhin können
Ester der Formel II, worin R einen aliphatischen oder
alicyclischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, hergestellt
werden durch Veresterung der entsprechenden Carbonsäuren I
darstellt.
darstellt.
bonsäuren der Formel II, worin R ein Wasserstoffatom
Demnach:(1) Verbindungen der Formel II, worin R ein Wasserstoffatorn bedeutet, können hergestellt werden
durch Hydrolyse der entsprechenden Verbindungen der Formel II, worin R einenaliphatischen oder alicyclischen
Kohlenwasserstoffrest bedeutet, durch Hydrolyse, beispielsweise mit wäßrigem Alkali (z.B. Lithiumhydroxid,
Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid), gefolgt von einer Behandlung mit verdünnter Säure, z. B. Salzsäure,
um das gewünschte Carbonsäureprodukt aus der Lösung des dadurch erzeugten Alkalimetallsalzes zu bilden.
(2) Verbindungen der Formel II, worin X eine Ethylengruppe und/oder eine oder beide Gruppen Y und
Y^ eine Hydroxymethylengruppe bedeuten (im folgenden
als "Verbindungen der Formel Ha" bezeichnet), werden hergestellt durch Reduktion von Verbindungen der Formel
II, worin X eine Vinylengruppe und/oder eine oder bei-
1 2
de Gruppen Y und Y eine Carbonylgruppe bedeuten (im folgenden als "Verbindungen der Formel Hb" bezeichnet). Demnach:
de Gruppen Y und Y eine Carbonylgruppe bedeuten (im folgenden als "Verbindungen der Formel Hb" bezeichnet). Demnach:
(2)(a) Verbindungen der Formel Ha, worin einer
1 2
oder beide Reste Y und Y eine Hydroxymethylengruppe
oder beide Reste Y und Y eine Hydroxymethylengruppe
bedeuten, werden hergestellt durch Reduktion der entsprechenden
Verbindungen der Formel I Ib, worin eines
1 2
oder beide von Y oder Y eine Carbonylgruppe bedeuten, unter Verwendung von Mitteln und Bedingungen, welche das Reduzieren von Carbonylgruppen zu Hydroxymethylengruppen ermöglichen, ohne Beeinträchtigung der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Mehrfachbindungen. Die Reduktion wird vorzugsweise durch ein Metallborhydrid oder ein Metallalkylborhydrid (z.B. Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid oder Lithium-tri-sek.-butylborhydrid), gewöhnlich in einem wäßrigen, alkoholischen oder wäßrigalkoholischen Medium zwischen -40 und +3O0C, vorzugsweise zwischen -5 und +150C, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, beispielsweise einem Alkylimetallhydroxid (z.B. wäßrigem Natriumhydroxid oder wäßrigem Kaliumhydroxid), im Falle der Verwendung eines Metallborhydrids oder, insbesondere wenn Kaliumborhydrid verwendet wird, in wäßrigen oder wäßrig-alkoholischen Bedingungen, gepuffert bei einem pH von pH 7 bis pH 9, z.B. bei pH 8 (z.B.durch Zugabe von wäßriger Citronensäurelösung), oder, wenn ein Metallalkylborhydrid verwendet wird, in einem etherischen Medium (z.B. Tetrahydrofuran) zwischen -78 und O0C durchgeführt.
oder beide von Y oder Y eine Carbonylgruppe bedeuten, unter Verwendung von Mitteln und Bedingungen, welche das Reduzieren von Carbonylgruppen zu Hydroxymethylengruppen ermöglichen, ohne Beeinträchtigung der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Mehrfachbindungen. Die Reduktion wird vorzugsweise durch ein Metallborhydrid oder ein Metallalkylborhydrid (z.B. Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid oder Lithium-tri-sek.-butylborhydrid), gewöhnlich in einem wäßrigen, alkoholischen oder wäßrigalkoholischen Medium zwischen -40 und +3O0C, vorzugsweise zwischen -5 und +150C, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, beispielsweise einem Alkylimetallhydroxid (z.B. wäßrigem Natriumhydroxid oder wäßrigem Kaliumhydroxid), im Falle der Verwendung eines Metallborhydrids oder, insbesondere wenn Kaliumborhydrid verwendet wird, in wäßrigen oder wäßrig-alkoholischen Bedingungen, gepuffert bei einem pH von pH 7 bis pH 9, z.B. bei pH 8 (z.B.durch Zugabe von wäßriger Citronensäurelösung), oder, wenn ein Metallalkylborhydrid verwendet wird, in einem etherischen Medium (z.B. Tetrahydrofuran) zwischen -78 und O0C durchgeführt.
Alternativ wird die Reduktion durch Reaktion .mit AIuminiumisopropoxid
in Anwesenheit von Isopropanol, vorzugsweise als Lösungsmittelmedium, bei erhöhter Temperatur,
vorteilhaft bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
(2)(b) Verbindungen der Formel Ha, worin X eine Ethylengruppe bedeutet und Y und Y jeweils eine
Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe darstellen, werden hergestellt durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen
der Formel Hb, worin X eine Vinylengruppe
25 "3541304
1 2
bedeutet und Y und Y jeweils eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe darstellen, mit Mitteln und unter Bedingungen, welche das Reduzieren von Kohlenstoff-Kohlenstoff -Doppelbindungen ermöglichen, ohne die Carbonylgruppen anzugreifen. Die Reduktion wird vorzugsweise durch Hydrierung in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Rhodium-auf-Kohle, in Gegenwart eines inerten, organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines niedrigen Alkanols, z.B. Ethanol, im allgemeinen bei Umgebungstemperatur und erhöhtem Druck, z.B. bei einem Wasserstoffdruck von 15 kg/cm bewirkt.
bedeutet und Y und Y jeweils eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe darstellen, mit Mitteln und unter Bedingungen, welche das Reduzieren von Kohlenstoff-Kohlenstoff -Doppelbindungen ermöglichen, ohne die Carbonylgruppen anzugreifen. Die Reduktion wird vorzugsweise durch Hydrierung in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Rhodium-auf-Kohle, in Gegenwart eines inerten, organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines niedrigen Alkanols, z.B. Ethanol, im allgemeinen bei Umgebungstemperatur und erhöhtem Druck, z.B. bei einem Wasserstoffdruck von 15 kg/cm bewirkt.
(2)(c) Verbindungen der Formel Ha, worin X eine Ethylengruppe darstellt und Y und Y^ beide Hydroxymethy
lengrupp en darstellen, werden hergestellt durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen der Formel
Hb mit Mitteln und unter Bedingungen, welche das Reduzieren irgendwelcher vorhandenen Carbonylgruppen zu
Hydroxymethylengruppen und irgendwelcher vorhandenen
Vinylengruppen zu Ethylengruppen ermöglichen. Die Reduktion
erfolgt vorzugsweise durch Hydrieren in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Palladium-auf-Kohle,
in Gegenwart eines inerten, organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines niedrigen Alkanols,
z.B. Ethanol, vorzugsweise bei erhöhtem Druck, z.B.bei
einem Wasserstoffdruck von 15 kg/cm .
(3) Verbindungen der Formel II, worin ein oder
1 2
beide Y und Y eine Carbonylgruppe bedeuten, können hergestellt werden durch Oxidation der entsprechenden Verbindungen der Formel II, worin ein oder beide Y und
beide Y und Y eine Carbonylgruppe bedeuten, können hergestellt werden durch Oxidation der entsprechenden Verbindungen der Formel II, worin ein oder beide Y und
Y eine Hydroxymethylengruppe bedeuten, mit Mitteln und
unter Bedingungen, die das Oxidieren von Hydroxymethylengruppen zur Bildung von Carbonylgruppen,ohne daß der
Rest des Moleküls angegriffen wird, ermöglichen. Die Oxidation wird vorzugsweise mittels Pyridiniumchlor-
chromat, vorzugsweise in Dichlormethan, oder mittels
Pyridiniumdichromat, vorzugsweise in Dimethylformamid
oder Dichlormethan, bei oder nahe Raumtemperatur oder mittels einer Lösung, die aus Chromtrioxid, Schwefelsäure
und Wasser hergestellt wurde, vorzugsweise in Anwesenheit von Aceton und bei oder unterhalb Raumtemperatur
durchgeführt.
(4) Unter dem Ausdruck "nicht-toxische Salze" sind Salze gemeint, deren Kationen für den animalischen
Organismus bei Verwendung in therapeutischen Dosen verhältnismäßig unschädlich sind, so daß die günstigen Eigenschaften
der Stammverbindung der Formel II durch Nebenwirkungen, welche diesen Kationen zuzuschreiben
wären, nicht beeinträchtigt werden. Vorzügsweise sind
die Salze wasserlöslich. Geeignete Salze umfassen die Alkalimetallsalze, z.B. Natrium- oder Kaliumsalze, und
Ammoniumsalze sowie pharmazeutisch annehmbare (d.h. nicht-toxische) Aminsalze.
Amine, welche zur Bildung solcher Salze mit Carbonsäuren geeignet sind, sind bekannt und umfassen beispielsweise
Amine, die sich theoretisch durch Austausch eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ammoniaks durch Gruppen
ableiten, welche gleich oder verschieden sein können, wenn mehr als ein Wasserstoffatom ersetzt wird,
ausgewählt aus Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkylgruppen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen,
Cycloalkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenylgruppen, Phenylalkylgruppen mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen
und Phenylalkylgruppen mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen, worin die Alkylteile durch Hydroxygruppen substituiert
sind. Die Phenylgruppen und Phenylteile solcher Phenylalkylgruppen können unsubstituiert oder substituiert
sein durch ein oder zwei Alkylgruppen mit 1
Ms 6 Kohlenstoffatomen. Geeignete Amine umfassen auch solche, die theoretisch durch Austausch von zwei Wasserstoffatomen
des Ammoniaks durch eine Kohlenwasserstoffkette stammen, welche durch Stickstoff-, Sauerstoff-
oder Schwefelatome unterbrochen sein kann, unter Bildung zusammen mit dem Stickstoffatom des Ammoniaks, an
das ihre Endgruppen geknüpft sind, eines 5- oder 6-gliedrigen, stickstoffhaltigen, heterocyclischen Rings,
der unsubstituiert oder substituiert sein kann durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Beispiele geeigneter Aminkationen umfassen Mono-, Di- und Trimethy!ammonium, Mono-, Di- und Triethylammonium,
Mono-, Di- und Tripropylammonium, Mono-, Di- und Triisopropylammonium, Ethyldimethylammonium, Mono-,
Bis- und Tris-(2-hydroxyethyl)-ammonium, Ethyl-bis-(2-hydroxyethy1)-ammonium,
Butylmono-(2-hydroxyethyl)-ammonium,
Tris-(hydroxymethyl)-methylammonium, Cyclohexylamine
nium, Benzylammonium, Benzyldimethy!ammonium,
Dibenzy!ammonium, Phenyl-2-hydroxyethylammonium, Piperidinium,
Morpholinium, Pyrrolidinium, Piperazinium, 1-Methylpiperidinium,
4-Ethylmorpholinium, 1-Isopropylpyrrolidinium,
1,4-Dimethylpiperazinium, 1-Butylpiperidinium,
2-Methylpiperidinium und 1-Ethyl-2-methylpiperidinium.
Die nicht-toxischen Salze können aus den Stammverbindungen der Formel II durch bekannte Methoden hergestellt
werden, beispielsweise durch Reaktion der Verbindungen der Formel II (worin R ein Wasserstoffatom bedeutet)
und der geeigneten Base, z.B. einem Alkalimetallhydroxid oder -carbonat, Ammoniak oder einem Amin, in
einem geeigneten Lösungsmittel, das vorzugsweise Wasser im Falle der Herstellung von Alkalimetallsalzen und
Wasser oder Isopropanol im Falle von Aminsalzen ist.
Die Salze können durch Lyophilisierung der Lösung oder, wenn sie in dem Reaktionmedium hinreichend unlöslich
sind, durch Filtrieren, erforderlichenfalls nach Entfernung eines Teils des Lösungsmittels, isoliert werden.
Die Salze der Verbindungen der Formel II, worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, sind sowohl als solche
pharmazeutisch nützliche Verbindungen als auch zum Zwecke der Reinigung der Stammsäuren der Formel II,
beispielsweise durch Ausnutzung der Löslichkeitsdifferenzen zwischen den Salzen und den Stammsäuren in Wasser
und in organischen Lösungsmitteln durch Techniken, die in der Fachwelt gut bekannt sind, nützlich.Die Staimnsäuren
der Formel II können durch bekannte Methoden aus ihren Salzen regeneriert werden, beispielsweise durch Behandlung
mit einer Mineralsäure, z.B. verdünnter Salzsäure.
(5) Cyclodextrinelathrate der Prostaglandin-Analogen
der Formel II können hergestellt werden durch Auflösen des Cyclodextrins in Wasser oder einem organischen
Lösungsmittel, das mit Wasser mischbar ist, in Anwesenheit von Triethylamin und Zugeben zu der Lösung
des Prostaglandin-Analogen in einem mit Wasser mischbaren,
organischen Lösungsmittel. Das Gemisch wird dann erhitzt und das gewünschte Cyclodextrinclathrat-Produkt
durch Einengen des Gemisches unter vermindertem Druck oder durch Abkühlen und Abtrennen des Produkts durch
Filtrieren oder Dekantieren isoliert. Das Verhältnis von organischem Lösungsmittel zu Wasser kann je nach
den Löslichkeiten der Ausgangsmaterialien und der Produkte variieren. Vorzugsweise wird es nicht erlaubt,
die Temperatur während der Herstellung der Cyclodextrinclathrate über 700C überschreiten zu lassen, α-, ß-
oder γ-Cyclodextrine oder Mischungen davon können
der Herstellung der Cyclodextrinclathrate verwendet werden. Die Überführung in ihre Cyclodextrinclathrate dient
der Erhöhung der Stabilität der Prostaglandin-Analogen.
(6) Verbindungen der Formel II, worin R einen aliphatischen oder alicyclischen Kohlenwasserstoffrest
bedeutet, können hergestellt werden durch Reaktion der entsprechenden Carbonsäure der Formel II, worin R ein
Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Alkohol der Formel
IX
R6OH (IX)
(worin R wie vorstehend definiert ist), wobei ein
Überschuß desselben als Lösungsmittelmedium verwendet werden kann, in Anwesenheit einer anorganischen Säure,
z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 50 und 16O°C und vorteilhaft
bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisehes, oder wenn R durch die Formel -CHR12R15 dargestellt sein
1 ? 1 ^5
kann [worin die Symbole R und R D identisch oder verschieden
sind und jeweils eine Alkylgruppe (die Gesamt-
12 zahl der Kohlenstoffatome in den beiden Gruppen R und R ist vorzugsweise höchstens 11) oder, vorzugsweise,
ein Wasserstoffatom bedeuten], mit einem Diazoalkan der
allgemeinen Formel X
R12R13C=N2 (X)
(worin R und R D wie vorstehend definiert sind) in einem
inerten, organischen Lösungsmittelmedium, vorzugsweise einem Dialkylether (z.B. Diethylether), vorzugsweise
bei Umgebungstemperatur. Alternativ kann ein Silbersalz einer solchen Carbonsäure der Formel II mit einem
Alkylhalogenid der allgemeinen Formel XI
R6Z2 (XI)
(worin Z ein Halogenatom bedeutet und R wie vorstehend
definiert ist) gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten, organischen Lösungsmittels, wie eines aromatischen
Kohlenwasserstoffs (z.B. Benzol), bei erhöhter Temperatur und vorteilhafterweise bei der Rückflußtemperatur
des Reaktionsgemisches umgesetzt werden, oder ein Natriumsalz dieser Carbonsäure der Formel II kann
mit einem solchen Alkylhalogenid in einem polaren Lösungsmittel, wie Hexamethylphosphotriamid, vorzugsweise
bei Zimmertemperatur umgesetzt werden.
Unter dem Ausdruck "bekannte Methoden", wie er hier verwendet wird, sind Methoden gemeint, die bisher verwendet
oder in der Literatur beschrieben wurden.
Wie für den Fachmann leicht ersichtlich, können die Verbindungen
der Formel II einschließlich ihrer Isomeren, die wegen der vorerwähnten ChiralitätsZentren auftreten,
durch Anwendung oder Anpassung bekannter Methoden getrennt werden. Beispielsweise können die diastereoisomeren
Formen unter Anwendung der selektiven Adsorption aus der Lösung oder aus der Dampfphase auf geeigneten
Adsorbentien durch Chromatographie getrennt werden, und enantiomere Formen von Verbindungen der Formel II, worin
R ein Wasserstoffatom bedeutet, können durch Bildung von Salzen mit einer optisch aktiven Base und nachfolgende
Abtrennung des erhaltenen Paars der Diastereoisomeren durch beispielsweise fraktionierte Kristallisation
aus einem geeigneten Lösungsmittelsystem und anschließende getrennte Regenerierung der enantiomeren
Säuren getrennt werden.
Verbindungen der Formel IV können durch Anwendung oder Anpassung bekannter Methoden hergestellt werden, beispielsweise
Methoden, die in der Beschreibung in den
folgenden Bezugsbeispielen zur Herstellung der Verbindungen
der Formel VI erläutert sind.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, und die Bezugsbeispiele
erläutern die Herstellung der Zwischenverbindungen der Formel VI.
Die gemäß den Beispielen und Bezugsbeispielen hergestellten
Verbindungen enthalten verschiedene Chiralitätszentren und die Produkte sind Gemische aller möglichen
Diastereoisomeren, falls nicht anders angegeben, und
jede einzelne ist von einer gleichen Menge ihres Enantiomeren begleitet. Jedoch sind die zwei Wasserstoff
a tome, die mit den Brückenkopf-Kohlenstoffatomen
in den Bicyclooctan-Ringen verknüpft sind, immer eis in bezug aufeinander. Gemäß der üblicherweise angewandten
Regel und den Strukturen in den angegebenen Formeln werden diese Wasserstoffatome, die mit den Brückenkopf
-Kohlenstoff atome η verknüpft sind, als in der ß-Konfiguration
stehend betrachtet, und die Seitenkette, die in der 12-Stellung verknüpft ist, ist eis in bezug auf
diese Wasserstoffatome, wenn diese Seitenkette als in
der ß-Konfiguration angesehen wird. Die Bezeichnung (+) zeigt an, daß solche Verbindungen von gleichen Mengen
ihrer Enantiomeren begleitet sind.
Beispiel 1
Verbindung A
Ein Gemisch (1:1 Gew./Gew.) von 2ß-( 3-Cyclohexyl^ atert.
-butyldimethylsilyloxyprop-1 -inyl) -3<x-tert. -butyldimethylsilyloxy-7-(4-methoxycarbonyl-1-0
xobutyl)-bicyclo[3.3.0]oct-6-en und 2a-(3-Cyclohexyl-3a-tert.-butyldimethylsilyloxyprop-1
-inyl)-3ß-tert.-buty!dimethyl-
silyloxy-7-(4-methoxycarbonyl-i-oxobutyl)-bicyclo-[3.3.0]oct-6-en,
d.h. Methyl-(9S,11R,15S)-11,15-bis-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-15-cyclohexyl-6,9-methano-5-oxo-16,17,18,19,20-pentanorprost-6,6a-en-13-ino.at
und sein (9R,11S,15S)-Diastereoisomeres, (6,0 mg; hergestellt
gemäß Bezugsbeispiel 1) wurde in 0,1 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit einer Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid
in Tetrahydrofuran (1,0M; 0,05 ml) bei
2O0C unter einer Argonatmosphäre behandelt. Die Lösung
wurde 4 h gerührt, dann mit 5 ml gesättigter, wäßriger Ammoniumchloridlösung und nachfolgend mit 5 ml Ethylacetat
behandelt. Die organische Schicht wurde entfernt und die wäßrige Schicht mit 2 χ 5 ml Ethylacetat
extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit 5 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt 4,2 mg eines Öls,
das dann der Mitteldruckchromatographie an einer kurzen Säule von Siliciumdioxidgel unter Elution mit Ethylacetat
unterworfen wurde. Man erhielt ein Gemisch (1:1 Gew./ Gew.) von 2ß-(3-Cyclohexyl)-3a-hydroxy-prop-1-inyl)-3ct-hydroxy-7-(4-methoxycarbonyl-1
-oxo butyl) -bicyclo-[3.3.0]oct-6-en und 2a-(3-Cyclohexyl-3a-hydroxy-prop-1-inyl)-3ß-hydroxy-7-(4-methoxycarbonyl-1-oxobutyl)-bicyclo
[3.3.0]oct-6-en, d.h. Methyl-(9S,11R,15S)-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-6,9-methano-5-oxo-16,17,18,
19,20-pentanorprost-6,6a-en-13-inoat und sein Diasteroisomeres
(4,0 mg).
NMR (in Deuterochloroform): Singulett bei 3,66 ppm,
Multipletts bei 0,8-2,1, 2,2-2,5, 2,5-2,8, 3,2-3,4, 3,95-4,2, 6,45-6,62 ppm.
Beispiel 2
Verbindung B
(+)-2ß-[(Gemisch von 3a- und 3ß)-tert.-Butyldimethylsilyloxyoct-1-inyl]-3a-tert.-butyldimethylsilyloxy-7-(4-methoxycarbonyl-1-oxobutyl)-bicycle[3-3.0
]oct-6-en, d.h. (+)-Methyl-(9S,11R),[Gemisch aus 15R und 15S]-11,15-bis-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-6,9-methano-5-oxoprost-6,6a-en-13-inoat,
(27 mg, hergestellt gemäß Bezugsbeispiel 2) wurde mit einer Lösung von Eisessig,
Wasserutid Tetrahydrofuran (2 ml, 13:7:2 Vol/Vol) behandelt
und das Gemisch 16 h bei 200C und dann 2 h bei
450C gerührt. Das Gemisch wurde dann unter vermindertem
Druck zu einem rohen öl (19 mg) eingeengt, das der Mitteldruck-Chromatographie
an einer kurzen Säule aus Siliciumdioxidgel unter Elution mit einem Gemisch von Ethylacetat
und Hexan (1:1 Vol./Vol.) unterzogen wurde. Man erhielt (+)~2ß-[(Gemisch von 3a- und 3ß)-Hydroxyoct-1-inyl]-3ahydroxy-7-(4-methoxycarbonyl-1-oxobutyl)-bicyclo[3.3.O]-oct-6-en,
d.h. (+)-Methyl-(9S,11R),[Gemisch aus 15R und 15S]-11,15-dihydroxy-6,9-methano-5-oxo-prost-6,6a-en-13-inoat,
(7,1 mg).
NMR (in Deuterochloroform): Singulett bei 3,7 ppm,
Multipletts bei 0,8-1,0, 1,1-1,6, 1,6-1,8, 1,8-2,1, 2,1-2,9, 3,2-3,4, 3,95-4,15, 4,3-4,45,
6,55-6,65 ppm.
Eine gerührte Lösung von (+)-2ß-[(Gemisch von 3a- und
3ß)-Hydroxyoct-1-inyl]-3a-hydroxy-7-(4-methoxycarbonyl-1-oxobutyl)'-bicyclo[3.3.0]oct-6-en,
d.h. (+)-Methyl-(9S,11R),[Gemisch von 15R und 15S]-11,15-dihydroxy-6,9-
(4,3 mg; herge-
stellt gemäß Beispiel 2) in 0,3 ml Tetrahydrofuran bei -780C unter Argon wurde mit einer Lösung von Lithium-
tri-sek.-butylborhydrid in Tetrahydrofuran (1,0 M; 0,034 ml) behandelt. Nach 90 min bei -780C wurde
das Reaktionsgemisch mit 0,03 ml Methanol und dann mit 0,03 ml 3Obigem Wasserstoffperoxid behandelt. Das
Gemisch wurde anschließend mit 5 ml Ethylacetat und 5 ml gesättigter, wäßriger Ammoniumchloridlösung behandelt.
Die organische Schicht wurde entfernt und die wäßrige Schicht mit 2 χ 5 ml Ethylacetat extrahiert.
Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit 5 ml Wasser und dann mit 5 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Man
erhielt 4 rag eines rohen Öls, das dann der Mitteldruck-Chromatographie
auf einer kurzen Säule aus Siliciumdioxidgel unter Elution mit Ethylacetat unterworfen wurde. Man erhielt
(+)-2ß-[(Gemisch von 3a- und 3ß)-Hydroxyoct-1~inyl]~3ahydroxy-7-[(Gemisch
von 1a- und 1ß)-hydroxy-4-methoxycarbonylbutyl)-bicyclo[3.3.0]oct-6-en,
d.h. (+)-Methyl-(9S,11R),[Gemisch
von 5R und 5S],[Gemisch von 15R und 15S]-5,11,15-trihydroxy-6,9-methanoprost-6,6a-en-13-inoat,
(2,6 mg).
NMR (in Deut er ο chloroform): Singulett bei 3,68 ppm, Multipletts
bti 0,8-1,0, 1,0-2,7, 2,4-2,55, 3,0-3,2, 3,8-4,1,
4,1-4,3, 4,3-4,5, 5,5-5,55 ppm.
B eispiel 4
Ein Gemisch (1:1 Gew./Gew.) von 2ß-(3-Cyclohexyl-3atert.-butyldimethylsilyloxyprop-1-inyl)-3a-tert.-butyldimethylsilyloxy-7-(4-hexyloxycarbonyl-1-oxobutyl)-bicyclo[3.3.0]oct-6-en
und 2a-(3-Cyclohexyl-3a-tert.-bu-
tyldimethylsilyloxyprop-1-inyl)-3ß-tert.-butyldimethylsilyloxy-7-(4-hexyloxycarbonyl-i-oxobutyl)-bicyclo-[3.3.0]oct-6-en,
d.h. Hexyl-(9S,11R,15S)-11,15-Ms-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-15-cyclohexyl-6,9-methano-5-OXO-16,17,18,19»
20-pentanorprost-6,6a-en-13-inoat und sein (9R,11S,15S)-Diastereoisomeres, (8,3 mg; hergestellt
gemäß Bezugsbeispiel 3) wurde in 0,3 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit einer Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid
in Tetrahydrofuran (1,OM, 0,06 ml) behandelt und 1,4 h bei 200C unter einer Argonatmosphäre
gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand dann der Mitteldruck-Chromatographie
auf einer kurzen Säule von SiIiciumdioxidgel
unter Elution mit einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan (1:1 Vol/Vol) und dann mit Ethylacetat unterworfen
und ergab ein Gemisch (1:1 Gew./Gew.) von 2ß-(3-Cyclohexyl-3a-hydroxyprop-1
-inyl) -3ct-hydroxy-7-(4-hexyloxycarbonyl-1-oxobutyl)-bicyclo[3.3·0]oct-6-en
und 2a-(3-Cyclohexyl-3<x-hydroxyprop-1-inyl)-3ß-hydroxy-7-(4-hexyloxycarbonyl-i-oxobutyl)-bicyclo[3.3.0]oct-6-en,
d.h. Hexyl-(9S,11R,15S)-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-6,9-methano-5-oxo-16,17,18,19,20-pentanorprost-6,6a-en-13-inoat
und sein (9R,11S,15S)-Diastereoisomeres), (2,4mg).
Ein Gemisch (1:1 Gew./Gew.) von 2ß-(3-Cyclohexyl-3atert.
-butyldimethylsilyloxyprop-1 -inyl) -3<x-tert. -butyldimethylsilyloxy-7-(4-isopropoxycarbonyl-1-oxobutyl)-bicyclo
[3.3.0]oct-6-en und 2a-(3-Cyclohexy1-3a-tert.-butyldimethylsilyloxyprop-1
-inyl)-3ß-tert.-butyldimethylsilyloxy-7-(4-isopropoxycarbonyl-1-οχ
obutyl)-bicyclo-
[3.3.0]oct-6-en, d.h. Isopropyl-(9S,11R,15S)-11,15-bis-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-15-cyclohexyl-6,9-metha-I1O-5-OXO-16,17,18,19,20-pentanorprost-6,
6a-en-13-inoat und sein (9R,11S,15S)-Diastereoisomeres, (10,5 mg; hergestellt
gemäß Bezugsbeispiel 3) wurde in 0,35 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit einer Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid
in Tetrahydrofuran (1,0 M, 0,13 ml) behandelt und 4 h bei 2O0C unter einer Argonatmosphäre
gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand dann
der Mitteldruck-Chromatographie auf einer kurzen Säule von Siliciumdioxidgel unter Elution mit einem Gemisch von
Ethylacetat und Hexan (1:1 Vol/Vol) und dann mit Ethylacetat
unterworfen und lieferte ein Gemisch (1:1 Gew./ Gew.) von 2ß-(3-Cyclohexyl-3a-hydroxyprop-1-inyl)-3ahydroxy-7-(4-isopropoxycarbonyl-1-oxobutyl)-bicyclo-[3«3.0]oct-6-en
und 2a-(3-Cyclohexyl-3a-hydroxyprop-1-iny1)-3ß-hydroxy-7-(4-i
sopropoxycarbonyl-1-oxobutyl)-bicyclo[3.3.0]oct-6-en,
d.h. Isopropyl-(9S,11R, 15S)-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-6,9-methano-5-oxo-16,17,18,19,20-pentanorprost-6,6a-en-13-inoat
und sein (9R,11S,15S)-Diastereoisomeres, (3,5 mg).
Ein Gemisch (1:1 Gew./Gew.) von 2ß-(3-Cyclohexyl-3atert.-butyldimethylsilyloxyprop-1-inyl)-3cc-tert.
V-butyldimethylsilyloxy-7-(4-cyclohexyloxycarbonyl-i-oxobutyl)-bicyclo[3.3.0]oct-6-en
und 2a-(3-Cyclohexyl-3a-tert.-butyldimethylsilyloxyprop-1-inyl)-3ß-tert.-butyldimethylsilyloxy-7-(4-cyclohexyloxycarbonyl-1-oxo-butyl)-bicyclo[3.3.0]oct-6-en,
d.h. Cyclohexyl-(9S,11R,15S)-11,15-bis-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-15-cyclohexyl-6,9-methano-5-oxo-16,17,18,19,20-pentanorprost-6,6a-en-
13-inoat und sein (9R,11S,15S)-Diastereoisomeres)
(7,4 mg; hergestellt gemäß Bezugsbeispiel 3) wurde in 0,3 ml Tetrahydrofuran gelöst, die gerührte Lösung
mit einer Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (1,0 M, 0,086 ml) behandelt und 4 h
bei 200C unter einer Argonatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch
wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand dann der Mitteldruck-Chromatographie
auf einer kurzen Säule aus Siliciumdioxidgel · unter Elution mit einem Gemisch von Ethylacetat und
Hexan (1:1 Vol/Vol) und dann mit Ethylacetat unterworfen
und lieferte ein Gemisch (1:1 Gew./Gew.) von 2ß-(3-Cyclohexyl-3 a-hydroxyprop-1-inyl)-3 a-hydroxy-7-(4-cyclohexyloxycarbonyl-1-oxobutyl)-bicyclo[3.3.O]-oct-6-en
und 2a-(3-Cyclohexy1-3a-hydroxyprop-1-inyl)-3ß-hydroxy-7-(4-cyclohexyloxycarbonyl-1-oxobutyl)-bicyclo[3.3.0]oct-6-en,
d.h. Cyclohexyl-(9S,11R,15S)-15-cyclohexyl-i1,15-dihydroxy-6,9-methano-5-oxo-16,17,
18,19,20-pentanorprost-6,6a-en-13-inoat und sein
(9R,11S,15S)-Diastereoisomeres), (1,2 mg).
Eine gerührte Lösung eines Gemisches (1:1 Gew./Gew.) von 3oc-tert.-Butyldimethylsilyloxy-2ß-(3a-tert.-butyldimethylsilyloxy-3-cyclohexylprop-1-inyl)-bicyclo-[3.3.0]octan~6-on
und 3ß-tert.-Butyldimethylsilyloxy-2a-(3a-tert.-butyldimethylsilyloxy-S-cyclohexylprop-1-inyl)-bicyclo[3·3.0]octan-6-on
(36 mg) in 1,0 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei -780C unter einer Argonatmosphäre
wurde mit einer Lösung von Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid in Tetrahydrofuran (1,0 M, 0,06 ml)
tropfenweise während 2 min behandelt. Die Lösung wurde 20 min bei -780C gerührt und dann tropfenweise mit einer
Lösung von 28,5 mg 4-Methoxycarbonylbutanal in
0,3 ml Tetrahydrofuran behandelt. Das Gemisch wurde weitere 90 min bei -780C gerührt und dann mit einer
Lösung von 0,01 ml Eisessig in 0,5 ml Diethylether behandelt, worauf sich das Gemisch auf Raumtemperatur
erwärmen konnte. Es wurde dann mit 2 ml gesättigter, wäßriger Ammoniumchloridlösung behandelt und mit
2 χ 10 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit gesättigter, wäßriger
Natriumchloridlosung gewas.chen, über Natriumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck zu einem rohen Öl (46,6 mg) eingeengt.
Dieses Öl wurde dann in 0,2 ml Dimethylformamid gelöst und mit 18 mg Imidazol und dann mit 20 mg Chlortriethylsilan
behandelt. Das Gemisch wurde 18 h bei 20°C stehengelassen und dann mit 10 ml Hexan und anschließend
mit 10 ml Wasser behandelt. Die organische Schicht wurde entfernt und die wäßrige Schicht mit 2 χ 5 ml Hexan
extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit 5 ml Wasser und dann mit gesättigter, wäßriger
Natriumchloridlosung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem rohen öl
(54,9 mg) eingeengt.
Dieses Öl wurde in einem Gemisch von 1,0 ml Methanol und 0,9 ml Tetrahydrofuran unter Argon gelöst. Die
gerührte Lösung wurde auf -300C gekühlt und mit Natriumborhydrid
(8 mg) in einer Portion behandelt. Nach 20 min konnte sich die Lösung während 40 min auf -100C
erwärmen. Die Lösung wurde dann mit 10 ml gesättigter, wäßriger Ammoniumchloridlösung behandelt und mit 4 χ
5 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten
wurden vereinigt, mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlosung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck zu einem viskosen Öl (53,1 mg) eingeengt.
Dieses Öl wurde in 1,0 ml Benzol gelöst und mit 9,3 mg Triethylamin und nachfolgend mit 10,5 mg Methansulfonylchlorid
bei 200C behandelt. Die Lösung wurde weitere
2 h bei 200C gerührt und dann mit gesättigter, wäßriger
Ammoniumchloridlösung behandelt und mit 3 x 4 ml Ethylacetat
extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Öl (61,8 mg) eingeengt.
Ein Teil (53 mg) dieses Öls wurde in 2 ml Aceton gelöst und die gerührte Lösung bei -3O0C mit einer Lösung von
Jones' Reagens (0,1 ml; "Reagents for Organic Synthesis", Fieser & Fieser, Seiten 142-143) behandelt. Nach 30 min
bei -300C wurde die Lösung auf -1O0C erwärmt. Nach weiteren
3 h bei -100C wurde die Lösung mit 0,5 ml Propan-2-ol
und anschließend nach 5 min bei -100C mit 10 ml Hexan, 10 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung
und 1 ml gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung
behandelt. Die organische Schicht wurde entfernt und
die wäßrige Schicht mit 2 χ 5 ml Hexan extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit 5 ml gesättigter,
wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck
zu einem rohen öl (40 mg) eingeengt, welches dann der
Mitteldruck-Chromatographie an einer kurzen Säule von Siliciumdioxidgel unter Elution mit einem Gemisch von
Ethylacetat und Hexan (1:6 Vol/Vol) unterworfen wurde.
Man erhielt ein Gemisch (1:1 Gew./Gew.) von 3«-tert.-; Butyldimethylsilyloxy-2ß-(3a-tert.-butyldimethylsilyloxy-3-cyclohexylprop-i-inyl)-6a-methansulfonyloxy-7-(4-methoxycarbonyl-1-oxobutyl)-bicyclo[3-3.0]octan
und 3ß-tert.-Butyldimethylsilyloxy-2a-(3cc-tert.-butyldimethylsilyloxy-3-cyclohexylprop-1-inyl)-6ß-methan-
sulfonyloxy-7- (4-methoxycarbonyl-i -oxo butyl) -bicyclo-[3.3.Ojoctan
(7,5 mg); [Massenspektrum m/e 643 (M+ tert-Butyl)].
Eine gerührte Lösung dieses Materials in 0,8 ml Benzol wurde mit 10 mg 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
bei 200C unter Argon behandelt. Nach 20stündigem Rühren
bei 200C wurde das Gemisch mit 10 ml Wasser und
10 ml Ethylacetat behandelt. Die organische Schicht wurde entfernt und die wäßrige Schicht mit 3 x 5 ml
Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit 10 ml gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung
und dann mit 10 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingeendet. Man erhielt ein Gemisch (1:1 Gew./Gew.) von 2ß-(3-Cyclohexyl-3oc-tert.
-butyldimethylsilyloxyprop-1 -inyl) -3 atert.-butyldimethylsilyloxy-7-(4-methoxycarbonyl-1-oxobutyl)-bicyclo[3.3.0]oct-6-en
und 2a-(3-Cyclohexy 1-3 oc-tert. -butyldimethylsilyloxyprop-1 -inyl) -3ßtert.-butyldimethylsilyloxy-7-(4-methoxycarbonyl-1-oxo-
butyl)-bicyclo[3.3-0]oct-6-en, d.h. Methyl-(9S, 11R, 15S)-11,15-bis-(tert.
-but.yldimethylsilyloxy) -15-cyclohexyl-6,9-methano-5-oxo-16,17,18,19,20-pentanorpro
st-6,6a-en-13-inoat und sein (9R,11S,15S)-Diastereoisomeres, (6,0 mg)
in Form eines Öls.
Man arbeitete auf ähnliche Weise wie in Bezugsbeispiel 1, verwendete jedoch die geeignete Menge an (+)-3atert.-Butyldimethylsilyloxy-2ß-[(Gemisch
von 3a- und 3ß)-tert.-butyldimethylsilyloxyoct-1-inyl]-bicyclo-[3.3.0]octan-6-on
als Ausgangsmaterial. Man erhielt
(+)-2ß-[(.Gemisch von 3 α- und 3ß)-tert.-Butyldimethylsilyloxyoct-1-inyl]-3a-tert.-butyldimethylsilyloxy-7-(4-methoxycarbonyl-1-oxobutyl)-bicyclo[3.3.0]oct-6-en,
d.h. (+)-Methyl-(9S,11R),[Gemisch von 15R- und 15S]-11,15-bis-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-6,9-methano-5-oxo-prost-6,6a-en-13-inoat.
Massenspektrum m/e 547,3 (M - tert.-Butyl) NMR (in Deuterochloroform): Singulett bei 3,6 ppm.Multipletts
bet'-0,1-0,1, 0,6-1,0, 1,0-1,6, 1,7-2,0, 2,0-2,4,
2,4-2,8, 3,1-3,3, 3,9-4,1, 4,1-4,3, 6,45-6,55 ppm.
Ein Gemisch (1:1 Gew./Gew.) von 2ß-(3-Cyclohexyl~3cctert.-butyldimethylsilyloxyprop-1-inyl)-3α-tert
«-butyldimethylsilyloxy^-(4-methoxycarbonyl-i
-oxobutyl)-bicyclo [3.3.O]oct-6-en und 2a-(3-Cyclohexyl-3cc-tert.-butyldimethylsilyloxyprop-1-inyl)-3ß-tert.-butyldimethylsilyloxy-7-(4-methoxycarbonyl-1-oxobutyl)-bicyclo
[3.3.O]oct-6-en, d.h. Methyl-(9S,11R,15S)-11,15-bis-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-15-cyclohexyl-6,9-methano-5-oxo-16,17,18,19,20-pentanorprost-6,6a-en-13-inoat
und sein (9R,11S,15S)-Diastereoisomeres, (20 mg; hergestellt
gemäß Bezugsbeispiel 1) wurde in 0,28 ml Hexanol gelöst, mit 12 mg Tetrakis-(hexyloxy)-titanium(IV)
behandelt und 16 h bei 750C unter Argon gerührt. Das
Gemisch wurde dann mit 10 ml Hexan und 5 ml verdünnter Salzsäure C1,0N) behandelt.Die organische Schicht wurde mit 5 ml
wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit 10 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem rohen ül (17 mg) eingeengt. Dieses
Öl wurde der Mitteldruck-Chromatographie auf einer kurzen Säule (30 cm χ 1 cm) aus Siliciumdioxidgel un-
ter Elution mit 30 ml Hexan und dann mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan (1:19 Vol/Vol; 30 ml) und
schließlich mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan (1:9 Vol/Vol; 60 ml) unterzogen und ergab ein Gemisch
(1:1 Gew./Gew.) von 2ß-(3-Cyclohexyl-3a-tert.-butyldimethylsilyloxyprop-1-inyl)-3a-tert.-butyldimethylsilyloxy-7-(4-hexyloxycarbonyl-i-oxobutyl)-bicyclo[3.3.O]-oct-6-en
und 2α-(3-Cyclohexyl^a-tert.-butyldimethylsilyloxyprop-1
-inyl) ^ß-tert.-butyldimethylsilyloxy^-
(4-hexyloxycarbonyl-1-oxobutyl)-bicyclo[3.3.0]oct-6-en,
d.h. Hexyl-(9S,11R,15S)-11,15-bis-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-15-cyclohexyl-6,9-methano-5-oxo-16,17,18,19,
20-pentanorprost-6,6a-en-13-inoat und sein (9R,11S,
15S)-Diastereoisomeres, (8,3 mg).
NMR (in Deuterochloroform): Singuletts bei 0,001, 0,002,
0,004, 0,007 ppm, Multipletts bei 0,7-2,0, 2,0-2,4,
2,4-2,8, 3,1-3,3, 3,9-4,1, 6,54 ppm.
Arbeitete man auf ähnliche Weise, ersetzte jedoch das Hexanol, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, durch
geeignete Mengen an Isopropanol bzw. Cyclohexanol, erhielt man: ein Gemisch (1:1 Gew./Gew.) von 2ß-(3-Cyclohexyl-3
cc-tert. -butyldimethylsilyloxyprop-1 -inyl) -3 cctert.-butyldimethylsilyloxy-7-(4-isopropoxycarbonyl-1-oxobutyl)-bicyclo[3.3.0]oct-6-en
und 2 cc-(3-Cyclohexyl 3 ct-tert. -butyldimethylsilyloxyprop-1 -inyl) -3ß-tert. butyldimethylsilyloxy-7-(4-isopropoxycarbonyl-1-oxobutyl)
-bicyclo [3.3.0 ]oct-6-en, d.h. Isopropyl-(9S,11R,
15s)-11,15-bis-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-15-cyclohexyl-6,9-methano-5-oxo-16,17,18,19,20-pentanorprost-6,6a-en-13-inoat
und sein (9R,11S,15S)-Diastereoisomeres JNMR (in Deuterochloroform): vier Singuletts bei 0,0-0,^,
Multipletts bei 0,7-2,0, 2,0-2,4, 2,4-2,0, 3,1-3,3, 3,9-4,1, 4,86-5,04, 6,5-6,6 ppmj
und
und
ein Gemisch (1:1 Gew./Gew.) von 2ß-(3-Cyclohexyl^α-tert.-butyldimethylsilyloxyprop-1-inyl)-3a-tert.-butyldimethylsilyloxy-7-(4-cyclohexyloxycarbonyl-i-oxobutyl)-bicyclo[3.3»0]oct-6-en
und 2a-(3-Cyclohexyl-3octert.-butyldimethylsilyloxyprop-1-inyl)-3ß-tert.-butyldimethylsilyloxy-7-(4-cyclohexyloxycarbonyl-i-oxobutyl)-bicyclo[3.3.0]oct-6-en,
d.h. Cyclohexyl-(9S,11R, 15S)-11,15-bis-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-15-cyclohexyl-6,9-methano-5-oxo-16,17,18,19,20-pentanorprostö^a-en-^-inoat
und sein (9R,11S,15S)-Diastereoisomeres [NMR (in Deuterοchloroform): vier Singuletts bei
0,0-0,14, Multipletts bei 0,7-2,0, 2,0-2,4, 2,4-2,£)
3,1-3,3, 3,9-4/1, 4,6-4,8, 6,52 ppm].
Die vorliegende Erfindung umfaßt in ihrem Bereich pharmazeutische Zusammensetzungen, welche wenigstens eine
Verbindung der allgemeinen Formel II umfassen, oder, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, ein nicht-toxisches
Salz davon oder ein Cyclodextrinclathrat davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Überzug.
In der klinischen Praxis werden die Verbindungen der Formel II normalerweise oral, rektal, vaginal oder parenteral
verabreicht.
Methoden zur Präsentation der pharmazeutisch aktiven Verbindungen sind in der Fachwelt bekannt und ein geeigneter
Träger kann durch den Arzt, Pharmazeuten oder Veterinär bestimmt werden, in Abhängigkeit von solchen
Faktoren, wie dem gewünschten Effekt, der Größe, dem Alter, dem Geschlecht und dem Zustand des Patienten,
und,für die Verwendung in der Tiermedizin,der Species
des zu behandelnden Tiers und von den physikalischen Eigenschaften der aktiven Verbindung. Die Zusammensetzungen
können auch, wie dies üblich ist, solche Mate-
rialien, wie feste oder flüssige Verdünnungsmittel, Netzmittel, Konservierungsmittel und Aromastoffe und
Farbstoffe, enthalten.
Feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen gepreßte Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver
und Granulate. In solchen festen Zusammensetzungen ist eine oder mehrere der aktiven Verbindungen mit wenigstens
einem inerten Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Kartoffelstärke, Alginsäure oder Lactose,
vermischt. Die Zusammensetzungen können auch, wie dies üblich ist, zusätzliche Substanzen außer den inerten
Verdünnungsmitteln enthalten, z.B. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat. Flüssige Zusammensetzungen zur oralen
Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere,
die üblicherweise verwendete, inerte Verdünnungsmittel enthalten, wie Wasser und flüssiges Paraffin. Außer
den inerten Verdünnungsmitteln können solche Zusammensetzungen auch Hilfsmittel umfassen, wie Netz- und Suspendiermittel,
Süßmittel, Aromastoffe, Duftstoffe und Konservierungsmittel. Die Zusammensetzungen gemäß der
Erfindung umfassen auch zur oralen Verabreichung Kapseln von absorbierbarem Material, wie Gelatine, die
eine oder mehrere der aktiven Substanzen mit oder ohne Zusatz von Verdünnungsmitteln oder Exzipienten enthalten.
Feste Zusammensetzungen zur vaginalen Verabreichung umfassen Pessare, die in an sich bekannter Weise formuliert
sind und eine oder mehrere der aktiven Verbindungen enthalten.
Feste Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung umfassen Suppositorien, die in an sich bekannter Weise
formuliert sind, und enthalten eine oder mehrere der aktiven Verbindungen.
Präparate gemäß der Erfindung zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile, wäßrige oder nicht-wäßrige
Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für nicht-wäßrige Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind
Propylenglykol, Polyethylenglykol, Pflanzenöle, wie
Olivenöl, und injizierbare, organische Ester, wie
Ethyloleat. Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsmittel enthalten, wie Konservierungsmittel, Netz-,
Emulgier- und Dispergiermittel. Sie können sterilisiert werden, beispielsweise durch Filtrieren durch ein Bakterien
zurückhaltendes Filter, durch Einverleiben von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzungen, durch
Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von sterilen, festen Zusammensetzungen erzeugt
werden, die in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen, injizierbaren Medium unmittelbar vor der Verwendung
gelöst werden können.
Die Verbindungen der Formel II können alternativ oral nach irgendeiner an sich bekannten Methode zur Verabreichung
durch Inhalation von Medikamenten, welche selbst unter den normalen Bedingungen der Verabreichung
nicht gasförmig sind, verabreicht werden. So kann eine Lösung eines aktiven Bestandteils in einem geeigneten
pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel, z.B.Wasser, durch einen mechanischen Zerstäuber, beispielsweise
einen Wright-Zerstäuber, zerstäubt werden, um ein Aerosol
von feinverteilten, flüssigen Teilchen, die für die Inhalation geeignet sind, zu ergeben. Die aktiven Be-
standteile können auch oral durch Inhalation in Form von Aerosolen verabreicht werden, die aus selbsttreibenden,
pharmazeutischen Zusammensetzungen erzeugt werden.
Der Prozentsatz des aktiven Bestandteils in den Zusammensetzungen gemäß der Erfindung kann variieren, es
ist lediglich notwendig, daß er einen solchen Anteil ausmachen soll, daß eine geeignete Dosierung für den
gewünschten therapeutischen Effekt erzielt wird. Offensichtlich können verschiedene Einheitsdosisformen zu
etwa der gleichen Zeit verabreicht werden. Im allgemeinen sollen die Präparate normalerweise wenigstens
0,025 Gew.% aktive Substanz enthalten, wenn dies für die Verabreichung durch Injektion erforderlich ist.
Für die orale Verabreichung werden die Präparate normalerweise wenigstens 0,1 Gew.% aktive Substanz enthalten.
Die angewandte Dosis hängt von dem gewünschten therapeutischen Effekt, dem Verabreichungsweg und der
Dauer der Behandlung ab. Beim Erwachsenen liegt die Dosis im allgemeinen zwischen 0,0002 und 2,0 mg/kg
Körpergewicht. Insbesondere liegt beim erwachsenen Menschen jede Dosis pro Person im allgemeinen zwischen
0,02 und 100 mg bei der Behandlung der Hypertension,
Krankheiten der peripheren Zirkulation, Cerebralischämie, Myocardinfarkt, Arteriosklerose, Gastro-Intestinalblutung,
die durch nicht-steroidfe, anti-inflammatorische Medikamente induziert ist, Magengeschwüren
und Thrombosen, insbesondere durch parenterale Verabreichung. Falls notwendig, können die Dosen, wie
und wenn erforderlich, wiederholt werden.
Das folgende Zusammensetzungsbeispiel erläutert pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der Erfindung.
Ein Gemisch (1:1 Gew./Gew.) von Methyl-(9S,11R,
15-cyclohexyl-i1,15-dihydroxy-6,9-methano-5-oxo-16,17,
18,T9,20-pentanorprost-6,6a-en-13-inoat und seinem
(9R,11S,15S)-Diastereoisomeren (Verbindung A; 0,5 mg)
wurde in 5 ml Ethanol gelöst. Die Lösung wurde dann durch Durchleiten durch ein Bakterien zurückhaltendes
Filter sterilisiert und in 0,1 ml-Anteilen in 1 ml-Ampullen
gegeben, um 0,01 mg des Gemisches (1:1 Gew./Gew.) von Methyl-(9S,11R,15S)-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-6,9-methano-5-0X0-16,17,18,19,20-pentanorprost-6,6a-en-13-inoat
und seines (9R,11S,15S)-Diastereoisomeren pro
Ampulle zu ergeben. Die Ampullen wurden verschlossen. Der Inhalt einer Ampulle, verdünnt auf ein geeignetes
Volumen mit einer geeigneten wäßrigen Pufferlösung, ergab eine Lösung, die zur Verabreichung durch Injektion
fertig ist.
Ähnliche Zusammensetzungen können durch Ersatz der Verbindung
A durch geeignete Mengen irgendwelcher anderer Verbindungen B bis F, wie zuvor angegeben, hergestellt
werden.
Claims (1)
- Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Ässmahn-; -"""Dipl.-Ing. R Klingseisen - Dr..F= Zumstein iun. _:PAT E N TA N WÄ LT EZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICECase 1023 MAY & BAKER LIMITEDDagenham, Essex, EnglandProstacyelin-AnaIogePatentansprüche1. Ein Prostaglandin-Analoges der allgemeinen Formel IlHO <^ JL / Y1CH(R2)A1CE(R3)A2COOR1X1Y2A5ZVIIworinR ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischenoder alicyclischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet;Y eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe darstellt ;-ιA eine Alkylenverknüpfung mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls einen Methyl- oder Ethylsubstituenten tragend bedeutet;2
R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oderEthylgruppe darstellt und■χ
R ein Wasserstoffatom bedeutet,2 3
oder R und R^ bilden eine Alkylenverknüpfung mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls einen Methyloder Ethylsubstituenten tragend, derart, daß die Symbo-12 3le A , R und R zusammen mit den Kohlenstoffatomen, durch die sie verbunden sind, einen Cycloalkylring mit 5, 6, 7 oder 8 Kohlenstoffatomen bilden können, gegebenenfalls einen oder zwei Methyl- oder Ethylsubstituen-1 ^
ten tragend, oder A und R^ können zusammen mit dem Kohlenstoffatom, durch das sie verbunden sind, einen Phenylenring bilden, der gegebenenfalls durch ein HaIogenatom oder eine Trifluormethy!gruppe oder durch eine2 35Λ1384gerad- oder verzweigtkettige Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist;2
A eine direkte Bindung oder eine Methylengruppebedeutet, die gegebenenfalls einen oder zwei Methyloder Ethylsubstituenten tragen kann; X eine Ethylen-, trans-Vinylen- oder Ethinylen-gruppe bedeutet;ρ
Y eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppedarstellt; und entweder(i) A bedeutet eine gerad- oder verzweigtketti-ge Alkylenkette mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Z bedeutet eine direkte Bindung oder ein Sauerstoff- oder4 4'Schwefelatom und R bedeutet eine Gruppe R , welche ein aliphatischer oder alicyclischer Kohlenwasserstoffrest ist, oder R bedeutet eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe oder durch eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder•χ Λ(ii) A und Z bedeuten beide direkte Bindungen4 4'und R bedeutet eine Gruppe R ,wie vorstehend definiert;und Cyclodextrinclathrate davon und, wenn R ein Wasserstoff atom darstellt, die nicht-toxischen Salze davon.2. Ein Prostaglandin-Analoges gemäß Anspruch 1, worin R ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder eine Mono-, Bi- oder Tricycloalkyl- oder Mono-, Bi- oder Tricycloalkenylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei gerad- oder verzweigtkettige Alkyl- oder Alkenylgruppen mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen.3. Prostaglandin-Analoges gemäß Anspruch 1 oder 2, worin die Wasserstoffatome, die in den 8- und 9-Stellun- gen verknüpft sind, beide in der ß-Konfiguration vorliegen.4. Prostaglandin-Analoges gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, worin die in 12-Stellung verknüpfte Seitenkette in bezug auf die Wasserstoffatome, die mit den 8- und 9-Stellungen verknüpft sind, in cis-Stellung ist.5- Prostaglandin-Analoges gemäß Anspruch 1 oder 2, entsprechend der allgemeinen Formel IIIT1CH(R2U1CH(R3H2COOR1BO--III(worin die verschiedenen Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind) und das Enantiomere davon und nicht-toxische Salze und Cyclodextrinclathrate davon.6. Prostaglandin-Analoges gemäß einem der vorherge--1henden Ansprüche, worin A eine Methylengruppe bedeutet.7. Prostaglandin-Analoges gemäß einem der vorherge-henden Ansprüche, worin A eine direkte Bindung bedeutet.8. Prostaglandin-Analoges gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin A eine direkte Bindung darstellt.9. Prostaglandin-Analoges gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis β Kohlenstoffatomen oder eine Cyclohexylgruppe bedeutet.10. Prostaglandin-Analoges gemäß einem der vorherge-2
henden Ansprüche, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet.11. Prostaglandin-Analoges gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin Rr ein Wasserstoffatom bedeutet.12. Prostaglandin-Analoges gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Cyclohexylgruppe bedeutet.13. Prostaglandin-Analoges gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin X eine Ethinylengruppe ist.14. Prostaglandin-Analoges gemäß einem der vorhergehenden An,
bedeutet.2
henden Ansprüche, worin Y eine Hydroxymethylengruppe15. Prostaglandin-Analoges gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin Z eine direkte Bindung bedeutet«16. Methyl-(9S,11R,15S)-15-cyclohexyl-i1,15-dihydroxy-6,9-methano-5-oxo-16,17,18,19,20-pentanorprost-6,6a-en-13-inoat und sein (9R,11S,15S)-Diastereoisomeres.17. (+)-Methyl-(9S,11R),(Gemisch von 15R- und 15S)-11,15-dihydroxy-6,9-methano-5-oxoprost-6,6a-en-13-inoat.18. (+)-Methyl-(9S,11R),(Gemisch von 5R- und 5S),(Gemisch von 15R- und 15S)-5,11 ,IS-trihydroxy-ö^-methanoprost-6,6a-en-13-inoat.19. Hexyl-(9S,11R,15S)-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-6,9-methano-5-oxo-16,17,18,19,20-pentanorprost-6,6a-en-13-inoat und sein (9R,11S,15S)~Diastereoisomeres.20. Isopropyl-(9S,11R,15S)-15-cyclohexyl-i1,15-dihydroxy-6,9-methano-5-oxo-16,17,18,19,20-pentanorprost-6,6a-en-13-inoat und sein (9R,11S,15S)-Diastereoisomeres.21. Cyclohexyl-(9S,11R,15S)-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-6,9-methano-5-oxo-16,17,18,19,20-pentanorprost-6,6a-en-13-inoat und sein (9R,11S,15S)-Diastereoisomeres.22. Verfahren zur Herstellung eines Prostaglandin-Analogen der allgemeinen Formel II gemäß Anspruch 1,worin Y eine Hydroxymethylengruppe bedeutet und die anderen Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel IVT1CH(R2JA1CH(R3Ja2COORI1CHA3Z1R4OR5worin A1, A2, A3, R1, R2, R? R4, X1, Y1 und Z1 wie in5
Anspruch 1 definiert sind und R eine säure-labile Schutzgruppe ist, der sauren Hydrolyse unterworfen wird.23. Verfahren gemäß Anspruch 22 zur Herstellung eines Prostaglandin-Analogen der allgemeinen Formel II gemäß-1Anspruch 1, worin R einen aliphatischen oder alicycli-1 sehen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, X eine trans-Vinylen- oder Ethinylengruppe darstellt, Y eine Carbo-2
nylgruppe ist und Y eine Hydroxymethylengruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel VIR50__/ NS> GOCH(R2)A1CH(R3)A2COORfI2CHA5Z1R4OR5worin A1, A2, A3, R2, R5, R und Z1 wie in Anspruch 1p- rdefiniert ist, R^ wie in Anspruch 22 definiert ist, R eine Gruppe innerhalb der Definition von R , andersρ als ein Wasserstoffatom, bedeutet und X eine trans-Vinylen- oder Ethinylengruppe darstellt, der sauren Hydrolyse unterworfen wird.24. Verfahren zur Herstellung eines Prostaglandin-Analogen der allgemeinen Formel II gemäß Anspruch 1, worin ι eine Hydroxymethylengruppe bedeutet und die anderen Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel IV gemäß Anspruch 22, worin A1, A2, P?, R1, R2, R·5,4 1 1 1
R , X , Y und Z wie in Anspruch 1 definiert sind und R^ eine Gruppe der allgemeinen Formel VII-SiR7R8R9 (VII)8 Q
darstellt, worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeuten und R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einem quaternären Ammoniumfluorid behandelt und anschließend mit Wasser behandelt wird.25. Verfahren gemäß Anspruch 24, worin das Symbol X eine Ethinylengruppe darstellt.26. Verfahren gemäß Anspruch 22, 23, 24 oder 25, dadurch gekennzeichnet, daß anschließend die Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel VE0 ^ , y COCH(R2H1 CH(R3)A2COOR6I2CHA3Z1R4OHworin A1, A2, A3, R2, R3, R4 und Z1 wie in Anspruch 1 definiert sind und R und X2 wie in Anspruch 23 definiert sind, in ein Prostaglandin-Analoges der Formel II, worin A1, A2, A3, R1, R2, R3, R4, X1, Y1, Y2 und Z1 wie in Anspruch 1 definiert sind, worin jedoch ein oder meh-111 2
rere Symbole R , X , Y und Y die folgenden Bedeutungen1 1haben: R bedeutet ein Wasserstoffatom; X bedeutet eine trans-Vinylen- oder Ethylengruppe; Y bedeutet eine Hydroxymethylengruppe; Y bedeutet eine Carbonylgruppe; nach an sich bekannten Methoden erfolgt oder in ein nicht-toxisches Salz eines Prostaglandin-Analogen der-1allgemeinen Formel II, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, oder in ein Cyclodextrinclathrat eines Prostaglandin-Analogen der allgemeinen Formel II überführt wird.27. Verfahren gemäß Anspruch 22, 23, 24, 25 oder 26, dadurch gekennzeichnet, daß anschließend eine Veresterung nach an sich bekannten Methoden eines Prostaglandin-Analogen der allgemeinen Formel II, worin R einWasserstoffatom bedeutet, durchgeführt wird, um ein Prostaglandin-Analoges der allgemeinen Formel II zu bilden, worin R wie in Anspruch 1 definiert ist, jedoch anders als ein Wasserstoffatom ist.28. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 22 bis 27, wie im wesentlichen hier beschrieben und mit besonderer Bezugnahme auf eines der Beispiele 1 bis 6.29. Prostaglandin-Analoges der allgemeinen Formel II gemäß Anspruch 1 oder ein Cyclodextrinclathrat davonoder, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, ein nichttoxisches Salz davon, wenn es nach einem der Verfahren gemäß den Ansprüchen 22 bis 28 hergestellt ist.30. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als aktiven Bestandteil ein Prostaglandin-Analoges gemäß einem der Ansprüche 1 bis 21 und 29 oder ein nicht-toxisches Salz oder Cyclodextrinclathrat davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Überzug.31. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 30, wie im wesentlichen hier beschrieben unter besonderer Bezugnahme auf das Zusammensetzungsbeispiel.32. Prostaglandin-Analoges der allgemeinen Formel II gemäß Anspruch 1 oder Cyclodextrinclathrat davon oder,wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, ein nicht-toxisches Salz davon zur Verwendung in der Therapie.33· Verbindung der allgemeinen Formel IV gemäß Anspruch 22, worin A1, A2, A3, R1, R2, B?, R4, X1, Y1 undΐ 5Z wie in Anspruch 1 definiert ist und R wie in Anspruch 22 definiert ist.
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