NL8503213A - Prostaglandine-analogen, werkwijzen ter bereiding ervan alsmede farmaceutische preparaten, die de prostaglandine-analogen bevatten. - Google Patents

Description

' · · .......................

N.0. 33536 ‘

Prostaglandine-analogen, werkwijzen ter bereiding ervan alsmede farma-ceutische preparaten, die de prostaglandine-analogen bevatten._

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe prostaglandi-ne l£ analogen, op werkwijzen voor de bereiding ervan, op farmaceutische preparaten, die de prostaglandine-analogen bevatten en op sleutel -tussenprodukten, die voor hun bereiding kunnen worden gebruikt.

5 Prostaglandine I2 (anderszins bekend als PGIg of prostacycli-ne) is een fysiologisch actieve natuurlijke stof met de formule 1 en de chemische naam ervan is (5Z^13E)-(9S_,1113,1553-6,9-epoxy-ll,15-dihydro-xyprosta-5,13-dieenzuur [Nature, 263, (1976) 663, Prostaglandins, _12, (1976) 685, ibid, 12, (1976) 915, ibid, 13, (1977) 3, ibid, 13, (1977) 10 375 en Chemical and Engineering News, 20 dec., 17 (1976)].

Het is bekend, dat PGI2 bereid kan worden door incubatie van prostaglandine G2 (PGG2) of prostaglandine H2 (PGH2) met microsomal e fracties bereid uit de thorax-aorta van het varken, de mesente-riumslagader van het varken, de konijnen-aorta of de maagfundus van 15 ratten. PGI2 heeft een sterke ontspanningsactiviteit op de slagader en enkele andere soorten gladde spieren. Voorts vertoont PGI2 sterk een door arachidonzuur geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie bij de mens.

Rekening houdende met het feit, dat tromboxan A2, bereid door 20 incubatie van PGG2 of PGH2 met bloedplaatjesmicrosomen, een contraherende activiteit op de slagader en een aggregatie-activiteit op bloedplaatjes heeft, laten de hiervoor vermelde eigenschappen van PGI2 zien, dat PGI2 een zeer belangrijke fysiologische rol in een levend lichaam vervult. PGI2 kan geschikt zijn voor de behandeling 25 van arteriosclerose, atherosclerose, hartstoornis, trombose, hyperten-sie, angina of astma.

Natuurlijk PGI2 is zo instabiel (wordt geactiveerd in een buf-feroplossing met een pH van 7,6 na 20 minuten bij 22°C of na 10 minuten bij 37°C), dat toepassing van PGI2 voor medische doeleinden moeilijk 30 is.

Uitgebreide onderzoekingen zijn uitgevoerd om werkwijzen te ontdekken voor de chemische bereiding van meer stabiele analogen van PGI2 en hun produkten, die de farmacologische eigenschappen van het "natuurlijke" PGI2 of een of meer van dergelijke eigenschappen in een 35 verhoogde graad, of tot dusverre onbekende farmacologische eigenschappen bezitten. Als resultaat van uitgebreid onderzoek en experimenteren is gevonden, dat in bepaalde anal ogen van PGI2 en derivaten daarvan, ·> c; j o l ï $ 1 f 2 de eigenschappen van het "natuurlijke" PGI2, in sommige aspecten van zijn activiteiten, verbeterd of gemodificeerd zijn.

De onderhavige uitvinding verschaft dienovereenkomstig nieuwe prostaglandine-analogen met de algemene formule 2 [waarin Rl een wa-5 terstofatoom of een alifatische of alicyclische kool waterstofgroep voorstelt, bijvoorbeeld een rechte of vertakte alkyl groep, die 1 tot 12, meer in het bijzonder 1 tot 6 kool stofatomen bevat, eventueel gesubstitueerd door een cycloalkylgroep, die 3 tot 8 kool stofatomen bevat, of een mono-, bi- of tri-cycloalkyl- of mono-, bi- of tri-cycloal-10 kenylgroep, die ten hoogste 10 koolstofatomen bevat en eventueel gesubstitueerd is door 1 of 2 rechte of vertakte alkyl- of alkenylgroepen, die elk ten hoogste 3 koolstofatomen bevatten, bijv. een cyclohexyl- of een 6,6-dimethylbicyclo[3,l,l]hept-2-een-2-ylgroep, een carbonyl-of hydroxymethyleengroep voorstelt, een alkyleenbinding, die 1, 2 15 of 3 koolstofatomen bevat en eventueel een methyl- of ethyl substituent draagt voorstelt, R2 een waterstofatoom of een methyl- of ethyl groep voorstelt en R2 een waterstofatoom voorstelt of R2 en R2 een alkyleenbinding, die 2 of 3 koolstofatomen bevat, die eventueel een methyl- of ethyl substituent draagt, vormt, zodanig dat de symbolen A1, R2 en R^, 20 tezamen met de koolstofatomen, waardoor zij zijn verbonden, een cycloalkyl ring met 5, 6, 7 of 8 koolstofatomen kunnen vormen, die eventueel .

1 of 2 methyl- of ethylsubstituenten draagt, of A* en R^, tezamen met het kool stofatoom, waardoor zij zijn verbonden, een fenyleenring kunnen vormen, eventueel gesubstitueerd met een halogeen (bijv. chloor, broom, 25 fluor of jood) atoom of door een trifluormethylgroep of door een rechte of vertakte alkyl- of alkoxygroep, die 1 tot 6 kool stofatomen bevat, A2 een directe binding of een methyleengroep·voorstelt, die eventueel 1 of 2 methyl- of ethylsubstituenten draagt, χΐ een ethyleen-, trans-viny-leen- of ethynyleengroep voorstelt, Y2 een carbonyl- of hydroxymethy- 30 1eengroep voorstelt en (i) A^ een rechte of vertakte alkyleenketen, die 1 tot 5 kool stofatomen bevat, voorstelt, zl een directe binding of een zuurstof- of zwavel atoom voorstelt en R^ een groep r4' voorstelt, die een alifatische of alicyclische koolwaterstofgroep is, bijvoorbeeld een rechte of vertakte alkyl groep, die 1 tot 12 kool stofato-35 men bevat, eventueel gesubstitueerd met een cycloalkylgroep, die 3 tot 8 kool stofatomen bevat, of een mono- bi- of tri-cycloalkyl- of mono-, bi- of tri-cycloalkenylgroep, die ten hoogste 10 kool stofatomen bevat en eventueel gesubstitueerd is door 1 of 2 rechte of vertakte alkyl- of alkenylgroepen, die elk ten hoogste 3 koolstofatomen bevatten, bijv.

40 een cyclohexyl- of een 6,6-dimethylbicyclo[3,l,l]hept-2-een-2-ylgroep, ή '· * ’ ; * V.-' v ✓ .. j 3 ·* ' * « of R4 een fenylgroep voorstelt, eventueel gesubstitueerd met een ha-logeenatoom (bijv. chloor, broom, fluor of jood) of door een trifluor-methylgroep of door een rechte of vertakte alkyl- of alkoxygroep, die 1 tot 6 koolstofatomen bevat, of (ii) A3 en beide directe bindingen 5 voorstellen en R4 een groep R4' voorstelt, zoals hiervoor gedefinieerd] alsmede de cyclodextrineclatraten en, wanneer Rl een waterstofatoom voorstelt, niet-toxische zouten daarvan.

In deze beschrijving wordt beoogd, wanneer verwezen wordt naar verbindingen met de formule 2, eveneens te verwijzen naar deze cyclo-10 dextrineclatraten en niet-toxische zouten daarvan, wanneer de context dit toelaat.

Eveneens zal het voor de deskundigen duidelijk zijn, dat de verbindingen met formule 2 tenminste vier centra van chiraliteit bezitten, welke vier centra van chiraliteit aan de kool stofatomen op de plaatsen 15 8, 9, 11 en 12 zijn. Naast deze vier centra van chiraliteit, zal een ander centrum van chiraliteit voorkomen, wanneer Y* of Y2 een hydroxymethyl eengroep voorstelt en nog andere centra van chiraliteit kunnen voorkomen in de groepen A3, R1 en R4 en in de groep -CH(R2)a1cH(R3)A2-. De aanwezigheid van centra van chiraliteit leidt, 20 zoals bekend, tot het bestaan van isomerie. Echter hebben de verbindingen met formule 2 alle een zodanige configuratie, dat de waterstofatomen, gebonden aan het bruggehoofdkoolstofatoom op de plaatsen 8 en 9 cis met betrekking tot elkaar zijn. Dienovereenkomstig vallen alle iso-meren met formule 2 en mengsels daarvan, die deze waterstofatomen heb-25 ben, gebonden aan de bruggehoofdkoolstofatomen op de plaatsen 8 en 9 in de cis-configuratie binnen de omvang van de onderhavige uitvinding. Bij voorkeur zijn de waterstofatomen, gebonden op de plaatsen 8 en 9, in dezelfde configuraties als die in PGI2, te weten respectievelijk beta en beta. Verbindingen, die bijzonder de voorkeur verdienen, zijn die 30 verbindingen, waarin de zijketen gebonden aan de plaats 12 cis is met betrekking tot deze waterstofatomen, gebonden aan de bruggehoofdkool-stofatomen op de plaatsen 8 en 9, en die verbindingen, waarin de hydro-xylgroep, gebonden op de plaats 11, trans is met betrekking tot de aan de plaats 12 gebonden zijketen.

35 Verbindingen met formule 2, die van bijzonder belang zijn, zijn die met de algemene formule 3 (waarin A1, A2, A3, R1, R2, R3, R4, χΐ, γΐ, Y2 en Z1 zoals hiervoor gedefinieerd zijn) en eveneens hun enantiomeren en niet-toxische zouten en cyclodextrineclatraten ervan.

40 Klassen verbindingen met formule 2, die bijzonder de voorkeur ver- ϊ ί 4 dienen, zijn die, die een of meer van de volgende kenmerken vertonen: (i) Al stelt een methyleengroep voor; (ii) stelt een directe binding voor; (iii) A3 stelt een directe binding voor; 5 (iv) R* stelt een alkyl groep, die 1 tot 6 koolstofatomen be vat, of een cyclohexylgroep voor; (v) R2 stelt een waterstofatoom voor; (vi) R^ stelt een waterstofatoom voor; (vii) R^ stelt een alkylgroep, die 1 tot 5 koolstofatomen be-10 vat, of een cyclohexylgroep voor; (viii) X* stelt een ethynyleengroep voor; (ix) stelt een hydroxymethyleengroep voor; en/of (x) Zl stelt een directe binding voor; waarbij de overige symbolen zoals hiervoor gedefinieerd zijn.

15 Tot afzonderlijke verbindingen van bijzonder belang behoren de volgende:

methyl (9S, 1 IR, 15S.) -15-cycl ohexyl -11,15-di hydroxy-6,9-methano-5-oxo-16,17,18,19,20-pentanorprost-6,6a-een-13-ynoaat en zijn (9£,llS,15Sj-diastereo-isomeer; A

20 (±)-methyl (9£,11R), [mengsel van 15j* en 15S]-11,15-di -

hydroxy-6,9-methano-5-oxoprost-6,6a-een-13-ynoaat; B

(±)-methyl (9$.,11R), [mengsel van 5f* en 5S], [mengsel van 15R en 15jS]-5,ll,15-trihydroxy-6,9-methanoprost-6,6a-een-13-ynoaat; C

25 hexyl (9S,llR_,15_S)-15-cyclohexyl-ll,15-dihydroxy-6,9-

methano-5-oxo-16,17,18,19,20-pentanorprost-6,6a-een-13-ynoaat en zijn (9R.,11S, 1SS)-diastereo-isomeer; D

isopropyl (9S_,11£,15SJ-15-cycl ohexyl -11,15-di hydroxy- 6.9- methano-5-oxo-16,17,18,19,20-pentanorprost-6,6a-

30 een-13-ynoaat en zijn (9_R,llS,15Sj-diastereo-isomeer en E

cyclohexyl (9S,1IR,15S)-15-cyclohexyl-11,15-di hydroxy- 6.9- methano-5-oxo-16,17-,18,19,20-pentanorprost-6,6a-

een-13-ynoaat en zijn (9£,llS,15Sj-diastereo-isomeer. F

De letters A tot F worden aan de verbindingen toegekend voor ge-35 makkelijke referentie later in de beschrijving.

De verbindingen met formule 2 en cyclodextrineclatraten en niet-toxische zouten ervan bezitten waardevolle farmacologische eigenschappen, bijvoorbeeld eigenschappen, die typerend zijn voor de verwante series van natuurlijke produkten bekend als prostaglandinen.

40 In laboratoriumproeven verminderden de verbindingen de diastoli-

, · . „ * ' -. x 1 'J

* ï / ··'· > * ··. mm:;·' m * 5 sche bloeddruk in ratten (geanesthetiseerd met pentobarbiton), indien intraveneus toegediend bij doses zoals vermeld in tabel A hierna, die de dosis aangeeft, die vereist is in mg/kg dierlijk lichaamsgewicht om een daling van 25¾ in de diastolische bloeddruk te geven (ED25).

5

Tabel A

Proefverbinding ED25 mg/kg A 0,0036 10 0,0052 B 0,0384 C >0,5 15 _ D 0,0217 E 0,0172 20 F 0,0046

Deze resultaten zijn indicatief voor de bruikbaarheid bij het voorkomen of behandelen van aandoeningen, zoals hypertensie en hartaan-25 doeningen zoals angina en myocardisch infarct.

Voorts hebben de verbindingen met formule 2 bruikbaarheid bij het voorkomen of behandelen van hersenaandoeningen, zoals hersenanoxie.

In proeven werden muizen subcutaan met de proefverbinding behandeld en 30 minuten later werden zij onderworpen aan een hypoxisch gas-30 mengsel (4% O2; 96¾ N2). Het overlevingspercentage, hierna gegeven in tabel B, is een maat voor het aantal muizen, dat gedurende een statistisch wezenlijke periode bleek te overleven na muizen in een controlegroep.

υ * 6

Tabel Β

Proefverbinding Dosis mg/kg dierlijk Overlevings- _lichaamsgewicht_percentage 5 A 1,0 90 B 1,0 70 D 1,0 80 10 E 1,0 80 F 1,0 90 15 PGI2 methyl ester 0,3 45

In verdere proeven gaven verbindingen met formule 2, bijvoorbeeld verbinding A bij orale doses van 0,1 en 0,3 mg/kg dierlijk lichaamsge-20 wicht, een aanzienlijke remming van met indomethacine geïnduceerde maagzweervorming bij de rat.

Deze resultaten zijn indicatief voor de bruikbaarheid bij het voorkomen of behandelen van aandoeningen, zoals maagdarmbloeding geïnduceerd door non-steroïde anti-inflammatore geneesmiddelen en maag-25 zweren.

Verdere proeven geven aan, dat verbindingen met formule 2 de bloedplaatjesaggregatie remmen. Bijvoorbeeld gaf verbinding A een remming van 50% van konijnenbloedplaatjes in vitro bij concentraties van 0,14, 0,09, 0,08, 0,06 en 0,08 mg/1.

30 Deze resultaten zijn indicatief voor de bruikbaarheid bij de be handeling of het voorkomen van trombosen.

Deze bruikbaarheden worden vergroot door het feit, dat de verbindingen met formule 2 veel stabieler zijn dan natuurlijke PGI2 en zo kunnen zij en hun farmaceutische preparaten gehanteerd, bewaard en re-35 latief gemakkelijk toegediend worden.

Volgens een kenmerk van de onderhavige uitvinding worden verbindingen met formule 2, waarin Y2 een hydroxymethyleengroep voorstelt, bereid door de zure hydrolyse van verbindingen met de algemene formule 4, waarin A*, A2, A2, R*, R2, R2, R^, X*, Y* en Z* zoals 40 hiervoor gedefinieerd zijn en R2 een geschikte zuur-labiele bescher- * - - ·* I ,1 m * 7 mingsgroep voorstelt.

Deze werkwijze is in het bijzonder toepasbaar bij de bereiding van verbindingen met formule 2, waarin Rl een alifatische of alicyclische koolwaterstofgroep voorstelt, X* een trans-vinyleen- of ethynyleen-5 groep voorstelt, Y* een carbonyl groep voorstelt en Y2 een hydroxyme-thyleengroep voorstelt, dat wil zeggen, de bereiding van verbindingen met de algemene formule 5, waarin A*, A^, A8, r2s r3s r4 en jl zoals hiervoor gedefinieerd zijn, een trans-vinyleen- of ethynyleen-groep voorstelt en R6 een groep binnen de definitie van R^ anders 10 dan een waterstofatoom voorstelt, door de zure hydrolyse van verbindingen met de algemene formule 6 (waarin A^, A^, A8, r2, R8, r4^ β5Λ R8, χ2 en Z1 zoals hiervoor gedefinieerd zijn), binnen de formule 4.

Hydrolyse van verbindingen met formule 4 wordt in het algemeen 15 uitgevoerd onder zwakzure omstandigheden, bijvoorbeeld door behandeling met een waterig anorganisch zuur, bijvoorbeeld verdund zoutzuur of een katalytische hoeveelheid perchloorzuur, of een waterig organisch zuur, bijvoorbeeld waterig azijnzuur, bijv. 50-80 vol.% waterig azijnzuur, bij voorkeur bij aanwezigheid van een inert organisch oplosmiddel, bij-20 voorbeeld een kleine alkanol, bijv. ethanol, of een ether, bijv. diethyl ether of tetrahydrofuran, en eventueel bij aanwezigheid van een kationenuitwisselingshars, bijv. Dowex AG5QW-X8 H+ hars. De hydrolyse wordt in het algemeen uitgevoerd bij temperaturen van 0°C tot 100°C; wanneer verdund zoutzuur wordt gebruikt bij 40° tot 80°C, bij 25 voorkeur 50°C tot 60°C; wanneer een katalytische hoeveelheid perchloorzuur wordt gebruikt bij 0° tot 40°C, bij voorkeur bij 15° tot 25°C en wanneer waterig azijnzuur wordt gebruikt bij 0° tot 80°C, bij voorkeur bij 35° tot 50°C.

Geschikte zuurlabiele beschermingsgroepen voorgesteld door R8 30 zijn die groepen, die gemakkelijk verwijderd worden door zure hydrolyse en die geen nevenreacties veroorzaken, bijv. een 2-tetrahydropyranyl-groep, niet-gesubstitueerd of gesubstitueerd door tenminste een rechte of vertakte alkyl groep, die 1 tot 4 kool stofatomen bevat, of een 2-te-trahydrofuranylgroep, of een tert.butyldifenylsilylgroep, of een trial-35 kylsilylgroep met de algemene formule

SiR7R8R9 7 (waarin R8 en R9, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een 40 methyl- of ethyl groep voorstellen en R7 een rechte of vertakte alkyl- - '/ * · . * Λ» 4 I » 8 groep, die 1 tot 4 kool stofatomen bevat, voorstelt), bijv. een trime-thylsilyl-, triëthylsilyl-, dimethyl isopropyl silyl- of tert.butyl dimethyl silylgroep, of een 1-alkoxyalkylgroep met de algemene formule: 5 -CH(CH2r10)0RH 8 (waarin R10 een waterstofatoom of een rechte of vertakte alkyl-groep, die 1 tot 4 koolstofatomen bevat, voorstelt en R11 een rechte of vertakte alkyl groep, die 1 tot 4 koolstofatomen bevat, voor-10 stelt), bijv. een 1-ethoxyethylgroep.

Bij voorkeur stelt R8 een tert.butyl dimethyl silyl- of tri-.ethyl silylgroep voor.

Als een alternatief kenmerk van de onderhavige uitvinding worden verbindingen met formule 4, waarin A^, A8, A8, Rl, r2, r3s r4s 15 X1, Y1 en Z1 zoals hiervoor gedefinieerd zijn en R5 een groep met formule 7 voorstelt, waarin R7, R8 en R9 zoals hiervoor gedefinieerd zijn, omgezet tot overeenkomstige verbindingen met formule 2 door behandeling met een kwaternair ammoniumfluoride, bij voorkeur te-trabutylammoniumfluoride, bij voorkeur in tetrahydrofuran en bij voor-20 keur bij of nabij omgevingstemperatuur, gevolgd door behandeling met water. Deze werkwijze is bijzonder toepasbaar op de bereiding van verbindingen met formule 2, waarin X1 een ethynyleengroep voorstelt, waarbij de andere symbolen zoals hiervoor gedefinieerd zijn. Het water bij deze werkwijze wordt soms geschikt verschaft door het silicagel-25 absorptiemiddel, dat in een chromatografiemethode gebruikt wordt, wanneer het reactiemengsel (eventueel na concentratie onder verminderde druk) aan chromatografie wordt onderworpen, waardoor hydrolyse en zuivering in een bewerking wordt teweeggebracht.

Verbindingen met formule 2 kunnen bereid worden uit andere verbin-30 dingen met formule 2. Dus worden volgens een verder kenmerk van de onderhavige uitvinding de verbindingen met formule 5 omgezet tot verbindingen met formule 2, waarin A*, A8, A8, R*, R8, R8, R^, X*, γΐ, Y8 en Z^ zoals hiervoor gedefinieerd zijn, maar waarin een of meer van de symbolen Rl, X^, Y^ en Y8 de volgende betekenissen 35 hebben: (a) R1 stelt een waterstofatoom voor; (b) X1 stelt een trans-vinyleen- of ethyl eengroep voor; (c) γΐ stelt een hydroxymethyleengroep voor; (d) Y8 stelt een carbonylgroep voor; 40 of tot zouten van verbindingen met formule 2, waarin een water- - - . . j -7

: . , - i O

« 9 * «.

stofatoom voorstelt, of tot cyclodextrineclatraten van de verbindingen met formule 2, door de toepassing of de aanpassing van een of meer bekende werkwijzen voor de bereiding van zuren uit esters, voor de bereiding van alcoholen uit ketonen, voor de bereiding van ketonen uit alco-5 holen, voor het reduceren van drievoudige of dubbele koolstof-koolstof-bindingen, voor de bereiding van zouten uit zuren of voor de bereiding van cyclodextrineclatraten. Voorts kunnen esters met formule 2, waarin R1 een alifatische of alicyclische koolwaterstofgroep voorstelt, bereid worden door de verestering van overeenkomstige carbonzuren met 10 formule 2, waarin R* een waterstofatoom voorstelt.

Dus, (1) verbindingen met formule 2, waarin R* een waterstofatoom voorstelt, kunnen bereid worden door de hydrolyse van de overeenkomstige verbindingen met formule 2, waarin Rl een alifatische of alicyclische koolwaterstofgroep voorstelt door hydrolyse, bijvoorbeeld 15 met een waterig alkali (bijv. 1ithiumhydroxide, natriumhydroxide of kali umhydroxide), gevolgd door behandeling met verdund zuur, bijv. zoutzuur, voor het ontwikkelen van het gewenste carbonzuurprodukt uit de oplossing van het daarbij voortgebrachte alkalimetaalzout.

(2) Verbindingen met formule 2, waarin X1 een ethyleengroep 20 voorstelt en/of een of beide Y1 en een hydroxymethyleengroep voorstellen (hierna vermeld als verbindingen met formule 2a) worden bereid door de reductie van verbindingen met formule 2, waarin X* een viny-1eengroep voorstelt en/of een of beide van Yl en γ2 een carbonyl groep voorstellen (hierna vermeld als verbindingen met formule 2b). Dus 25 (2) (a) Verbindingen met formule 2a, waarin een of beide Y1 en Y^ een hydroxymethyleengroep voorstellen, worden bereid door reductie van de overeenkomstige verbindingen met formule 2b, waarin een of beide Y* en Y2 een carbonyl groep voorstellen, onder toepassing van middelen en omstandigheden, die carbonyl groepen kunnen reduceren tot hydroxyme-30 thyleengroepen zonder veelvoudige koolstof-koolstofbindingen te beïnvloeden. De reductie wordt bij voorkeur uitgevoerd met een metaalboor-hydride of een metaal alkylboorhydride (bijv. natriumboorhydride of kali umboorhydride lithiumtri-sec.butylboorhydride), gewoonlijk in een waterig, alcoholisch of waterig-alcoholisch milieu en tussen -40° en 35 +30°C, bij voorkeur tussen -5° en +15°C, eventueel bij aanwezigheid van een base, bijvoorbeeld een al kalimetaal hydroxide (bijv. waterig natriumhydroxide of waterig kaliumhydroxide), wanneer een metaalboorhy-dride wordt toegepast of, in het bijzonder wanneer kaliumboorhydride wordt toegepast, in waterige of waterig-alcoholische omstandigheden, 40 gebufferd bij een pH van 7 tot 9, bijvoorbeeld bij pH 8 (bijvoorbeeld 10 door toevoeging van een waterige citroenzuuroplossing), of, wanneer een metaal alkylboorhydride wordt toegepast, in een etherisch milieu (bijvoorbeeld tetrahydrofuran) tussen -78° en 0°C.

Ook kan de reductie worden uitgevoerd door reactie met aluminium-5 isopropanolaat bij aanwezigheid van isopropanol, bij voorkeur als het oplosmiddel mi lieu, bij een verhoogde temperatuur, doelmatig bij de terugvloei koel ingstemperatuur van het reactiemengsel.

(2) (b) Verbindingen met formule 2a, waarin X* een ethyleengroep voorstelt en γΐ en elk een carbonyl- of hydroxymethyleengroep 10 voorstellen, worden bereid door reductie van de overeenkomstige verbindingen met .formule 2b, waarin X1 een vinyleengroep voorstelt en Y1 en Y^ elk een carbonyl- of hydroxymethyleengroep voorstellen, met middelen en onder omstandigheden, die dubbele koolstof-koolstofbindingen kunnen reduceren zonder beïnvloeding van carbonylgroepen. De reductie 15 wordt bij voorkeur uitgevoerd door hydrogenering bij aanwezigheid van een hydrogeneringskatalysator, bijvoorbeeld rhodium op houtskool, bij aanwezigheid van een inert organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld een kleine alkanol, bijvoorbeeld ethanol, in het algemeen bij omgevingstemperatuur en verhoogde druk, bijvoorbeeld bij een waterstofdruk van 1500 20 kPa.

(2) (c) Verbindingen met formule 2a, waarin X* een ethyleengroep voorstelt en Y1 en Y^ beide hydroxymethyleengroepen voorstellen, worden bereid door reductie van overeenkomstige verbindingen met formule 2b met middelen en onder omstandigheden, die alle aanwezige carbonyl- 25 groepen tot hydroxymethyleengroepen en alle aanwezige vinyleengroepen tot ethyleengroepen kunnen reduceren. De reductie wordt bij voorkeur uitgevoerd door hydrogenering bij aanwezigheid van een hydrogeneringskatalysator, bijvoorbeeld palladium op houtskool, bij aanwezigheid van een inert organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld een kleine alkanol, bij-30 voorbeeld ethanol, bij voorkeur bij een verhoogde druk, bijvoorbeeld bij een waterstofdruk van 1500 kPa.

(3) Verbindingen met formule 2, waarin een van of beide Y* en Y^ een carbonyl groep voorstellen, kunnen bereid worden door oxydatie van de overeenkomstige verbindingen met formule 2, waarin een of beide Y* 35 en γ2 een hydroxymethyleengroep voorstellen, met middelen en onder omstandigheden, die hydroxymethyleengroepen kunnen oxyderen onder vorming van carbonylgroepen zonder de rest van het molecuul te beïnvloeden.

De oxydatie wordt bij voorkeur uitgevoerd door middel van pyridinium-chloorchromaat, bij voorkeur in dichloormethaan, of door middel van py-40 ridiniumdichromaat, bij voorkeur in dimethylformamide of dichloorme- '* ·.·* , · o * ' * i » * 11 thaan, bij of nabij kamertemperatuur, of door middel van een oplossing bereid uit chroomtrioxide, zwavelzuur en water, bij voorkeur bij aanwezigheid van aceton en bij of beneden kamertemperatuur.

(4) Onder de uitdrukking "niet-toxische zouten" worden zouten ver-5 staan, waarvan de kationen relatief onschadelijk zijn voor het dierlijke organisme indien gebruikt in therapeutische doses, zodat de gunstige eigenschappen van de moederverbinding met formule 2 niet door aan deze kationen toe te schrijven bijwerkingen verzwakt worden. Bij voorkeur zijn de zouten in water oplosbaar. Tot geschikte zouten behoren de al-10 kalimetaal-, bijv. natrium- of kalium- en ammoniumzouten en farmaceutisch aanvaardbare (d.w.z. niet-toxische) aminezouten.

Aminen, die voor de vorming van dergelijke zouten met carbonzuren geschikt zijn, zijn welbekend en hiertoe behoren bijvoorbeeld aminen in theorie afgeleid door de vervanging van een of meer van de waterstof-15 atomen van ammoniak door groepen, die gelijk of verschillend kunnen zijn, wanneer meer dan een waterstofatoom vervangen wordt, gekozen uit alkyl groepen, die 1 tot 6 kool stofatomen bevatten, hydroxyalkylgroepen, die 2 of 3 kool stofatomen bevatten, cycloalkylgroepen, die 3 tot 6 koolstofatomen bevatten, fenylgroepen, fenylalkyl groepen, die 7 tot 11 20 koolstofatomen bevatten en fenylalkyl groepen, die 7 tot 15 koolstofatomen bevatten, waarin de alkyl del en door hydroxyl groepen gesubstitueerd zijn. De fenylgroepen en fenyldel en van dergelijke fenylalkyl groepen kunnen niet-gesubstitueerd zijn of gesubstitueerd zijn door 1 of 2 alkyl groepen, die 1 tot 6 koolstofatomen bevatten. Tot geschikte aminen 25 behoren ook die, die in theorie zijn afgeleid door de vervanging van twee van de waterstofatomen van ammoniak door een koolwaterstofketen, die onderbroken kan zijn door stikstof-, zuurstof- of zwavel atomen, onder vorming, tezamen met het stikstofatoom van ammoniak, waaraan de eindstandige groepen zijn gebonden, van een stikstof bevattende hetero-30 cyclische vijf- of zes-ring, welke heterocyclische ring niet-gesubstitueerd kan zijn of gesubstitueerd kan zijn door 1 of 2 alkylgroepen, die 1 tot 6 koolstofatomen bevatten. Tot voorbeelden van geschikte ami-nekationen behoren mono-, di- en tri-methylammonium, mono-, di- en tri-ethylammonium, mono-, di- en tri-propylammonium, mono-, di- en tri-iso-35 propyl ammonium, ethyl dimethyl ammonium, mono-, bis- en tris-(2-hydroxy-ethyljammonium, ethyl bis(2-hydroxyethyl)ammonium, butylmono-(2-hydroxy-ethyl)ammonium, tris(hydroxymethyl)methylammonium, cyclohexylammoniurn, benzyl ammonium, benzyl dimethylammoniurn, dibenzylammoniurn, fenyl-2-hy-droxyethylammoniurn, piperidinium, morfolinium, pyrrolidiniurn, piperazi-40 nium, 1-methylpiperidinium, 4-ethylmorfolinium, 1-isopropyl pyrrolidi- 12 nium, 1,4-dimethylpiperazinium, 1-butyl pi peridinium, 2-methylpiperidi-nium en l-ethyl-2-methylpiperidinium.

De niet-toxische zouten kunnen uit de moederverbindingen met formule 2 volgens bekende werkwijzen bereid worden, bijvoorbeeld door 5 reactie van verbindingen met formule 2 (waarin R1 een waterstofatoom voorstelt) en de geschikte base, bijvoorbeeld een al kalimetaalhydroxide of -carbonaat, ammoniak of een amine, in een geschikt oplosmiddel, dat bij voorkeur water is in het geval van de bereiding van alkalimetaal-zouten en water of isopropanol in het geval van aminezouten. De zouten 10 kunnen door lyofilisering van de oplossing of, indien voldoende onoplosbaar in het reactiemilieu, door filtratie, indien noodzakelijk na verwijdering van een deel van het oplosmiddel, geïsoleerd worden.

Evengoed bruikbaar van zichzelf als farmaceutisch bruikbare verbindingen, zijn zouten van de verbindingen met formule 2, waarin R1 15 een waterstofatoom voorstelt, bruikbaar voor het doel van zuivering van de moederzuren met formule 2, bijvoorbeeld door uitbuiting van de oplosbaarhei dsverschi 11 en tussen de zouten en de moederzuren in water en in organische oplosmiddelen, volgens aan de deskundigen bekende technieken. De moederzuren met formule 2 kunnen uit hun zouten volgens be-20 kende methoden teruggewonnen worden, bijvoorbeeld door behandeling met een anorganisch zuur, bijvoorbeeld verdund zoutzuur.

(5) Cyclodextrineclatraten van de prostaglandine-analogen met formule 2 kunnen bereid worden door het cyclodextrine in water of een organisch oplosmiddel, dat met water mengbaar is, bij aanwezigheid van 25 triëthylamine op te lossen en aan de oplossing het prostaglandine-analoog in een met water mengbaar organisch oplosmiddel toe te voegen. Het mengsel wordt vervolgens verwarmd en het gewenste cyclodextrinecla-traatprodukt wordt geïsoleerd door het mengsel onder verminderde druk te concentreren of door koeling en scheiding van het produkt door fil-30 tratie of decanteren. De verhouding organisch oplosmiddel tot water kan gevarieerd worden volgens de oplosbaarheden van de uitgangsmaterialen en produkten. Bij voorkeur laat men de temperatuur niet 70°C tijdens de bereiding van de cyclodextrineclatraten overschrijden, a-, e- of Jf-cyclodextrinen of mengsels daarvan kunnen bij de bereiding van de cy-35 clodextrineclatraten gebruikt worden. Omzetting tot hun cyclodextrineclatraten dient om de stabiliteit van de prostaglandine-analogen te vergroten.

(6) Verbindingen met formule 2, waarin Rl een alifatische of alicyclische koolwaterstofgroep voorstelt, kunnen bereid worden door de 40 reactie van een overeenkomstig carbonzuur met formule 2, waarin R1 13 een waterstofatoom voorstelt, met een alcohol met de algemene formule: r60H 9 5 (waarin zoals hiervoor gedefinieerd is), waarvan een overmaat als oplosmiddelmilieu kan worden toegepast, bij aanwezigheid van een anorganisch zuur, bijvoorbeeld waterstofchloride of zwavelzuur, bij voorkeur bij een temperatuur tussen 50° en 160°C, en doelmatig bij de terugvloei koelingstemperatuur van het reactiemengsel, of, wanneer 10 kan worden voorgesteld door de formule -CHR12r13 [waarin de symbolen Rl2 en identiek of verschillend zijn en elk een alkyl groep voorstellen (waarbij het totale aantal koolstofatomen in de groepen Rl2 en R*3 bij voorkeur ten hoogste 11 is) of, bij voorkeur een waterstofatoom], met een diazoalkaan met de algemene formule: 15 r12r13c=n2 10 (waarin R*2 en R^ zoals hiervoor gedefinieerd zijn) in een inert organisch oplosmiddelmilieu, bij voorkeur een dialkylether (bijv. di-20 ethyl ether), bij voorkeur bij omgevingstemperatuur. Ook kan een zilverzout van een dergelijk carbonzuur met formule 2 worden omgezet met een alkyl halogenide met de algemene formule: R^Z2 11 25 waarin Z2 een halogeenatoom voorstelt en R6 zoals hiervoor gedefinieerd is, eventueel bij aanwezigheid van een inert organisch oplosmiddel, zoals een aromatische koolwaterstof (bijv. benzeen) bij een verhoogde temperatuur en doelmatig bij de terugvloei koelingstemperatuur 30 van het reactiemengsel, of een natriumzout van een dergelijk carbonzuur met formule 2 kan worden omgezet met het alkylhalogenide in een polair oplosmiddel, zoals hexamethylfosfotriamide, bij voorkeur bij kamertemperatuur.

Onder de uitdrukking "bekende werkwijzen", zoals in de onderhavige 35 uitvinding gebruikt, worden werkwijzen verstaan, die hiervoor zijn gebruikt of in de literatuur zijn beschreven.

Zoals voor de deskundigen gemakkelijk duidelijk zal zijn, kunnen de verbindingen met formule 2, met inbegrip van hun isomeren ontstaan uit de hiervoor vermelde centra van chiraliteit, gescheiden worden door 40 de toepassing of aanpassing van bekende werkwijzen. Bijvoorbeeld kunnen 14 diastereo-isomere vormen gescheiden worden door chromatografie onder toepassing van selectieve adsorptie uit oplossing of uit de dampfase op geschikte adsorptiemiddelen, en enantiomere vormen van verbindingen met formule 2, waarin Rl een waterstofatoom voorstelt, kunnen gescheiden 5 worden door vorming van zouten met een optisch actieve base, gevolgd door scheiding van het verkregen paar diastereo-isomeren door bijvoorbeeld fractionele kristallisatie uit een geschikt oplosmiddel systeem, gevolgd door gescheiden terugwinning van de enantiomere zuren.

Verbindingen met formule 4 kunnen bereid worden door toepassing of 10 aanpassing van bekende werkwijzen, bijvoorbeeld werkwijzen toegelicht in de beschrijving in de volgende referentievoorbeelden voor de bereiding van verbindingen met formule 6.

De volgende voorbeelden lichten de bereiding van verbindingen van de onderhavige uitvinding toe en de referentievoorbeelden lichten de 15 bereiden van tussenproduktverbindingen met formule 6 toe.

De verbindingen bereid in de voorbeelden en referentievoorbeelden bevatten verscheidene centra van chiraliteit en de produkten zijn mengsels van alle mogelijke diastereo-isomeren tenzij anders gespecificeerd en elk ervan gaat vergezeld van een gelijke hoeveelheid van zijn enan-20 tiomeer. Echter zijn de twee waterstofatomen, gebonden aan de brugge-hoofdkoolstofatomen in de bicyclo-octaanringen, altijd cis met betrekking tot elkaar. Volgens de gewoonlijk toegepaste conventie en met de in de formules uiteengezette structuren, zijn de waterstofatomen, gebonden aan de bruggehoofdkoolstofatomen in de e-configuratie en is de 25 zijketen, gebonden op de plaats 12, cis met betrekking tot de waterstofatomen, wanneer de zijketen in de β-configuratie is. De aanduiding (±) geeft aan, dat dergelijke verbindingen vergezeld gaan van gelijke hoeveelheden van hun enantiomeren.

Voorbeeld I 30 Verbinding A

Een mengsel (1:1 gew./gew.) van 2β-(3-cyclohexyl-3«-tert.butyl-dimethyl silyloxyprop-l-ynyl)-3<x-tert.butyl dimethyl si lyl oxy-7-(4-metho-xycarbonyl-l-oxybutyl)-bicyclo[3,3,0]oct-6-een en 2a-(3-cyclohexyl-3a-tert. butyl dimethyl si lyl oxyprop-1 -ynyl)-3p-tert.butyl dimethyl si lyl oxy-35 7-(4-methoxycarbonyl-l-oxobutyl)-bicyclo[3,3,0]oct-6-een, dat wil zeggen methyl (9^,llR,15.S)-ll,15-bis(tert. butyl dimethyl silyloxy)-15-cyclo-hexyl-6,9-methano-5-oxo-16,17,18,19,20-pentanorprost-6,6a-een-13-ynoaat en zijn (9R,llS,15Sj-diastereo-isomeer, (6,0 mg; bereid zoals beschreven in referentievoorbeeld 1) werd opgelost in tetrahydrofuran (0,1 ml) 40 en bij 20°C onder een argonatmosfeer behandeld met een oplossing van <.* 3 > Λ .1 — i , i 15 tetrabutylammoniumfluoride in tetrahydrofuran (1,0 mol air; 0,05 ml). De oplossing werd gedurende 4 uren geroerd en werd vervolgens behandeld met een verzadigde waterige ammoniumchloride-oplossing (5 ml) gevolgd door ethylacetaat (5 ml). De organische laag werd verwijderd en de wa-5 terige laag werd met ethylacetaat (2x5 ml) geëxtraheerd. De organische lagen werden verenigd, met een verzadigde waterige natriumchlori-de-oplossing (5 ml) gewassen, boven natriumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd onder vorming van een olie (4,2 mg), die vervolgens aan middendrukchromatografie op een korte kolom van si-10 licagel werd onderworpen onder elutie met ethylacetaat onder vorming van een mengsel (1:1 gew./gew.) van 2g-(3-cyclohexyl-3a-hydroxyprop-l-ynyl)-3a-hydroxy-7-(4-methoxycarbonyl-l-oxobutyl)bicyclo[3,3,0]oct-6-een en 2a-(3-cyclohexyl-3a-hydroxyprop-l-ynyl)-3&-hydroxy-7-(4-methoxy-carbonyl-l-oxobutyl)bicyclo[3,3,0]oct-6-een, dat wil zeggen methyl 15 (9S,lij*,15S)-15-cyclohexyl-11,15-dihydroxy-6,9-methano-5-oxo- 16,17,18,19,20-pentanorprost-6,6a-een-13-ynoaat en zijn (9£,11S^,15S)-diastereo-isomeer, (4,0 mg) [N.M.R. (in deuterochloroform): singlet bij 3,66 dpm, multiplets bij 0,8-2,1, 2,2-2,5, 2,5-2,8, 3,2-3,4, 3,95-4,2, 6,45-6,62 dpm].

20 Voorbeeld II Verbinding B

(±)-2s-[(mengsel van 3a en 3g)-tert.butyl dimethyl silyloxyoct-1-ynyl]-3a-tert.butyl dimethyl silyloxy-7-(4-methoxycarbonyl-1-oxobutyl)-bicyclo[3,3,0]oct-6-een, dat wil zeggen (±)-methyl (9S,11R), [mengsel 25 van 15£ en 15S]-ll,15-bis(tert.butyldimethylsilyloxy)-6,9-methano-5-oxoprost-6,6a-een-13-ynoaat (27 mg, bereid zoals beschreven in referen-tievoorbeeld 2) werd met een oplossing van ijsazijn, water en tetrahydrofuran (2 ml; 13:7:2 vol./vol.) behandeld en het mengsel werd gedurende 16 uren bij 20°C en vervolgens gedurende 2 uren bij 45°C geroerd. 30 Het mengsel werd vervolgens onder verminderde druk geconcentreerd onder vorming van een onzuivere olie (19 mg), die aan middendrukchromatografie op een korte kolom van silicagel werd onderworpen onder elueren met een mengsel van ethylacetaat en hexaan (1:1 vol./vol.) onder vorming van (±)-2e-[(mengsel van 3a en 3g)-hydroxyoct-l-ynyl]-3a-hydroxy-7-(4-35 methoxycarbonyl-l-oxobutyl)bicyclo[3,3,0]oct-6-een, dat wil zeggen (±)-methyl (9_S,11RJ, [mengsel van 15£ en 15S]-ll,15-dihydroxy-6,9-me-thano-5-oxo-prost-6,6a-een-13-ynoaat, (7,1 mg) [N.M.R. (in deuterochloroform): singlet bij 3,7 dpm, multiplets bij 0,8-1,0, 1,1-1,6, 1,6-1,8, 1,8-2,1, 2,1-2,9, 3,2-3,4, 3,95-4,15, 4,3-4,45, 6,55-6,65 dpm].

16

Voorbeeld III Verbinding C

Een geroerde oplossing van (±)-2β-[(mengsel van 3a en 3g)-hy-droxyoct-l-ynyl]-3a-hydroxy-7-(4-methoxycarbonyl-l-oxybutyl)bicyclo-5 [3,3,0]oct-6-een, dat wil zeggen (±)-methyl (9S^11RJ, [mengsel van 15JR en 15S]-ll,15-dihydroxy-6,9-methano-5-oxo-prost-6,6a-een-13-ynoaat, (4,3 mg, bereid zoals beschreven in voorbeeld II) in tetrahydrofuran (0,3 ml) bij -78°C onder argon werd behandeld met een oplossing van li-thiumtri-sec.butylboorhydride in tetrahydrofuran (1,0 molair; 0,034 10 ml). Na 90 minuten bij -78°C werd het reactiemengsel met methanol (0,03 ml) gevolgd door waterstofperoxide (30%, 0,03 ml) behandeld. Vervolgens werd het mengsel behandeld met ethylacetaat (5 ml) en verzadigde waterige ammoniumchloride-oplossing (5 ml). De organische laag werd verwijderd en de waterige laag werd met ethylacetaat (2x5 ml) geëxtraheerd.

15 De organische lagen werden verenigd, met water (5 ml) en vervolgens met verzadigde waterige natriumchloride-oplossing (5 ml) gewassen, boven natriumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd onder vorming van een onzuivere olie (4 mg), die vervolgens werd onderworpen aan middendrukchromatografie op een korte kolom van silicagel, onder 20 elueren met ethylacetaat, onder vorming van (±)-2β-[(mengsel van 3a en 3g)-hydroxyoct-l-ynyl]-3a-hydroxy-7-[(mengsel van la en lp)-hydroxy-4-methoxycarbonylbutyl)bicyclo[3,3,0]oct-6-een, dat wil zeggen (±)-methyl (9S_,11R), [mengsel van 5F[ en 5S], [mengsel van 15R_ en 15S!]-5,ll,15-tri-hydroxy-6,9-methanoprost-6,6a-een-13-ynoaat, (2,6 mg) [N.M.R. (in deu-25 terochloroform): singlet bij 3,68 dpm, multiplets bij 0,8-1,0, 1,0-2,7, 2,4-2,55, 3,0-3,2, 3,8-4,1, 4,1-4,3, 4,3-4,5, 5,5-5,55 dpm].

Voorbeeld IV Verbinding D

Een mengsel (1:1 gew./gew.) van 2β-(3-cyclohexyl-3a-tert.butyl-30 dimethyl silyloxyprop-l-ynyl)-3a-tert.butyl dimethyl silyloxy-7-(4-hexyl-oxycarbonyl-l-oxobutyl)-bicyclo[3,3,0]oct-6-een en 2a-(3-cyclohexyl-3a-tert. butyl dimethyl si lyl oxyprop-l-ynyl)-3p-tert. butyl dimethyl silyl-oxy-7-(4-hexyloxycarbonyl-1-oxobutyl )-bicyclo[3,3,0]oct-6-een, dat wil zeggen hexyl (9S., 11£,15SJ-11,15-bis(tert. butyl dimethyl si lyl oxy )-15-35 cyclohexyl-6,9-methano-5-oxo-16,17,18,19,20-pentanorprost-6,6a-een-13-ynoaat en zijn (9R^,llS^,15S^)-diastereo-isomeer, (8,3 mg, bereid zoals beschreven in referentievoorbeeld 3) werd in tetrahydrofuran (0,3 ml) opgelost en met een oplossing van tetrabutylammoniumfluoride in tetrahydrofuran (1,0 molair; 0,06 ml) behandeld en gedurende 1,4 uren bij 40 20°C onder een argonatmosfeer geroerd. Het reactiemengsel werd onder

H

17 verminderde druk geconcentreerd en het residu werd vervolgens aan mid-dendrukchromatografie onderworpen op een korte kolom van silicagel, onder elueren met een mengsel van ethyl acetaat en hexaan (1:1 vol./vol.) en vervolgens met ethyl acetaat onder vorming van een mengsel (1:1 5 gew./gew.) van 23-(3-cycl ohexyl-3a-hydroxyprop-l-ynyl)-3a-hydroxy-7-(4-hexyloxycarbonyl-1-oxobutyl)bicyclo[3,3,0]oct-6-een en 2a-(3-cyclo-hexyl-3a-hydroxyprop-l-ynyl)-33-hydroxy-7-(4-hexyloxycarbonyl-1-oxobu-tyl)bicyclo[3,3,0]oct-6-een, dat wil zeggen hexyl (9S^ll£,15S)-15-cy-clohexyl-11,15-di hydroxy-6,9-methano-5-oxo-16,17,18,19,20-pentanor-10 prost-6,6a-een-13-ynoaat en zijn (9IR,11S,15S)-diastereo-isomeer, (2,4 mg).

Voorbeeld V Verbinding E

Een mengsel (1:1 gew./gew.) van 23-(3-cyclohexyl-3a-tert.butyl-15 dimethylsilyloxyprop-l-ynyl)-3a-tert.butyldimethylsilyloxy-7-(4-iso-propoxycarbony1-1-oxobutyl)bi cyclo[3,3,0]oct-6-een en 2a-(3-cyclohexyl-3a-tert.butyl dimethylsilyloxyprop-l-ynyl)-33-tert.butyl dimethyl silyl -oxy-7-(4-isopropoxycarbonyl-1-oxobutyl)-bicyclo[3,3,0]oct-6-een, dat wil zeggen isopropyl (9S^11R_, 15$)-11, 15-bis(tert. butyl dimethyl silyl-20 oxy)-15-cyclohexyl-6,9-methano-5-oxo-16,17,18,19,20-pentanorprost- 6,6a-een-13-ynoaat en zijn (9JR,llS.,15S)diastereo-isomeer, (10,5 mg, bereid zoals beschreven in referentievoorbeeld 3) werd in tetrahydrofuran (0,35 ml) opgelost en met een oplossing van tetrabutylammoniumfluoride in tetrahydrofuran (1,0 molair; 0,13 ml) behandeld en gedurende 4 uren 25 bij 20°C onder een argonatmosfeer geroerd. Het reactiemengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd en het residu werd vervolgens aan middendrukchromatografie onderworpen op een korte kolom van silicagel onder elueren met een mengsel van ethyl acetaat en hexaan (1:1 vol./vol.) en vervolgens met ethyl acetaat onder vorming van een mengsel 30 (1:1 gew./gew.) van 23-(3-cyclohexyl-3a-hydroxyprop-l-ynyl)-3a-hydroxy-7-(4-isopropoxycarbonyl-1-oxobutyl)bicyclo[3,3,0]oct-6-een en 2a-(3-cy-clohexyl-3a-hydroxyprop-l-ynyl)-33-hydroxy-7-(4-isopropoxycarbonyl-1-oxobutyl)bicyclo[3,3,0]oct-6-een, dat wil zeggen isopropyl (9jS,11£, 15SJ-15-cyclohexyl-11,15-di hydroxy-6,9-methano-5-oxo-35 16,17,18,19,20-pentanorprost-6,6a-een-13-ynoaat en zijn (9£,11S,15S)-diastereo-isomeer, (3,5 mg).

Voorbeeld VI Verbinding F

Een mengsel (1:1 gew./gew.) van 23-(3-cyclohexyl-3a-tert.butyl -40 dimethylsilyloxyprop-l-ynyl)-3a-tert.butyl dimethyl si lyloxy-7-(4-cyclo-

‘ X

18 hexyloxycarbonyl-1-oxobutyl)bicyclo[3,3,0]oct-6-een en 2a-(3-cyclo-hexyl-3a-tert.butyl dimethyl silyloxyprop-l-ynyl)-3e-tert.butyl dimethyl -silyloxy-7-(4-cyclohexyloxycarbonyl-1-oxobutyl)bi cyclo[3 s 3,0]oct-6-een, dat wil zeggen cyclohexyl (9S, 11£,155.)-11,15-bis(tert.butyl dimethyl -5 silyloxy)-15-cyclohexyl-6,9-methano-5-oxo-16,17,18,19,20-pentanorprost-6,6a-een-13-ynoaat en zijn (9R_,11S, 15_S)-diastereo-isomeer, (7,4 mg, bereid zoals beschreven in referentievoorbeeld 3) werd in tetrahydrofuran (0,3 ml) opgelost en de geroerde oplossing werd behandeld met een oplossing van tetrabutylammoniumfluoride in tetrahydrofuran (1,0 molair; 10 0,086 ml) en gedurende 4 uren bij 20°C onder een argonatmosfeer geroerd. Het reactiemengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd en het residu werd vervolgens aan middendrukchromatografie onderworpen op een korte kolom van silicagel, onder elueren met een mengsel van ethyl-acetaat en hexaan (1:1 vol./vol.) en vervolgens met ethyl acetaat onder 15 vorming van een mengsel (1:1 gew./gew.) van 2β-(3-cyclohexyl-3a-hydro-xyprop-l-ynyl)-3<*-hydroxy-7-(4-cycl ohexyl oxycarbonyl-1-oxobutyl)bicycl o[3,3,0]oct-6-een en 2a-(3-cyclohexyl-3a-hydroxyprop-l-ynyl)-3&-hy-droxy-7-(4-cycl ohexyloxycarbonyl-1-oxobutyl)bicyclo[3,3,0]oct-6-een, dat wil zeggen cycl ohexyl (95>,llJ},15Sj-15-cycl ohexyl -11,15-dihydroxy-20 6,9-methano-5-oxo-16,17,18,19,20-pentanorprost-6,6a-een-13-ynoaat en zijn (9£,ll_S,15_S)-diastereo-isomeer, (1,2 mg).

Referentievoorbeeld 1

Een geroerde oplossing van een mengsel (1:1 gew./gew.) van 3a-tert.butyl dimethyl silyloxy-23-(3a-tert.butyl dimethyl silyloxy-3-cyclo-25 hexyl prop-1-ynyl)bicyclo[3,3,0]octaan-6-on en 33-tert.butyldimethylsi-lyloxy-2a-(3a-tert.butyl dimethyl silyl oxy-3-cyclohexylprop-l-ynyl)bicy-clo[3,3,0]octaan-6-on (36 mg) in waterig tetrahydrofuran (1,0 ml) bij -78°C onder een argonatmosfeer werd 'druppelsgewijze gedurende 2 minuten behandeld met een oplossing van lithiumbis(trimethylsilyl)amide in te-30 trahydrofuran (1,0 molair; 0,06 ml). De oplossing werd gedurende 20 minuten bij -78°C geroerd en vervolgens druppelsgewijze behandeld met een oplossing van 4-methoxycarbonylbutanal (28,5 mg) in tetrahydrofuran (0,3 ml). Het mengsel werd gedurende een verdere periode van 90 minuten bij -78°C geroerd en vervolgens behandeld met een oplossing van ijs-35 azijn (0,01 ml) in diëthylether (0,5 ml) en vervolgens liet men het mengsel tot kamertemperatuur verwarmen. Het mengsel werd vervolgens behandeld met verzadigde waterige ammoniumchloride-oplossing (2 ml) en met ethylacetaat (2x10 ml) geëxtraheerd. De organische lagen werden verenigd, met een verzadigde waterige natriumchloride-oplossing gewas-40 sen, boven natriumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk geconcen- " * - u . ' 19 treerd onder vorming van een onzuivere olie (46,6 mg).

Deze olie werd vervolgens in dimethylformamide (0,2 ml) opgelost en met imidazool (18 mg) en vervolgens met chloortriëthylsilaan (20 mg) behandeld. Men liet het mengsel gedurende 18 uren bij 20°C staan en 5 vervolgens werd het behandeld met hexaan (10 ml) gevolgd door water (10 ml). De organische laag werd verwijderd en de waterige laag werd met hexaan (2x5 ml) geëxtraheerd. De organische lagen werden verenigd, met water (5 ml) en vervolgens met verzadigde waterige natriumchloride-oplossing gewassen, boven natriumsulfaat gedroogd en onder verminderde 10 druk geconcentreerd onder vorming van een onzuivere olie (54,9 mg).

Deze olie werd onder argon opgelost in een mengsel van methanol (1,0 ml) en tetrahydrofuran (0,9 ml). De geroerde oplossing werd tot -30°C gekoeld en vervolgens in een keer met natriumboorhydride (8 mg) behandeld. Na 20 minuten liet men de oplossing gedurende 40 minuten tot 15 -10°C verwarmen. Vervolgens werd de oplossing met verzadigde waterige ammoniumchloride-oplossing (10 ml) behandeld en met ethyl acetaat (4x5 ml) geëxtraheerd. De organische lagen werden verenigd, met verzadigde waterige natriumchloride-oplossing gewassen, boven natriumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd onder vorming van een 20 viskeuze olie (53,1 mg).

Deze oplossing werd in benzeen (1,0 ml) opgelost en met tri-ethylamine (9,3 mg) gevolgd door methaansulfonylchloride (10,5 mg) bij 20°C behandeld. De oplossing werd gedurende een verdere periode van 2 uren bij 20°C geroerd en vervolgens werd de oplossing behandeld met 25 verzadigde waterige anmoniumchloride-oplossing en met ethyl acetaat (3x4 ml) geëxtraheerd. De organische lagen werden verenigd, met verzadigde waterige natriumchloride-oplossing gewassen, boven natriumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd onder vorming van een olie (61,8 mg).

30 Een gedeelte (53 mg) van deze olie werd in aceton (2 ml) opgelost en de geroerde oplossing werd bij -30°C behandeld met een oplossing van Jones' reagens (0,1 ml; "Reagents for Organic Synthesis", Fieser and Fieser, bladzijden 142-143). Na 30 minuten bij -30°C liet men de oplossing tot -10°C verwarmen. Na een verdere periode van 3 uren bij -10°C 35 werd de oplossing behandeld met propanol-2 (0,5 ml) en vervolgens, na 5 minuten bij -10°C, met hexaan (10 ml), verzadigde waterige natriumchloride-oplossing (10 ml) en verzadigde waterige natriumwaterstofcarbo-naatoplossing (1 ml). De organische laag werd verwijderd en de waterige laag werd met hexaan (2x5 ml) geëxtraheerd. De organische lagen wer-40 den verenigd, met verzadigde waterige natriumchloride-oplossing (5 ml) •v "* "* . . * ? 20 gewassen, boven natriumsui faat gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd onder vorming van een onzuivere olie (40 mg), die vervolgens werd onderworpen aan middendrukchromatografie op een korte kolom van si 1i cage! onder elueren met een mengsel van ethyl acetaat en hexaan 5 (1:6 vol./vol.) onder vorming van een mengsel (1:1 gew./gew.) van 3a-tert.butyldimethyl silyloxy-2p-(3a-tert.butyl dimethyl si 1yloxy-3-cy-clohexylprop-l-ynyl)-6a-methaansul fonyl oxy-7-(4-methoxycarbonyl-1-oxo-butyl)bicyclo[3,3,0]octaan en 33-tert.butyl dimethyl silyloxy-2a-(3a--tert.butyl dimethyl silyloxy-3-cyclohexylprop-l-ynyl)-ββ-methaansulfo-10 nyloxy-7-(4-methoxycarbonyl-l-oxobutyl)bicyclo[3,3,0]octaan (7,5 mg) [massaspectrum m/e 643 (M+ - tert.butyl)].

Een geroerde oplossing van dit produkt in benzeen (0,8 ml) werd bij 20°C onder stikstof behandeld met l,8-diazabicyclo[5,4,0]-undec-7-een (10 mg). Na 20 uren roeren bij 20°C werd het mengsel behandeld met 15 water (10 ml) en ethylacetaat (10 ml). De organische laag werd verwijderd en de waterige laag werd met ethylacetaat (3x5 ml) geëxtraheerd.

De organische lagen werden verenigd, met verzadigde waterige natriumwa-terstofcarbonaatoplossing (10 ml) en vervolgens met verzadigde waterige natriumchloride-oplossing (10 ml) behandeld, boven natriumsulfaat ge-20 droogd en onder verminderde druk geconcentreerd onder vorming van een mengsel (1:1 gew./gew.) van 2s-(3-cycl ohexyl-3a-tert.butyl dimethylsi-lyloxyprop-l-ynyl)-3a-tert.butyl dimethyl si lyloxy-7-(4-methoxycarbonyl- 1-oxobutyl)bicyclo[3,3,0]oct-6-een en 2a-(3-cyclohexyl-3a-tert.butyl dimethyl silyloxyprop-l-ynyl)-33-tert.butyl dimethyl silyloxy-7-(4-methoxy-25 carbonyl-1-oxobutyl)bicyclo[3,3,0]oct-6-een, dat wil zeggen methyl (9^, 11JR, 15S)-ll,15-bis(tert. butyl dimethyl si lyl oxy)-15-cycl ohexyl-6,9-methano-5-oxo-16,17,18,19,20-pentanorprost-6,6a-een-13-ynoaat en zijn (9R.,llS,15S)-diastereo-isomeer, (6,0 mg), in de vorm van een olie. Referentievoorbeeld 2 30 Door op een wijze, soortgelijk aan die beschreven in referentie voorbeeld 1 te werk te gaan, evenwel onder toepassing van de geschikte hoeveelheid (±)-3a-tert.butyldimethylsilyloxy-23-[(mengsel van 3a en 33)-tert.butyl dimethyl silyloxyoct-l-ynyl]bi cyclo[3,3,0]octaan-6-on als uitgangsprodukt, werd (±)-23-[(mengsel van 3a en 33)-tert.butyldime-35 thylsilyloxyoct-l-ynyl]-3a-tert.butyl dimethyl si 1yloxy-7-(4-methoxycar-bonyl-1-oxobutyl)-bicyclo[3,3,0]oct-6-een, dat wil zeggen (±)-methyl (9£,11JR), [mengsel van 15JR en 15S]-ll,15-bis(tert.butyldimethylsilyl-oxy)-6,9-methano-5-oxo-prost-6,6a-een-13-ynoaat [massaspectrum m/e 547,3 (M+ - tert.butyl); N.M.R. (in deuterochloroform): singlet bij 40 3,6 dpm, multiplets bij -0,1-0,1, 0,6-1,0, 1,0-1,6, 1,7-2,0, 2,0-2,4, ; ' i l .? ti y J ' ? 21 2,4-2,8, 3,1-3,3, 3,9-4,1, 4,1-4,3, 6,45-6,55 dpm] bereid.

Referentievoorbeeld 3

Een mengsel (1:1 gew./gew.) van 2β-(3-cyclohexyl-3a-tert.butyl-dimethyl silyloxyprop-l-ynyl)-3a-tert.butyl dimethyl silyloxy-7-(4-me-5 thoj^ycarbonyl-1-oxobutyl )-bicyclo[3,3,0]oct-6-een en 2a-(3-cyclohexyl-3a-tert.butyldimethylsilyloxyprop-l-ynyl )-3$-tert.butyl dimethyl si lyl -oxy-7-(4-methoxycarbonyl-l-oxobutyl)bicyclo[3,3,0]oct-6-een, dat wil zeggen methyl (9_$,ll£,15S)-ll,15-bis(tert.butyldimethylsilyloxy)-15-cyclohexyl-6,9-methano-5-oxo-16,17,18,19,20-pentanorprost-6,6a-een-13-10 ynoaat en zijn (9R_,llJ>,15Sj-diastereo-isomeer, (20 mg, bereid zoals beschreven in referentievoorbeeld 1) werd in hexanol (0,28 ml) opgelost, met tetrakis(hexyloxy)titaan(IV) (12 mg) behandeld en onder argon gedurende 16 uren bij 75°C geroerd. Het mengsel werd vervolgens met hexaan (10 ml) en verdund zoutzuur (1,0N; 5 ml) behandeld. De organische laag 15 werd met waterige natriumwaterstofcarbonaatoplossing (5 ml) en vervolgens met verzadigde natriumchloride-oplossing (10 ml) gewassen, boven watervrij natriumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd onder vorming van een onzuivere olie (17 mg). Deze olie werd aan middendrukchromatografie op een korte kolom (30 cm x 1 cm) silicagel 20 onderworpen onder elueren met hexaan (30 ml) en vervolgens met een mengsel van ethylacetaat en hexaan (1:19 vol./vol·; 30 ml) gevolgd door een mengsel van ethylacetaat en hexaan (1:9 vol./vol.; 60 ml), onder vorming van een mengsel (1:1 gew./gew.) van 2B-(3-cyclohexyl-3a-tert.-butyldimethyl silyloxyprop-l-ynyl)-3a-tert.butyl dimethyl silyloxy-7-(4-25 hexyloxycarbonyl-1-oxobutyl)-bicyclo[3,3,0]oct-6-een en 2a-(3-cyclo-hexyl-3a-tert.butyl dimethyl silyloxyprop-l-ynyl)-3&-tert.butyl dimethyl -s ilyloxy-7-(4-hexyloxycarbonyl -1-oxobutyl)bi cyclo[3,3,0]oct-6-een, dat wil zeggen hexyl (OSjlliRjlS^-lljlS-bisftert.butyldimethylsilyloxyJ-lS-cyclohexyl-6,9-methano-5-oxo-16,17,18,19,20-pentanorprost-6,6a-een-13-30 ynoaat en zijn (9JR,llS,15Sj-diastereo-isomeer, (8,3 mg) [N.M.R. (in deuterochloroform): singlets bij 0,001, 0,002, 0,004, 0,007, multiplets bij 0,7-2,0, 2,0-2,4, 2,4-2,8, 3,1-3,3, 3,9-4,1, 6,54 dpm].

Door op een soortgelijke wijze te werk te gaan, maar de hexanol gebruikt als een uitgangsprodukt te vervangen door geschikte hoeveelhe-35 den isopropanol respectievelijk cyclohexanol werden bereid: een mengsel (1:1 gew./gew.) van 2&-(3-cyclohexyl-3a-tert.butyl dimethyl -silyloxyprop-l-ynyl)-3a-tert.butyl dimethyl si 1yloxy-7-(4-i sopropoxycar-bonyl-1-oxobutyl)bicyclo[3,3,0]oct-6-een en 2a-(3-cyclohexyl-3a-tert.-butyl dimethyl si lyl oxyprop-l-ynyl )-3B-tert. butyl dimethyl si lyl o>^y-7-(4-40 isopropoxycarbonyl-l-oxobutyl)bicyclo[3,3,0]oct-6-een, dat wil zeggen — Λ * iy ' - - .1 ' -* 22 isopropyl (9£,llR,15S)-ll,15-bis(tert.butyldimethylsilyloxy)-15-cyclo-hexyl-6,9-methano-5-oxo-16,17,18,19,20-pentanorprost-6,6a-een-13-ynoaat en zijn (9£,llS.,15Sj-diastereo-isomeer, [N.M.R. (in deuterochloroform): vier singlets bij 0,0-0,1, multiplets bij 0,7-2,0, 2,0-2,4, 2,4-2,9, 5 3,1-3,3, 3,9-4,1, 4,86-5,04, 6,5-6,6 dpm]; en een mengsel (1:1 gew./gew.) van 2g-(3-cyclohexyl-3a-tert.butyldimethyl-silyloxyprop-l-ynyl)-3a-tert.butyl dimethyl si lyloxy-7-(4-cyclohexyloxy-carbonyl-l-oxobutyl)bicyclo[3,3,0]oct-6-een en 2a-(3-cyclohexyl-3a-10 tert.butyl dimethyl silyloxyprop-1-ynyl)-3e-tert.butyl dimethyl silyloxy-7-(4-cyclohexyloxycarbonyl-l-oxobutyl)bicyclo[3,3,0]oct-6-een, dat wil zeggen cyclohexyl (9£,llR,15S)-bis(tert.butyldimethylsilylo*y)-15-cy-clohexyl-6,9-methano-5-oxo-16,17,18,19,20-pentanorprost-6,6a-een-13-ynoaat en zijn (9R_,lIS,15Sj-diastereo-isomeer, [N.M.R. (in deuterochlo-15 roform): vier singlets bij 0,0-0,14, multiplets bij 0,7-2,0, 2,0-2,4, 2,4-2,8, 3,1-3,3, 3,9-4,1, 4,6-4,8, 6,52 dpm].

De onderhavige uitvinding omvat binnen haar omvang farmaceutische preparaten, die tenminste een verbinding met formule 2 of, wanneer Rl een waterstofatoom voorstelt, een niet-toxisch zout daarvan of een cy-20 clodextrineclatraat daarvan, tezamen met een farmaceutische drager of bekleding, bevat. In de clinische praktijk zullen de verbindingen met formule 2 normaliter oraal, rectaal, vaginaal of parenteraal worden toegediend.

Werkwijzen voor het opleveren van farmaceutisch actieve verbindin-25 gen zijn in de techniek welbekend en een geschikte drager kan door de arts, farmacoloog of vee-arts worden vastgesteld, afhankelijk van fak-toren zoals het beoogde effect, de grootte, leeftijd, geslacht en toestand van de patient en voor veterinaire toepassingen de te behandelen diersoort en van de fysische eigenschappen van de werkzame verbinding. 30 De preparaten kunnen eveneens, zoals in de techniek gebruikelijk, pro-dukten bevatten zoals vaste of vloeibare verdunningsmiddelen, bevochti-gingsmiddelen, conserveermiddelen en smaakstoffen en kleurstoffen.

Tot vaste preparaten voor orale toediening behoren tabletten, pillen, dispergeerbare poeders en granules. In dergelijke vaste preparaten 35 is of zijn een of meer werkzame verbindingen gemengd met tenminste een inert verdunningsmiddel, zoals calciumcarbonaat, aardappelzetmeel, al-ginezuur of lactose. De preparaten kunnen eveneens, zoals de normale praktijk is, additionele stoffen anders dan inerte verdunningsmiddelen bevatten, bijvoorbeeld glijmiddelen, zoals magnesiumstearaat. Tot 40 vloeibare preparaten voor orale toediening behoren farmaceutisch aan-

·- 'J -·ι j -J

% ., * 23 vaardbare emulsies, oplossingen, suspensies, siropen en elixers, die inerte verdunningsmiddelen bevatten, zoals in de techniek gebruikelijk, zoals water en vloeibare paraffine. Naast inerte verdunningsmiddelen kunnen dergelijke preparaten ook toevoegsels bevatten, zoals bevocht!-5 gings- en suspendeermiddelen en zoetstoffen, smaakstoffen, reukstoffen en conserveermiddelen. Tot preparaten volgens de uitvinding voor orale toediening behoren ook capsules van absorbeerbaar materiaal, zoals gelatine, die een of meer werkzame stoffen met of zonder toevoeging van verdunningsmiddelen of versnijdingsmiddelen bevatten.

10 Tot vaste preparaten voor vaginale toediening behoren pessaria, die op zichzelf bekende wijze geformuleerd zijn en een of meer werkzame verbindingen bevatten.

Tot vaste preparaten voor rectale toediening behoren suppositoria, die op zichzelf bekende wijze geformuleerd zijn en een of meer werkzame 15 verbindingen bevatten.

Tot preparaten volgens de uitvinding voor parenterale toediening behoren steriele waterige of niet-waterige oplossingen, suspensies of emulsies. Voorbeelden van niet-waterige oplosmiddelen of suspensiemedia zijn propyleenglycol, polyethyleenglycol, plantaardige oliën zoals 20 olijfolie en injecteerbare organische esters zoals ethyloleaat. Deze preparaten kunnen ook toevoegsels bevatten, zoals conserveermiddelen, bevochtingsmiddelen, emulgeermiddelen en dispergeermiddelen. Zij kunnen bijvoorbeeld gesteriliseerd worden door filtratie door een filter, dat bacteriën tegenhoudt, door opname van sterilisatiemiddelen in de pre-25 paraten, door bestraling of door verhitting. Zij kunnen ook vervaardigd worden in de vorm van steriele vaste preparaten, die in steriel water of sommige andere steriele injecteerbare milieus onmiddellijk voor gebruik opgelost worden.

De verbindingen met formule 2 kunnen ook oraal toegediend worden 30 volgens elke op zichzelf bekende methode voor toediening door inhalering van geneesmiddelen, die niet zelf onder normale omstandigheden van toediening gasvormig zijn. Derhalve kan een oplossing van het werkzame bestanddeel in een geschikt farmaceutisch aanvaardbaar oplosmiddel, bijvoorbeeld water, verneveld worden door een mechanische vernevelings-35 inrichting, bijvoorbeeld een Wright Nebulizer, onder vorming van een aerosol van fijnverdeelde vloeibare deeltjes, die voor inhalering geschikt zijn. De werkzame bestanddelen kunnen ook oraal toegediend worden door inhalering in de vorm van aerosolen, die ontwikkeld worden uit zelf-stuwende farmaceutische preparaten.

40 Het percentage werkzaam bestanddeel in de preparaten van de uit- t « é .

; . JU ? v ' 1 24 vinding kan gevarieerd worden, waarbij het noodzakelijk is, dat het een zodanige hoeveelheid moet vormen, dat een geschikte dosis voor het gewenste therapeutische effect zal worden verkregen. Het ligt voor de hand dat verscheidene eenheidsdoseringsvormen ongeveer tegelijkertijd 5 kunnen worden toegediend. In het algemeen zullen de preparaten normaliter tenminste 0,025 gew.% werkzaam bestanddeel bevatten, indien vereist voor toediening door injectie; voor orale toediening zullen de preparaten normaliter tenminste 0,1 gew.% werkzame stof bevatten. De toegepaste dosis hangt af van het gewenste therapeutische effect, de toediβίο ningsweg en de duur van de behandeling. Bij de volwassenen zijn de doses in het algemeen tussen 0,0002 en 2,0 mg/kg lichaamsgewicht. Meer in het bijzonder is bij de menselijke volwassene elke dosis per persoon in het algemeen tussen 0,02 en 100 mg_bij de behandeling van hypertensie, aandoeningen van de periferale circulatie, cerebrale ischemie, myocar-15 disch infarct, arteriosclerose, maagdarmbloeding teweeggebracht door niet-steroïde anti-inflammatore geneesmiddelen, maagzweren en tromboses, in het bijzonder door parenterale toediening. Indien noodzakelijk kunnen deze doses indien vereist herhaald worden.

Het volgende preparaatvoorbeeld licht farmaceutische preparaten 20 volgens de uitvinding toe.

Preparaatvoorbeeld

Een mengsel (1:1 gew./gew.) van methyl (9S,llji,15S)-15-cyclohe-xyl-ll,15-dihydroxy-6,9-methano-5-oxo-16,17,18,19,20-pentanorprost-6,6a-een-13-ynoaat en zijn (9R_,lIS,15S)-diastereo-isomeer (verbinding 25 A) (0,5 mg) werd in ethanol (5 ml) opgelost. De oplossing werd vervolgens gesteriliseerd door passage door een bacteriën tegenhoudend filter en in porties van 0,1 ml in ampullen van 1 ml gebracht onder vorming van 0,01 mg van het mengsel (1:1 gew./gew.) van methyl (9_S,llj^,15Sj -15-cycl ohexyl -11,15-di hydroxy-6,9-methano-5-oxo-30 16,17,18,19,20-pentanorprost-6,6a-een-13-ynoaat en zijn (9j*,llS,15S.)- diastereo-isomeer per ampul. De ampullen werden afgedicht. De inhoud van een ampul verdund tot een geschikt volume met een geschikte waterige bufferoplossing gaf een voor toediening door injectie gerede oplossing.

35 Soortgelijke preparaten kunnen bereid worden door verbinding A

door de geschikte hoeveelheden van alle andere hiervoor geïdentificeerde verbindingen B tot F te vervangen.

• i y

Claims (31)

1. Prostaglandine-analoog met de algemene formule 2 (waarin R1 een waterstofatoom of een alifatische of alicyclische koolwaterstof-groep voorstelt, Y^ een carbonyl- of hydroxymethyleengroep voorstelt,

2. Prostaglandine-analoog volgens conclusie 1, waarin R* een waterstofatoom of een rechte of vertakte alkyl groep, die 1 tot 6 koolstof atomen bevat, eventueel gesubstitueerd door een cycloalkylgroep, die 3 tot 8 kool stofatomen bevat, of een mono-, bi- of tri-cycloalkyl- 35 of mono-, bi- of tri-cycloalkenylgroep, die 1 tot 10 koolstofatomen bevat en eventueel gesubstitueerd is door 1 of 2 rechte of vertakte alkyl- of alkenylgroepen, die elk ten hoogste 3 kool stofatomen bevatten, voorstelt.

3. Prostaglandine-analoog volgens conclusie 1 of 2, waarin de wa-40 terstofatomen gebonden op de plaatsen 8 en 9 beide in beta-configuratie Ί I zijn.

4. Prostaglandine-analoog volgens conclusie 1, 2 of 3, waarin de zijketen gebonden op de plaats 12 cis is met betrekking tot de waterstofatomen, die op de plaatsen 8 en 9 gebonden zijn.

5. Prostaglandine-analoog volgens conclusie 1 of 2 met formule 3, waarin de verschillende symbolen zoals in conclusie 1 gedefinieerd zijn, en het enantiomeer daarvan, en niet-toxische zouten en cyclodex-trineclatraten daarvan.

5 Al een alkyleenbinding, die 1, 2 of 3 kool stofatomen bevat en eventueel een methyl- of ethyl substituent draagt, voorstelt, R3 een waterstofatoom of een methyl- of ethyl groep voorstelt en R3 een waterstofatoom voorstelt of R3 en R3 een alkyleenbinding vormen, die 2 of 3 kool stofatomen bevat en eventueel een methyl- of ethyl substituent 10 draagt, zodanig dat de symbolen A^, r2 en R3, tezamen met de kool-stofatomen waardoor zij zijn verbonden, een cycloalkylring met 5, 6, 7 of 8 kool stofatomen kunnen vormen, die eventueel 1 of 2 methyl- of ethylsubstituenten draagt, of A^ en R3, tezamen met het kool stofatoom waardoor zij zijn verbonden, een fenyleenring kunnen vormen, die even-15 tueel gesubstitueerd is door een halogeenatoom of door een trifluorme-thylgroep of door een rechte of vertakte alkyl- of alkoxygroep, die 1 tot 6 kool stofatomen bevat, A3 een directe binding of een methyleengroep, die eventueel 1 of 2 methyl- of ethylsubstituenten draagt, voorstelt, X1 een ethyleen-, trans-vinyleen- of ethynyleengroep voor-20 stelt, γ2 een carbonyl- of hydroxymethyleengroep voorstelt, en (i) A3 een rechte of vertakte alkyleenketen, die 1 tot 5 kool stofatomen bevat, voorstelt, Z* een directe binding of een zuurstof- of zwavel atoom voorstelt en R^ een groep R^‘ voorstelt, die een alifatische of alicyclische koolwaterstofgroep is, of R^ een fenylgroep voorstelt, 25 die eventueel gesubstitueerd is door een halogeenatoom of door een tri-fluormethylgroep of door een rechte of vertakte alkyl- of alkoxygroep, die 1 tot 6 koolstofatomen bevat, of (iï) A3 en Z* beide directe bindingen voorstellen en R^ een groep R^' zoals hiervoor gedefinieerd voorstelt) en cyclodextrineclatraten daarvan en, wanneer R1 een wa-30 terstofatoom voorstelt, niet-toxische zouten daarvan.

6. Prostaglandine-analoog volgens een of meer van de voorafgaande 10 conclusies, waarin A* een methyleengroep voorstelt.

7. Prostaglandine-analoog volgens een of meer van de voorafgaande conclusies, waarin A^ een directe binding voorstelt.

8. Prostaglandine-analoog volgens een of meer van de voorafgaande conclusies, waarin A^ een directe binding voorstelt.

9. Prostaglandine-analoog volgens een of meer van de voorafgaande conclusies, waarin Rl een alkyl groep, die 1 tot 6 kool stofatomen bevat, of een cyclohexylgroep voorstelt.

10. Prostaglandine-analoog volgens een of meer van de voorafgaande conclusies, waarin R^ een waterstofatoom voorstelt.

11. Prostaglandine-analoog volgens een of meer van de voorafgaande conclusies, waarin R^ een waterstofatoom voorstelt.

12. Prostaglandine-analoog volgens een of meer van de voorafgaande conclusies, waarin R^ een alkyl groep, die 1 tot 5 kool stofatomen bevat, of een cyclohexylgroep voorstelt.

13. Prostaglandine-analoog volgens een of meer van de voorafgaande conclusies, waarin Xl een ethynyleengroep voorstelt.

14. Prostaglandine-analoog volgens een of meer van de voorafgaande conclusies, waarin een hydroxymethyleengroep voorstelt.

15. Prostaglandine-analoog volgens een of meer van de voorafgaande 30 conclusies, waarin een directe binding voorstelt.

16. Methyl (9_S,llR^15Sj-15-cyclohexyl-ll,15-dihydroxy-6,9-nietha-no-5-oxo-16,17,18,19,20-pentanorprost-6,6a-een-13-ynoaat en zijn (9IR, llj>, 15!S) -di astereo-i someer.

17. (±)-Methyl (9i>,llRj, (mengsel van 15JR en 15Sj-ll,15-dihydro-35 xy-6,9-methano-5-oxoprost-6,6a-een-13-ynoaat.

• 18. (±)-Methyl (9_S,11R), (mengsel van 5R. en 5S) (mengsel van 15R. en 15S_)-5,ll,15-trihydroxy-6,9-methanoprost-6,6a-een~13-ynoaat.

19. Hexyl (9S^llR,15S.)-15-cyclohexyl-ll,15-dihydroxy-6,9-methano- 5-0X0-16,17,18,19,20-pentanorprost-6,6a-een-13-ynoaat en zijn 40 (9R_,llS,15S}-di astereo-i someer. v . ; 13 * 27

20. Isopropyl (9^,1111,155)-15-cyclohexyl-11,15-di hydroxy-6,9-me-thano-5-oxo-16,17,18,19,20-pentanorprost-6,6a-een-13-ynoaat en zijn (9J1,11S, 15S)-di astereo-i someer.

21. Cyclohexyl (9S^llR,15S)-15-cyclohexyl-ll,15-dihydroxy-6,9-me-5 thano-5-oxo-16,17,18,19,20-pentanorprost-6,6a-een-13-ynoaat en zijn (9R, 1¾ 15Sj-diastereo-i someer.

22. Werkwijze voor de bereiding van een prostaglandine-analoog met formule 2, waarin Y2 een hydroxymethyleengroep voorstelt en de andere symbolen zoals in conclusie 1 gedefinieerd zijn, die de zure hydrolyse 10 van een verbinding met formule 4, waarin A^, A2, A^, Rl, R2, R2, r4, χΐ, γΐ en Z1 als in conclusie 1 gedefinieerd zijn, en R5 een zuur-labiele beschermingsgroep voorstelt, omvat.

23. Werkwijze volgens conclusie 22 voor de bereiding van een prostaglandine-analoog met formule 2, waarin Rl een alifatische of 15 alicyclische koolwaterstofgroep voorstelt, X* een trans-vinyleen- of ethynyleengroep voorstelt, Y^ een carbonyl groep voorstelt en Y2 een hydroxymethyleengroep voorstelt, die de zure hydrolyse van een verbinding met formule 6, waarin A^·, A2, A^, R29 r39 r4 en als in conclusie 1 gedefinieerd zijn, r5 als in conclusie 22 gedefinieerd 20 is, r6 een groep binnen de definitie van Rl anders dan een waterstofatoom voorstelt en X2 een trans-vinyleen- of ethynyleengroep voorstelt, omvat.

24. Werkwijze voor de bereiding van een prostaglandine-analoog met formule 2, waarin Y2 een hydroxymethyleengroep voorstelt en de andere 25 symbolen als in conclusie 1 gedefinieerd zijn, die de behandeling van een verbinding met formule 4, waarin A*, A2, A^, Rl, R2, r39 r49 X1, γΐ en Z* als in conclusie 1 gedefinieerd zijn en R5 een groep met de algemene formule: 30 -$1r7r8r9 7 waarin r8 en R^ gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een methyl-of ethyl groep voorstellen en R? een rechte of vertakte alkyl groep, die 1 tot 4 kool stofatomen bevat, voorstelt, met kwaternair ammonium- 35 fluoride gevolgd door behandeling met water omvat.

25. Werkwijze volgens conclusie 24, waarbij het symbool X^ een ethynyleengroep voorstelt.

26. Werkwijze volgens conclusie 22, 23, 24 of 25 gevolgd door de omzetting volgens op zichzelf bekende werkwijzen van een verbinding met 40 formule 5, waarin A*, A2, A^, R29 r3s r4 en χΐ ais in conclusie 1 f.. Ί C gedefinieerd zijn en R6 en X2 als in conclusie 23 gedefinieerd zijn, tot een prostaglandine-analoog met formule 2, waarin A*, A2, A2, Rl, R2, R2, r4s χΐ, γΐ, γ2 θη Z1 als in conclusie 1 gedefinieerd zijn, maar waarin een of meer van de symbolen Rl, X^, Y* 5 en Y2 de volgende betekenissen hebben: R1 stelt een waterstofatoom voor; χΐ stelt een trans-vinyleen- of ethyleengroep voor; γΐ stelt een hydroxymethyleengroep voor; Y2 stelt een carbonyl groep voor; of tot een niet-toxisch zout van een prostaglandine-analoog met formule 2, waarin R* een waterstofatoom voorstelt of tot een cyclodextrineclβίο traat van een prostaglandine-analoog met formule 2.

27. Werkwijze volgens conclusie 22, 23, 24, 25 of 26 gevolgd door de verestering volgens op zichzelf bekende methoden van een prostaglandine-analoog met formule 2, waarin Rl een waterstofatoom voorstelt, onder vorming van een prostaglandine-analoog met formule 2, waarin R* 15 zoals in conclusie 1 gedefinieerd is, maar anders is dan een waterstofatoom.

28. Prostaglandine-analoog met formule 2 of een cyclodextrinecla-traat daarvan of, wanneer Rl een waterstofatoom voorstelt, een niet-toxisch zout daarvan indien bereid volgens een werkwijze volgens een of 20 meer van de conclusies 22 tot 27.

29. Farmaceutisch preparaat, dat als werkzaam bestanddeel een prostaglandine-analoog volgens een of meer van de conclusies 1 tot 21 en 28, of een niet-toxisch zout of cyclodextrineclatraat daarvan, tezamen met een farmaceutische drager of bekleding, bevat.

30. Prostaglandine-analoog met formule 2 of een cyclodextrinecla traat daarvan of, wanneer R1 een waterstofatoom voorstelt, een niet-toxisch zout daarvan, voor therapeutisch gebruik.

31. Verbinding met formule 4, waarin A*, A2, A2, R^, R2, R2, r4, χΐ, γΐ en Z* zoals in conclusie 1 gedefinieerd zijn en R2 30 zoals in conclusie 22 gedefinieerd is. ++++ΉΗ- . .. -s ,, . ?