JPS6130549A - ビシクロオクタン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の目的） 本発明は強い血小板凝集阻害作用等を有し。

さらに、その作用の持続性が優れているカルバサイクリ
ン訪導体の合成中間体に関するものである。

最近、強力な血小板凝集阻害作用を表わすグロスタサイ
クリン（ＰＧＩ２）が発見されてその生理作用が注目さ
れ、数多くのグループによってその類縁化合物の研究が
なされているが、本発明者等はα−側鎖に酸素原子又は
硫黄原子を有する新規なカルバサイクリン類を合成し、
薬理活性を検討したところ、これらの誘導体、例えば次
式（１）の化合物はすぐれた血小板凝集阻害作用等を有
し、その作用の持続性が優れてい−ることを見出した。

ＯＨＯＨ そして、本発明者等は化合物０）等の合成法につ〜・て
鋭意検討し、合成中間体として有用な化合物を見出して
、本発明を完成した。

（発明の構成） 本発明に係る合成中間体は一般式（１）を有する化合物
である。

上記式中、ｎｌは保詭されていてもよい　ヒドロキシメ
チル基、保熱されていてもよいメルカプトメチル基又は
式−ｈ　−（ＯＨ２）ｎｎ−几３基（式中。

Ｒ６は保画されていてもよいヒドロキシメチル基又は保
設されていてもよいカルボキシ基を示し、人は酸素原子
又は硫黄原子を示し、ｍは１乃至３の整数を示す。）を
示し、Ｒ２は水素原子又は水酸基の保護基を示し、ｎは
１乃至３の整数な示す。

Ｒ１若しくはＲ５のヒドロメチル基の保護基、又はＲ２
の水酸基の保護基とし４ては、　通常使用される水酸基
の保１ｉ基なら特に限定されないが、例えばアセチル、
プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ベンゾイル、
ナ゛フトイルのような低級脂肪誤着しくは芳香族アシル
基；ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベン
ジ、ＩＩ／　ｔ。

ようなアラルキル基；２−テトラヒドロピラニル、２−
テトラヒドロフラニル、４−メトキシテトラヒドロピラ
ン−４−イル、２−テトラヒドロチオピラニルのような
アルコキシ基を置換分として有するか有しない環内に酸
素原子又は硫黄原子を含有する５乃至６員環状の複素環
基；メトキシメチル、エトキシメチル、ベンジルオキシ
メチルのようなアルコキシ基若しくはアラルキルオキシ
基を置換分として有するメチル基；１−メトキシエチル
、１−エトキシエチルのような１−アルコキシエチル基
　又はトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリｎ−
プロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ジフェル ニルｔ−ブｆ”ｙｌＪルのようなトリ低級アルキル若し
くはジアリール低？ジアルキルシリル茫をあげることが
でき、好ｉ：１にはＲ１又はＲ５におけるヒドロキシメ
チル基の仙１：ＧΦ基がシリル基、アラルキル基又は芳
香族アシル基であり、Ｂ、２の水酸基の保ｔ（１基が２
−テトラヒドロピラニル基又は２−テトラヒドロフラニ
ル基である。几１のメルカプトメチル基の保Ｎ％Ｍとし
ては上記のアラルキル基をあげることができる。

Ｒ３のカルボキシ基の保詐基としては、　通常使用され
るカルボキシ基の保護基なら特に限定されないが、例え
ばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、ｔ−ブチルのような低級アルキル基又はフェニ
ル、トリルのようなアリール基をあげることができ、好
適には低級アルキル基である。

化合物（１ンは平面構造式で表わされているが、環上の
２つの置換基に基づく立体異性体、不斉炭素に基づく光
学異性体を含む。本願発明は特にこれに限定されるもの
ではない。

本発明に係る化合物（１）は以下の方法に従って容易に
製造される。

Ａ法 （１１（ｆｆｌ （Ｖ）　　　　　　　　　　（Ｔ。

Ｑω　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　６荀　　　　　　　　　　　　　　　　　　（夏
ａ）Ｂ法 （■′）（Ｑ （ト）　　　　　　　　（至） ａＯ（璽ｂ） 上記式中、Ｒ２及びｎは前述したものと同意義を示し、
Ｒ１は保砕されていてもよいヒドロキシメチル基、保護
されていてもよいメルカプトメチル基又は式−Ａ　−（
ＯＨ２）ｍ−Ｒ８（式中、人及びｍは前述したものと同
意義を示し、Ｒ８は保護されていて、もよいヒドロキシ
メチル基を示す。）ヲ示し、福は式−人−（ＯＨ２）ｍ
−ｎ’基（式中、人及びｍは前述したものと同意義を示
し、几９は保護されていてもよいカルボキシ基を示す。

）を示し、Ｒ４は保護されたヒドロキシメチル基（好適
には、保蝕基はアシル以外の基である。）。

保護されたメルカプトメチル基又は式−Ａ　−（ＣＨ２
）ｍ−Ｒ７基（式中、人及びｍは前述したものと同意義
を示し、Ｒ７はＲ４と同様の保護されたヒドロキシメチ
ル基を示し、Ｒはメチル、　エチル、ｎ−プロピル、イ
ングロビル、ｎ−ブチルのような低級アルキル基を示し
、Ｒ６は水酸基の保勲基な示す。

Ａ法は化合物（１）において、ＲがＲａ、即ち保護され
ていてもよいヒドロキシメチル基、保護されていてもよ
いメルカプトメチル基又は式−Ａ　−（ＯＨ２）ｎｌ−
Ｒ８（式中、凡８、Ａ及びｍは前述したものと同意義を
示す。）を示す化合物（Ｉａ）を製造する方法である・ 第１工程は一般式（ｆｆ）を有するアルコキシカルボニ
ル化合物を製造する工程で、不活性溶剤中、塩基の存在
下、化合物（蓋）を一般式（式中、Ｒ５は前述したもの
と同意義を示す。）を有するジアルキルカーボネートな
反応させることによって達成°される。

使用される塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水
素化カリウム≠参のようなアルカリ金属水素化物、メチ
ルリチウム、ｎ−ブチルリチクム、Ｓ−プチルリテクム
、フェニルリチウムのような有機リチウム化合物をあげ
ることができるが、好適にはアルカリ金部水素化物であ
る。

使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ特に制
限されないか、好適にはエーテル、テトラヒドロフラン
、ジオキサンのようなエーテル類をあげることができる
。

反応温度は通常、−１０’Ｃ：、乃至９０セであり、反
応に要する時間は３０分間乃至２時間である。

又、触媒としてエタノール等のアルコールを使用するこ
ともできる。

反応終了後、反応目的物は常法に従って反応混合物から
採取される。例えば、反応混合物を氷水にあけ、所望に
より希酸で酸性とした後。

水不混和性有機溶剤で抽出し、有機溶剤を留去すること
によつ°Ｃ得ることができる。

さらＫ、必要忙応じて、常法１例えばカラムクロマトグ
ラフィー、再結晶法等によりさらに精製することもでき
る。

第２工程は一般式（Ｖ）を有するアルコール化合物を製
造する工程で、化合物（ｆｆ）を不活性溶剤中、還元剤
と処理することによって達成される。

使用される還元剤としてはカルボニル基のみを水酸基に
変換する還元剤であれば特に限定はなく、例えば水素化
ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ
素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化トリーｔｅｒｔ
−ブトキシアルミニウムリチウム、水素化トリメトキシ
アルミニウムリチウム、水素化シアノホウ素ナトリウム
などの水素化金属化合物又はアルミニウムイソプロポキ
シド、ジインブチル−（２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−
メチルフェノキシ）アルミニウムのようなアルミニウム
化合物をあげることができるが、好適には水素化ホウ素
ナトリウムである。

使用される不活性溶剤は反応に関与しなければ特に限定
されないが、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロ
パツール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノールのようなア
ルコール類又はエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンのようなエーテル類又はこれらの混合溶剤をあげる
ことができるが、好適にはアルコール類、特にメタノー
ルである。

反応温度は通常０℃乃至室温であり、反応に要する時間
は反応試剤、反応温度等により異なるが１０分間乃至２
時間である。

反応終了後、本工程の目的化合物鴫常法に従って、反応
混合物から採取される。例えば反応終了後、溶剤を減圧
下で留去し、氷水を加えて水不混和性有機溶剤で抽出し
、有機溶剤を留去することによって得られる。

第３工程は一般式（Ｖｌ）を有する化合物を製造する工
程であり、前記一般式（Ｖ）を有する化合物の水酸基を
保設することによって達成される。

反応は常法に従って化合物（Ｖ）を保護基を形成する化
合物と接触させることによって行なわれる。使用される
保岐基を形成する化合物としては例えば酢酸、プロピオ
ン酸、酪酸、安息香酸、ナフタリンカルボン酸のような
カルボン酸若しくはその反応性誘導体：ベンジルクロリ
ド、ベンジルプロミド、ｐ−ニトロベンジルプロミド、
ｐ−メトキシベンジルプロミドのよりなアラルキルハラ
イド化合物；ジヒドロビラン、ジヒドロチオビラン、ジ
ヒドロチオフェン、４−メトキシ−５，６−シヒドロー
（２Ｈ）　　ビランのよりな５若しくは６員環状の複素
環化合物；メトキシメチルクロリド、エトキンエチルク
ロリド、ベンジルオキシメチルクロリドのようなアルコ
キシ若シくはアラルキルオキシ置換アルキルハライド化
合物；メチルビニルエーテル、エチルビニルエーテルの
ような不飽和エーテル類；ヘキサメチルジシラサン、ト
リメチルシリルクロリ＋’、トリーｎ−プロピルシリル
クロ’）　）＋、”−ブチルジメチルシリルクロリド、
ジフェニルｔ−ブチルシリルクロリドのようなシリル化
合物などをあげることができるが、第４工程の反応を考
慮すると、好適な化合物としてアラルキルハライド化合
物、５又は６員環複素環化合物、アルコキシ若しくはア
ラルキルオキシ置換アルキルハライド、不飽和エーテル
類又はシリル化合物をあげることができる。

カルボン酸化合物を使用する場合には、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドのような縮合剤の存在下に好適に行わ
れる◎ カルボン酸の反応性誘導体としては、例えば酢酸クロリ
ド、酢酸プロミド、ベンゾイルクロリド、ベンゾイルプ
ロミド、ナフトイルクロリドのような酸ハライド化合物
又は無水酢酸、無水プロピオン酸、無水安息香酸のよう
な酸無水物をあげることができ、本誘導体を使用する場
合には、トリエチルアミン、ビーリジン、４−ジメチル
アミノピリジン、キノリン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン
のような有機煤基の存在下に好適に行われる。

本反応は溶剤の存在下で行われる。使用される溶剤とし
ては１例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ｎ−ヘキ
サンのような炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム
、四塩化炭素、クロルベンゼンのようなハロゲン化炭化
水素類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンの
ようなエーテル類、アセトン、メチルエチルケトンのよ
うなケトン類をあげることができるが、好適には炭化水
素類である。

反応温度は通常Ｏ℃〜１００℃であり１反応に要する時
間は反応試剤、反応温度、溶剤等により異なるが、３０
分間乃至６時間である。

アシルキルハライド化合物、アルコキシ若しくはアラル
キルオキシ置換アシキルハライド化合物又はシリル化合
物を使用する場合には、不活性情剤中化合物（Ｖ）を水
素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金Ｄ
１水素化物と反応させ、化合物（Ｖ）のアルカリ金鴇塩
を製造した後に、相当するノ・ライド化合物又はジシラ
ザンのようなシリル化試薬を反応させることによって達
成される。

使用する不活、性溶剤は反応に関与しなければ特に限定
されないが、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリルトリア
ミドのようなアミド類、アセトニトリル、ベンゾニトリ
ルのようなニトリル類又はジメチルスルホキシドのよう
なスルホキシド類をあげることができるが、好適にはア
ミド類である。

反応温度は０℃乃至１００℃であり、反応に要する時間
は反応試剤、反応温度等により異なるが通常１０分間乃
至３時間である。

又、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミ７
ノビリジンのような有機塩基又は水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸カリウムのような無機塩基の存在下
Ｋ、化合物（Ｖ）と相当するハライド化合物を反応させ
ることもできる。

５若しくは６員環状の複素環化合物又は不飽和エーテル
類を使用する場合には１反応は不活性溶剤の存在下又は
不存在下少量の酸、例えば塩酸、臭化水素酸のような鉱
酸またはピクリン酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスル
ホン酸。

ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホ／酸のよう
な有機酸の存在下で実施される。

使用される溶剤としては反応に関与しなければ゛特に制
限されないが、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロ
ホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類又は
ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素
類をあげることができるが、好適にはノ・ロゲン化炭化
水素類である。又、不活性溶剤の不存在下、溶剤を兼ね
て複素環化合物又はビニルエーテル化合物を過剰に使用
するととｋよっても反応は行われる。

反応温度は通常０℃乃至ｓｅ　ｔであり、反応に要する
時間は反応試剤、反応温度等により異なるが、３０分間
乃至３時間である。

以上の各反応路γ後、水酸基の保諭された目的化合物は
常法に従って反応混合物から採取される。例えば１反応
混合物を氷水にあけ不溶物が存在する場合にはｒ別した
後、溶液が酸性又はアルカリ性の場合には適宜中和し、
水不混和性有機溶剤で抽出した後、溶剤を留去するとと
Ｋより得ることができる。さらに必要ならば常法、例え
ば力２ムクロマトグラフイー、薄層クロマトグラフィー
、基結晶法などを用いてさらに精製することができる。

第４工程は一般式（■）を有するヒドロキシメチル化合
物を製造する工程で不活性溶剤中、化合物（η）を還元
剤と処理することによって達成される。

使用される還元剤としては、アルコキシカルボニル基を
ヒドロキシメチル基に還元するものなら特に制限されな
いが、好適には、水素化リチウムアルミニウム、水素化
ホウ素リチウムのようなリチウム水素化合物、水素化ジ
インブチルアルミニウム、水素化ジイソプロピルアルミ
ニウムのような水素化アルミニウム化合物をあげること
ができる。

使用される不活性溶剤としては、反応に関与しなければ
特に制限されないが、好適にはエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンのようなエーテル類、ベンゼン、ト
ルエン、キシン／のような芳香族炭化水素類をあげるこ
とができる。

反応温度は通常、−７０℃乃至５０℃であり、反応に要
する時間は３０分間乃至５時間である。

本反応においてＲ６がアシル基の場合には同時に除去さ
れるが′、後述するように１級アルコール、２級アルコ
ールの反応性を利用して、２級アルコールのみを保護す
ることもできる。

反応終了後、反応目的物は常法に従って反応混合物から
採取される。例えば、反応混合物を氷水にあけ、水不混
和性有機溶剤で抽出し、有機溶剤を留去することによっ
て得ることができる。

さらに、必要に応じて、常法、例えばカラムクロマトグ
ラフィー、再結晶法等によりさらに精製することもでき
る。

第５工程は一般式（ｖｌ）を有するホルミル体を製造す
る工程で、化合物（■）を酸化することによって達成さ
れる。

本反応は１級アルコールをアルデヒドに酸化する通常の
方法に従って行われる。

使用される酸化剤としては例えば無水クロム酸、無水ク
ロム酸−ビリジン錯塩（Ｏｏｌ　１ｉｎｓ　　試薬）、
無水クロム酸−濃硫酸−水（Ｊｏｎｅｓ試薬）、重クロ
ム酸ナトリウム、重クロム酸カリウムなどのクロム酸類
；Ｎ−ブロムアセトアミド、Ｎ−ブロムスクシンイミド
、　Ｎ−フロムフタルイミ）’、Ｎ−１０ルーｐ−）ル
エンスルホンアミド、Ｎ−クロルベンゼンスルホンアミ
ドなどの有機活性ハロゲン化合物；アルミニウムーｔｃ
ｒ　を−ブトキシド、アルミニウムイソプロポキシドな
どのアルミニウムアルコキシド類；ジメチルスルホキシ
ド−ジシクロカルポジイミド；ピリジン−無水硫酸など
が好適に用いられる。

反応は、不活性有機溶剤中で、好適に行われ、使用され
溶剤としては１例えばメチレンクロリド、クロロホルム
、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、エーテル
、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類
、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類又は
ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類をあげる
ことができる。

反応温度は０℃乃至室温であり、反応に要する時間は通
常３０分間乃至３時間である。

反応紙工後、目的のホルミル化合物は常法に従って反応
混合物から採取される。例えば反応終了後、不溶物が存
在する場合にはｆ別して、氷水にあけ、適宜中和した後
、水不混和性有機溶剤で抽出し、溶剤を留去することに
よって得ることができる。

さらに、必要に応じて、常法、例えばカラムクロマトグ
ラフィー、再結晶法等によりさらに精製することもでき
る。

第６エ程は所望に応じて行う工程で、Ｒ４に含まれる水
酸基の保蝕基若しくはメルカプト基の去して得た水酸基
を他の保護基で保護する反応を含み、本工程の反応は必
要に応じて適宜選択して行うことができる。

水酸基の保護基が低級脂肪族若しくは芳香族アシル基の
場合には、その除去は通常の加水分解反応によって行な
われる。使用される酸または塩基としては一般の加水分
解反応に使用される酸または塩基が特に限定なく使用さ
れるが、通常は例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウ
ムのようなアルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸
化物を用いて塩基性条件下で好適に行われる。使用され
る溶剤としては加水分解反応に用いられる溶剤が特に限
定なく用いられ、例えばメタノール、エタノール、ｎ−
グロパノール、イソプロピルアルコールのようなアルコ
ール類；エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；ジメチル
スルホキシドのようなジアルキルスルホキシド類および
これらの有機溶剤と水との混合溶剤をあげることができ
る。

反応温度には特に限定はなく、通常は室温付近乃至溶剤
の還流温度で行なわれる。反応時間は反応温品などによ
って異なるが、通常は１乃至１２時間である。

水酸基の保護基のアラルキル基の場合には相当する化合
物を不活性溶剤中還元剤と接触することによって達成さ
れる。

使用される不活性溶剤と還元剤としては、リチウム、ナ
トリウム、カリウムのようなアルカリ金属又は硫化ナト
リウム若しくは硫化カリウムのようなアルカリ金ＪｆＡ
硫化物をあげることができるが、好適にはアルカリ金属
である。アルカリ金属との反応は液体アンモニア又は液
体アンモニアとエーテル、テトラヒドロフランのような
エーテル類との混合溶剤中で好適に行われ、アルカリ金
属硫化物とのり応はメタノール、エタノールのようなア
ルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような
エーテル類又はこれら有機溶剤と水の混合溶剤中で好適
に行われる。

反応温度はアルカリ金属との反応では一７８℃乃至−２
０℃であり、アルカリ金属硫化物との反応では０℃乃至
１００℃であり、　反応に要する時間は通常２０分間乃
至６時間である。

さらに保護基がｐ−メトキシベンジル基の場合にはセリ
クムアンモニウムフル第２イドと含水アセトン中、室温
付近で処理することによっても除去され、又はジクロロ
ジシアノベンゾキノン、過硫酸ナトリウム等の酸化剤に
よっても除去される。

水酸基の保護基が複素環基、アルコキシ若しくはアシル
キルオキシを置換分として有するメチル基又は１−アル
コキシエチル基の場合は酸と接触させることにより容易
に達成される。使用される酸としては例えばギ酸、酢酸
、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、シュウ酸、
マロン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホンｒハ％
　ｐ−）ルエンスルホン酸、カンファースルホン酸など
の有機酸；塩酸、臭化水素酸、硫酸などの鉱酸が好適に
使用される。反応は溶剤の存在下または不存在下で実施
されるが、反応を円滑に行なうには溶剤を使用する方が
好ましく、使用される溶剤としては本反応に関与しなけ
れば特に限定はなく例えば水；メタノール。

エタノールなど゛のアルコール類；テトラヒドロフラン
、ジオキサンなどのエーテル類；アセトン、メチルエチ
ルケトンのようなケトン類またはこれらの有機溶剤と水
との混合溶剤が好適に使用される。反応温度には特に限
定はなく室温乃至溶剤の還流温度で行われる。

又反応に袈する時間は３０分間乃至１０時間である。

水酸基の保護基がトリ低級アルキル若しくはジスリール
低級アルキルシリル基の場合は水あるいは酸または塩基
を含有する水と接触させることにより容易に達成される
。酸または塩基を含有する水を使用する場合に含有され
る酸または塩基としては例えばギ酸、酢酸、プロピオン
酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸などの有機酸；塩酸、臭
化水素酸、硫酸などの鉱酸のような酸または水酸化カリ
ウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ金属およびアル
カリ土類金属の水酸化物；炭酸カリウム、炭酸カルシウ
ムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩
のような塩基が特に限定なく使用される。反応は溶剤と
して水を使用すれば他の溶剤は特に必要ではない。他の
溶剤を使用する場合は例えばテトラヒドロフラン、ジオ
キサンなどのエーテル類；メタノール、エタノールなど
のアルコール類等の有機溶剤と水との混合溶剤が使用さ
れる。

反応温度には特に限定はないが通常は室温で好適に行な
われる。反応に要する時間は３０分間乃至５時間である
。又保護基がｔ−ブチルジメチルシリル基の場合にはテ
トラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類の存
在下フッ化テトラ、ブチルアンモニウムと室温付近で２
０分間乃至３時間処理することによっても達成される。

反応終了後、水酸基の保護基を除去する反応の目的化合
物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば反
応終了後、適宜溶剤を減圧で留去するか、留去しないで
反応混合物を氷水にあけ必要に応じて中和して、次いで
適当な有機溶剤を加えて抽出を行ない、抽出液を水洗し
乾燥した後、抽出液より溶剤を留去することによって得
られる。

Ｒ４に含まれる水酸の保護基及びＲ６が同一の保ｉ基の
場合には上記の保護基の除去反応により同時に除去され
る。又、保砕基を適宜選択することにより、選択的に脱
保静することもできる。

メルカプト基の保護基のアラルキル基は水酸基の保護基
力ｉアラルキル基の場合と同様の反応条件下に除去され
る。

水酸基の保護基を除去して得られた又は生成したヒドロ
キ７基を他の保護基で保護する反応は前述した第３工程
と同様にして行われる。第５工程と第６エ程は順序を逆
にすることもでき′木。この反応は水酸基の保護基が゛
アシル基である化合物を必要とする場合に特に有効であ
る。

Ｂ法はＲ１が礼、即ち、式−Ａ　−（ＯＨ２）ｍ−Ｒ９
（式中、Ｒ９、Ａ及びｍは前述したものと同意義を示す
。）を示す化合物（ｌｂ）を製造する方法である。

第１工程は一般式（級）を有するヒドロキシメチル化合
物を製造する工程で、Ｒ７に含まれる水酸基の保詩基を
除去することによって達成される。本反応は前記Ａ法第
６エ程の相当する反応と同様に行われる。又、本反応の
原料化合物（■′）において、好適にはＲ７に含まれる
水酸基の保護基とＲ６が同一反応条件で除去されないも
のである。

第８工程は一般式（Ｘ）を有するカルボキシ化合物を製
造する工程で、化合物（［）を酸化することによって達
成される。

本反応はヒドロキシメチル体をカルボキシ体に酸化する
通常の方法に従って行われる。

使用される酸化剤としては例えば無水クロム酸−濃硫酸
一水（Ｊｏｎｅｓ試薬）、過マンガン酸カリウム−水酸
化ナトリウム若しくは炭酸ナトリウム、酸化銀、重クロ
ム酸カリウム−硫酸等をあげることができる。

反応は通常アセトンのようなケトン類、水又は水とメタ
ノール、エタノールのようなアルコールとの混合溶剤中
で行われる。。

反応温度は一３０℃乃至１００℃であり、　反応に畏す
る時間は通常３０分間乃至５時間である。

又、本工程は化合物（＋［）を二段階に酸化すること、
即ち、ホルミル体に変換した後、カルボキシ体を製造す
ることによっても行われる。

ホルミル体に変換する反応は前記Ａ法第５工程と同様に
行われる。

ホルミル体からカルボキシ体を製造する反応は常法に従
って行われる。例えば上記のＪＯｎｅＳ試薬、酸化銀−
アルカリ（水酸化ナトリウム）等と反応させることＫよ
って行われる。又、常法の空気酸化によっても達成され
る。

第９工程は一般式（ＸＩ）を有するヒドロキシメチル化
合物を製造する工程で、化合物（Ｘ）を還元することに
よって達成される。本反応は前記人法第４工杵と同様に
行われるが、α−側＠〜のカルボキシ基の還元を防止す
るため、好適には室温付近で、還元剤として水素化リチ
ウムアルミニウム又は水素化ホウ素リチウムを使用して
行うことができる。

又、本反応の後、所望に応じて、カルボキシ基を保匪す
ることもできる。

カルボキシ基を保護する反応のうち、保護基が低級アル
キルである化合物を製造する反応は溶剤の存在下または
不存在下でエステル化剤と接触させることによって行わ
れる。使用されるエステル化剤としては、例えばジアゾ
メタン、ジアゾエタン、ジアゾ−ｎ−プロパン、ジアゾ
イソプロパン、ジアゾ−ｎ−ブタンなどのジアゾアルカ
ン類をあげることができる。反応は溶剤の存在下で好適
に行われ、使用される溶剤としては本反応に関与しなけ
れば特に限定はなく例えばエチルエーテル、ジオキサン
などのエーテル類が好適である。反応温度には限定はな
いが副反応を抑え且つジアゾアルカン類の分解を防ぐた
め比較的低温で行なうのが望ましく通常低級アルキル基
、又はアリール基である化合物を製造する反応は、カル
ボン酸を炭酸活性体又はカルボキシ活性体と反応させ混
合酸無水物に変換させた後、相当するヒドロキシ化合物
と反応させることによって行われる。

使用される炭酸活性体又はカルボン酸活性体としては、
例えばクロル炭酸エチル、ブロム炭酸エチル、クロル炭
ＩＪ　ｎ　−７’ロピル、クロル炭ボン酸ハライドをあ
げることができる。

カルボン戯と上記活性体の反応は、好適には不活性溶剤
中、塩基の存在で行われる。

使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、
Ｎ−メチル七ルホリン、Ｎ、Ｎ〜ジメチルアニリン、ピ
リジン、４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンのよ
うな有機アミンをあげることができ、使用される不活性
溶剤としては、例えばエーテル、テトラヒドロフラン。

ジメトキシエタンのようなエーテル類又はメチレンクロ
ＩＪ　）”、クロロホルムのよウナハロゲン化炭化水素
類をあげることができる。

反応温度は通常−１０℃乃至室温であり１反応に要する
時間は１時間乃至２４時間である。又、混合酸無水物は
単離することなく次の反応に使用することもできる。

カルボン酸の混合酸無水物とヒドロキシ化合物との反応
は好適には不活性溶剤中、塩基の存在下で行われる。使
用される溶剤及び塩基は上記混合酸無水物を製造する反
応に使用されるものと同様のものであり、又、塩基を溶
剤を兼ねて大過剰に使用することもできる。

反応温度は通常０℃乃至８０℃であり、反応に要する時
間は３０分間乃至１０時間である。

第１０工程は一般式（ＸＩ）を有するホルミル化合物を
製造する工程で、化合物（ＸＩ）を酸化することによっ
て達成される。本反応は前記人法第５工程と同様に行わ
れる。

第１１工程は所望に応じて行う工程で、水酸基の保護で
あるＲ６の除去反応及び几９に含まれるカルボキシ基の
保護基の除去反応を含み、各反応は必要に応じて、適宜
選択して行うことができる。

ｎ・６の除去反応は前記Ａ法第６エ程の相当する反応と
同様に行われる。

カルボキシ基の保詐基の除去反応は通常の加水分解反応
によって行われる。使用される酸または塩基としては一
般の加水分解反応に使用される酸または塩基が特に限定
なく使用されるが、通常は例えば水酸化リチウム、水酸
化す）　ＩＪウム、水酸化カリウム１．水酸化カルシウ
ム、水酸化バリウムのようなアルカリ全組およびアルカ
リ土類金属の水酸化物を用いて塩基性条件下で好適に行
なわれる、使用される溶剤としては加水分解反応に用い
られる溶剤が特に限定なく用いられ、例えばメタノール
、エタノール、ｎ−プロパツール、イソプロピルアルコ
ールのようなアルコール類；エチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエ
ーテル類；ジメチルスルホキシドのよう′なジアルキル
スルホキシド類およびこれらの有機溶剤と水との混合溶
剤をあげることができる。

反応温度には特に限定はなく、通常は室温付近乃至溶剤
の還流温度で行われる。反応時間は反応温度などによっ
て異なるが１通常は１乃至１２時間である。

反応終了後１反応目的物は常法に従って反応混合物から
採取される。例えば、反応混合物を氷水にあけ、希酸で
酸性とした後、水不混和性有機溶剤で抽出し、有機溶剤
を留去することによって得ることができる。

さらに、必要に応じて、常法、例えばカラムクロマトグ
ラフィー、再結晶法等によりさらにさらに、化合物（Ｉ
）において、　Ｒ１がアシル基で保護されたヒドロキシ
メチル基である化合物（ｌっけ化合物（■）において、
Ｒ４が保護されたヒドロキシメチル基である化合物（イ
ンを原料として、以下の方法でも別途に製造することが
できる。

Ｃｖｌ）　　　　　　　　　　（ＸＩＶ）（ＸＶ）　　
　　　　　　　（ＸＷ） （Ｘｉｌｌｌ）　　　　　　　　　　　　　　　　（■
ｃ）上記式中、　Ｒ６及びｎは前述したものと同意義を
示し、Ｒ７はＲ４におけると同様の保曖されたヒドロキ
シメチル基を示し、Ｒ１１は除去する反応において、Ｒ
１０に含まれる水酸基の保護基と区別される水酸基の保
護基を示し、Ｒ＋２は低級脂肪族アシル、芳香族アシル
のようなアシル基を示す。

Ｒ１０に含まれる水酸基の保護基とＲ１１の関係は以下
の通シである。即ち、Ｕｌｏに含まれる水酸基の保護基
が中性条件で除去されるアラルキル基又はｔ−ブチルジ
メチルシリル基の場合にはＲ１１け酸性条件下で除去さ
れる複素環基、アルコキシ基若しくはアラルキルオキシ
基を置換分とするメチル基、１−アルコキシエチル基で
あル、逆にＲ”に含まれる水酸基の保護基が酸性条件で
除去される基である場合にはＲＩＴは中性条件で除去さ
れる基である。

第１２工程は一般式ＣＸＷ）ｆｒ：有する化合物を製造
する工程で、化合物（ｖｌ）に含まれる水酸基を保護す
ることによシ達成される。

本反応は前記Ａ法第３工程と同様に行われる。

第１３工程社一般式ＣＸＶ）　ｋ有するアルコール体を
製造する工程で、化合物（ＸＩＶ）において、Ｒ１゜に
含まれている水酸基の保護基を除去することによって達
成される。

本反応は前記へ法第６エ程の相当する反応と同様に行わ
れるが、第１２工程において既述したよつＫ　Ｒ１１，
−が除去されない反応条件で行う必要がある。

又、Ｒ６については除去されても、第１アルコールと第
２アルコールとの反応性を利用できるため、後の反応に
格別の支障は生じないが、Ｒ＋［ｌに含まれる水酸基と
同時に除去されない基が好ましく、具体的にはＲｊ＋と
同様の基である。

第１４工程は一般式（罰）を有するアシルオキシ化合物
音製造する工程で、化合物ＣＸＶ）　ｋ低級脂肪族基し
くは芳香族カルボン酸又はそれらの反応性誘導体と反応
させることによって達成される。

カルボン酸化合物を使用する場合には、ジシクロへキシ
ルカルボジイミドのような縮合剤の存在下に好適に行わ
れる。

カルボン酸の反応性誘導体としては、例えば酢酸クロリ
ド、酢酸プロミド、ベンゾイルクロリド、ベンゾイルプ
ロミド、ナフトイルクロリドのような酸ハライド化合物
又は無水酢酸、無水プロピオン酸、無水安息香酸のよう
な酸無水物をあげる仁とができ５本誘導体を使用する場
合には、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルア
ミノピリジン、キノリン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンの
ような有機塩基の存在下に好′適に行われる。

本反応は溶剤の存在下で行われる。使用される溶剤とし
ては、例えばベンゼン、トルエン。

キシレン、ｎ−ヘキサンのような炭化水素類、塩化メチ
レン、クロロホルム、四塩化炭素、りロルベンゼンのよ
りなノ・ロゲン化炭化水素類、エーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンのようなエーテル類、アセトン、メ
チルエチルケトンのようなケトン類をあけることができ
るが、好適には炭化水素類である。

反応温度は通滑０９Ｃ〜１００℃であり、反応に要する
時間は反応試剤、反応温度、溶剤等によシ異なるが、３
０分間乃至６時間である。

反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従って、反応
混合物から採取される。例えば反応終了後、溶剤を減圧
下でＷイ去し、氷水を加えて水不混和性有機溶剤で抽出
し、有機溶剤を留去することによって得られる。さらに
、必要なら常法１例えばカラムクロマトグラフィー等に
より精製することもできる。

第１５工程は一般式（ＸＶＩ＋）　’ｅ有するヒドロキ
シメチル化合物′ｆｒ：１Ｍ造する工程で、化合物（Ｘ
■）における水酸基の保ｎ基Ｒ１１を除去することによ
って達成される。

本反応は前記Ａ法第６エ程における相当する反応と同様
に行われる。

本反応で、Ｒ６とＲ１１が同一の反応条件で除去される
保護基である場合には、両方の基は同時に除去される。

この場合には、必要に応じて、第１アルコールと第２ア
ルコールの反応性の差を利用して、２級の水酸基を再保
護することもできる。例えば、Ｒ６とＲ１１が同時に除
去されたジオール体（肩？　トリクロロアセチルクロリ
ド、トリフルオロアセチルクロリドのような活性アシル
ハライドと反応させ、１級の水酸基がアシル化された化
合物（ＸＫ）に導き（第１Ｔ工程〕、２級の水酸基を保
護して化合物（ＸＸ）を得た後（第１８工程）、温和な
条件で活性アシルオキシ基を加水分解して〔第１８工程
〕、目的とする化合物（ＸＭＩ）が製造される。

（Ｘ％り　　　　　　　　　　（ＸＩＩＤ（ＸＫ）　　
　　　　　　　　　　（ＸＸ）（Ｘ■） 上記式中、Ｒ６、ＲＨ、Ｒ１２及びｎは前述したものと
同意義を示し、Ｒ１５は活性アシル基を示す。

第１７エ程及び第１８工程はそれぞれ前記へ法第３工程
における相当する反応と同様に行われる。第１１工程の
反応においては温和な条件で活性アシルハライドを過剰
にならないように使用することによって好適に、行われ
る。

第１９工程は化合物（ＸＸ）　’に不活性溶剤中、弱塩
基と温和な条件で反応させることによって達成さｎる。

使用される弱塩基として仁、例えば、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩；
酢酸ナトリウム、酢酸カリウムのような脂肪族カルボン
酸のアルカリ金属塩；塩基性アルミナ：又はトリエチル
アミン、ピリジンのような有機アミン類をあげることが
できるが、好適にはアルカリ金属重炭酸塩である。

使用される不活性溶剤は反応に関与しなければ特に制限
されないが、例えばメタノール、エタノール、ｎ−グロ
パノニル、イソプロピルアルコールのようなアルコール
類；エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、ジメトキシエタンのようなエーテル類；ジメチルスル
ホキシドのようなジアルキルスルホキシド類およびこれ
らの有機溶剤と水との混合溶剤をあげることができる。

反応温度には特に限定はなく、通常は室温乃至５０℃で
行われる。反応時間は反応温度などによって異なるが、
通常は１乃至１２時間である。

第１６エ程”は化合物（ＩＩ　Ｃ）　ｆ　製造する工程
で、化合物（腫）ヲ酸化することによって達成される。

本反応は前記Ａ法第６エ程の反応と同様に行われる。

さらに、本発明に係る化合物（…）がラセミ体の場合に
は、當法に従って適当な合成段階で光学異性体に分割す
ることができる。例えば、前記化合物ｆｆ）を加水分解
して得られるカルボキシ化合物（Ｖ’） （：ｆ中、Ｒ４及びｎは前述したものと同意義を示す。

）を光学活性アミン、例えばキニーネ、エフェドリン、
アンフェタミン、α−メチルベンジルアミン等と塩を形
成させ、分別結晶によシ分離することができる。

又、Ａ法第１工程で得られたオクト−３−エン本発明の
原料化合物億）は以下に示す方法に従ってＭ遣される。

Ｃ法 （ＸＮ）　　　　　　００ｆｆｌ） ｚ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＺＣＸＸ
ＦＪ）　　　　　　（ＸＸＩＶ）（ＸＸＶ）　　　　　
　　（Ｉ［ａ） Ｄ法 （ＸｘＴｖ）　　　　　　　　（ＸＸＷ　）（ＩＩ［ｂ
） 上記式中、　Ｒ９，ｎ及びｍは前述したものと同意＠全
示し、Ｒ４はＲ４におけると同様の保護されたヒドロキ
シメチル基又は保護されたメルカプトメチル基を示し、
Ｒ５はＲＶｃおけるとＲ１様の式　−Ａ−（ＣＴ（２）
ｍ−Ｒ’基（穴中、Ｉ（’、Ａ及びｍは前述したものと
同意義を示す。）を示し、Ｒ１４は保護されてもよいカ
ルボキシ基又は保護されたヒドロキシメチル基を示し、
２は式ルキル基を示し、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を示
し、Ａはエチレン、プロピレン、トリメチレン、ブチレ
ン、テトラメチレン、２．２−ジメチル）　ＩＪメチレ
ンのような炭素数２乃至５のアルキレン基を示す。）を
有するカルボニル基の保睦基を示すＯ Ｃ法は化合物＠）において、　Ｒ４が保護されたヒドロ
キシメチル基又は保護されたメルカプトメチル基である
化合物ＣＮａ）を製造する方法である。

第２０工程は一般式（ＸＸＩＩ）を有する化合物を製造
する工程で、公知のオキソ化合物（２）を一般式％式％
） 又は一般式 ［（Ｒ”ＯＪ　＆ＣＴ（２）、、−、−Ｒ’〕Ｍ０（Ｘ
ＸＶＩＩ）（式中、Ｒ９及びｎは前述したものと同意′
義を示し、Ｒ１６は低級アノシキル基又はアリール基金
示し、Ｍはアルカリ金属を示す。〕 を有するウイテツヒ試薬又は変法ウイテツヒ試薬と不活
性溶剤中、例えばジメトキシエタンのようなエーテル類
中、室温伺近で１時１−１１乃至１０時間反応させるこ
とによって行われる。

第２１工程は一般式ＣＸＭ）を有する化合物を製造する
工程で、化合物（ＸＸＩ）　ｉ不活性溶剤中、例えはテ
トラヒドロフランのようなエーテル類中、塩基、例えば
ジインプロピルアミノリチウム、ジシクロヘキシルアミ
ノリチウムのようなで行われる。

妃２２工程は一般式＜ｘｘＲ）をイーする化合物を製造
する工程で、化合物（ＸＸＩＩ））　’１前記八法第４
工程と同様に還元することによって行われる。

泥２３工稈に一般穴（ＸＸＶ）を有する化合物を製造す
る工程で、化合ｑｆＩＡ（ＸＸＴ１．りに含まれるカル
ボニル基の保護基を通常の方法に従って除去することに
よシ達成さｆｉ、る。

前記カルボニル基の保護基においてＹが酸素原子である
場合には、相当する化合物を例えば酢酸−水、希塩酸−
含水アセ訃ン、希塩酸−含水アセトニトリル、希硫酸−
含水アセトンのような酸および水性溶媒と０℃乃至１０
０℃で３０分間乃至３時間接触させることによって除去
される。

この反応において、Ｒ１のヒドロキシメチル基の保護基
が複素環基、アルコキシ基若しくはアラルキルオキシ基
’ｅ　ｆｆｆｆ−換分として有するメチル基又はトリ低
級アルキル若しくはジアリール低級アルキルシリル基で
ある場合には１通常、当該保護基も同時に除去される。

又、必要なら。

生成しｆｃヒドロキシメチル基を前記Ａ法相３工程と同
様にして、所望の保護基によシ保護することもできる。

前記カルボニル基の保護基においてＹが硫黄一原子であ
る場合には、相当する化合物を、テトラヒドロフラン、
エーテルのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホ
ルムのような７１０ゲン化炭化水累類、メタノール、エ
タノールのようなアルコール類又は水或いはそｎらの混
合溶剤中、酢酸水銀、塩化水銀又は酸化水銀（赤〕と０
℃乃至６０℃で接かさせることによって除去される。こ
の反応では必要によシボロントリフルオライド−エーテ
ル錯体等のルイス酸を触媒として用いることができる。

第２４工程は化合物（ＩＩ［ａ）を製造する工程で、水
酸基を保護する反応、水酸基をメルカプト基に変換する
反応及びメルカプト基ヲ保詐する反応を含む。水酸基を
保護する反応は前記へ法相３工程と同様にして行われる
。

水酸基をメルカプト基に変換する反応は、通常の方法で
行われ、例えば化合物（ＸＸＩＶ）　ｆ、　Ｄ法相２５
工程で述べる方法によって合成したスルホニルオキシ体
を不活性溶剤中、塩基の存在下チオ尿素、チオ酢酸全反
応させたのち必要なら加水分解することによ５ｘせられ
る。

使用される塩基としては例えば、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、水素化ナ
トリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化
物をあげることができる。

使用される不活性溶剤としては、反応に関与しなげれば
特に制限されないが１例えば、ベンゼン、トルエンのよ
うな芳香族炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン
のようなエーテル類、メタノール、エタノールのような
アルコール類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミドのような極性溶剤又はこれら有機溶剤と水との混
合溶剤をあげることができる。

反応温度は０℃乃至１００℃であシ、反応に要する時間
は３０分間乃至１２時間である。又、Ｄ法は化合物知に
おいて、Ｒ４が式−Ａ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ’基（式中、
Ｒ’　、　Ａ及びｍは前述したものと同意義を示す。）
である化合物（■ｂ）を製造する方法である。

第２５工程は一般式（ＸｘＶＩ）’ｅ有する化合物金製
造する工程で、Ａが酸素原子である化合物α罰ａ）は化
合物（ＸＸＩＶ）のアルカリ金属塩をア般式　　　Ｘ−
（ＣＨ２）ｍ　Ｒ”　　、　　　　　　＜ＸＸＭＭ）（
式中、１１４及びｍは前述したものと同意義を示し、Ｘ
は塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原子を示す。） を有する化合物又〜はＲ１４がカルボキシ基である場合
のそのアルカリ金属塩を不活性溶剤中、例えば、テトラ
ヒドロフラン、ジメチルスルホシト、ジメチルホルムア
ミドのような極性溶剤又はその混合溶剤中、室温付近で
５乃至２４時間反応させることによ勺製造される。又、
Ａが硫黄原子である化合物（’ＸＸＷｂ）は化合物ＣＸ
ｘＩｖ）　ｅスルホニルオキシ体に変換させた後、一般
式 ％式％） （式中、Ｒ１４及びｍは前述したものと同意義を示す。

）を有する化合物と反応させることによって製造される
。

スルホニルオキシ体の製造は、化合物（ＸＸＩＶ）を不
活性溶剤中、−例えばメチレンクロリドのようなハロゲ
ン化炭化水素類中、塩基の存在下、例えばト・リエチル
アミン、ピリジン等（溶剤を兼ねて大過剰使用すること
もできる。ンの存在下、メタンスルホニルクロリド、ｐ
−トルエンスルホニルクロリドのようなスルホン酸ハラ
イドと室温付近で、３０分間乃至３時間反応させること
によシ行われる。化合物（ＸＸＷｂ）の製造は上記のス
ルホニルオキシ体を不活性溶剤中、例えばジメチルスル
ホキシドのような極性溶剤中、化合物（ＸＸＫ）又はＲ
１４がカルボキシ基である場合のそのアルカリ金属塩を
室温付近で３０分間乃至２時間反応させることによって
行われる。

第２６エ程は所望に応じて化合物（ＸＸＷ）において、
Ｒ１４が保護されたカルボキシ基である場合に行う工程
である。本工程は保護されてもよいカルボキシ基をヒド
ロキシメチル基に還元した後、水酸基を保護することに
よって行われる。

還元反応は前記Ａ法相４工程と同様に行われ、水酸基の
保護基を付する反応は前記Ａ法相３工程と同様に行われ
る。

（発明の効果） 本発明によシ得られる化合物（１）は通常の方法に従っ
て、優れた薬理活性を有するグロスタサイクリン誘導体
、例えば化合物（１）のｄ導体（Ｉ“）Ｋ導くことがで
きろ。

Ｅ法 （ｌｉｅ） ’　　　０ＴＨＰ　　　　　　・　　（ＪＭＯＴＨＰ　
　　　　　　　ＯＨ Ｆ法 （ｌｉｄ） 上６己式中、Ａ、ｎ及びｍは前述したものと同意義を示
し、Ｒ１７は水酸基又はメルカプト基の保映基を示し、
Ｒ１８は保護されたヒドロキシメチル基又は法論されて
もよいカルボキシ基を示し、Ｃ３Ｈ１１はｎ−ペンチル
基を示し、Ｔａｐ　　はテトラヒドロピラニル基を示す
。

Ｅ法はＲ１が保護されてもよいとドロキシメチル又は保
護されてもよいメルカプトメチル基である化合物に含ま
れる化合物（ＩＩ。）を原料とする方法である。

化合物（＋１０）ｅウイテツヒ反応により、不砲和ケト
ン体に変換し、カルボニル基を還元し、得られた化合物
の２級水酸基を保護した抜に、ヒドロキシメチル基又は
メルカプトメチル基の保護基を除去しｓ　−ｇ＋られン
穎化合物の水酸基又はメルカプト基をカルボキシアルキ
ル化し、２級水酸基の保護基を除去することによって、
化合物（１’）が製造さノするＯ Ｆ法はＲ１が式−Ａ−（Ｏ）Ｉ２）−Ｒ′基（式中、Ｒ
′、Ａ及びｍは前述したものと同ｉ　ｓＨを示す。）で
ある化合物と１ｊまれる化合物（■ｄ）を原料とする方
法である。

化合物（Ｉｌａ）ｉ・ウイテソヒ反応により、不砲和ケ
トン体に変換し、カルボニル基を還元し、得られた化合
物の２級水酸基を保護した後、Ｒ１８が保護されたヒド
ロキシメチル基である場合にはヒドロキシメチル基の保
護基を除去し、得られた化合物のヒドロキシメチル基を
酸化し、Ｒ１８が保護されたカルボキシ基である場合に
は保護基を除去してカルボキシ化合物を得た後、２級の
水酸基の保護基を除去することによって、化合物（１１
）が潜られる。

実施例　１ 窒、ｌ囲気下、５５％油性水素化す）　ＩＪウム（４６
２ｍｇ　）に　１，４−ジオキサン（１５１ＲＪ）と炭
（波ジエチル（１０Ｍ）を加わえ、内温８０℃まで加熱
する。このものに、攪拌下　３−（５−ジメチル−ｔ−
ブチルシリルオキシ−３−オキサペンチル）−１−オキ
ソ−７スービシクロ［３，３，ＯＪオクト−２−エン（
５００Ｍ９　）の１，４−ジオキサン（５ｄ）溶液を滴
下し、ついで同温度で３０分攪拌する。反応終了後、反
応液を氷冷し、酢酸で中和した後、１和食塩水を加わえ
、１炸酸エチルエステルで一抽出する０佃出液は自利食
塩水で洗浄し、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後、減圧
下溶媒を留去し、残漬１００〜を得る。

このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製することにより、よシ極性の低い部分より、１４４＃
９の目的とずろオクト−２−エン体が油状物質として得
られた。また、より極性の高い部分から　オクト−３−
エン体　１１４・・１？がＩＯられた。

オクト−２−エン体： 工Ｒスペクトル（Ｌｉｑ、）νｍａｘｆｆｉ　’　：　
７８０．８３８゜１１０７、１１４３．１２３２．１２
５５．１Ｇ２３．１６６２゜１７３０．１７５７．２８
６０．２９４０．２９６Ｇ。

オクト−３−エン体： 工Ｒスペクトル（Ｌｉｑ　、　）シｍａｚｃｕｔ−’　
：　７７８．８３５゜１１０４、１１４０．１２３６．
１２５５．１６２１．１６６２゜１Ｆ２７．　１７５４
．　２８６０．　２９４０，２９６０゜実施例２ 乙 ５５％油性水素化ナトリウム１．ｏｏｌ、炭酸ジメｆｋ
（４０ａｌ）及び　３−（５−ジメチル−１−ブチル７
リルオキシー３−オキサペンチル）−７−オキツーシス
ーピシクｏ　［３，３，０］］オクトー２−エン　２．
３０ｇ）を用い、実施例１と同様に反応処理することに
よシ、よシ極性が低い目的とするオクト−２−エン体が
油状物質として１．０（，９得られる。また、よシ極性
が高いオクト−３−エン体が０．９６ｐ得られた。

オクト−２−エン体： 工Ｒスペクトル（Ｌｉｑ　、　）νｍａＸｃｒｎ　　、
　７７８．８３７゜１１０５、１１４０．１２３２．１
２５３．１６２３．１６６２゜１７３２、１７５９．２
８６Ｇ、　２９４０．２９７０゜オクト−３−エン体； 工Ｒスペクトル（Ｌ、ｉｑ、　）νｍａｚｃｔｒｔ　　
、　７７８．８３８゜００４、　’１１４０．１２３．
８．１２５５．１６２３．１６６５゜１７３０、１７５
６．２８＠＠、　２’３４Ｇ、　２９７０゜実施例３ ３−（５−ジメチル−１−ブチルシリルオキシ−３−オ
キサベンチｋ）−舊β−メトキシカルボニルー１−オキ
ソ−シス−ビシクロ［’　ｓ、ｓ。

Ｏ］オクト−２−エン（１，ＩＡｇ）をエチルアルコー
ル（２２ｔｄ’ＪＫ溶解し、−４０〜〜３ｔＪ℃で水素
化ホウ素ナトリウム（２４０ａ７）を加わえ、３０分攪
拌する。反応終了後、酢酸、次いで鳩和食塩水を加わえ
酢酸エチルでｍｔｂする。抽出液は飽和食塩水で洗浄し
％無水硫酸す）　＋７ウムで乾燥後、減圧上溶媒を留去
し、残渣１．２９１を得る。このものをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて精製し、目的物を油状物質２
して１、０４　ｐ得た。

工Ｒスペクトル（”ｑ−）　’ｍａｉｌ１ｍ　　、７１
８．８３５゜１１００、１１４０．１２５５．　Ｈ２Ｓ
、　２８６Ｇ、　２９３０゜２９５０、３４４０゜ 実施例　４ ２−エン ３−（５−ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ−３−オ
キサペンチル）−６β−メトキシカルボニル−γα−ヒ
ドロキシーシスービシクロ［３−３，＋１　］］オクト
ー２−エン　１．０２ｇ）を塩化メチレン（２０：ｒｉ
ｉ　）に溶解し、氷冷下　λ３−ジヒド目ピラン（ｏ、
３（ｔｗｔｊ）とパラトルエンスルホン酸（２０Ｍ？）
を加わえ、５０分攪拌するＯ反応終了後５那炭酸水素ナ
トリウム水を加わえ中和し、飽和食塩水を加わえ、酢酸
エチルエステルで抽出する。抽出液Ｆｉ飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧上溶媒を留去
し、残渣１．３９Ｊ／を得る。このものをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにて、ＩＩＭし、目的物を油状
物質として　１．２２／得た。

工Ｒスペクトル（Ｌｌｑ、）　’！１．ａＸＧｌ’−’
　：　７１Ｂ、　８３６゜１０２３、１Ｇ３６．１１２
０．１１３７．１１９８．１２５２゜１７３Ｔ、　２８
６０．２９５０゜ 実施例５ ３−（５−ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ−３−オ
キサペンチル）−６β−メトキシカルボニル−Ｔα−（
２−テトラヒドロヒラニルオキシ）−シス−ビシクロ［
３，３，［ｌ　］］オクトー２−エン６００１／１９）
のテトラヒドロフラン（２０ｒｄ）１６液に室温で、１
Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロ
フラン溶液（２，６ｉ７りを加わえ、３０分攪拌する。

反応終了後、反応液に飽和食塩水を加わえ、酢酸エチル
エステルで抽出する。抽出液は飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧上溶媒を留去し、残渣
６１０ηを得る。このものをシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製し、目的物を油状物質として４４８
η得た。

工Ｒスペクトル（Ｌｉｑ、）νｍａＸ’ｍ　　−７５５
，９７３゜１０２５、１０３６．１０６Ｆ、　１１２０
．１２００．１４３ｇ。

１７３５、２８６０．２！４５．３４５０゜実施例６ ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ　）　　試ＷｉＣ１，ｓｍｔ）
をア七トン（２０ｍ７りに浴解し、−２０℃　に冷却し
、このものに　３−（５−ヒドロキシ−３−オキサペン
チル）−６β−メトキシカルボニル−Ｔα−〔２−テト
ラヒドロピラニルオキシ）−シス−ビシクロ［３，３，
０コオクトー２−エン（４７０噂のアセトン（１０ｄ）
溶液を１下する０内温−１０℃で３．５時間攪拌した後
、イングロビルアルコールを加わえ、５チ炭酸水素ナト
リウム水にて中和し、飽和食塩水を加わえ、ジエチルエ
ーテルにて抽出する０抽出液は飽和食塩水で洗浄し、無
水、硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧上溶媒を留去し得
られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製し、目的物を油状物・城として１７３Ｍ９得た。

工Ｒスペクトル（Ｌｉｑ、）νｍａｘ／１ｍ　　、７５
５．９７３゜１Ｇ２３．１０６４．１１３５．１２００
．１４３Ｂ、　１７３０゜２９４０、３１５０゜ 実施例７ ３−（４−カルボキシ−３−オキサブチル）−６β−メ
トキシカルボニル−１α−（２−テトラヒドロピラニル
オキシ）−シス−ビシクロ［３，３，ＯＪオクト−２−
エン（ＩＴθ〜）をテトラヒドロフラン（５−）に溶解
し、水素化ホウ素リチウム（２００／Ｑ）を加わえ、室
温で２０時間攪拌する。反応終了後、酢酸、飽和食塩水
を加わえ、ジエチルエーテルで抽出する０抽出液は、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
上溶媒を留去する。得られた残渣２００１１１９をジエ
チルエーテル５ｄｉＣ溶解し、過剰のジアゾメタンのエ
ーテル溶液を加わえる。

反応終了後、減圧上溶媒を留去し得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマト−グラフィーにて精製上、目的物を
油状物質として２８ｍ２得た。

工Ｒスペクトル　シｍａＸｆｆｉ−’　：　９８０．１
０２５．１０３５゜１０Ｂ８．１１３７．１２１２．１
４４３．１７５７．２８８０゜２９５０．３４７Ｇ。

実施例　８ ラヒドロビラニルオキシ）−シス−ビシクロ［３，３，
ＯＪオクト−２−エン ３−（４−メトキシカルボニル′−３−オキサブチル）
−６β−ヒドロキシメチル−７α−（２−テトラヒドロ
ピラニルオキシ）−７スービシクロ［３，３，ＯＪオク
ト−２−エン（２６＋１１９）のジメチルスルホキシド
（１Ｔｎｌ）溶液にトリエチルアミン（０，３１１１７
）を加わえ、反応液を激しく攪拌しな３（ら室温で、ピ
リジン−８０３コンプレックス（１１０１，１９）のジ
メチルスルホキシド（１−）溶液を加わえ１時間潰拌す
る。反応終了後　反応液を１１０食塩水にあけ、酢酸エ
チルエステルで抽出する。油出液は、水で洗浄し、無水
硫酸す）　ＩＪウムで乾燥する。減圧上溶媒を留去し、
目的物を油状物質として２６１ダ得た〇−１。

工Ｒスペクトル（Ｌｌ（１，）νｍａｘｃＩｒＬ　　−
９７８，１０３０゜１０４２、１０８３．１１４０．１
２１Ｇ、　１４４５．１７２５゜１７６０、２９６０゜ ＩＪＭＲスペクトル（ｃＤａｌ、、）δ：９−７０　（
Ｉ　Ｈｓ　ｂｒ、ｓ　）　、５＝　３７　（Ｉ　Ｈｌｂ
ｒ−ｔｓ　）＊４、’５８　（ＩＨ，ｂｒ、ｓ　）’、
　４．０４　（２Ｈ，ｓ　）。

実施例９ １−オキソ−オクト−２−エン体（実施例２の化合物＝
１３０■）をエタノール９　ｍｌに溶解し−４０〜−３
０℃で水素化ホウ素ナトリウム１００ηを加え３０分攪
拌した。反応終了後酢酸、次いで飽和食塩水を加え酢酸
エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗滌後、硫酸
ナトリウムと共１に乾燥した。溶媒を留去し得られた残
渣をシリカゲルリロマトグラフイーで精製すると１ｌｌ
Ｗｖの油状の目的化合物が得られた。

工Ｒスペクトル（Ｌｉｑ、）シｍａｚｃＷＬ−’　：　
７８０８４０．１０３０，１１０３，１１４３，１１９
０，１２６０゜ｔ７３１．２８６０，２１１４０，３４
（ｔ。

実施例１］ ３−（Ｓ−ジメチル−ｔ−ブチルクリルオキシ−３−オ
キサペンチル）−６β−エトキクカルボニル−７α−（
２−テトラヒドロピラニル−２−エン ヒドロキン体（実施例９の化合物：１１０■）のメチレ
ンクロリド溶液（５ｍｌ）にジヒドロピランｆ１．１５
ｍ１を加え水冷下更にＰ−）ルエンスルホン酸を触媒量
加え攪拌した。３０分後飽和食塩水を加え酢酸エチルで
抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗滌後、硫酸ナトリウ
ムと共に乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると１２８〜の
油状の目的化合物が得られた。

工Ｒスペクトル（Ｌｉｑ）νｍａｘｃＩｌ　’　；　７
７９８３９．９７１，１０２２，１０３１１，１１２３
，１２６０゜実施例１１ ２−エン エステル体（実施例１ｏの化合物：１２８１ｖ）及び２
０％ジイソブチルアルミニウム水素のトルエン溶液１．
４　ｍｌ　を用δ実施例１６と同様に反応処理すると１
１４Ｉｖの油状の目的化合物が得られた。

工Ｒスペクトル（Ｌｉｑ）　νｍａｘｃ＊　　　、　７
Ｆ８゜１１３！ｉ、＠８０，１０２２，１０３５，１１
１８．１２１ｍ０゜１２５５．１４６３．３４５０ 実施例１２ ヒドロキシ体（寅゛施例１１の化合物　１１２１ｎＩｉ
Ｉ）のジメチルスルホキシド溶液（８ｍｌ）にトリエチ
ルアミン２．５　ｍｌ　を加える。この反応液に激しく
攪拌しながらピリジン無水硫酸複合体５５０■のジメチ
ルスルホキシド溶液４　ｍｌ　　を滴下した。４５分後
反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水
洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去すると１１
０１＃ｇの油状の目的化合物が得られた。

工Ｒスペクトル（Ｌｉｑ）　！’ｍａＸｃｌ１１　’　
　：　７７９゜８３５．９１５，１０２２．１０３５．
１２００，１２５５゜１ｓ１１０．ｔ？２２，２Ｌ２０
，２ｓ６Ｇ、ｚ９３０゜ＮＭＲスペクトルｃｃＤｃｔｓ
）δ：９．６８（ＩＨ。

’ｂｒ）、５．３０（ＩＨ，’ｂｒ、ｓ）、４６８（Ｉ
Ｈ，ｂｒ）。

０．９０（９Ｈ，θ１．０．６０　　（６１，θ）実施
例１３ ５５％油性ナトリウム水素２００！ｖ、　　炭酸ジエチ
ル１　ｍｌ　及び３−（２−ジメチル−ｔ−ブチルクリ
ルオキシエチル）−１−オキソーシスービククロ（３，
３，０）オクト−２−エンｔｓｙダを用い実施例１と同
様に反応処理すると５７■の油状のオクト−２−エン体
（よシ極性が低い化合物）及び油状の４９ｍ９のオクト
−３−エン体（より極性が高い化合物）が得られた。

オクト−２−エン体： 工Ｒｘベクトル（Ｌｉｑ）　ｖｍａｘ　ｔｘ　　　、　
７　Ｆ　５　。

１１３１１．１１０Ｇ、１２３２，１２５２，１６２３
，１６６２゜１７３０．１７５７ オクトー３−エン体 ＩＲスペクトル（Ｌｉｑ）　ｙｍａｘ　ａｍ　　　、７
７８　。

８３１１．１１００，１２３８，１２５８，１８２３．
１ｇ６２゜１７２８．１７５７ 実施例１４ ６β−エトキシカルボニルオクト−２−エン体（実施例
１３の化合物：１０８■）及び水素化ホウ素ナトリウム
Ｓｏ■を用い実施例３と同様に反応処理すると１０１〜
の油状の目的化合物が得られた。

工Ｒスペクト／ｌ／　（Ｌｉｑ）　Ｖｍａｘ　ｃｍ　　
　、　７７５　。

８４０．１１００，１２５８，１７３０．３４１１０実
施例１Ｓ ヒドロキシ体（実施例１４の化合物：９５Ｉｖ）及びジ
ヒドロビラン０．Ｄ５ｒｎ１を用い実施例４と同様に反
応処理すると油状の目的化合物１１０′ＩＩ９得られた
。

ＩＲスペクトル（Ｌｉｑ　）νｍａｘｃｍ　　　、７７
７゜８３８．９７５．１Ｇ２３，１０３８，１１００，
１２５８゜実施例１６ ビラニル体（実施例１５の化合物：＊１５＃）をメチレ
ンクロリド１５ｍ１　に溶解する。この・−溶液に一７
０℃で２０％水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエ
ン溶液９．９　ｍｌ　　を加え２時間３０分攪拌した。

反応終了後メタノール、酢酸次いで飽和食塩水を力Ｕえ
酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗滌復硫
酸す）　ＩＪウムで乾燥する。溶媒を留去し得られた残
渣をシリカゲルカラムで精製すると８６９の油状の目的
化合物が得られた。

工Ｒスペクトル（Ｌｉｑ）　Ｌ’ｍａＸ　ｃｒｎ−’　
　：　７８０Ｂ４０，９８２，１０２４，１０４０，１
１００．１２８０゜実施例１７ ヒドロキシ体（実施例１６の化合物＝８０ｒｎ９）を用
い実施例１２と同様に反応処理すると９４■の油状の粗
製目的化合物が得られた。

工Ｒスペクト／ｌ／　（Ｌｉｑ　）　ｖｍａｘ　ａｎ　
’　　二Ｔ８１゜８４２．１１０４，１２６２，１７３
０．２７４ＯＮＭＲスペクトル（ＯＤＯｔ！Ｓ）δ：　
９．６４　（ＩＨ、ｄ）。

５．２８（ＩＨ，ｂｒｓ　）、４．５１１（ＩＨ，ｂｒ
）、０．８８（９Ｈ，ｓ）、０．２（８Ｈ，ｓ） 実施例１日 アルコール体（実施例１６の化合物：　８．９Ｂ？＞及
びジヒドロピラン（１，２４Ｆ）を用い実施例４と同様
に反応処理して得られたジビラニル体４．５７Ｆをテト
ラヒドロフラン４０　ｍｌに溶かし室温で１Ｍテトラブ
チルアンモニウムフルオリド３０ｍ１　を加え、実施例
５と同様に反応処理すると２．１１Ｆの油状のアルコー
ル体が得られた。このアルコール体２．１１ｆをピリジ
ン１５ｍ１に溶解しベンゾイルクロリド１．１５ｆを加
え室温で４時間放置したのち水を加え酢酸エチルで抽出
する。抽出液を飽和食塩水、冷却した３チ塩酸水、重曹
水、次いで飽和食塩水で洗滌したのち硫酸ナトリウムと
共に乾燥する。溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトで精製すると油状のベンゾイル体２．２
１９が得られた。このベンゾイル体５．２２をメタノー
ル５２ｍ１　に溶解して水１３ｍ１とｐ−）ルエンスル
ホン酸１，３ｔを刀口えて３０〜３５℃に１．５時間攪
拌する。次いで、反応液を１００ｍ’１の水に希釈して
酢酸エチル抽出、抽出液を水洗、無水芒硝乾燥及び溶媒
を減圧留去と順次行ない得られた結晶性残渣をシクロヘ
キサンにて洗滌済遇することにより２．８１の目的化合
物を得た。

工Ｒスペクトル（ＫＢｒ）　νｍａｘｃ＋ｍ　’　　：
　１０８０１１２０．１２８０，１７１５．３２２ＯＮ
ＭＲスペクトル（ＯＤＯＬｓ）δ：４．４３（２Ｈ。

ｔ）、５．４６（ｔＨ，ｅ）、７．４８（３Ｈ，ｍ）、
　　８．０５（２Ｈ，ｍ） 実施例１９ ０ピラニルオキシ）−シス−ビシクロ（３，３゜ジヒド
ロキシ体３０Ｆとトリエチルアミン２．６１ｍ’ｌをベ
ンゼン６０ｍ１に溶解して水冷却、攪拌下にトリクロロ
アセチルクロリド１．１１１　ｍｌをベンゼン３０ｍ１
に溶解して滴下し２０分間攪拌する。反応液を氷水に希
釈して酢酸エチル抽出、抽出液を水洗、乾燥及び溶媒を
減圧留去と順次行ない４．９２の油状残渣を得た。この
残渣な、５０ｆのシリカゲルを用いたカラムクロマトグ
ラフィーに付し精製することによシ＆０５１０モノート
リクロロアセチル体を得た。

モノ−トリクロロアセチル体３．０５Ｆと２．３−ジヒ
ドロピラン０．１１３　ｍｌを１０ｍ１の塩化メチレン
に溶解して少量のｐ−トルエンスルホン酸を加えて室温
に１０分間攪拌する。反応液を酢酸エチルに希釈して水
洗、乾燥及び溶媒を減圧留去と順次行ないピラニル体３
．７ｆを得た。

ヒラニル体３．６Ｆを７０　ｍｌ、のメタノールに溶解
して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５ｍｌを加えて３０
〜４０℃に２時間攪拌する。反応液を、飽和食塩水に希
釈し、て酢酸エチル抽出、抽出液を水洗、乾燥及び溶媒
減圧留去と順次行ない得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付すことにより２．５９９の目的
化合物を得た。

工Ｒスペクトル（ＬＪ−ｑ）νｍａｘｍ　　　、９γ０
゜１Ｇ２０，１０７０，１１１０，１２７０，１６００
゜１７１５．３４２０ 実施例２０ ヒト目キシ体２．５０ｆをジメチルスルホキシド２５ｍ
１に溶解してトリエチルアミン８．９７ｍ１を加えて２
０℃攪拌下にサルファ・−トリオキシド−ピリジンコン
プレックスｓ、ｔｓｒをジメチルスルホキシド１７ｍ１
に溶解して滴下し１０分間攪拌する。反応液を、氷水に
希釈して酢酸エチル抽出、抽出液を水洗、乾燥及び溶媒
を減圧留去と順次行ない２．３４Ｆの目的化合物を得た
。

工Ｒスペクトル（Ｌｉｑ＞　ｊ／ｍａＸ　ｃｍ　　　、
　７１５　。

９７５．１０３（１，１１２０，１２１１，１２ＯＮＭ
Ｒスペクトル（ＯＤＯ４ｘ）　ａ　：　４．６４　（Ｉ
Ｈ。

Ｅｌ）、５．４６（ＩＨ，ｅ）、９．７８（ＩＨ，ｄ）
オクタン １４、１９　Ｆの５５％油性ナトリウム水素をヘキサン
で洗滌した後１．　ｓ　ｔのジメトキシエタンを加えた
。この懸濁液に水冷下トリメチルホスホノアセテ−）７
４．０２Ｆを滴下し室温で１時間攪拌した。次いで反応
液に３−オキソ−７、７−ニチレンジオキシーシスービ
シクロ（３，３゜０〕オクタン１４ｇのジメトキシエタ
ン溶液（３７０ｍｌ）を滴下し室温で１０時間攪拌した
。

反応終了後、反応液に酢酸及び飽和食塩水を加え酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗滌後硫酸ナト
リウムと共に乾燥する。溶媒を留去し得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると１５１
の油状の目的化合物が得られた。

工Ｒスペクト／Ｉ／　（Ｌｉｑ）　νｍａｘ　ｃｒｎ　
’　　：　７３０　。

１１７Ｂ、１０２１１，１１３０，１３６７．１４４０
，１６６０゜１７２０．２９００．２９６０ 参考例２ ジイソプロピルアミノリチウム溶液（９，ｙｚｒのジイ
ソプロピルアミン、１６．７ｍｌの１５チブチルリチウ
ムヘキサン溶液及び６６ｍ１のテトラヒドロフランより
Ｎ製）　ＶＣ−１ｏ　〜−２０℃でヘキサメチルホスホ
リルトリアミド１６．７ｍｌを加え３０分攪拌した。こ
の溶液を一１４℃まで冷却し６０分攪拌した後エステル
体（参考例１の化合物：１５．２６？）　のテトラヒド
ロフラン溶液（８６ｍｌ）を滴下し４０分攪拌した。反
応終了後、飽和塩化アンモニウム溶液に稀釈し酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗滌後硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲ
ルカラムク。７トグラフイーで精製すると１５．０５２
の油状の目的化合物が得°られた。

−１、゛ 工Ｒスペクトル（Ｌｉｑ）　νｍａｘ　ａｎ　　　、　
７３０　。

８００．９５３，１１１０．１２４Ｇ、１３３０，１４
４０゜１４３．２１１Ｇｏ、２９７Ｇ 参考例３ 水素化アルミニウムリチウム（λｓｔｙ＞　　。

エーテル（２５０ｍｘ）懸濁液に一３〜８℃にてエステ
ル体（参考例２の化合物：ｔ４．５６ｒ）のエーテル溶
液（ｔ２５ｍ’ｌ）を滴下した。２５分攪拌後反応液に
４％苛性ソーダ水（１５ｍｌ）を加え６０分攪拌した。

析出物を炉取しＦ液を濃縮し得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製すると１２．４２９の
油状の目的化合物を得た。

工Ｒスペクトル（Ｌｉｑ）νｍａｘｃｍ　　、７２２゜
７９５．９５０，９８５．１０４５，１１１Ｇ、１３３
０゜１４３２．１４Ｂ０，２９００．３４５０参考例４ ヱ ７．１−エチレンジオキシ−３−（２−ヒドロキシエチ
ル）−シス−ビシクロ（３，３，０）オクト−２−エン
（３，０Ｏｆ）を、ア七トン（３０ｍ’ｌ）。

水（１２ｍｌ）の混液に溶解したものに、濃塩酸（０，
５ｍ１）　　を加わえ、室温で１時間攪拌する。

反応終了後、反応液に飽和食塩水を加わえ、酢酸エチル
にて抽出する。抽出液は飽和食塩水で洗滌後、無水硫酸
す）　リウムで乾燥する。減圧上溶媒を留去し、得られ
た残渣２．６１Ｆを、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにて精製し、目的物を油状物質として１．９７Ｆ得
た。

工Ｒｘ＜クトル（Ｌｉｑ）νｍａｘｃｒｎ　　：１０４
７゜１４００．１７４０．２Ｂ５０，２９００．３４３
０参考例５ ３−（２−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−シス−ビ
シクロ（３，３，０）オクト−２−エン（１，９０２）
のジメチルホルムアミド（１０ｍ１）溶液に、ｔ−ブチ
ルジメチルシリルクロライド（２，５８ｐ）、イミダゾ
ール（１，１７ｆ　）、４−ジメチルアミノピリジン（
０，２（１）を加わえ、室温で３０分攪拌する。反応終
了後、反応液を飽和食塩水にあけ、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液は飽和食塩水で洗滌後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥する。減圧上溶媒を留去し、得られ念残渣ｓ、　
ｓ　ｏ　ｙを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製し、目的物を油状物質として象０２２得た。

ＩＲスペクトル（Ｌｉｑ、）　νｍａｘ　ｃｍ　　　。

７７５，８３９，１１００，１２５７，１７４５．２８
６０゜２９００．２９４０．２９７０ 参考例６ １５％ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（３３，０ｍ１
）の溶媒を減圧上留去したものに、テトラヒドロフラン
（ｌＯＱｍｌ　）を加ワエ、内温−５０℃に冷却する。

このものに、同温度で、７、７−ニチレンジオキシー３
−（２−ヒドロキシエチル）−シス−ビシクロ（３，３
，０）オクト−２−エン（１０，（１）のテトうヒドロ
フラン（ｌＯＱｍｌ　）溶液を、約２０分かけて滴下し
た後、反応液を室温にまで戻す。ヱ温にて、上記反応液
にリチウムクロルアセテ−）（７，２０ｆ）をジメチル
スルホキ７ド（１０ｍ１）、ジメチルホルムアミド（２
００ｍｌ　）の混液に溶解した溶液を約３０分かけて滴
下する。

室温で１６時間攪拌した後、反応液を酢酸で中和し、水
にあけ、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチルエステル抽
出層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液にて抽出する。５
チ炭酸水素ナトリウム抽出液は、酢酸酸性とした後、酢
酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗滌後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥する。減圧上溶媒を留去し、得られた残Ｆ
Ｆ、ｔｏ、ｚｒをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製し、目的物を油状物質として５、４８　ｆ得た
。

工Ｒスペクトル（Ｌｉｑ）　ｖ＋ｎａｘｃｍ−１：　１
１３５１２００．１２４０，１４００，１４３０，１７
３５゜２９００．２９４０．３１５０ 参考例１ ３−（４−カルボキシ−３−オキサブチル）−７，７−
ニチレンジオキシー７スーピシクロ〔３，３，０〕オク
ト−２−エン（３，００ｆ　）のジエチルエーテル（１
０ｍｌ）　　溶液に、過剰のジアゾメタンジエチルエー
テル溶液を加わえる。反応終了後、減圧上溶媒を留去し
、残渣３．１６Ｐを得る。このものをジエチルエーテル
（１０ｍｌ）に溶解し、水冷下、水素化アルミニウムリ
チウム（１，０２）のエーテル（５０ｍｌ）懸濁液に加
わえる。室温で３０分攪拌した後、−チ水酸化ナトリウ
ム水溶液（４ｍ１．）を加わえ、室温で３時間攪拌する
。生成する白色沈殿物を戸去した後、ろ液を減圧上濃縮
し、残渣３．３Ｏｆを得る。この゛ものをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物を油状物質
として１．８２ｒ　得た。

−１。

工Ｒスペクトル（Ｌｉｑ、）νｍａｘ　ａｒｒ　　　、
　１０４　Ｂ　。

１０８０．１１１０，１３２５，２９００．２９５０゜
参考例８ ７γ−エチレンジオキシ−３−（５−ヒドロキシ−３−
オキサペンチル）−シス−ビシクロ（３，３，０）オク
ト−２−エン（１２０■）をアセトン（１４ｍ１）　、
水（７ｍｌ）の混液に溶解したものに、濃塩酸（０，１
５ｍ１）を力口わえ、室温で３０分攪拌する。反応終了
後、反応液を飽和食塩水にあけ、酢酸エチルエステルで
抽出する。

抽出液は、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥する。減圧上溶媒を留去し、得られた残渣５９２〜
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目
的物を油状物として５８３■得た。

工Ｒスペクトル（Ｌｉｑ・）　νｍａｘｃｒｌＬ、　ｔ
ｏａｏ。

１１１８．１１５４，１３９８．１Ｆ３５，２９００゜
参考例９ ３−（５−ヒドロキシ−３−オキサペンチル）−７−オ
キツーシス−ビシクロ［３，３，０）オクト−２−エン
（１，５ｔｒ）のジメチルホルムアミド（８ｍ：Ｌ）溶
液に、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１，６２
１）、イミダゾール（０，７３ｆ）、４−ジメチルアミ
ノピリジン（０，２Ｏｆ）を加わえ、室温で３０分攪拌
する。反応終了後、反応液を飽和食塩水にあけ、酢酸エ
チルエステルで抽出する。抽出液は、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧上溶媒を留去
し、得られた残渣４．０　Ｏｆをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにて精製し、目的物を油状物質として２
．３３ｒ得た。

工Ｒスペクトル（Ｌｉｑ−）　ＬＩｍａ、ｘｃｍ　’　
　：　７８０゜８４０．１１０８，１１４０，１２５６
，１７４３，２８７０゜２９５０．２９８０ 参考例１０ アルコール体（参考例３の化合物：１２０＃ｌ５７）を
メチレンクロリド（ＩＱｍｌ）に溶解し水冷下トリエチ
ルアミン（８７ｍ９　）　　人込でメタンスルホニルク
ロリド（９７ｍ？　）　　を加えた。２時間後反応液に
酢酸エチルエステルを加え飽和食塩水、酢酸水、稀重曹
水、次いで飽和食塩水で洗滌し硫酸ナトリウムと共に乾
燥した。溶媒を留去すると１２５　ｍ９の目的化合物が
得られた。

工ｌＲスペクトル（０ＨＯ４３）　ｌ／ｍａｘ　ｔｘ　
　　。

３２Ｏ ＮＭＲスペクトル（ＯＤＯ４ろ）δ：３．１２（３Ｈ，
Ｆ３）、３．８６（４Ｈ２日） 参考例１１ ５５係ナトリウム水素（油性）（３１■）をヘキサンで
洗滌後ジメチルスルホキシド１５ｍ１に懸濁した。この
懸濁液にチオグリコール酸３９５■を加え室温で発泡し
なくなるまで攪拌する。次いでメシル体（参考例１０の
化合物：１２１１９　）　　のジメチルスルホキシド溶
液３１１／１を加え室温で１時間攪拌した。反応液を氷
水にあけ酢酸で酸性として酢酸エチルで抽出する。

抽出液を飽和食塩水で洗滌したのち硫酸ナトリウムと共
に乾燥する。溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製すると、１３６〜の目的
化合物が得られた。

ｉＲスペクトル（ＯＨＯｔ５）νｍａｘｃＩｒＬ。

１７３０．３１５０．ＮＭＲスペクトル（ａＤ（、ｔｘ
）δ：　３．２２（２１（、ｓ）３．８７（４Ｈ，ａ）
参考例２１ −２−エン アルデヒド体（実施例１７の化合物：９４ｍ９）をエー
テル１．５ｍｌに溶解し、１５０■のトリブチル−２−
オキソヘプチリデンホスホランを加え室温で５時間放置
した。反応終了後溶媒な留去し得られた残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーで精製すると１０５即の油状の目
的化合物が得られた。

工ＲスペクトＡ、　（Ｌｉ＋１）　νｍａｘ　ｃｍ　’
　　：　７７５　。

８３４．９７８．１（１２１，１０３Ｂ、１２５７，１
６２５゜１ｅ７ｏ、１９２．２９３０ 参考例２２ エノン体（参考例２１の化合物：１００〜）のメタノー
ル溶液（１，５ｉｎ’ｌ）をセリウムトリクロリド、Ｔ
−水利物日１０１９のメタノール溶液（１ｌｎｌ）に氷
冷下加えたのち、水素化ホウ素ナトリウム１００■を加
え攪拌した。、　１５分後、飽和食塩水を加え酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗滌後硫酸ナトリ
ウムと共に乾燥する。溶媒を留去し得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトで精製するとよシ極性の低い部分
より油状の３β−ヒドロキシ異性体２９■が得られ、よ
り極性の高い部分よシ油状の３α−ヒドロキシ異性体５
５ｍ（ｊが得られた。

ＩＲスペクト＃　（Ｌｉｑ）　ｕｍａｘ　ｔｙｎ　　　
、　７７７　。

８３８、Ｎ１０，１０２３，１０３８，１１０１，１２
６０゜２９４０．３４４０ ３α−ヒドロキシ異性体： 工Ｒスペクトル（ＬｉＱ）＋ｚｍａｘｃｍ　　　、７７
８゜８３９．９８０．１０２２．ｔｏ３９，１１０Ｇ、
１２５９゜２９４０．３４５０ 参考例２３ ３α−ヒドロキシ体（参考例２２の化合物：５３ｍ１７
）をメチレンクロリド２ｍｌ　　に溶解しジヒドロピラ
ン［１，１ｍｌを加えた後水冷し、更に触媒量のＰ−）
ルエンスルホン酸を加え攪拌した。３０分後稀重曹水を
加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後硫酸ナトリ
ウムと共に乾燥する。溶媒を留去し得ら？Ｌ、り残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製スるドア２
〜の油状の目的化合物が得らり、た。

工Ｒスペクトル（Ｌｉｑ）　ｌ／ｍａＸ　ｃａ　’　　
：　７７８８４０．９８０，１０２２，１０４０．１０
８０，１２６０゜参考例２４ ピラニル体（参考例２３の化合物ニア０ｍＩＩ）のテト
ラヒドロフラン溶液（２１］］１）にＩＭテトラブ千チ
ルンニニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液０．
３ｎｒｌを加え室温で１時間半攪拌した。反応終了後飽
和食塩水を加え酢酸エチル゛で抽出した。抽出液を飽和
食塩水、稀重曹水、飽和食塩水で順次洗滌後硫酸す）　
ＩＪウムと共に乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると３８
■の油状の目的化合物が俸らｆまた。

工Ｒスペクトル（Ｌｉ、ｑ　）　ｖｍａｘ　ｃｍ　　　
、　３３５０゜１０３２．１０２２．１２Ｂ２，１４４
２，１４５３，９７４参考例２５ ヒドロキシエチル体（参考例２４の化合物：１０５ｍ９
）をジメチルスルホキシド（Ｌ５ｍｌ）及びジメチルホ
ルムアミド（Ｌ５ｍｌ）に溶解し５５％油性ナトリウム
水素（９６１ｑｐ）を加え室温で３０分攪拌する。次い
でクロル酢酸リチウム塩５９６１Ｒ９を加え２２時間攪
拌する。その後反応液を氷水にあけ酢酸で酸性として、
酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水、次いで水で洗
滌したのち、無水硫酸ナトリウムと共に乾燥する。溶媒
を留去し得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（２ｓ
ｏ＋厚さ、２０儒Ｘ２０ぼ　ニジリカゲル）で精製し、
目的化合物を油状物として３１　ｍ９得た。展開溶媒は
酢酸少量含有ヘキサン−酢酸エチル（１：１）を使用し
九。

工Ｒスペクトル（Ｌｉｑ）νｍａｘｃｍ　　　、　１７
２０　。

１７５０、ＮＭＲスペクトル（ＯＤＣｔ５）δｐｐｍ：
０．９０（３Ｈ，ｔ、０Ｈ３） ３．６２　（２Ｈ、ｔ　：　；Ｊ＝−Ｔ　Ｈ２，−ｃＨ
２ｏ−）４．０７（２Ｈ，θ、−０Ｈ２０−） ４．６７（２Ｈ，ｂｒ、ｅ、−００ＨＯ−Ｘ２）５．２
〜５．８（３Ｈ，ｍ、＝ＯＨ−Ｘ３）参考例２６ オクト−２−エン ジビ→ニル体（参考例２５の化合物＝１５０〜）のアセ
トン溶液（ｆｌｍｌ）にカンファースルホン酸２０■を
加え、すらに白濁するまで水を加え、５０℃に加熱攪拌
した。３時間３０分後食塩水を加え酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を食塩水で洗滌後、無水硫酸ナトＩＪウムと
共に乾燥する。溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲル
を用い精製する。２０％酢酸エチル含有ヘキサン〜酢酸
エチル流出部より９５■の油状目的物が得られた。

工Ｒスペクトル（Ｌｉｑ）　ＬｍａＸｃ１ｎ’　　：１
１３３．３３８０，９７３ Ｎ　Ｍ　ＲＸへ／　ト＃　（ＯＤＣｊｔ５）ａ　ｐｐｍ
　：０．１１０（３Ｈ，ｔ　：０Ｈ３） ＆　７５　（２Ｈ＋　ｔ　：　Ｊ　＝６　Ｈｚ　Ｔ　−
〇　Ｈ２０−）４．０８　（２Ｈ、ｓ　、　−０Ｈ２０
−）５．４１　（Ｉ　Ｈ、ｂｒ、ｓ　、　＝ＯＨ−）５
．５３（２Ｈ，ｍ、−０Ｒ＝ＯＨ−）参考例２７ ３−（５−ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキアルデヒド
′＃（実施例１２の化合物：１１０■）及びトリブチル
２−オキソヘプチリデンホスホラン１８０■を用い参考
例２１と同様に反応処理すると１３０〜の油状の目的化
合物が得られた。

工Ｒスペクトル（Ｌｉ（１）　νｍａｘｍ　’　　：　
７γ８Ｉ８３６．９７５，１０２１，１０３５，１０７
１１，１１２０゜１２００．１２５３，１６３０，１６
７２，１６９２゜２８６０．２９３０ 参考例２８ −（３β−ヒドロキシ）異性体 ケトン体（参考例２Ｔの化合物：１２５■）。

セリウムトリクロリド・１水和物ｔｓｏｍｐ及び水素化
ホウ素ナトリウム１００■を用い参考例２２と同様に反
応処理すると、よ勺極性の低い部分より油状の３β−ヒ
ドロキシ体（４０１ｖ）及びより極性の高い部分より油
状の３α−ヒドロキシ体（７４１ｒ１９）が得られた□ ３β−ヒドロキシ体： ＩＲｘベクトル（Ｌｉｑ）νｍａｘｍ　　　−”Ｂｙ１
１３５．９７８，１０２１．１０３４．ｔ、０７５．’
ｔ　１ｔ８゜１１９＄１．１２５４，１４６４．２Ｂ５
０，２９２０゜３α−ヒドロキシ体： 工Ｒスペクトル（Ｌｉｑ）　Ｖｍａｘａａ　　　、　７
７８　。

８３５．９７５．ｔ０２０．ｔｏ３３．１ｔｔ６．ｔ　
１９Ｔ。

１２５４．１４６２，２１１５０，２９３０．３４３０
参考例２９ ２−テトラヒドロピラニルオキシ）オクト−１トー２−
エン ３α−ヒドロキシ体（参考例２Ｂの仕合物：１０即）及
びジヒドロビラン０．１ｍｌを用い参考例λ３と同様に
反応処理すると８１■の油状の目的化合物が得られた。

工Ｒスペクトル（Ｌｊｑ）　ｖｍａｘｃｍ−１：　７７
９゜１１３９．９７９，１０２２，１０３９，１２０２
，１２５９゜２８６０．２９４０ 参考例３０ シリル体（参考例２９の化合物：１ｌＯ１ｌｌｐ）及び
１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒド
ロフラン溶液０．３ｍｌを用い参考例２４と同様に反応
処理すると３６ｍりの油状の目的化合物が得られた。

工Ｒスペクトル（Ｌｉｑ）　Ｕｍａｘｃｍ　　　、　Ｉ
Ｎ　８゜８７２．９８０，１２０３，１２６３，１４４
２．３４８０参考例３１ ヒドロキシ体（参考例３０の化合物：５７１Ｖ）を実施
例６、次いで参考例２６と同様に反応、処理を行い油状
の目的化合物を１１〜得た。

工Ｒスペクトル（Ｌｉｑ）　νｍａｘ　ｃｍ　　　、　
９７３　。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は保護されていてもよいヒドロキシメチ
   ル基、保護されていてもよいメルカプトメチル基又は式
   −Ａ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｒ＾３基（式中、Ｒ＾３は保
   護されていてもよいヒドロキシメチル基又は、保護され
   ていてもよいカルボキシ基を示し、Ａは酸素原子又は硫
   黄原子を示し、ｍは１乃至３の整数を示す。）を示し、
   Ｒ＾２は水素原子又は水酸基の保護基を示し、ｎは１乃
   至３の整数を示す。〕 を有するビシクロオクタン化合物。