JPH05505825A

JPH05505825A - ジルコニウム中間体から銅中間体へのトランスメタレーション

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Publication number: JPH05505825A
Application number: JP91507417A
Authority: JP
Inventors: リップシュッツ　ブルース　ハワード; エルスワース　エドムンド　リー
Original assignee: ザリージェンツオブザユニバーシティオブカリフォルニア
Priority date: 1990-04-04
Filing date: 1991-04-01
Publication date: 1993-08-26
Anticipated expiration: 2014-04-19
Also published as: CA2073342C; CA2073342A1; WO1991015493A1; US5072010A; DE69106352D1; JP2883446B2; EP0523151A1; EP0523151B1; DE69106352T2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ジルコニウム　日　から　藤　へのトランスメタレージぎンの羽本発明は、有機金属化学の技術分野に関する。より詳しくいうと本発明は、有機合成、特に炭素−炭素結合を形成を目的とする有機合成における反応性の中間体として有用な有機金属化合物を合成するための方法に関する。

さまざまな合成反応において反応性の中間体として機能する有機銅複合体は、何十年も前から知られている。炭素−炭素結合を形成する際に有機銅複合体を用いた特に重要な反応としては、付加反応（例えば１．４−共役系の付加反応や、カルボキュ−プレーン８ン反応（ｃａｒｂｏｃｕｐｒａｔｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ）　）、及び置換反応（例えばハロゲン化化合物（ｈａｌ　１ｄｅｓ）やトシル化合物（ｔｏｓｙｌａｔｅａ）、あるいはメシル化合物（■ｅｓｙｌａｔｅｓ）の置換や、エポキサイドの開環等）が含まれる。このような反応において有機銅複合体は、付加や置換による標的分子への導入を行うための、好適なカルボアニオンの供給源として形式的には機能している。

有機鋼化学の分野における初期の研究では、銅（Ｉ）ハロゲン化物を、グリニヤー試薬（ＲＭｇＸ）や有機リチウム試薬（ＲＬｉ）とともに触媒量で取り扱うか、あるいは化学量論的な置で取り扱うかのいずれかの取り扱いに関与していた。

その結果として生産される化合物は、中性の有機鋼状ＢｉＲＣｕ（Ｉ）や銅（Ｉ）の七ノアニオン性の塩であるＲ２ＣｕＭ　（Ｍ＝ＬｉあるいはＭｇＸ）のいずれかであり、通常は低次であるかあるいはギルマン試薬（Ｇｉｌｍａｎ　ｒｅａｇｅｎｔ）といわれる化合物であった。シアン化銅（Ｉ）はまた、等量の有機リチウム化合物と反応させて低次のシアン化銅酸塩ＲＣｕ　（ＣＮ）Ｌｉを直接合成する優れた前駆物質でもある。Ｃｕ−ＣＮ結合の強さは、銅（１）ハロゲン化物と反応して一等量のＬｉＸを生成する複分解よりもむしろ、−等量の有機リチウム化合物と反応して直接銅酸塩を形成することで説明できるものと考えられている。

このような低次の複合体には、直接合成するためのいくつかの応用例があるが、このタイプの試薬を、異なる配位子（例えば、Ｒ≠Ｒ’）で構成することができるということもさらにまた結論づけられている。換言すると、２等量の同一のＲＬｉから化学式Ｒ２ＣｕＬｉの複合体を形成するよりもむしろ、異なる有機リチウム化合物を用いて、化学式ＲＴＲＲＣｕＬｉの複合体を合成することができるとｌ、Ｎうことである。この方法によれば、価値のあるＲＴＬｉを潜在的に保存することが可能である。二つの異なった結合を含むこのような複合体を充分に活用することは、親電子性の炭素に銅からもう一つの（″ダミーの”）１！！換基であるＲＲを転移するよりもむしろ、望ましい配位子Ｒｖの転移が選択的に行われるように調節できる能力に基づいている。

有機銅複合体の分野で特に意味深い試みとして、いわゆる”高次”の銅酸塩の研究が行われてきた。例えば、二等量のＲＬｉ（あるいはそれぞれ−等量づつのＲｖＬｉとＲＲＬｉ）と、シアン化銅（１）との混合物は、銅（１）のジアニオン複合体あるいは高次のシアン化銅酸塩、即ちＲ２（ＣＮ）Ｌｉ２の形成反応が進行する。そのπ−電子が酸性の性質を有するンアノ基の結合は、エーテルのような溶媒（例えば、Ｅｔ２０やＴＨＦ）中において、銅が三価のマイナスチャージの結合を受け入れることができると考えられている。このような高次の複合体は、特にそれらが二種の異なった有機リチウム化合物から誘導される化合物である場合、解決の鍵となる炭素−炭素結合を形成する際の高い選択性を育し、かつ効果的な手段として充分に活用されてきた。

不飽和のカルボアニオンを導入するめに１．４−共役系の付加反応において鋼酸塩を用いることは、その反応系において二重結合のジオメトリ−（ｇｅｏｍｅｔｒｙ）を完全にコントロールする目的においてとりわけ魅力的なことである。このことは、例えば置換されたシクロベンテノンにおける不飽和ケトン官能基に、アルケニル部位が共役系付加をすることを経てさまざまな種類のプロスタグランジンを合成する際に、特に重要な意味深いことである。

現在までのところ、反応性でビニル性の有機銅酸塩試薬の合成は、限定された多くの代表的な反応経路と関連している。特に、特定のアルケニル基側鎖の標的分子上への転移の際には、ビニルハロゲン化物（通常、臭化物あるいはヨウ化物）あるいはビニル錫化合物のいずれかが前駆体分子として用いられる。これらの前駆体分子は、一般的には対応するアセチレンから合成され、合成中間体として用いるための反応性の銅試薬に変換される。

米国特許明細１第４．７７７．２７５号で、チャンプベルら（Ｃｈａｍｐｂｅｌｌ　ａｔ　ａｌ、）による文献（尚、この文献の記載は参照によってここに組み入れられて〜）る。）ｊこｉｔ、高次の銅複合体の合成方法が記載されており、そこでは新しい炭素−炭素結合を形成するために続いて行われる有機合成反応において、望ましい配位子（ＲＴとして示される。）が錫化合物から第１番目の高次の銅複合体へインシトフで移されて、その結合を含む第２番目の高次の銅複合体が形成される。もちろんこの方法を用いるにあたり、まず初めに特定のビニル錫化合物を当業者に認められて０る手法を用いて合成する必要がある。そのような合成は一般に、好適なアセチレンと、例えばトリアルキル錫ノ＼ライドとの反応と言われるものである。都合の悪５）ことに、錫化合物は一般的にはかなり毒性を育している。従ってもしも可能であれば、そのような中間体を完全に避けることが育利である。

対応するハロゲン化物から好適な銅酸塩複合体を合成することも問題点があり、それはアルケニルハライド類の場合にはとりわけその問題が大きい。望ましい銅酸塩の合成を行うには、一般的には対応するアルケニルリチウム化合物から行うことが効果的であり、それは対応するアルケニルハライド類金属−ハロゲン交換（典型的には、二等量の自然発火の危険があり、かつ高価なｔ−ブチルリチウムを用いている。）を行うことによって合成されるか、あるいは金属リチウムとのハロゲン化物の反応によって合成される。この後者の方法を用いて有機リチウム前駆体を合成することは、長い時間がかかり、そのうえ収率も低いであろう。更に、アルケニル化合物の場合においては、立体化学的にいくらかの二重結合が失われるであろう。

米国特許明細１第４，４１５．５０１号で、グルチンスカスら（Ｇｒｕｄｚｉｎｓｋａｓ　ｅｔ　ａｌ、）の文献（尚、この文献の記載も参照としてここに組み入れられている。）によると、ビニル化銅酸塩複合体の形成において関与している化学との関連で、潜在的に問題点を有している結果のい（らかについては、試薬の種類を択一的に選択して用いることで避けることができる。一種のアルケニルジルコニウム試薬が記述されており、それは種々の共役系の付加反応において直接的に用いられるであろう。

これらのアルケニルジルコニウム試薬は、ジクロロペンタジェニルジルコニウムクロロハイドライドで保護された対応するアルキノールの反応によって合成される。その終わりの方の反応は典型的には、不活性雰囲気下、溶液中においてジクロロペンタジェニルジルコニウムジクロライドの還元によって、インシトウで生成される。このように合成されたアルケニルジルコニウム試薬は、水分に対して不安定な試薬であると記述されており、従って使用する直前に合成して準備することが最良の方法であると提案されている。共役系の付加のためにアルケニルジルコニウム試薬を標的分子と反応させることは、触媒量の還元性ニッケル触媒の存在下において影響をうける。

米国特許明細１第４．４１５，５０１号に記載された方法が、反応性の銅酸塩の形成に関連している可能性のある問題点のいくらかをうまく回避することができている場合、その文献中の表ＩＩを再検討してすぐに判るように、結果としてできる生成物の収量の価値及び純度は相当である。事実、ハイドロジルコホー２１フ反応（ｈｙｄｒｏｚｉｒｃｏｎａｔｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ）の生産物は、炭素−炭素結合を形成するための選択されたカブプリング反応において用いられるであろうが、共役系におけるアルファ　ベータ不飽和ケトン（即ち、■、４− 兵役系）にこれらの配位子を直接移行させるための一般的な確立された方法はない。従って、試薬として直接的に有機リチウム化合物を用いるこの文献の方法は、応用面において限界があり、はとんどの生産物、特にかなり高価な光学活性の中間体から商業的な規模で得られる生産物の合成に対しては明らかに受け入れ難いものである。

そこで本発明の目的は、特定のカルボアニオン等個物（例えばビニル性の有機金属類）の標的分子への移動であって、そのようなカルボアニオンが関連している以前より知られた反応機構に従って炭素−炭素結合の形成を行う移動にお０て用いられるような、好ましい有機金属中間体を合成する方法を提供することにある。

本発明の目的は特に、反応性の有機金属中間体及びそのような中間体を経て合成されるその最終生成物の両方を高い収率で合成できるような、その反応性の有機金属中間体を合成する方法を提供することにある。

更に本発明の他の目的は、形式的にカルボアニオンが関連している従来より知られた反応機構（例えば、１．４−共役系の付加反応あるいは置換反応等）を活用して、目的とする有機金属のハロゲン化合物や錫化合物の前駆体を合成する必要もあるいは単離する必要もなく、種々の生成物を合成する際に用いられる反応性の有機金属中間体を合成する方法を提供することにある。

の本発明によれば、例えば米国特許明細１第４，７８５．１２４号でチャンプベルら（Ｃｈａ■ｐｂｅｌｌ　ｅｔ　ａｌ、）による文献中等に記載されているタイプの高次の銅酸塩複合体は、対応するジルコン酸塩中間体からトランスメタレージ覆ンする方法によって合成される。この合成方法は、プロスタグランジン類についているようなビニル性の側鎖を合成することに関して特に可動であり、この場合本発明によれば、アセチレンの前駆体から反応性の銅酸塩を経て目的とする最終生成物を、中間体を単離することなくワン−ポット操作（ｏｎｅ−ｐｏｔ　ｏｐｅｒａｔｉｏｎ）で高い収率で直接的に合成することが可能である。従って、対応するビニルハロゲン化化合物や錫化合物の合成に関連して生じていた問題点は、完全に避けることができる。

の詳　な。

本発明によると、下記の一般式■の銅酸塩複合体を合成することを目的とする新規な合成方法が提供される。： ■ 〔ここで、ＲＴは、炭素−炭素結合を形成するアニオン種の基（定義については後に記述する。）であり、；Ｒ１は、ＲＴとは異なり、かつアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリリック基、アリール基、ベンジリックな及びヘテロサイクリックな部位、−ＢＲ ”（ここでＢは０またはＳで、Ｒ３はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリリック基、アリール基、ベンジリックなあるいはヘテロサイクリックな部位である。）、及び−ＮＲ’Ｒ５（ここでＲ′とＲ５は同じであるかあるいは異なる基であり、それぞれはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリリック基、アリール基、ベンジリックなあるいはヘテロサイクリックな部位で、この部位は非−インターフェアリングな置換基によって置換されていなくてもよいし、置換されていてもよい。）からなるグループから選択され、；及びＡは、ＣＮまたはＳＣＮである。］本発明の方法によれば、下記の一般式ＩＩ：［ここで、Ｃｐは、非−インターフェアリングな置換基（例えば、ペンタメチルシクロペンタジェニル基）によって置換されていなくてもよいし、置換されていてもよいシクロペンタジェニル部位を表しており、Ｘは、ハロゲン（例えば、Ｃ１１Ｂｒ１１）であり、ＲＴは前記に定義されたとおりである。］で表されるジルコニウム中間体を、一般式Ｒ２Ｍで表される化合物［例えば、Ｒ”Ｌ　ｉあるいはＲ２ＭｇＸ　（ここで、Ｍは好ましい金属であり、Ｘはハロゲン、そしてＲ２はＲ１と同じく定義され、ＲＩと同一であってもよいし異なっていてもよい。）コと付加反応させることによって、下記の一般式ＩＩＩ　：ＩＩ（ここで、ＲＴ及びＲ２は前記に定義されたとおりである。）で表される中間体を合成することができる。

単離することなく前記一般式ＩＩ＋で表される中間体を、本発明の方法にかかる好ましい実施例に従って、安定でありかつ保存可能な下記の化学式、即ち；Ｒ’ ２Ｃｕ　（Ａ）　Ｌ　ｉ２（ここで、Ｒ’及びＡは、前記に定義されたとおりであり、二個のＲ１は同じであっても異なっていてもよい。）で表される銅酸塩試薬と反応させることによって、ジルコニウム中間体からトランスメタレージ１ンを経て、一般式Ｉで表される化合物をかなりの高収率で合成できる。

上記の方法（スキーム１において反応経路Ａとして示されてｐる方法。）に変わってとりうる方法は、一つの択一的な高次の銅酸塩■が、Ｒ’２Ｃｕ　（Ａ）　Ｌ　ｒ２の成分が続いて付加することによって生じることに従っている。明瞭化することを目的として、次に記載する説明においてはＲ′について記述されており、そのＲ′はＲ１と同じ様式であると定義されている。Ｒ’　２ｃｕ　（Ａ）Ｌｉ２は２Ｒ′ＬｉとＣｕ（Ａ）からなり、スキーム１における反応経路Ｂとして示されているように、銅酸塩Ｉは中間体Ｉ＋に２等量のＲ’Ｌｉを付加する段階を経て、続いてＲ’　Ｃｕ　（Ａ）Ｌｉを導入することによって準備することができる。更にもう一つの変形法では３等量のＲ’Ｌｉがジルコン酸塩■１に付加し、続いて１等量のＣｕ（Ａ）が付加することが必要である。そしてこの場合、後者のもの（Ｃｕ（Ａ））は、スキーム１の反応経路Ｃとして示されているエーテル性の溶媒を用ＩＩ）た溶液内で固体として、あるいはＬｉＸ−可溶性型［例えば、Ｃｕ（Ａ）―ｎＬＩＸ％　ここでｎは１から１０の整数である。コとして用いられる。ジルコン酸塩ＩＩを出発物質とするこれらの択一的に行われる工程の全て、及びそれぞれの択一的な工程に従う全体の反応において、ジルコニウムから銅への少なくとも何らかのトランスメタレージ１ンが関連していると信じられている。これらの択一的な反応工程はすべて、本発明の範囲に含まれる。

更に最後に、３等量の同じＲ’Ｌｉが用いられることは明らかに必須のことではな（、さまざまな有機リチウム試薬の組合せが用いられる。このことについてはスキーム２に示されており、ここで三種の異なった試薬を並列して用いることが企画されている。それぞれのＲ’、Ｒ”及びＲ″′は％ＲＩに対して前記に定義された置換基の中に含まれ、そしてＲ’、Ｒ”及びＲ”′の内のどれか二つあるいは全ての三つの置換基は同じであってもよいし、三つの置換基金てが異なっていてもよい。スキーム２に示されているように、さまざまな形態のジルコン酸塩及び銅酸塩を形成することが可能で、種々の生成物は置換基Ｒ１１，Ｒｅ及びＲｅを用いて設計されており、それぞれは出発物質におけるＲ’、Ｒ”及びＲ”′ の一つに対応している。こうしてＲ１は、一般式Ｉで表される最終的な生成物において、Ｒ’、Ｒ”及びＲ″′の一つに対応している。

機構の点では、どのようにジルコン酸塩ＩＩ＋及び更に高次の銅酸塩が置換基を変換し、一般的な化学式Ｉの生成物を合成するのかについては、現在の段階では正確には判っていない。最初の段階は、中間体１１に一等量のＲ’Ｌｉの付加を行い、リチウムからジルコニウムへの単純なトランスメタレージぼンを経ることによって、ジルコン酸塩ＩＩｌが生成するものと考えられている。しかしながら過剰のＲ′Ｌｉの影響がある条件では、他の経過が都合よく起こり、例えばＲ’ 　Ｃｕ　（Ａ）Ｌｉ１Ｃｕ（Ａ）あるいはＣｕ　（Ａ）　・ｎＬｉＸ等の何らかのＣｕ　（１）源の導入よりも前に、別個の有機リチウム試薬の混合物が合成される。Ｒ’Ｌｉの性質によっては１等量以上のＲ’Ｌｉのジルコン酸塩Ｉ＋への付加が起こり、下記の式に示したごと（、遊離のＩ’ｈＬｉを含むような平衡がうまく成り立つことが可能となる。　：現時点では証明されているわけではないが、このような現象が起こっているであろうことが示唆されている［：Ｎｅｇｉｓｈｉ、　Ｅ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ　Ａｃｔａ　１８．３１　（＋９８５）参照。コ。もしも平衡が存在しているとしても、ＲＴ　Ｌ　ｉを生じるような平衡の広がりは予測することはできない。このような可能性のある平衡とは関係なく、中間体ＩＩ＋及びより高次の銅酸塩との間の直接的な配位子の変換を経るか、あるいは平衡関係にあるＲｖＬｉ及び択一的なＣｕ　（Ｉ）の供給源を用いる銅酸塩の形成によって、工程を通しての熱力学的な偏りは最終的に、銅にＲＴ＠換基が結合する方に傾く。典型的な方法については以下に記載されており（スキーム１における反応経路Ｂに関連している実施例４、及びスキーム１における反応経路Ｃに関連している実施例５参照。）、それは銅酸塩Ｉを生じるトランスメタレーンコン　スキームにとって、混合の順番が無関係であることを明確に証明するものである。

五土ニムー１２、Ｃｕ（入）ｏｒＣｕ（Ａｌ匍ｎＬｉＸス土二上−ヱ一般式■で示される化合物を含む反応溶液は、続く反応（即ち例えば、共役系への付加反応あるいは置換反応）に直接的に用いることができ、置換基ＲＴを高収率で標的分子に移行することができる。その後その生成物は、従来より知られた方法を用いて回収することができる。全ての反応は、不活性な雰囲気下（例えば、アルゴン雰囲気の下で）で行うことが好ましい。

本発明の方法の好適な実施例によると、一般式ＩＩで示されるジルコニウム中間体は、ハイドロジルコネーシタン（ｈｙｄｒｏｚｉｒｃｏｎａｔｉｏｎ）反応による、本質的には従来より知られている手法によって合成される。ここでノ蔦イドロジルコネーンヨン反応には、望ましい置換基を有する前駆体化合物（その定義については後述する。）を、化学式Ｃｐ２Ｚ　ｒ　（Ｈ）　ＣＩ　（ここでＣｐは、前記に定義したとおりである。）で表される化合物と、カルボアニオンＲ τで反応することが含まれる。

代表的にはＣｐは未置換のシクロペンタジェニル部位を表しており、その場合においては一般式Ｃｐ２Ｚｒ　（Ｈ）ＣＩで表される化合物が、ノ翫イドロジルコネーシーンにおいてよ（知られているシュワルツ（Ｓｃｈｗａｒｔｚ）試薬に対応する。これに代わる別法としては、ジルコニウム中間体は本質的に従来より知られている他の方法を用いて合成されることが可能である。

上記の一般式においてＲＴは、最終的な生成物に導入されることが望ましい鎖あるいは環状の配列に対応する非イオン性の置換基を表している。当業者にとってはよく知られているように、例えば１．４−共役系への付加反応及び置換反応等を用いることによって、きわめて多い種類の置換基が前記一般式■で表される高次の反応性の銅酸塩複合体に導入されつる。特に、本発明における置換基ＲＴは、本発明の方法に従ってジルコン酸塩複合体から銅酸塩複合体のアルキル置換基を置き換えるために、インシトウにて移動することのできる広範な種類の構造を含んでいる。非イオン性の置換基の典型的な種類としては、例えば前記に記載した米国特許明細書４，７７７．２７５号において記述されているものが挙げられる。興味ある置換基Ｒｙは、：アルキル基、その例としては、鎖状あるいは樹枝状のアルキル基であって典型的には１個から約２０個の炭素原子を含んでいるアルキル基、あるいは３個から約２０個の炭素原子を含んでいるシクロアルキル基が挙げられる。；アルケニル基、その例としては、末端及び／あるいは内部に二重結合を含んでいるオレフィンであって典型的には２個から約２０個の炭素原子を含むアルケニル基、あるいは３個から約２０個の炭素原子を含むシクロアルケニル基が挙げられる。　ニアリール基、その例としては、フェニル基、ナフチル基、及びフェナンチリル基が挙げられる。；アリリック基：そしてベンジリックな部位が含まれる。

有機合成の目的として特に興味深いものは、置換基の炭素鎖内に少なくとも１個の不飽和結合を含んでいる置換基ＲＴの場合である。そのような置換基の持つ電子的な配列が、明らかにジルコニウムから銅への望ましいトランスメタレージワンを特に起こりやすくしている。末端にアルケニル基、アリール基、アリリック基、及びベンジリック基を有するグループから選択された置換基Ｒｔが、本発明の実施において、好んで用いられる。

本発明の方法は、天然のプロスタグランジンあるいは合成のプロスタグランジンのベータ側鎖を含む置換基ＲＴ　と関連する場合に特に有効に用いられる。そのような側鎖においては水酸基は保護されており、実質的にこれまでに知られている形態の望ましくない副反応（それは例えば、トリアルキルシリル基、テトラハイドロピラニル基、あるいはテトラハイドロフラニル基によって起こる。）が生じるのを防いでいる。

本発明において、全ての上記に記載した置換基ＲＴの種類には、置換されていない部位、あるいは一つまたはそれ以上の非−インターフェアリングな置換基によって置換されている部位の両方が含まれている。非−インターフェアリングな置換基によるとは、置換基が銅あるいはジルコニウム複合体における望ましくない劃−反応あるいは再配列には関与しないことを意味し、またその置換基が立体的な要因及び／または電気的な要因によって反応が妨害されないことを意味する。

例えば適する非−インターフェアリングな置換基としては、アルキル基、フェニル基、アルコキシ基、フェノキシ基、ハロゲン、そして保護された水酸基（即ち、実質的に従来より知られている種々の保護基のうちの一つの保護基によって保護されている水酸基）等が含まれる。更に、アルデヒド、ケトン及びカルボキシル基を含むカルボアニオンは、本質的に従来より知られている方法に従いふされしい形態で保護されており、本発明の方法においてうまく用いることができる［参考として、シュワルツら（Ｓｃｈｗａｒｔｚ　ｅｔ　ａｌ、）による同上文献の３３９頁の記載を挙げる。コ。典型的な例としては、その置換基は低級のアルキル基あるいはそれらの誘導体からなり、この場合の低級のアルキル基とは１個から６個の直線状のアルキル鎖又は樹枝状のアルキル鎖、あるいは３個から６個の炭素原子を育するンクロアルキル基を表している。トランスメタレージ盲ンは低温（例えば、約−７８℃程度の場合）で影響を受けて迅速に進行することができるので、本発明の方法は、反応性の銅酸塩複合体の合成（例えば、前述した米国特許明細１第４，７７７．２７５号に記載されているような方法によって合成される。）の目的で以前より用いられている一連の反応が行われる間に望ましくない副反応が起こりやすいという種々の機能性を、本発明の方法に従って進行するトランスメタレージぎンによって生じるようなカルボアニオンが育しているであろうという特別な利点を提供する。

同様に、本発明に従って用いられる他の反応物に非−インターフェアリングな置換基が存在していても、ここで予測されている反応機構をくつがえすだけのインパクトはない。

以前に記述されているように、一般式１１で表されるジルコニウム中間体を、それ自体本質的に知られている方法、例えば望ましい置換基の前駆体化合物（例えば、アセチレン）から合成する方法によって生成することができる。本発明の好ましい実施例によれば置換基Ｒｔの供給は、置換基の前駆体化合物を選択することによってうまく進行させることが可能であり、そしてこの場合の置換基の前駆体化合物としては、実質的に従来より知られている方法〔参考文献として例えば、シュワルツ、ジェイ、ら（Ｓｃｈｗａｒｔｚ、　Ｊ、　ｅｔ　ａｌ、）によるＡｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｗ、　Ｉｎｔ、　Ｅｄ、　Ｅｎｇｌ、　庄犯、　３３３（１９７８）を挙げる。］に従って、一般式Ｃｐ２Ｚｒ　（Ｈ）Ｘで表される化合物とのハイドロジルコネーシ冒ン反応を経て望ましい置換基を供給できるような前駆体化合物である。例えば、１−アルキニル化合物の反応を行うと、対応するｌ−アルケニル置換基（即ち、ビニルジルコネート）を含む中間体の形成が起きる。：同様に１−アルケニル前駆体の反応を行うと、対応するアルキル置換基（即ち、アルキルジルコネート）を含む中間体が生じる。非−末端のアルキニルあるいはアルケニルカルボアニオン前駆体化合物を使用すると、一般的には全体として前駆体の鎖の立体障害の少ない方の位置にジルコニウムの部位を配置することによって、ジルコネート（ジルコン酸塩）形成が起きる。例えば、内部の多重結合へのＺｒ−Ｈの付加し、続いてＺｒ−Ｈ脱離及び再付加を経て迅速な再配列が起こることによって、アルキル鎖の立体障害の少ない方の位置でそれぞれの場合に、その金属を配置することができる。１．３−ジエン化合物の７１イドロジルコネーシＣンは立体障害の小さい二重結合に１．２−付加することによって進行し、ガンマ、デルタ−不飽和のアルキルジルコニウム複合体を高収率で与える。：同様に、ジェニルジルコニウム誘導体を生成するために行われる共役したエニン（ｅｎｙｎｅｓ）のハイドロジルコネーシ、ンも、前述したように進行することが判っている。一般的にはそのような反応の生成物は、−次的に立体効果に基づ（サイズ除外現象（ｓｉｚｅ　ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ　ｐｈｅｎｏｍｅｎａ）によって決定づけられるＯある場合には１皿上又壓に記載されている択一的な方法、及び／または一般式Ｉ＋のジルコニウム複合体の合成を目的として知られている他の方法（例えばトランスメタレーションや酸化的付加反応）も、特定の非イオン性の置換基ＲＴを供給するのに用いられる方法としてふされしい（参考文献として例えば、ネギシャイー、ら（Ｎｅｇｉｓｈｔ、　Ｅ、　ｅｔ、　ａｔ、）による５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　＋９８８．　Ｉを挙げる。）。

本発明の特に好ましい実施例においては、一般式１１で表されるジルコニウム中間体は、一般式ＲＥＣ−Ｈで表される１−アルキニル化合物と一般式Ｃｐ２Ｚｒ（Ｈ）ＣＩで表される化合物との反応によって合成される。尚ここで、Ｒはアルキル、アルケニル、アリール、アリリック、及びベンジリッタな部分からなるグループから選択される基であって、また前記部分は置換されて〜）ないかあるいは非−インターフェアリングな置換基によって置換されている部分である。この方法によれば、対応する１−アルキンから直接的に意味のあるビニル性の置換基（例えば、プロスタグランジン　アナログに特有のベータ側鎖に対応するビニル性の置換基）を含む高次置換の銅酸塩を合成することが可能である。本発明にかかるこの好ましい実施例において特に良い点は、一般基ＩＩで表されるジルコニウム中間体が生成する反応混合物からそのジルコニウム中間体を単離する必要がないことである。

このように、本発明の方法にかかるこの好適な実施例によれば、対応する１−アルキンからワン−ボット反応（ｏｎｅ−ｐｏｔ　ｒｅａｃｔｉｏｎ）過程を経て、目的とするエノンにビニル性の側鎖を導入することが可能である。

一般式１１で表される中間体のジルコン酸塩の生成に続き、特に好ましい手段（スキーム１における反応経路Ａで表される手段）に従って、１等量のＲ２Ｌｉの反応溶液への添加が通常、低温（例えば約−７８℃）で行われ、一般式Ｉ１１で表される中間体が形成される。冷却（例えば−７８℃）をした後、Ｒ’２Ｃｕ　（Ａ）Ｌｉ２の冷却溶液（例えば、−７８℃の好ましい溶媒中で、２等量のＲ’ ＬｉをＣｕＣＮと反応させることによって得られた溶液）が加えられて、そしてその溶液はこの温度のまま比較的短い時間（例えば、約１５分間）撹拌される。

続いてトランスメタレーションが行われて、一般式■で表される高次置換の銅酸塩の混合物が形成され、その試薬は反応溶液から単離されることなく直接用いられるであろう。同上文献において記載されている他の手法についても、低温（即ち、一般的には室温以下の温度）で行うことが好ましい。適する溶媒としては、テトラ／１イドロフラン（ＴＨＦ）、テトラハイドロフラン置換体、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジメトキンエタン（ＤＭＥ）　、ジメチルサルファイド（ＤＭＳ）、メチレンクロライド、トルエン、ベンゼン、ジブチルエーテル、ニーブチルメチルエーテル、ボロントリフロライド及びそれらの混合溶媒が含まれる。

本発明の方法の更に好適な実施例によると、一般式Ｉで表される銅酸塩複合体は、反応溶液からそれ自身を単離することなく非イオン性の置換基ＲＴの供給源として用いられる。例えば、前記非イオン性の置換基に対して用いられる目的とする反応物が、直接反応溶液に加えられると、望ましい１．４−共役系の付加反応や置換反応などがうまく進行する。一般式■で表される銅酸塩複合体は、一種あるす）はそれ以上の添加物を加えて用いることが好ましいであろう。添加物の例としては、ボロントリフルオライド　エタレード（ＢＦａ・Ｅ　ｔｚｏ）のようなルイス酸；　トリメチルシリル　クロライド（Ｍｅ３ＳｉＣＩ）のようなシリル／％ライド；トリー立−ブチルフｔスフィン（ｎ−Ｂｕ３Ｐ）のようなフォスフイン；　テトラメチルエチレンジアミン、ＴＭＥＤＡ　（Ｍｅ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２）のようなアミン；　及び、さまざまなアルカリ金属塩であって、ノーライドやアルコキサイド（例えば、リチウムハライドあるいはりチウムアルコキサイド、ＬｉＸ／Ｌｉ０Ｒ）を含むアルカリ金属塩が挙げられる。

表■に示した結果によっても判るように、本発明の方法は、反応性の銅酸塩あるいはそれ自身を合成する際の中間体を単離することなく目的とする分子に望ましい置換基を選択的に供給することのできる、高次置換の銅酸塩の混合物の直接的形成が進行する。特に興味深い点としては、特徴のあるプロスタグランジンアナログのベータ側鎖が導入されることであり、例えばビニル性のノーライドあるいは錫中間体によらず、効力の強い抗分泌性の薬物のミソプロストール（園ｉｓｏ ρＵｒｏｓｔｏｌ）が見いだされている。

本発明は次に記載する実施例を参照することによって、より充分に理解されるであろう。この実施例は例示の目的で記載されているものであって、その記載が本発明の範囲を限定しているものではない。本発明の範囲はこの明細書に記載した請求の範囲の記載によって定義づけられるものである。

１０ｍＬの丸底フラスコに撹拌子を入れてジルコノセン　りロライド　ノ１イドライド（０，１２９ｇｌｏ、５０　ｍｍｏｌ）を注入し、隔膜を用いて！封した。そのフラスコを真空ポンプを用いて減圧にし、続いてアルゴンを封入する工程を３回繰り返した。

ＴＨＦ　（０，７５■Ｌ）を加え、その混合物が白いスラリーになるまで撹拌し、１−ｔ−ブチルジフェニルシロキン−２−プロピン（１−ｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｐｈｅｎｙｌｓｉｌｏｘｙ−２−ｐｒｏｐｉｎｅ：　０゜１４７　ｇ、　０．０５０　＊■０１）をＴＨＦ　（０，７５■Ｌ）溶液にしてカニユーレを用いて添加して反応させた。その混合物を１５分間撹拌すると、はとんど無色の溶液が得られた。

その溶液を一７８℃にまで冷却してエーテル性のＭ　ｅ　Ｌ　ｉ　（０，３３ｍＬ、　０．５０　ｍｅａｌ）をシリンジを用いて加えて反応を行い、黄色の溶液にした。Ｍ　ｅ　Ｌ　ｉの量によって、単離される生成物の収率をさまざまに変化させることが可能である。不純物（特にリチウムアルコキサイド）は有害な影響を有しているであろう。Ｍ　ｅ　Ｌ　ｉは、クメン−ＴＨＦ中にいれて商業的に入手可能であり、それはエーテル性のＭｅＬｉの代わりとして用いることができる。続いてＣｕ　ＣＮ　（０，０４５ｇ、　０．５０　ｍｍｏｌ）を撹拌子を入れた５■Ｌの丸底フラスコに入れ、そして隔膜で密封した。そのフラスコを上記のように減圧にし、アルゴンを封入して、それからシリンジを用いてＤＭＥ　（＋、０■Ｌ）を加えた。その結果得られたスラリーを一７８℃にまで冷却し、エーテル中のＭｅ　Ｌ　ｉ　（０，８６ＭＬ、　１．０■腸０１）を加えた。その混合物を加温してＭｅ２Ｃｕ　（ＣＮ）Ｌｉ２の懸濁液とし、それをもう一度 −７８℃に冷却してジルコニウム溶液にカニユーレを用いて加えた。その混合物を一７８℃で１５分間撹拌して、黄色の溶液とし、その溶液を４−イソプロピル −２−シクロへ牛セノン（０，０３７■Ｌ、　０．２５脂ｍｏｌ）と反応させた。１０分間たった後、その混合物をＮＨａＣＩを飽和させた１０％のＮＨＮＨ４０Ｈ１１０を用いて反応を止めた。その生成物を３×３ｏ■Ｌのエーテルで抽出した後、Ｎａ２５ＯＡ上で乾燥した。それからその溶液をセライトのパッドを通して濾過し、溶媒を減圧で除去した。得られた残渣をシリカゲルを用いた高速クロマトグラフィー（流出溶媒は、エーテル／酢酸エチル＝　９／　１　）　ｋ：かけて、３−　（＋−ｔ−ブチルジフェニル−シロキシ−２−プロペン−３−イル）−４−イソプロピルシクロヘキサノン（表Ｉ中に記載した生成物上）を無色のオイルとして、定量的な収！　（０，１０８ｇ）で得ることができた。その無色のオイルは、申し分のないＩＲ，ＮＭＲ，ＭＳ、及びＨＲＭＳの測定データを示した。

３−１−オクテン−１−イル　−シクロヘキサノンの１０ｍＬの丸底フラスコに撹拌子を入れてジルコノセン　りロライド　ハイドライド（０，１２９ｇｌｏ、５０　ｍｅａｌ）を注入し、隔膜を用いて密封した。そのフラスコを真空ポンプを用いて減圧にし、続いてアルゴンを封入する工程を３回繰り返した。

ＴＨＦ　（１，５ｍＬ）を加え、その混合物が白いスラリーになるまで撹拌し、１−オクチン（１−ｏｃｔｙｎｅ：　０．１４７　ｇ、　０．０５０　＋ｎｏｌ）をカニユーレを用いて添加して反応させた。その混合物を１５分間撹拌すると、はとんど無色の溶液が得られた。その溶液を一７８℃にまで冷却してエーテル性のＭ　ｅ　Ｌ　ｉ　（０，３５ｍＬ、　０．５０　ｍｍｏｌ）　ラン’Ｊ　７ジを用いて加えて反応を行い、黄色の溶液にした。続いてＣｕ　ＣＮ　（０，０４５ｇ、　０．５０　ｍｅａｌ）を撹拌子を入れた５　ｍＬの丸底フラスコに入れ、そして隔膜で密封した。

そのフラスコを上記のように減圧にし、アルゴンを封入して、それからシリンジを用いてＴＨＦ　（１，０ｍＬ）を加えた。その結果得られたスラリーを一７８ ℃にまで冷却し、エーテル中のＭ　ｅ　Ｌ　ｉ　（０，７０ｍＬ、　１．０■■ ０１）を加えて反応させた。その混合物を加温してＭｅ２Ｃｕ　（ＣＮ）Ｌ　ｉ２の無色の溶液とし、それをもう一度一７８℃に冷却してジルコニウム溶液にカニユーレを用いて加えた。その混合物を一７８℃で１５分間撹拌して、黄色の溶液とし、その溶液を２−シクロヘキセノン（０，０２４ｍＬ、　０．２５−ｍｏｌ）と反応させた。５分間たった後、その混合物をＮＨ４Ｃｌを飽和させた１０％のＮＨ４ＯＨ，５ｍＬを用いて反応を止めた。その生成物を３　Ｘ　２０　ｍＬのエーテルで抽出した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。それからその溶液をセライトのパッドを通して一過し、溶媒を減圧で除去した。得られた残渣をシリカゲルを用いた高速クロマトグラフィー（流出溶媒は、エーテル／酢酸エチル＝９／１）にかけて、３−（１−オクテン−１−イル）−シクロヘキサノン（表１中に記載した生成物？）を無色のオイルとして、８６％の収率（０，１０８ｇ）で得ることができた。その無色のオイルは、申し分のないＩ　Ｒ，ＮＭＲ，ＭＳ、及びＨＲＭＳの測定データを示した。

実施例１及び２として記載した方法の変形法を用いることによって、表■の生成物産一旦を、対応する抽出物及びアセチレン類を原料として、ここに示したような条件の下で合成することができる。

１０ｍＬの丸底フラスコに撹拌子を入れてジルコノセン　クロライド　ハイドライド（０，１２９ｇ、０．５０−ｍｏｌ）を注入し、隔膜を用いて密封した。そのフラスコを真空ポンプを用いて減圧にし、続いてアルゴンを封入する工程を３回繰り返した。

ＴＨＦ　（１，５ｍＬ）を加え、その混合物が白いスラリーになるまで撹拌し、トリメチル−［（１−メチル＝１＝（２−プロピニル）−ペンチル）−オキシコシラン（ｔｒｉ■ｅｔｈｙ１−［（１１ｅｔｈｙｌ−１−（２−ｐｒｏｐｙｎｌ）−ｐｅｎｔｙｌ）−ｏｘｙ］５ｉｌａｎｅ：　０．１２４　ｍＬ、　０．０５０　ｍ高盾戟jを添加して反応させた。その混合物を１５分間撹拌すると、はとんど無色の溶液が得られた。その溶液を一７８℃にまで冷却してエーテル性のＭｅ　Ｌ　ｉ　（０，３５ｍＬ、　０．５０ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて加えて反応を行い、黄色の溶液にした。続いてＣｕＣＮ　（０，０４５ｇ、　０．５０　ｍ１Ｉａｌ）を撹拌子を入れた５糺の丸底フラスコに入れ、そして隔膜で密封した。そのフラスコを上記のように減圧にし、アルゴンを封入して、それからシリンジを用いてエーテル（０，５０■Ｌ）を加えた。その結果得られたスラリーを一７８℃にまで冷却し、エーテル中（ＤＦｖ４　ｅ　Ｌ　ｉ　（０，７０ｍＬ、　１．０　ｍｍｏｌ）を加えて反応させた。その混合物を加温してＭｅ２Ｃｕ　（ＣＮ）Ｌｉ２の懸濁液とし、それをもう一度−７８℃に冷却してジルコニウム溶液にカニユーレを用いて加えた。

その混合物を一７８℃で１５分間撹拌して、黄色の溶液とし、エーテル（０，５０ｍＬ）に混合したメチル−７−（５−オキソ−３−［：（）リエチルシリル） −オキシコ−１−シクロペンテ７−１−イル）−ヘプタノエート（０，０８８ｍＬ、　０．２５　＋ｎ＋ｏｌ）　ヲカニｓ−レヲ用いて加えて反応させた。１０分間たった後、その混合物をＮＨａＣＩを飽和させた１０％のＮＨａＯＨ，２０ ■Ｌを用いて反応を止めた。その生成物を３　Ｘ　３０　ｍＬのエーテルで抽出した後、Ｎ　ａ、　Ｐ　Ｓ　Ｏｓ上で乾燥した。それからその溶液をセライトのパッドを通して濾過し、溶媒を減圧で除去した。得られた残渣をシリカゲルを用いた高速クロマトグラフィー（流出溶媒は、エーテル／酢酸エチル＝９／１）にかけて、保護された形のミソプロストール（表■中に記載した生成物ヱ）を無色のオイルとして、９２％の収率で０．＋３２ｇ得ることができた。その無色のオイルは、本物と申し分な（比較された。

３−１−フェニルエテノ−２−イル　−３．５５−トリメチルシクロヘキサノンの１０ｍＬの丸底フラスコに撹拌子を入れてジルコノセン　クロライド　ハイドライド（０，２５８ｇ、１．０謬鳳０１）を注入し、隔膜を用いて密封した。そのフラスコを真空ポンプを用いて減圧にし、続いてアルゴンを封入する工程を３回繰り返した。

ＴＨＦ（３，０■Ｌ）を加え、その混合物が白いスラリーになるまで撹拌し、フェニルアセチレン（０，１１１０ｍＬ、　１．０　＋ｎｏｌ）をシリンジを用いて添加して反応させた。

その混合物を１５分間撹拌すると、明るい赤色の溶液が得られ、その溶液を一７８℃にまで冷却してエーテル性のＭ　ｅ　Ｌ　ｉ　（１，４０ｍＬ、　２．０　＋＋＋＋ｏｌ）をシリンジを用いて加えて反応を行った。続いてＣｕ　ＣＮ　（０，０８９５ｇ、　１．０　ｍ■０１）を撹拌子を入れた５■Ｌの丸底フラスコに入れ、そして隔膜で密封した。そのフラスコを上記のように減圧にし、アルゴンを封入して、それからシリンジを用いてＴＨＦ　（１，０ｍＬ）を加えた。その結果得られたスラリーを一７８℃にまで冷却し、そこにＴＨＦ　（１゜５０　ｍＬ）中でチオフェノン（０，０８０ｍＬ、　１．０　履ａｏｌ）をｎ　−Ｂ　ｕ　Ｌ　ｉ　（０，４３ｖ＋Ｌ、　ｌ。

Ｏｍ層ｏｆ）とメタレーノ「ンさせて得られた２−チェニルリチウムの溶液を、カニユーレを用いて添加して反応させた。その混合物を加温して（２−チェニル）Ｃｕ（ＣＮ）Ｌｉの懸濁液を得、それをもう一度−７８℃に冷却してジルコニウム溶液にカニユーレを用いて加えた。その混合物を一７８℃で３０分間撹拌して、明るい赤色の溶液とし、Ｂ　Ｆａ　＊　Ｅ　ｔ２０　（０，１２ｍＬ、　１．０　ｇａｏｌ）を加え、続いてイソフォロン（０，０７５ｍＬ、　０．５■■ ｏｆ）を添加して反応させた。１時間たった後、その混合物をＮＨＪＣＩを飽和させた１０％のＮＨａＯＨｌｌｏ　＋＋Ｌを用いて反応を止めた。その生成物を３　Ｘ　５０　ＭＬのエーテルで抽出した後、Ｎａ２ＳＯｓ上で乾燥した。それからその溶液をセライトのパッドを通して濾過し、溶媒を減圧で除去した。得られた残渣をシリカゲルを用いた高速クロマトグラフィー（流出溶媒は、エーテル／酢酸エチル＝９／１）にかけて、３−（ｌ−フェニルエテンー２−イル）−３，５，５，−トリメチルシクロヘキサノン（表Ｉ中に記載した生成物産）を薄い黄色のオイルとして、７１％の収率（０，０８８ｇ）で得ることができた。その黄色のオイルは、申し分のないＩＲｌＮＭＲ，ＭＳ、及びＨＲＭＳｆ）＃定データを示した。上記の方法は、別法として商業的に入手可能な（２−チェニル）　Ｃｕ　（ＣＮ）　Ｌ　ｉ　（２，９４ｍＬ、　１．０　ｍ馬ａｌ）を用いて行うことができ、それは−７８℃まで冷却した場合に、直接的にジルコニウム混合物に添加することができる。

１０ｍＬの丸１ｉＥフラスコに撹拌子を入れてノルコノセン　タロライド　ハイドライド（０，２５８ｇ、１．０■脂ｏｆ）を注入し、隔膜を用いて密封した。

そのフラスコを真空ポンプを用いて減圧にし、続いてアルゴンを封入する工程を３回繰り返した。

ＴＨＦ　（２，０ｔ）を加え、その混合物を白いスラリーになるまで撹拌して、１−オクチン（０，＋４８　ｍＬ、　１．０■履ｏｆ）をＴＨＦ　（０，７５■ Ｌ）中に混合した溶液として、添加して反応させた。その混合物を１５分間撹拌すると、黄色−オレンジ色の溶液が得られ、その溶液を一７８℃にまで冷却してＭｅ　Ｌ　ｉ　（２，７１ｍＬ、　３．０　ａｎａｌ）　／クメンのＴＨＦ　（２，ＯｍＬ）溶液をカニユーレを用いて加えて反応を行い、明るい黄色の溶液を得た。続いてＣｕ　ＣＮ　（０，０８９５ｇ、　１．０　ｇａｏｌ）及びＬ　ｉ　Ｃｌ　（０，０８５ｇ。

２、Ｏ１鳳ｏｆ）を撹拌子を入れた５糺の丸底フラスコに入れ、そして隔膜で密封した。そのフラスコを上記のように減圧にし、アルゴンを封入して、それからシリンジを用いてＴＨＦ　（３，０■Ｌ）を加えた。その混合物を５分間撹拌して無色の均一溶液を得、その溶液を一７８℃にまで冷却して、ジルコニウム溶液にカニユーレを用いて加えた。その混合物を１５分間、−７８℃で撹拌して明るい黄色の溶液とし、２−シクロヘキサノン（０，０４８■Ｌ、　０．５０露ｍｏｌ）を反応させた。１０分間たった後、その混合物をＮＨ４Ｃｌを飽和させた１０％のＮ　ＨＡ　ＯＨ，１０■Ｌを用いて反応を止めた。

その生成物を３×３０■Ｌのエーテルで抽出した後、Ｎ　ａ２Ｓ　Ｏａ上で乾燥した。それからその溶液をセライトのパッドを通して濾過し、溶媒を減圧で除去した。得られた残渣をンリカゲルを用いた高速クロマトグラフィー（流出溶媒は、エーテル／酢酸エチル＝９／１）にかけて、３−（１−オクテン−１−イル） −シクロヘキサノン（表■中に記載した生成物産）を無色のオイルとして、７３％の収率（０，０７６ｇ）で得ることができた。その黄色のオイルは、申し分のないＩＲ，ＮＭＲ，ＭＳ。

及びＨＲＭＳの測定データを示した。

上記の記載から、当業者は本発明の必須の特徴を容易に理解することができる。

そして、当業者はその精神及び目的から離れることな（、本発明を種々の応用、及び条件に適応化することができる。状況に応じた便法が示唆されたりあるいは便法が与えられるような場合に、形態的な変更あるいは均等物置換がなされようと企画される。そして、特殊な意味の用語がここでは用いられているが、それらは説明的な意味で用いられているのであって、限定する目的で用いられているのではない。

老−一一一上抽出物　アセチレン　条　件　生成物　収　率＊クロマトグラフィーで単離された純粋な物質；この物質は％　ＩＲｌＮＭＲｓ　Ｍａｓｓスペクトル（高分解能及び低分解能）によって確実に特徴づけられている。

冨束出発物質の回収を考慮した収率。

要　約　書高次置換の銅酸塩複合体が、対応するジルコン酸塩中間体からトランスメタレーンぎンの手法により合成される。この合成方法は、プロスタグランノンが有しているようなビニル性の側鎖を合成できる点で特に価値のある有用な方法である。

本発明によれば、アセチレンプリカーサ−から反応性の銅酸塩を経て、中間体を単離することなく単一の容器内において目的とする最終産物を扁い収率で、直接的に得ることが可能である。ジルコニウム中間体とのトランスメタレーン、ンに関与する銅酸塩を共に含有する成分を、そのジルコニウム中間体へ付加する一連の付加反応も、別法として記述されている。

国際調査報告国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．下記の一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ〔ここで、ＲＴは、炭素−炭素結合を形成するアニオン種の基であり、；Ｒ１は、ＲＴとは異なり、かつアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリリック基、アリール基、ベンジリックな及びヘテロサイクリックな部位、−ＢＲ３（ここでＢはＯまたはＳで、Ｒ３はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリリック基、アリール基、ベンジリックなあるいはヘテロサイクリックな部位である。）、及び−ＮＲ４Ｒ５（ここでＲ４とＲ５が同じであるかあるいは異なる基であり、それぞれはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリリック基、アリール基、ベンジリックなあるいはヘテロサイクリックな部位で、この部位は非−インターフェアリングな置換基によって置換されていなくてもよいし、置換されていてもよい。）からなるグループから選択され、；及びＡは、ＣＮまたはＳＣＮである。］で表される銅酸塩複合体の合成方法が、下記の（ａ）及び（ｂ）からなる段階：（ａ）下記の一般式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ（ここで、Ｃｐは、非−インターフェアリングな置換基によって置換されていなくてもよいし、置換されていてもよいシクロペンタジエニル部位を表しており、Ｘは、ハロゲンであり、ＲＴは前記に定義されたとおりである。）で表されるジルコニウム中間体を、一般式Ｒ２Ｌｉで表される化合物（ここで、Ｒ２はＲ１と同じく定義され、そしてＲ１と同一であってもよいし異なっていてもよい。）と反応させて、下記の一般式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ（ここで、ＲＴ及びＲ２は前記に定義されたとおりである。）で表される中間体を合成する段階；及び（ｂ）前記一般式ＩＩＩで表される中間体を、化学式Ｒ１２Ｃｕ（Ａ）Ｌｉ２（ここで、Ｒ１及びＡは、前記に定義されたとおりであり、二個のＲ１は同じであっても異なっていてもよい。）で表される銅酸塩試薬と反応させて、ジルコニウムから銅への結合の変換を経て、一般式Ｉで表される化合物を合成する段階、を含むことを特徴とする銅酸塩複合体の合成方法。
２．前記ＲＴは、アルキル基、アルケニル基、アリール基、アリリック基及びベンジリック基からなるグループから選択されたアニオン種の基であって、その基は非−インターフェアリングな置換基によって置換されていてもよいし、置換されていなくてもよい基であることを特徴とする請求の範囲第１項記載の銅酸塩複合体の合成方法。
３．前記ＲＴは、１個から約２０個の炭素原子からなるアルキル基であることを特徴とする請求の範囲第２項記載の銅酸塩複合体の合成方法。
４．前記ＲＴは、２個から約２０個の炭素原子からなるアルケニル基であることを特徴とする請求の範囲第２項記載の銅酸塩複合体の合成方法。
５．前記ＲＴは、１−アルケニル部位であることを特徴とする請求の範囲第４項記載の銅酸塩複合体の合成方法。
６．前記ＲＴは、天然のあるいは合成のプロスタグランジンであって、好適には水酸基が保護されているプロスタグランジンのベータ位の側鎖であることを特徴とする請求の範囲第４項記載の銅酸塩複合体の合成方法。
７．前記段階（ａ）及び（ｂ）は、中間体を単離することなく行われることを特徴とする請求の範囲第１項記載の銅酸塩複合体の合成方法。
８．前記段階（ｂ）は、室温以下の温度で行われることを特徴とする請求の範囲第１項記載の銅酸塩複合体の合成方法。
９．前記段階（ｂ）は、約−７８℃で行われることを特徴とする請求の範囲第８項記載の銅酸塩複合体の合成方法。
１０．前記段階（ａ）及び（ｂ）は、テトラハイドロフラン、テトラハイドロフラン置換体、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジメチルサルファイド、メチレンクロライド、トルエン、ベンゼン、ジブチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ボロントリフロライド及びそれらの混合溶媒からなるグループから選択された溶媒中で行われることを特徴とする請求の範囲第１項記載の銅酸塩複合体の合成方法。
１１．下記の一般式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ［ここで、ＲＴは、１−アルケニル基であり、；Ｒ１は、ＲＴとは異なり、かつアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリリック基、アリール基、ベンジリックな及びヘテロサイクリックな部位、−ＢＲ３（ここでＢはＯまたはＳで、Ｒ３はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリリック基、アリール基、ベンジリックなあるいはヘテロサイクリックな部位である。）、及び−ＮＲ４Ｒ５（ここでＲ４とＲ５が同じであるかあるいは異なる基であり、それぞれはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリリック基、アリール基、ベンジリックなあるいはヘテロサイクリックな部位で、この部位は非−インターフェアリングな置換基によって置換されていなくてもよいし、置換されていてもよい。）からなるグループから選択され、；及びＡは、ＣＮまたはＳＣＮである。］；で表される銅酸塩複合体の合成方法において、前記ＲＴが対応する１−アルキンから誘導され、下記の（ａ）〜（ｃ）からなる段階：（ａ）前記１−アルキンを、化学式ＣＰ２Ｚｒ（Ｈ）Ｃｌ（ここでＣｐは、非−インターフェアリングな置換基によって置換されていなくてもよいし、あるいは置換されていてもよいシクロペンタジエニル部位を表している。）で表される化合物と反応させて、下記の一般式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ（ここで、Ｃｐ及びＲＴは前記に定義されたとおりである。）で表されるジルコニウム中間体を形成する段階；（ｂ）前記一般式ＩＩで表されるジルコニウム中間体を、一般式Ｒ２Ｌｉで表される化合物（ここで、Ｒ２はＲ１と同じく定義され、そしてＲ１と同一であってもよいし異なっていてもよい。）と反応させて、下記の一般式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ（ここで、ＲＴ及びＲ２は前記に定義されたとおりである。）で表される中間体を合成する段階；及び（ｃ）前記一般式ＩＩＩで表される中間体を、化学式Ｒ１２Ｃｕ（Ａ）Ｌｉ２（ここで、Ｒ１及びＡは、前記に定義されたとおりであり、二個のＲｊは同じであっても異なっていてもよい。）で表される銅酸塩試薬と反応させて、ジルコニウムから銅への結合の変換を経て、一般式Ｉで表される化合物を合成する段階、を含むことを特徴とする銅酸塩複合体の合成方法。
１２．前記段階（ａ）〜（ｃ）が、中間体を単離することなく単一の溶媒中で行われることを特徴とする請求の範囲第１１項記載の銅酸塩複合体の合成方法。
１３．前記中間体を単離することなくカルボアニオン供給源として前記一般式Ｉで表される銅酸塩複合体を使用することを、更に含むことを特徴とする請求の範囲第１２項記載の銅酸塩複合体の合成方法。
１４．前記カルボアニオンの標的となる反応物が、前記反応の溶媒中に直接添加されることを特徴とする請求の範囲第１３項記載の銅酸塩複合体の合成方法。
１５．前記一般式Ｉで表される銅酸塩複合体が、置換反応（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ　ｒｅａｃｔｉｏｎ）においてカルボアニオン供給源として用いられることを特徴とする請求の範囲第１４項記載の銅酸塩複合体の合成方法。
１６．前記一般式Ｉで表される銅酸塩複合体が、１，４−共役系の付加反応（１，４−ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ　ａｄｄｉｔｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ）においてカルボアニオン供給源として用いられることを特徴とする請求の範囲第１４項記載の銅酸塩複合体の合成方法。
１７．前記一般式Ｉで表される銅酸塩複合体が、ルイス酸、シリルハライド、ホスフィン、アミン、アルカリ金属塩及びアルカリ金属アルコキサイドからなるグループから選択された好くなくとも一つの添加物の存在下で用いられることを特徴とする請求の範囲第１６項記載の銅酸塩複合体の合成方法。
１８．前記段階（ａ）〜（ｃ）は、テトラハイドロフラン、テトラハイドロフラン置換体、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジメチルサルファイド、メチレンクロライド、トルエン、ベンゼン、ジブチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ボロントリフロライド及びそれらの混合溶媒からなるグループから選択された溶媒中で行われることを特徴とする請求の範囲第１１項記載の銅酸塩複合体の合成方法。
１９．前記段階（ｃ）が、室温以下の湿度で行われることを特徴とする請求の範囲第１１項記載の銅酸塩複合体の合成方法。
２０．前記段階（ｃ）が、約−７８℃で行われることを特徴とする請求の範囲第１９項記載の銅酸塩複合体の合成方法。
２１．下記の一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ［ここで、ＲＴは、炭素−炭素結合を形成するアニオン種の基であり、；Ｒ１は、ＲＴとは異なり、かつアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリリック基、アリール基、ベンジリックな及びヘテロサイクリックな部位、−ＢＲ３（ここでＢはＯまたはＳで、Ｒ３はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリリック基、アリール基、ベンジリックなあるいはヘテロサイクリックな部位である。）、及び−ＮＲ４Ｒ５（ここでＲ４とＲ５が同じであるかあるいは異なる基であり、それぞれはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリリック基、アリール基、ベンジリックなあるいはヘテロサイクリックな部位で、この部位は非−インターフェアリングな置換基によって置換されていなくてもよいし、置換されていてもよい。）からなるグループから選択され、；及びＡは、ＣＮまたはＳＣＮである。〕で表される銅酸塩複合体の合成方法が、以下に記載する段階：即ち、下記の一般式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ（ここで、Ｃｐは、非−インターフユアリングな置換基によって置換されていなくてもよいし、置換されていてもよいシクロベンクジェニル部位を表しており、Ｘは、ハロゲンであり、そしてＲＴは前記に定義されたとおりである。）で表されるジルコニウム中間体を、一般式Ｒ′Ｌｉで表される化合物、一般式Ｒ′′Ｌｉで表される化合物、一般式Ｒ′′′ＬＩで表される化合物、及び一般式Ｃｕ（Ａ）あるいはＣｕ（Ａ）・ｎＬｉＸで表される化合物（ここで、ｎは、１から１０までの整数であり、Ｒ′、Ｒ′′及びＲ′′′は、同じであってもよいし、あるいは異なっていてもよく、それぞれはＲ１と同様に定義されている。）のそれぞれ１等量と反応させて、一般式Ｉで表される化合物（ここで、Ｒ１はＲ′、Ｒ′′′及びＲ′′′のうちの一つに相当する。）を合成する段階、を含むことを特徴とする銅酸塩複合体の合成方法。
２２．下記の一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ〔ここで、ＲＴは、炭素−炭素結合を形成するアニオン種の基であり、；Ｒ１は、ＲＴとは異なり、かつアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリリック基、アリール基、ベンジリックな及びヘテロサイクリックな部位、−ＢＲ３（ここでＢはＯまたはＳで、Ｒ３はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリリック基、アリール基、ベンジリックなあるいはヘテロサイクリックな部位である。）、及び−ＮＲ４Ｒ５（ここでＲ４とＲ５が同じであるかあるいは異なる基であり、それぞれはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリリック基、アリール基、ベンジリックなあるいはヘテロサイクリックな部位で、この部位は非−インターフェアリングな置換基によって置換されていなくてもよいし、置換されていてもよい。）からなるグループから選択され、；及びＡは、ＣＮまたはＳＣＮである。］で表される銅酸塩複合体の合成方法が、以下に記載する段階：即ち、下記の一般式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ（ここで、Ｃｐは、非−インターフェアリングな置換基によって置換されていなくてもよいし、置換されていてもよいシクロペンタジエニル部位を表しており、Ｘは、ハロゲンであり、ＲＴは前記に定義されたとおりである。）で表されるジルコニウム中間体を、一般式Ｒ′Ｌｉで表される化合物、一般式Ｒ′′Ｌｉで表される化合物、及び一般式Ｒ′′′Ｃｕ（Ａ）Ｌｉで表される化合物（ここで、Ｒ′、Ｒ′′及びＲ′′′は、同じであってもよいし、あるいは異なっていてもよく、それぞれはＲ１と同様に定義されている。）のそれぞれ１等量と反応させて、一般式Ｉで表される化合物（ここで、Ｒ１はＲ′、Ｒ′′及びＲ′′′のうちの一つに相当する。）を合成する段階、を含むことを特徴とする銅酸塩複合体の合成方法。