DE69106352T2 - Verfahren zur transmetallisierung von zirconium-zwischenprodukten nach kupferzwischenprodukten. - Google Patents
Verfahren zur transmetallisierung von zirconium-zwischenprodukten nach kupferzwischenprodukten.Info
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Classifications
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-
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der organometal lischen Chemie. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung von organometallischen Komplexen, die als reaktive Zwischenprodukte in der organischen Synthese, insbesondere für die Bildung von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen, nützlich sind.
- Die Brauchbarkeit von Organokupfer-Komplexen als reaktive Zwischenprodukte in einer Vielfalt von synthetischen Reaktionen ist seit Jahrzehnten wohlbekannt. Besonders wichtige Reaktionen unter Verwendung von Organokupfer-Komplexen bei der Bildung von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen schließen Additionsreaktionen (beispielsweise 1,4-Konjugat-Additionen und Carbocuprierungs-Reaktionen) und Substitutionsreaktionen (wie beispielsweise die Verdrängung von Halogeniden, Tosylaten oder Mesylaten und die Ringöffnung von Epoxiden) ein. In derartigen Reaktionen dient der Organokupfer-Komplex formal als Quelle für ein geeignetes Carbanion zur Einführung in ein Ziel-Molekül durch Addition oder Verdrängung.
- Frühe Arbeiten auf dem Gebiet der Organokupfer-Chemie beinhalteten die Behandlung von entweder katalytischen oder stöchiometrischen Mengen eines Kupfer(I)halogenids mit einem Grignard (RMgX) - oder Organolithium(RLi) -Reagenz. Die resultierenden Produkte sind entweder neutrale Organokupfer-Reagenzien RCu(I) oder monoanionische Kupfer(I)-Salze R&sub2;CuM (M = Li oder MgX), die gemeinhin als von niedriger Ordnung oder Gilman-Reagenzien bezeichnet werden. Kupfer(I)cyanid ist ebenfalls ein ausgezeichneter Vorläufer für die direkte Bildung von Cyanocupraten niedriger Ordnung RCu(CN)Li im Zuge einer Behandlung mit einem Äquivalent eines Organolithiums. Es wird angenommen, daß für die direkte Cuprat-Bildung mit einem Äquivalent des Organolithiums eher die Festigkeit der Cu-CN-Bindung verantwortlich ist als die Metathese, die mit Kupfer(I)halogeniden unter Bildung eines Äquivalents LiX auftritt.
- Obwohl derartige Komplexe niedriger Ordnung gewisse direkte Synthese-Anwendungen aufweisen, ist weiter festgestellt worden, daß Reagenzien dieses Typs aus unterschiedlichen Liganden (d.h. R ≠ R') zusammengesetzt sein können. Mit anderen Worten, anstatt einen Komplex der Formel R&sub2;CuLi aus zwei Äquivalenten desselben RLi zu bilden, können unterschiedliche Organolithium-Verbindungen verwendet werden, um einen Komplex der Formel RTRRCuLi bereitzustellen. Auf diese Weise ist es möglich, das potentiell wertvolle RTLi beizubehalten. Die erfolgreiche Ausnutzung derartiger Komplexe, die zwei unterschiedliche Liganden umfassen, basiert auf der Fähigkeit, die Selektivität der Übertragung des gewünschten Liganden RT anstelle der Rest-(oder "Dummy"-)Gruppe RR von Kupfer auf elektrophilen Kohlenstoff zu kontrollieren.
- Ein besonders signifikanter Fortschritt auf dem Gebiet der Organokupfer-Komplexe ist die Entwicklung von sogenannten Cupraten "höherer Ordnung" gewesen. Beispielsweise verläuft das Mischen von zwei Äquivalenten RLi (oder jeweils einem Äquivalent RTLi und RRLi) mit Kupfer(I)cyanid unter Bildung eines dianionischen Kupfer(I)-Komplexes oder Cyanocuprats höherer Ordnung, R&sub2;Cu(CN)Li&sub2;. Es wird angenommen, daß der Cyano-Ligand mit seiner π-aciden Natur das Kupfer befähigt, einen dritten negativ geladenen Liganden in etherischen Lösungsmitteln (z.B. Et&sub2;O und THF) auf zunehmen. Derartige Komplexe höherer Ordnung, insbesondere jene, die von zwei unterschiedlichen Organolithium-Verbindungen abgeleitet sind, sind erfolgreich als hochselektive und effiziente Mittel zur Herstellung von Schlüssel-Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen ausgenützt worden.
- Die Verwendung von Cupraten in 1,4-Konjugat-Additionsreaktionen zur Einführung von ungesättigten Carbanionen ist aufgrund der vollständigen Kontrolle der Doppelbindungsgeometrie im Reaktionsschema besonders attraktiv. Dies ist beispielsweise von besonderer Bedeutung bei der Synthese von verschiedenen Prostaglandinen über die Konjugat-Addition einer Alkenyl- Einheit an die ungesättigte Keton-Funktionalität eines substituierten Cyclopentenons.
- Bis zum heutigen Tage beinhaltete die Herstellung von reaktiven vinylischen Organocuprat-Reagenzien eine begrenzte Anzahl von typischen Reaktions-Pfaden. Insbesondere ist für die Übertragung einer speziellen Alkenyl-Seitenkette auf ein Ziel- Molekül üblicherweise entweder ein vinylisches Halogenid (üblicherweise das Bromid oder Iodid) oder ein vinylisches Stannan als Vorläufer-Molekül eingesetzt worden. Diese Vorläufer-Moleküle werden zur Verwendung als synthetische Zwischenprodukte im allgemeinen aus einem entsprechenden Acetylen hergestellt und in die reaktiven Kupfer-Reagenzien umgewandelt.
- US-Patent Nr. 4777275 an Campbell et al., dessen Offenbarung hiermit durch Bezugnahme aufgenommen wird, beschreibt ein Verfahren zur Herstellung eines Kupfer-Komplexes höherer Ordnung, in dem ein Ligand (bezeichnet als RT), der in einer anschließenden synthetischen organischen Reaktion unter Bildung einer neuen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung gewünscht wird, in situ von einer Stannan-Verbindung auf einen ersten Kupfer-Komplex höherer Ordnung übertragen wird, um einen zweiten Kupfer-Komplex höherer Ordnung, der den Liganden einschließt, zu bilden. Selbstverständlich ist es, um dieses Verfahren einzusetzen, zunächst erforderlich, spezielle Vinyl- Stannane durch im Stand der Technik anerkannte Techniken herzustellen. Derartige Techniken erfordern im allgemeinen die Umsetzung eines geeigneten Acetylens mit beispielsweise einem Trialkylzinnhydrid. Unglücklicherweise sind die Stannane im allgemeinen ziemlich toxisch. Deshalb wäre es von Vorteil, derartige Zwischenprodukte falls möglich vollständig zu vermeiden.
- Die Herstellung von geeigneten Cuprat-Komplexen aus den entsprechenden Halogeniden ist ebenfalls problematisch, insbesondere im Fall von Alkenylhalogeniden. Die Bildung der gewünschten Cuprate wird im allgemeinen aus den entsprechenden Alkenyllithium-Verbindungen bewirkt, die wiederum durch Metall-Halogen-Austausch (typischerweise unter Verwendung von zwei Äquivalenten von hochpyrophorem und teurem t-Butyllithium) mit den entsprechenden Alkenylhalogeniden oder Umsetzung der Halogenide mit Lithiummetall hergestellt werden. Die Herstellung der Organolithium-Vorläufer über dieses letztgenannte Verfahren ist typischerweise zeitaufwendig und kann in niedrigen Ausbeuten resultieren. Darüberhinaus kann es im Fall der Alkenyl-Verbindungen zu einem gewissen Verlust der Doppelbindungs-Stereochemie kommen.
- Gemäß US-Patent Nr. 4415501 an Grudzinskas et al., dessen Offenbarung hiermit durch Bezugnahme aufgenommen wird, werden einige der potentiell problematischen Punkte, die mit der Chemie verbunden sind, die an der Bildung von vinylischen Cuprat-Komplexen beteiligt ist, vermieden, indem man eine alternative Klasse von Reagenzien einsetzt. Eine Klasse von Alkenylzirkonium-Reagenzien, die direkt in verschiedenen Konjugat-Additionsreaktionen eingesetzt werden können, wird beschrieben. Diese Alkenylzirkonium-Reagenzien werden durch Umsetzung des entsprechenden geschützten Alkinols mit Dicyclopentadienylzirkoniumchlorhydrid hergestellt; das letztere wird typischerweise in situ durch die Reduktion von Dicyclopentadienylzirkoniumdichlorid in Lösung unter einer inerten Atmosphäre erzeugt. Die so hergestellten Alkenylzirkonium- Reagenzien werden als feuchtigkeitsempfindlich beschrieben und somit wird vorgeschlagen, daß sie am besten unmittelbar vor der Verwendung hergestellt werden. Die Reaktion der Alkenylzirkonium-Reagenzien mit dem Ziel-Molekül zwecks Konjugat- Addition wird in Anwesenheit einer katalytischen Menge eines reduzierten Nickelkatalysators bewirkt.
- Obwohl das Verfahren von US-Patent Nr. 4415501 einige der potentiellen Probleme, die mit der Bildung der reaktiven Cuprate verbunden sind, vermeidet, geschieht dies auf Kosten der Ausbeute und der Reinheit der resultierenden Produkte, wie unmittelbar anhand einer Überprüfung der Tabelle II der Literaturstelle ersichtlich ist. Obwohl die Produkte der Hydrozirkonierungsreaktionen in der Tat in ausgewählten Kupplungsreaktionen unter Bildung von Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindungen eingesetzt werden können, gibt es kein allgemeingültiges Verfahren zur direkten Übertragung dieser Liganden auf alpha,beta-ungesättigte Ketone in einem Konjugat- (d.h. 1,4-)Sinn. Deshalb ist das Verfahren der Literaturstelle unter direkter Verwendung der Organozirkonium-Verbindungen als Reagenzien in seiner Anwendbarkeit beschränkt und für die Herstellung der meisten Produkte, insbesondere aus relativ teuren optisch aktiven Zwischenprodukten, im kommerziellen Maßstab klar nicht akzeptabel.
- Behling et al. (J. Am. Chem. Soc., 1988, Band 110, S. 2641 -2643) beschreiben die in situ-Cuprat-Bildung über die Transmetallierung zwischen Vinylstannanen und Cyanocupraten höherer Ordnung. Konkret anhand von Beispielen beschrieben werden die Reaktionen von Vinylstannanen mit 1 Äquivalent Me&sub2;Cu(CN)Li&sub2; unter Bildung von in situ erzeugten gemischten (HO) -Reagenzien höherer Ordnung und Reaktionen dieser gemischten HO-Reagenzien mit verschiedenen Enonen. Der Artikel stellt fest, daß das Konzept des Ligandenaustausches zwischen einer organometallischen Spezies und einem zuvor hergestellten HO- Cuprat in diesem Anfangs-Bericht unter Verwendung von Vinylstannanen als Beispielen gezeigt wurde. Zusätzlich ist angemerkt, daß verschiedene andere vorher hergestellte organometallische Substanzen, die zu einer Transmetallierung neigen, momentan als Vorläufer für Cuprate aktiv untersucht würden; organometallische Substanzen, die als unter aktiver Untersuchung befindlich vorgeschlagen werden, weisen die Formel RM auf, in der "M = z.B. B, Zr, Al, Zn, usw.". Die Verwendung keiner der als unter aktiver Untersuchung vorgeschlagenen Spezies wird anhand eines Beispiels beschrieben; demgemäß ist die tatsächliche Brauchbarkeit aller dieser vorgeschlagenen Spezies spekulativ. Weiter wird nicht angegeben, warum irgendeine oder alle der organometallischen Substanzen, die "zur Transmetallierung neigen", tatsächlich als Vorläufer für Cuprate brauchbar sein würden; die Eigenschaft des "Zur-Transmetallierung-Neigens" (unter Bedingungen, die nicht näher angegeben sind) ist als solche völlig unzureichend, um eine vernünftige Voraussage zu ermöglichen, daß ein vorgegebenes Metall bei der Bildung eines Komplexes brauchbar wäre, der wiederum bei der Übertragung eines speziellen Liganden von diesem Metall auf einen Kupfer-Komplex brauchbar wäre. Zwischen den als unter aktiver Untersuchung vorgeschlagenen Metallen und Sn gibt es keine Parallele auf irgendeiner chemischen Basis außer derjenigen, daß sie alle in die breite Kategorie der Lewis-Säuren fallen würden. Dies ist ebenfalls eine unzureichende Basis, um die Voraussage zu ermöglichen, daß irgendeines der Metalle tatsächlich denjenigen von Sn vergleichbare relevante Eigenschaften für den beabsichtigten Zweck aufweisen würde.
- Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von geeigneten organometallischen Zwischenprodukten zur Verwendung bei der Übertragung eines speziellen Carbanion-Äquivalents (beispielsweise einer vinylischen organometallischen Spezies) auf ein Ziel-Molekül unter Bildung von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen gemäß den bisher bekannten Reaktionsmechanismen, an denen Carbanionen beteiligt sind, bereitzustellen.
- Insbesondere ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von reaktiven organometallischen Zwischenprodukten, das in einer hohen Ausbeute sowohl der Zwischenprodukte als auch der über derartige Zwischenprodukte hergestellten Endprodukte resultiert.
- Zusätzlich ist es ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von reaktiven organometallischen Zwischenprodukten zur Verwendung bei der Herstellung einer Vielfalt von Produkten unter Ausnutzung bekannter Reaktionsmechanismen, an denen formal Carbanionen beteiligt sind (wie beispielsweise 1,4-Konjugat-Additionen oder Verdrängungsreaktionen), ohne daß Halogenid- oder Stannan- Vorläufer der betreffenden organometallischen Substanzen hergestellt werden müssen, bereitzustellen.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung werden Cuprat-Komplexe des beispielsweise in US-Patent Nr. 4785124 an Campbell et al. beschriebenen Typs mit Hilfe einer Transmetallierung aus einem entsprechenden Zirkonat-Zwischenprodukt hergestellt. Dieses Verfahren ist besonders wertvoll im Hinblick auf die Herstellung von vinylischen Seitenketten, wie sie in Prostaglandinen vorhanden sind, da es erfindungsgemäß möglich ist, in einer Eintopf-Operation ohne Isolierung von Zwischenprodukten und in hohen Ausbeuten direkt von den acetylenischen Vorläufern über die reaktiven Cuprate zu den gewünschten Endprodukten fortzuschreiten. Somit werden die mit der Herstellung der entsprechenden Vinylhalogenide oder Vinylstannane verbundenen Probleme vollkommen vermieden.
- Erfindungsgemäß wird ein neues Verfahren zur Herstellung eines Cuprat-Komplexes der allgemeinen Formel I
- bereitgestellt, worin RT ein anionischer Ligand für die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungsbildung ist, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, allylischen und benzylischen Liganden, wobei dieser Ligand unsubstituiert oder mit nicht störenden Substituenten substituiert ist, wobei dieser nicht störende Substituent jeweils unabhängig ausgewählt ist aus Alkyl, Phenyl, Alkoxy, Phenoxy, Halogen, geschütztem Hydroxy, geschütztem Aldehyd, geschütztem Keton und geschütztem Carboxyl;
- R¹ verschieden von RT ist und aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, allylischen, Aryl-, benzylischen und heterocyclischen Einheiten, -BR³, worin B für O oder S steht und R³ eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, allylische, Aryl-, benzylische oder heterocyclische Einheit darstellt, und -NR&sup4;R&sup5;, worin R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, allylische, Aryl-, benzylische oder heterocyclische Einheit bedeuten, wobei diese Einheiten unsubstituiert oder mit nicht störenden Substituenten substituiert sind; und A für CN oder SCN steht.
- Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren reagiert ein Zirkonium- Zwischenprodukt der allgemeinen Formel II worin Cp eine Cyclopentadienyl-Einheit darstellt, die unsubstituiert oder mit nicht störenden Substituenten substituiert ist, X Halogen ist und RT wie oben definiert ist, in einer ersten Stufe (a) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R²Li, worin R² auf dieselbe Weise wie R¹ definiert ist und gleich oder verschieden von R¹ sein kann, um ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel III
- herzustellen, worin RT und R² wie oben definiert sind. Das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel III reagiert in einer zweiten Stufe (b) mit einem Cuprat-Reagenz der Formel R¹&sub2;Cu(A)Li&sub2;, worin R¹ und A wie oben definiert sind, wobei beide R¹ gleich oder verschieden sind, um die Verbindung der allgemeinen Formel I über Ligandenaustausch von Zirkonium auf Kupfer bereitzustellen.
- Als Alternative für das obige Verfahren reagiert ein Zirkonium-Zwischenprodukt der allgemeinen Formel II, worin Cp eine Cyclopentadienyl-Einheit darstellt, die unsubstituiert oder mit nicht störenden Substituenten substituiert ist, X Halogen ist und RT wie oben definiert ist, mit jeweils einem Äquivalent einer Verbindung der allgemeinen Formel R'Li, einer Verbindung der allgemeinen Formel R"Li, einer Verbindung der allgemeinen Formel R" 'Li, und einer Verbindung der allgemeinen Formel Cu(A) oder Cu(A)nLiX, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist und R', R" und R" ' gleich oder verschieden sein können und jeweils auf dieselbe Weise wie R¹ definiert sind, um die Verbindung der allgemeinen Formel I bereitzustellen, worin R¹ einem von R', R" und R" ' entspricht.
- Als weitere Alternative für das obige Verfahren reagiert ein Zirkonium-Zwischenprodukt der allgemeinen Formel II, worin Cp eine Cyclopentadienyl-Einheit darstellt, die unsubstituiert oder mit nicht störenden Substituenten substituiert ist, X Halogen ist und RT wie oben definiert ist, mit jeweils einem Äquivalent einer Verbindung der allgemeinen Formel R'Li, einer Verbindung der allgemeinen Formel R"Li, einer Verbindung der allgemeinen Formel R" 'Cu(A)Li, worin R', R" und R" ' gleich oder verschieden sein können und jeweils auf dieselbe Weise wie R¹ definiert sind, um die Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R¹ einem von R', R" und R" ' entspricht, bereitzustellen.
- Erfindungsgemäß wird ein neues Verfahren zur Herstellung eines Cuprat-Komplexes der allgemeinen Formel I, worin RT ein 1- Alkenyl-Ligand, abgeleitet von einem entsprechenden 1-Alkin und wie oben definiert, ist, bereitgestellt.
- Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren reagiert dieses 1-Alkin in einer ersten Stufe (a) mit einer Verbindung der Formel Cp&sub2;Zr(H)X, worin X Halogen ist und Cp für eine Cyclopentadienyl-Einheit steht, die unsubstituiert oder mit einem nicht störenden Substituenten substituiert ist, unter Bildung eines Zirkonium-Zwischenproduktes der allgemeinen Formel II, worin Cp und RT wie oben definiert sind.
- Dieses Zirkonium-Zwischenprodukt der allgemeinen Formel II reagiert in einer zweiten Stufe (b) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R²Li, worin R² auf dieselbe Weise wie R¹ definiert ist und gleich oder verschieden von R¹ sein kann, um ein Zwischenprcdukt der allgemeinen Formel III herzustellen, worin RT und R² wie oben definiert sind. Das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel III reagiert in einer dritten Stufe (c) mit einem Cuprat-Reagenz der Formel R¹&sub2;Cu(A)Li&sub2;, worin R und A wie oben definiert sind, wobei beide R¹ gleich oder verschieden sind, um die Verbindung der allgemeinen Formel I über Ligandenaüstausch von Zirkonium auf Kupfer bereitzustellen.
- Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein Zirkonium- Zwischenprodukt der allgemeinen Formel II
- worin Cp eine Cyclopentadienyl-Einheit darstellt, die unsubstituiert oder mit nicht störenden Substituenten substituiert ist (z.B. Pentamethylcyclopentadienyl), X Halogen (z.B. Cl, Br, I) ist und RT wie oben definiert ist, durch Zugabe einer Verbindung der allgemeinen Formel R²M (z.B. R²Li oder R²MgX), worin M ein geeignetes Metall ist, X für Halogen steht und R² auf dieselbe Weise wie R¹ definiert ist und gleich oder verschieden von R¹ sein kann, behandelt, um ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel III herzustellen, worin RT und R² wie oben definiert sind.
- Ohne Isolierung wird das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel III gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens mit einem stabilen lagerfähigen Cuprat-Reagenz der Forml R¹&sub2;Cu(A)Li&sub2;, worin R¹ und A wie oben definiert sind, umgesetzt, um die Verbindung der allgemeinen Formel I über Transmetallierung vom Zirkonium-Zwischenprodukt in sehr hoher Ausbeute bereitzustellen.
- Als Alternative zum obigen Verfahren (im Schema 1 als Reaktionspfad A bezeichnet) kann gemäß einer Alternative das Cuprat höherer Ordnung I durch aufeinanderfolgende Zugaben der Elemente von R¹&sub2;Cu(A)Li&sub2; realisiert werden. Aus Gründen der Klarheit bezieht sich die folgende Diskussion auf R', auf dieselbe Weise wie R¹ definiert. Da R'&sub2;Cu(A)Li&sub2; aus 2 R'Li plus Cu(A) zusammengesetzt ist, kann das Cuprat I durch Addition von zwei Äquivalenten R'Li an das Zwischenprodukt II, gefolgt von der Einführung eines Äquivalents R'Cu(A)Li, wie im Reaktionspfad B in Schema 1 veranschaulicht, hergestellt werden. Eine noch weitere Verfahrens-Variante erfordert die Zugabe von drei Äquivalenten R'Li zum Zirkonat II, gefolgt von einem Äquivalent Cu(A), das letztere als Feststoff oder in einer LiX-solubilisierten Form (z.B. Cu(A) .LiX, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist) in Lösung in einem Ether-Lösungsmittel, wie über Reaktionspfad C in Schema 1. Da alle diese Alternativen vom Zirkonat II ausgehen und da angenommen wird, daß die Gesamtreaktion gemäß jeder Alternative mindestens eine gewisse Transmetallierung von Zirkonium auf Kupfer beinhaltet, werden diese Alternativen alle als Aspekte der vorliegenden Erfindung angesehen.
- Darüberhinaus ist es klar nicht essentiell, daß letztendlich drei Äquivalente desselben R'Li verwendet werden; vielfältige Kombinationen von Organolithium-Reagenzien sind akzeptabel. Dies wird in Schema 2 veranschaulicht, in dem die Verwendung von bis zu drei unterschiedlichen Reagenzien in Betracht gezogen wird. Jedes von R', R" und R" ' ist eine Gruppe, die innerhalb der oben für R¹ gegebenen Definition fällt; obwohl beliebige zwei oder alle drei von R', R" und R" ' gleich sein können, können alle drei auch verschieden sein. Da gemäß Schema 2 eine Vielfalt von Zirkonaten und Cupraten gebildet werden kann, werden die verschiedenen Produkte unter Verwendung der Gruppen RA, RB und RC, von denen jede einem von R', R" und R" ' in den Ausgangsmaterialien entspricht, bezeichnet. Im Endprodukt der allgemeinen Formel I entspricht R¹ somit einem von R', R" und R" '.
- Mechanismusweise ist es momentan nicht genau bekannt, wie das Zirkonat III und ein Cuprat höherer Ordnung Liganden austauschen, um das Produkt der allgemeinen Formel I bereitzustellen. Es wird angenommen, daß am Anfang die Zugabe eines ersten Äquivalents R'Li zum Zwischenprodukt II das Zirkonat III über eine einfache Transmetallierung von Lithium auf Zirkonium liefert. Unter dem Einfluß von überschüssigem R'Li können jedoch auch andere Ereignisse eintreten, was vor der Einführung irgendeiner Cu(I) -Quelle wie beispielsweise R'Cu(A)Li, Cu(A) oder Cu(A) .nLiX zu einem Gemisch diskreter Organolithium-Reagenzien führt. In Abhängigkeit von der Natur von R'Li kann die Zugabe von > 1 Äquivalent R'Li zum Zirkonat II sehr wohl ein freies RTLi einschließendes Gleichgewicht hervorbringen, wie unten gezeigt:
- Obwohl noch nicht bewiesen, ist vorgeschlagen worden, daß ein derartiges Phänomen auftreten kann [Negishi, E. et al., Aldrichimica Acta 18, 31 (1985)]. Das Ausmaß des zu RTLi führenden Gleichgewichts, wenn es überhaupt existiert, ist nicht voraussagbar. Unabhängig von einem derartigen potentiellen Gleichgewicht führt die thermodynamische Mulde für das Gesamtverfahren schließlich zu einer Anlagerung des Liganden RT an Kupfer, entweder über direkten Ligandenaustausch zwischen dem Zwischenprodukt III und einem Cuprat höherer Ordnung oder durch Cuprat-Bildung unter Verwendung von im Gleichgewicht gebildetem RTLi und einer alternativen Cu(I) -Quelle. Repräsentative Verfahren werden unten beschrieben (siehe Beispiel, das sich auf Schema 1, Pfad B, bezieht und Beispiel 5, das sich auf Schema 1, Pfad C, bezieht), die unzweideutig beweisen, daß für das Gesamt-Transmetallierungs- Schema, das zum Cuprat I führt, die Reihenfolge des Mischens ohne Bedeutung ist. SCHEMA 1 SCHEMA 2
- Die die Verbindung der allgemeinen Formel I enthaltende resultierende Lösung kann direkt in anschließenden Reaktionen (wie beispielsweise Konjugat-Additionen oder Verdrängungsreaktionen) eingesetzt werden, um den Liganden RT in sehr hohen Ausbeuten auf das Ziel-Molekül zu übertragen. Das Produkt kann dann unter Verwendung bekannter Verfahren isoliert werden. Alle Reaktionen werden vorzugsweise unter einer Inertatmosphäre (beispielsweise Argon) durchgeführt.
- Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Zirkonium-Zwischenprodukt der allgemeinen Formel II in einer an sich bekannten Art und Weise durch eine Hydrozirkonierungs-Reaktion hergestellt, die die Umsetzung einer geeigneten Liganden-Vorläuferverbindung (wie im folgenden definiert) für das Carbanion RT mit einer Verbindung der Formel Cp&sub2;Zr(H)Cl, worin Cp wie oben definiert ist, umfaßt. Typischerweise stellt Cp eine unsubstituierte Cyclopentadienyl-Einheit dar, wobei in diesem Fall die Verbindung der Formel Cp&sub2;Zr(H)Cl dem wohlbekannten Schwartz-Reagenz für die Hydrozirkonierung entspricht. Alternativ kann das Zirkonium-Zwischenprodukt durch andere an sich bekannte Verfahren hergestellt werden.
- In den obigen Formeln steht RT für einen anionischen Liganden, der einer Kette oder ringförmigen Anordnung entspricht, die in ein Endprodukt eingeführt werden soll. Wie auf diesem Gebiet wohlbekannt kann eine extrem große Vielfalt von Liganden zur Verwendung in Reaktionen wie beispielsweise 1,4- Konjugat-Additionen und Verdrängungen in die bekannten reaktiven Cuprat-Komplexe höherer Ordnung der allgemeinen Formel I eingeführt werden. Insbesondere umfassen die Liganden RT gemäß der vorliegenden Erfindung einen breiten Bereich von Strukturen, die in situ von einem Zirkonat-Komplex übertragen werden können, um einen Alkyl-Liganden in einem Cuprat- Komplex gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung zu ersetzen. Beispielhafte Klassen von anionischen Liganden sind beispielsweise diejenigen, die im oben erwähnten US-Patent 4777275 diskutiert werden. Liganden RT von Interesse schließen ein: Alkyl, wie beispielsweise geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkyl und typischerweise ein bis etwa 20 Kohlenstoffatome umfassend, oder Cycloalkyl mit drei bis etwa 20 Kohlenstoffatomen; Alkenyl, wie beispielsweise terminale und/oder innere Olefine und typischerweise zwei bis etwa 20 Kohlenstoffatome umfassend, oder Cycloalkenyl mit drei bis etwa 20 Kohlenstoffatomen; Aryl, wie beispielsweise Phenyl, Naphthyl und Phenanthryl; allylische; und benzylische Einheiten.
- Von besonderem Interesse für die Zwecke der organischen Synthese sind diejenigen Liganden RT, die mindestens eine Nicht-Sättigung in der Liganden-Kohlenstoffkette enthalten. Die Elektronenkonfiguration derartiger Liganden macht sie offensichtlich sehr anfällig für die gewünschte Transmetallierung von Zirkonium auf Kupfer. Liganden RT, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus terminalen Alkenyl-, Aryl-, allylischen und benzylischen Liganden besteht, werden zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung bevorzugt.
- Das erfindungsgemäße Verfahren ist von besonderer Brauchbarkeit in Zusammenhang mit Liganden RT, die die beta-Seitenkette eines natürlichen oder synthetischen Prostaglandins umfassen. In derartigen Seitenketten werden irgendwelche vorhandenen Hydroxygruppen im allgemeinen in einer bereits an sich bekannten Weise (beispielsweise durch Trialkylsilyl-, Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranyl-Einheiten) vor unerwünschten Nebenreaktionen geschützt.
- Erfindungsgemäß schließen alle der obigen Klassen von Liganden RT sowohl die unsubstituierten Einheiten als auch diejenigen, die mit einem oder mehreren nicht störenden Substituenten substituiert sind, ein. Unter nicht störenden Substituenten werden Substituenten verstanden, die sich nicht an unerwünschten Nebenreaktionen oder Umlagerungen in den Kupfer- oder Zirkonium-Komplexen beteiligen und die die Reaktion nicht aufgrund sterischer und/oder elektronischer Faktoren behindern. Beispielsweise schließen geeignete nicht störende Substituenten Alkyl, Phenyl, Alkoxy, Phenoxy, Halogen und geschütztes Hydroxy (d.h. eine Hydroxylgruppe, die mit einer einer Vielzahl von Schutzgruppen, die an sich bekannt sind, geschützt ist) und dergleichen ein. Zusätzlich können Carbanionen, die funktionelle Aldehyd-, Keton- und Carboxyl- Gruppen, die in geeigneter Weise in an sich bekannter Weise geschützt sind, enthalten, erfolgreich gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden (siehe Schwartz et al., oben, auf S. 339). Typischerweise umfassen die Substituenten Niederalkyl-Gruppen oder Derivate davon, worin Niederalkyl gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen darstellt. Da die Transmetallierung bei verminderten Temperaturen (beispielsweise in der Größenordnung von etwa -78ºC) bewirkt werden kann und schnell eintritt, liefert das erfindungsgemäße Verfahren den speziellen Vorteil, daß verschiedene funktionelle Gruppen, die anderweitig für unerwünschte Nebenreaktionen während der bislang eingesetzten Reaktionsabfolgen für die Herstellung von reaktiven Cuprat- Komplexen (zum Beispiel durch ein Verfahren, wie es in dem oben erwähnten US-Patent Nr. 4777275 beschrieben ist) anfällig sein könnten, in Carbanionen, wie sie durch ein Transmetallierungs-Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, eingeschlossen werden können. Ähnlich wirkt sich die Anwesenheit von nicht störenden Substituenten oder anderen Reaktanten, die gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden, nicht abträglich auf die hierin ins Auge gefaßten Reaktionsmechanismen aus.
- Wie oben angemerkt kann das Zirkonium-Zwischenprodukt der allgemeinen Formel II in an sich bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise aus einer geeigneten Liganden-Vorläuferverbindung (z.B. einem Acetylen). Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die Bereitstellung des Liganden RT in geeigneter Weise durch Auswahl einer Liganden-Vorläuferverbindung, die den gewünschten Liganden über eine Hydrozirkonierungs-Reaktion mit einer Verbindung der Formel Cp&sub2;Zr(H)X in an sich bekannter Weise liefert [siehe z.B. Schwartz, J. et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 15(6), 333 (1976)], durchgeführt werden. Beispielsweise führt die Umsetzung einer 1-Alkinyl-Verbindung zur Bildung eines Zwischenproduktes, das den entsprechenden 1-Alkenyl- Liganden umfaßt (d.h. eines Vinylzirkonats); ähnlich liefert die Umsetzung eines 1-Alkenyl-Vorläufers ein Zwischenprodukt, das den entsprechenden Alkyl-Liganden umfaßt (d.h. ein Alkylzirkonat). Die Verwendung von nicht-terminalen Alkinyl-oder Alkenyl-Carbanion-Vorläuferverbindungen resultiert im allgemeinen in der Bildung von Zirkonaten durch Anlagerung der Zirkonium-Einheit als ganzer an die sterisch am wenigsten gehinderte Stellung der Vorläufer-Kette, zum Beispiel durch Zr-H-Addition an eine innere Mehrfachbindung, gefolgt von einer schnellen Umlagerung über Zr-H-Eliminierung und Readdition, um das Metall in jedem Fall an die weniger gehinderte Stellung der Alkylkette zu bringen. Die Hydrozirkonierung von 1,3-Dienen verläuft über 1,2-Addition an die sterisch weniger gehinderte Doppelbindung, um gamma, delta-ungesättigte Alkylzirkonium-Komplexe in hoher Ausbeute zu liefern; ähnlich ist gezeigt worden, daß die Hydrozirkonierung von konjugierten Eninen ebenfalls wie vorausgesagt unter Herstellung von Dienylzirkonium-Derivaten verläuft. Im allgemeinen werden die Produkte derartiger Reaktionen durch Größenausschluß-Phänomene, die hauptsächlich auf sterischen Effekten basieren, bestimmt. In einigen Fällen können die alternativen Verfahren, die oben diskutiert wurden und/oder andere bekannte Verfahren zur Herstellung der Zirkonium-Komplexe der allgemeinen Formel II (wie zum Beispiele Transmetallierung oder oxidative Addition) ebenfalls in geeigneter Weise eingesetzt werden, um einen speziellen anionischen Liganden RT zu liefern (siehe z.B. Negishi, E. et al., Synthesis, 1988, 1).
- In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird das zirkonium-Zwischenprodukt der allgemeinen Formel II durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Cp&sub2;Zr(H)Cl mit einer 1-Alkinyl-Verbindung der allgemeinen Formel R-C C-H hergestellt, worin R aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl-, Alkinyl-, Aryl-, allylischen und benzylischen Einheiten besteht, wobei die Einheit unsubstituiert oder mit nicht störenden Substituenten substituiert ist. Auf diese Weise ist es möglich, Cuprate höherer Ordnung, die wertvolle vinylische Liganden (beispielsweise diejenigen, die den beta- Seitenketten entsprechen, die für Prostaglandin-Analoga charakteristisch sind) umfassen, direkt aus den entsprechenden 1-Alkinen herzustellen. Ein besonderer Vorteil dieser bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist, daß es nicht notwendig ist, das zirkonium-Zwischenprodukt der allgemeinen Formel II aus der Reaktionsmischung, in der es gebildet wird, zu isolieren. Somit ist es gemäß dieser bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens möglich, in einer Eintopf-Reaktion ausgehend von dem entsprechenden 1- Alkin eine vinylische Seitenkette in ein Ziel-Enon einzuführen.
- Nach der Bildung des zirkonat-Intermediats der allgemeinen Formel II gemäß einem besonders bevorzugten Verfahren (Reaktionspfad A in Schema 1) wird die Zugabe eines Äquivalents R²Li zur Reaktionslösung im allgemeinen bei niedrigen Temperaturen (z.B. etwa -78ºC) durchgeführt, um das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel III zu bilden. Nach dem Abkühlen (z.B. auf -78ºC) wird eine gekühlte Lösung von R¹&sub2;Cu(A)Li&sub2; (beispielsweise hergestellt durch die Umsetzung von zwei Äquivalenten R¹Li mit CuCN in einem geeigneten Lösungsmittel bei -78ºC) zugegeben und man läßt die Lösung bei dieser Temperatur für eine relativ kurze Zeitspanne (beispielsweise ungefähr 15 Minuten) rühren. Anschließend an die Transmetallierung unter Bildung des gemischten Cuprats höherer Ordnung der allgemeinen Formel I kann das Reagenz ohne Isolierung aus dem Reaktionsmedium direkt eingesetzt werden. Die oben beschriebenen alternativen Verfahren werden ebenfalls vorzugsweise bei verminderten Temperaturen (d.h. im allgemeinen unter Raumtemperatur) durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel schließen Tetrahydrofuran (THF), substituiertes Tetrahydrofuran, Dimethylether, Diethylether, Dimethoxyethan, (DME), Dimethylsulfid (DMS), Methylenchlorid, Toluol, Benzol, Dibutylether, t-Butylmethylether, Bortrifluorid und Mischungen davon ein.
- Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der Cuprat-Komplex der allgemeinen Formel I ohne Isolierung desselben aus dem Reaktionsmedium als Quelle für einen anionischen Liganden RT eingesetzt. Beispielsweise kann ein Ziel-Reaktant für diesen anionischen Liganden direkt dem Reaktionsmedium zugegeben werden, um so die gewünschte 1,4-Konjugat-Additionsreaktion, Substitutionsreaktion, usw. zu erzielen. Der Cuprat-Komplex der allgemeinen Formel I kann geeigneterweise in Anwesenheit eines oder mehrerer Additive verwendet werden. Beispielhafte Additive schließen ein Lewis-Säuren wie beispielsweise Bortrifluorid-Etherat (BF&sub3;.Et&sub2;O); Silylhalogenide wie Trimethylsilylchlorid (Me&sub3;SiCl); Phosphine, wie zum Beispiel Trin-butylphosphin (n-Bu&sub3;P); Amine, wie beispielsweise Tetramethylethylendiamin, TMEDA (Me&sub2;NCH&sub2;CH&sub2;NMe&sub2;); und verschiedene Alkalimetallsalze, einschließlich der Halogenide und Alkoxide (z.B. Lithiumhalogenide oder -alkoxide, LiX/LiOR).
- Wie durch die in Tabelle I angegebenen Ergebnisse veranschaulicht erlaubt das Verfahren der vorliegenden Erfindung die direkte Bildung von gemischten Cupraten höherer Ordnung, die ohne Isolierung der reaktiven Cuprate oder Zwischenprodukte bei der Herstellung derselben einem Ziel-Molekül selektiv einen gewünschten Liganden liefern. Von besonderem Interesse ist die Einführung von beta-Seitenketten, die für Prostaglandin-Analoga charakteristisch sind, wie zum Beispiel derjenigen, die man im potenten Antisekretions-Mittel Misoprostol findet, ohne daß man auf vinylische Halogenid- oder Stannan- Zwischenprodukte zurückgreifen muß.
- Die Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele, die nur für Zwecke der Veranschaulichung gedacht sind und auf keinerlei Weise den Umfang der vorliegenden Erfindung, die in den anhängenden Ansprüchen definiert ist, beschränken sollen, besser verstanden werden.
- Ein 10 ml-Rundkolben, der mit einem Rührstäbchen ausgerüstet war, wurde mit Zirkonocenchloridhydrid (0,129 g, 0,50 mMol) beschickt und mit einem Septum verschlossen. Der Kolben wurde mit einer Vakuumpumpe evakuiert und mit Argon gespült, wobei dieses Verfahren dreimal wiederholt wurde. THF (0,75 ml) wurde eingespritzt und die Mischung wurde gerührt, um eine weiße Aufschlämmung zu erzeugen, die über eine Kanüle mit 1-t- Butyldiphenylsiloxy-2-propin (0,147 g, 0,50 mMol) als Lösung in THF (0,75 ml) behandelt wurde. Die Mischung wurde 15 Minuten gerührt, um eine nahezu farblose Lösung zu liefern, die auf -78ºC abgekühlt und über eine Spritze mit etherischem MeLi (0,33 ml, 0,50 mMol) behandelt wurde, um eine intensiv gelbe Lösung zu bilden. In Abhängigkeit von der Qualität des MeLi kann die Ausbeute an isoliertem Produkt schwanken. Verunreinigungen (insbesondere Lithiumalkoxide) können eine schädliche Auswirkung haben. MeLi, im Handel in Cumol-THF erhältlich, kann auch anstelle von etherischem MeLi eingesetzt werden. Gleichzeitig wurde CuCN (0,045 g, 0,50 mMol) in einen mit einem Rührstäbchen ausgerüsteten 5 ml-Rundkolben gegeben und unter Septum verschlossen. Der Kolben wurde wie oben evakuiert und mit Argon gespült und DME (1,0 ml) wurde über eine Spritze zugegeben. Die resultierende Aufschlämmung wurde auf -78ºC abgekühlt und mit MeLi in Ether (0,66 ml, 1,0 mMol) behandelt. Die Mischung wurde erwärmt, um eine Suspension von Me&sub2;Cu(CN)Li&sub2; zu liefern, die wieder auf -78ºC abgekühlt wurde und dann über eine Kanüle der Zirkoniumlösung zugegeben wurde. Die Mischung wurde 15 Minuten bei -78ºC gerührt, um eine intensiv gelbe Lösung zu liefern, die mit 4-Isopropyl-2- cyclohexenon (0,037 ml, 0,25 mMol) behandelt wurde. Nach 10 Minuten wurde die Mischung mit 10 ml 10%-igem NH&sub4;OH in gesättigtem NH&sub4;C1 gequencht. Das Produkt wurde mit 3 x 30 ml Ether extrahiert und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde dann durch einen Celit-Bausch filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der resultierende Rückstand wurde einer Blitzchromatographie auf Kieselgel (Petrolether/Ethylacetat, 9/1) unterzogen, um eine quantitative Ausbeute (0,108 g) an 3-(1-t-Butyldiphenyl-siloxy-2-propen-3-yl)-4-isopropylcyclohexanon (Produkt 1 in Tabelle I) als farbloses Öl zu ergeben, das zufriedenstellende IR-, NMR-, MS- und HRMS-Daten lieferte.
- Ein 10 ml-Rundkolben, der mit einem Rührstäbchen ausgestattet war, wurde mit Zirkonocenchloridhydrid (0,129 g, 0,50 mMol) beschickt und mit einem Septum verschlossen. Der Kolben wurde mit einer Vakuumpumpe evakuiert und mit Argon gespült, wobei dieses Verfahren dreimal wiederholt wurde. THF (1,5 ml) wurde eingespritzt und die Mischung wurde gerührt, um eine weiße Aufschlämmung zu erzeugen, die über eine Kanüle mit 1-Octin (0,147 g, 0,50 mMol) behandelt wurde. Die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt, um eine nahezu farblose Lösung zu ergeben, die auf -78ºC abgekühlt und über eine Spritze mit etherischem MeLi (0,35 ml, 0,50 mMol) behandelt wurde, um eine intensiv gelbe Lösung zu erzeugen. Gleichzeitig wurde CuCN (0,045 g, 0,50 mMol) in einen mit einem Rührstäbchen ausgestatteten 5 ml-Rundkolben gegeben und unter Septum verschlossen. Der Kolben wurde wie oben evakuiert und mit Argon gespült und THF (1,0 ml) wurde über eine Spritze zugegeben. Die resultierende Aufschlämmung wurde auf -78ºC abgekühlt und mit MeLi in Ether (0,70 ml, 1,0 mMol) behandelt. Die Mischung wurde erwärmt, um eine farblose Lösung von Me&sub2;Cu(CN)Li&sub2; zu liefern, die wieder auf -78ºC abgekühlt und über eine Kanüle zur Zirkoniumlösung gegeben wurde. Die Mischung wurde 15 Minuten bei -78ºC gerührt, um eine gelbe Lösung zu liefern, die mit 2-Cyclohexenon (0,024 ml, 0,25 mMol) behandelt wurde. Nach 5 Minuten wurde die Mischung mit 5 ml 10%-igem NH&sub4;OH in gesättigtem NH&sub4;Cl gequencht. Das Produkt wurde mit 3 x 20 ml Ether extrahiert und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde dann durch einen Celit-Bausch filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der resultierende Rückstand wurde einer Blitzchromatographie auf Kieselgel (Petrolether/Ethylacetat, 9/1) unterzogen, um eine 86%-ige Ausbeute (0,108 g) an 3-(1-Octen-1-yl)cyclohexanon (Produkt 2 in Tabelle I) als farbloses Öl zu ergeben, das zufriedenstellende IR-, NMR-, MS-und HRMS-Daten lieferte.
- Unter Verwendung von Verfahren, die denjenigen, die in den Beispielen 1 und 2 beschrieben wurden, analog waren, wurden die Produkte 3-6 von Tabelle I aus den entsprechenden Edukten und Acetylenen und unter den darin angegebenen Bedingungen hergestellt.
- Ein 10 ml-Rundkolben, der mit einem Rührstäbchen ausgestattet war, wurde mit zirkonocenchloridhydrid (0,129 g, 0,50 mMol) beschickt und mit einem Septum verschlossen. Der Kolben wurde mit einer Vakuumpumpe evakuiert und mit Argon gespült, wobei das Verfahren dreimal wiederholt wurde. THF (1,5 ml) wurde eingespritzt und die Mischung wurde gerührt, um eine weiße Aufschlämmung zu erzeugen, die mit Trimethyl-[(1-methyl-1(2-propinyl)-pentyl)-oxy]silan (0,124 ml, 0,50 mMol) behandelt wurde. Die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt, um eine nahezu farblose Lösung zu liefern, die auf -78ºC abgekühlt und über eine Spritze mit etherischem MeLi (0,35 ml, 0,50 mMol) behandelt wurde, um eine intensiv gelbe Lösung zu erzeugen. Gleichzeitig wurde CuCN (0,045 g, 0,50 mMol) in einen mit einem Rührstäbchen ausgestatteten 5 ml-Rundkolben gegeben und unter Septum verschlossen. Der Kolben wurde wie oben evakuiert und mit Argon gespült und Ether (0,50 ml) wurde über eine Spritze zugegeben. Die resultierende Aufschlämmung wurde auf -78ºC abgekühlt und mit MeLi in Ether (0,70 ml, 1,0 mMol) behandelt. Die Mischung wurde erwärmt, um eine Suspension von Me&sub2;Cu(CN)Li&sub2; zu liefern, die wieder auf -78ºC abgekühlt und über eine Kanüle der Zirkoniumlösung zugegeben wurde. Die Mischung wurde 15 Minuten bei -78ºC gerührt, um eine intensiv gelbe Lösung zu liefern, die über eine Kanüle mit Methyl-7- (5-oxo-3-[(triethylsilyl)-oxy]-1-cyclopenten-1-yl)-heptanoat (0,088 ml, 0,25 mMol) in Ether (0,50 ml) behandelt wurde. Nach 10 Minuten wurde die Mischung mit 20 ml 10%-igem NH&sub4;OH in gesättigtem NH&sub4;Cl gequencht. Das Produkt wurde mit 3 x 30 ml Ether extrahiert und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde dann durch einen Celit-Bausch filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der resultierende Rückstand wurde einer Blitzchromatographie auf Kieselgel (Petrolether/Ethylacetat, 9/1) unterzogen, um 0,132 g der geschützten Form von Misoprostol (Produkt 7 in Tabelle I) in einer 92%-igen Ausbeute als farbloses Öl zu ergeben, das mit authentischem Material verglichen wurde.
- Ein 10 ml-Rundkolben, der mit einem Rührstäbchen ausgestattet war, wurde mit Zirkonocenchloridhydrid (0,258 g, 1,0 mMol) beschickt und mit einem Septum verschlossen. Der Kolben wurde mit einer Vakuumpumpe evakuiert und mit Argon gespült, wobei das Verfahren dreimal wiederholt wurde. THF (3,0 ml) wurde eingespritzt und die Mischung wurde gerührt, um eine weiße Aufschlämmung zu erzeugen, die über eine Spritze mit Phenylacetylen (0,110 ml, 1,0 mMol) behandelt wurde. Die Mischung wurde 15 Minuten gerührt, um eine intensiv rote Lösung zu liefern, die auf -78ºC abgekühlt und über eine Spritze mit etherischem MeLi (1,40 ml, 2,0 mMol) behandelt wurde. Gleichzeitig wurde CuCN (0,0895 g, 1,0 mMol) in einen mit einem Rührstäbchen ausgestatteten 5 ml-Rundkolben gegeben und unter Septum verschlossen. Der Kolben wurde wie oben evakuiert und mit Argon gespült und THF (1,0 ml) wurde über eine Spritze zugegeben. Die resultierende Aufschlämmung wurde auf -78ºC abgekühlt und über eine Kanüle mit einer Lösung von 2- Thienyllithium, hergestellt aus der Metallierung von Thiophen (0,08 ml, 1,0 mMol) mit n-BuLi (0,43 ml, 1,0 mMol), in THF (1,50 ml) behandelt. Die Mischung wurde erwärmt, um eine Suspension von (2-Thienyl)Cu(CN)Li zu liefern, die wieder auf -78ºC abgekühlt und über eine Kanüle der Zirkoniumlösung zugegeben wurde. Die Mischung wurde 30 Minuten bei -78ºC gerührt, um eine intensiv rote Lösung zu liefern, die mit BF&sub3;.Et&sub2;O (0,12 ml, 1,0 mMol) behandelt wurde, gefolgt von der Zugabe von Isophoron (0,075 ml, 0,5 mMol). Nach 1 Stunde wurde die Mischung mit 10 ml 10%-igem NH&sub4;OH in gesättigtem NH&sub4;Cl gequencht. Das Produkt wurde mit 3 x 50 ml Ether extrahiert und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde dann durch einen Celit-Bausch filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der resultierende Rückstand wurde einer Blitzchromatographie auf Kieselgel (Petrolether/Ethylacetat, 9/1) unterzogen, um eine 71%-ige Ausbeute (0,086 g) an 3-(1- Phenylethen-2-yl)-3,5,5-trimethylcyclohexanon (Produkt 3 in Tabelle I) als dickes gelbes Öl zu ergeben, das zufriedenstellende IR-, NMR-, MS- und HRMS-Daten lieferte. Das obige Verfahren kann alternativ mit im Handel erhältlichem (2- Thienyl)Cu(CN)Li (2,94 ml, 1,0 mMol) durchgeführt werden, das bei Abkühlung auf -78ºC direkt zur Zirkoniummischung gegeben werden kann.
- Ein 10 ml-Rundkolben, der mit einem Rührstäbchen ausgestattet war, wurde mit Zirkonocenchloridhydrid (0,258 g, 1,0 mMol) beschickt und mit einem Septum verschlossen. Der Kolben wurde mit einer Vakuumpumpe evakuiert und mit Argon gespült, wobei das Verfahren dreimal wiederholt wurde. THF (2,0 ml) wurde eingespritzt und die Mischung wurde gerührt, um eine weiße Aufschlämmung zu erzeugen, die mit 1-Octen (0,148 ml, 1,0 mMol) als Lösung in THF (0,75 ml) behandelt wurde. Die Mischung wurde 15 Minuten gerührt, um eine gelb-orange Lösung zu ergeben, die auf -78ºC abgekühlt und über eine Kanüle mit einer THF (2,0 ml)-Lösung von MeLi (2,71 ml, 3,0 mMol)/Cumol behandelt wurde, um eine intensiv gelbe Lösung zu erzeugen. Gleichzeitig wurden CuCN (0,0895 g, 1,0 mMol) und LiCl (0,085 g, 2,0 mMol) in einen mit einem Rührstäbchen ausgestatteten 5 ml-Rundkolben gegeben und unter Septum verschlossen. Der Kolben wurde wie oben evakuiert und mit Argon gespült und THF (3,0 ml) wurde über eine Spritze zugegeben. Die Mischung wurde 5 Minuten gerührt, um eine farblose homogene Lösung zu erzeugen, die auf -78ºC abgekühlt und über eine Kanüle der Zirkoniumlösung zugegeben wurde. Die Mischung wurde 15 Minuten bei -78ºC gerührt, um eine intensiv gelbe Lösung zu liefern, die mit 2-Cyclohexenon (0,048 ml, 0,50 mMol) behandelt wurde. Nach 10 Minuten wurde die Mischung mit 10 ml 10%-igem NH&sub4;OH in gesättigtem NH&sub4;Cl gequencht. Das produkt wurde mit 3 x 30 ml Ether extrahiert und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde dann durch einen Celit-Bausch filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der resultierende Rückstand wurde einer Blitzchromatographie auf Kieselgel (Petrolether/Ethylacetat, 9/1) unterzogen, um eine 73%-ige Ausbeute (0,076 g) an 3-(1-Octen-1-yl)-cyclohexanon (Produkt 2 in Tabelle I) als farbloses Öl zu ergeben, das zufriedenstellende IR-, NMR-, MS-und HRMS-Daten lieferte.
- Aus der vorstehenden Beschreibung kann der Fachmann ohne weiteres die wesentlichen Eigenschaften der Erfindung feststellen und ohne vom Geist und Umfang derselben abzuweichen, die Erfindung an verschiedene Verwendungen und Bedingungen anpassen. Änderungen in der Form und Substitution von Äquivalenten werden wie es die Umstände nahelegen oder hilfreich machen ins Auge gefaßt und obwohl hierin konkrete Ausdrücke verwendet wurden, sind diese in einem beschreibenden Sinn und nicht zum Zwecke der Beschränkung beabsichtigt. TABELLE I Edukt Acetylen Bedingungen Produkt Ausbeute (%)* * Isolierte, chromatographisch reine Materialien; voll mit Hilfe von IR, NMR, Massenspektrometrie (hohe und niedrige Auflösung) charakterisiert. ** Ausbeute basierend auf isoliertem Ausgangsmaterial.
Claims (10)
1. Verfahren zur Herstellung eines Cuprat-Komplexes der
allgemeinen Formel I
worin RT ein anionischer Ligand für die Kohlenstoff-
Kohlenstoff-Bindungsbildung ist, ausgewählt aus der
Gruppe, die besteht aus Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-,
allylischen und benzylischen Liganden, wobei dieser
Ligand unsubstituiert oder mit nicht störenden
Substituenten substituiert ist, wobei dieser nicht störende
Substituent jeweils unabhängig ausgewählt ist aus Alkyl,
Phenyl, Alkoxy, Phenoxy, Halogen, geschütztem Hydroxy,
geschütztem Aldehyd, geschütztem Keton und geschütztem
Carboxyl;
R¹ verschieden von RT ist und aus der Gruppe ausgewählt
ist, die besteht aus Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-,
allylischen, Aryl-, benzylischen und heterocyclischen
Einheiten, -BR³, worin B für O oder S steht und R³ eine
Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, allylische, Aryl-,
benzylische oder heterocyclische Einheit darstellt, und -NR&sup4;R&sup5;,
worin R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils
eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, allylische, Aryl-,
benzylische oder heterocyclische Einheit bedeuten, wobei
diese Einheiten unsubstituiert oder mit nicht störenden
Substituenten substituiert sind; und A für CN oder SCN
steht, welches umfaßt :
(a) die Umsetzung eines Zirkonium-Zwischenproduktes der
allgemeinen Formel II
worin Cp eine Cyclopentadienyl-Einheit darstellt,
die unsubstituiert oder mit nicht störenden
Substituenten substituiert ist, X Halogen ist und
RT wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der
allgemeinen Formel R²Li, worin R² auf dieselbe Weise
wie R¹ definiert ist und gleich oder verschieden von
R¹ sein kann, um ein Zwischenprodukt der allgemeinen
Formel III
herzustellen, worin RT und R² wie oben definiert
sind; und
(b) die Umsetzung des Zwischenprodukts der allgemeinen
Formel III mit einem Cuprat-Reagenz der Formel
R¹&sub2;Cu(A)Li&sub2;, worin R¹ und A wie oben definiert sind,
wobei beide R¹ gleich oder verschieden sind, um die
Verbindung der allgemeinen Formel I über
Ligandenaustausch von Zirkonium auf Kupfer bereitzustellen.
2. Verfahren zur Herstellung eines Cuprat-Komplexes der
allgemeinen Formel I
worin RT ein anionischer Ligand für die Kohlenstoff-
Kohlenstoff-Bindungsbildung ist, ausgewählt aus der
Gruppe, die besteht aus Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-,
allylischen und benzylischen Liganden, wobei dieser
Ligand unsubstituiert oder mit nicht störenden
Substituenten substituiert ist, wobei dieser nicht störende
Substituent jeweils unabhängig ausgewählt ist aus Alkyl,
Phenyl, Alkoxy, Phenoxy, Halogen, geschütztem Hydroxy,
geschütztem Aldehyd, geschütztem Keton und geschütztem
Carboxyl;
R¹ verschieden von RT ist und aus der Gruppe ausgewählt
ist, die besteht aus Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-,
allylischen, Aryl-, benzylischen und heterocyclischen
Einheiten, -BR³, worin B für O oder S steht und R³ eine
Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, allylische, Aryl-,
benzylische oder heterocyclische Einheit darstellt, und -NR&sup4;R&sup5;,
worin R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils
eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, allylische, Aryl-,
benzylische oder heterocyclische Einheit bedeuten, wobei
diese Einheiten unsubstituiert oder mit nicht störenden
Substituenten substituiert sind; und A für CN oder SCN
steht, welches umfaßt:
die Umsetzung eines Zirkonium-Zwischenprodukts der
allgemeinen Formel II
worin Cp eine Cyclopentadienyl-Einheit darstellt, die
unsubstituiert oder mit nicht störenden Substituenten
substituiert ist, X Halogen bedeutet und RT wie oben
definiert ist, mit jeweils einem Äquivalent einer
Verbindung der allgemeinen Formel R'Li, einer Verbindung
der allgemeinen Formel R"Li, einer Verbindung der
allgemeinen Formel R" 'Li, und einer Verbindung der
allgemeinen Formel Cu(A) oder Cu(A) .nLiX, worin n eine
ganze Zahl von 1 bis 10 ist und R', R" und R" ' gleich
oder verschieden sein können und jedes auf dieselbe Weise
wie R¹ definiert ist, um die Verbindung der allgemeinen
Formel I, worin R¹ einem von R', R" und R" ' entspricht,
bereitzustellen.
3. Verfahren zur Herstellung eines Cuprat-Komplexes der
allgemeinen Formel I
worin RT ein 1-Alkenyl-Ligand ist;
R¹ verschieden von RT ist und aus der Gruppe ausgewählt
ist, die besteht aus Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-,
allylischen, Aryl-, benzylischen und heterocyclischen
Einheiten1 -BR³, worin B für O oder S steht und R³ eine
Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, allylische, Aryl-,
benzylische oder heterocyclische Einheit darstellt, und -NR&sup4;R&sup5;,
worin R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils
eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, allylische, Aryl-,
benzylische oder heterocyclische Einheit bedeuten, wobei
diese Einheiten unsubstituiert oder mit nicht störenden
Substituenten substituiert sind, wobei dieser nicht
störende Substituent jeweils unabhängig ausgewählt ist
aus Alkyl, Phenyl, Alkoxy, Phenoxy, Halogen, geschütztem
Hydroxy, geschütztem Aldehyd, geschütztem Keton und
geschütztem Carboxyl; und
A CN oder SCN ist;
worin RT von einem entsprechenden 1-Alkin abgeleitet ist,
wobei das Verfahren umfaßt:
(a) die Umsetzung des 1-Alkins mit einer Verbindung der
Formel Cp&sub2;Zr(H)X, worin X für Halogen steht und Cp
eine Cyclopentadienyl-Einheit darstellt, die
unsubstituiert oder mit nicht störenden
Substituenten substituiert ist, um ein
Zirkonium-Zwischenprodukt der allgemeinen Formel II
zu bilden, worin Cp und RT wie oben definiert sind;
(b) die Umsetzung dieses Zirkonium-Zwischenprodukts der
allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der
allgemeinen Formel R²Li, worin R² auf dieselbe Weise
wie R¹ definiert ist und gleich oder verschieden von
R¹ sein kann, um ein Zwischenprodukt der allgemeinen
Formel III
herzustellen, worin RT und R² wie oben definiert
sind; und
(c) die Umsetzung des Zwischenprodukts der allgemeinen
Formel III mit einem Cuprat-Reagenz der Formel
R¹&sub2;Cu(A)Li&sub2;, worin R¹ und A wie oben definiert sind,
wobei beide R¹ gleich oder verschieden sind, um die
Verbindung der allgemeinen Formel I über
Ligandenaustausch von Zirkonium auf Kupfer bereitzustellen.
4. Verfahren zur Herstellung eines Cuprat-Komplexes der
allgemeinen Formel I
worin RT ein anionischer Ligand für die Kohlenstoff-
Kohlenstoff-Bindungsbildung ist, ausgewählt aus der
Gruppe, die besteht aus Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-,
allylischen und benzylischen Liganden, wobei dieser
Ligand unsubstituiert oder mit nicht störenden
Substituenten
substituiert ist, wobei dieser nicht störende
Substituent jeweils unabhängig ausgewählt ist aus Alkyl,
Phenyl, Alkoxy, Phenoxy, Halogen, geschütztem Hydroxy,
geschütztem Aldehyd, geschütztem Keton und geschütztem
Carboxyl;
R¹ verschieden von RT ist und aus der Gruppe ausgewählt
ist, die besteht aus Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-,
allylischen, Aryl-, benzylischen und heterocyclischen
Einheiten, -BR³, worin B für O oder S steht und R³ eine
Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, allylische, Aryl-,
benzylische oder heterocyclische Einheit darstellt, und -NR&sub4;R&sub5;,
worin R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils
eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, allylische, Aryl-,
benzylische oder heterocyclische Einheit bedeuten, wobei
diese Einheiten unsubstituiert oder mit nicht störenden
Substituenten substituiert sind; und A für CN oder SCN
steht, welches umfaßt:
die Umsetzung eines Zirkonium-Zwischenprodukts der
allgemeinen Formel II
worin Cp eine Cyclopentadienyl-Einheit darstellt, die
unsubstituiert oder mit nicht störenden Substituenten
substituiert ist, X Halogen bedeutet und RT wie oben
definiert ist, mit jeweils einem Äquivalent einer
Verbindung der allgemeinen Formel R'Li, einer Verbindung
der allgemeinen Formel R"Li, einer Verbindung der
allgemeinen Formel R" 'Cu(A)Li, worin R', R" und R" '
gleich oder verschieden sein können und jedes auf
dieselbe Weise wie R¹ definiert ist, um die Verbindung
der allgemeinen Formel I, worin R¹ einem von R', R" und
R" ' entspricht, bereitzustellen.
5. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, in
welchem RT Alkyl mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder
Alkenyl mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, inbesondere eine
1-Alkenyl-Einheit oder eine beta-Seitenkette eines
natürlichen oder synthetischen Prostaglandins, worin die
Hydroxygruppen gegebenenfalls geschützt sind, ist.
6. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, in
welchem das Verfahren ohne Isolierung von
Zwischenprodukten durchgeführt wird.
7. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, weiter
umfassend die Verwendung des Cuprat-Komplexes der
allgemeinen Formel I als Carbanion-Quelle in einer
Verdrängungsreaktion oder in einer
1,4-Konjugat-Additionsreaktion ohne Isolierung davon durch direkte
Zugabe eines Ziel-Reaktanten für das Carbanion zum
Reaktionsmedium, worin insbesondere in der 1,4-Konjugat-
Additionsreaktion der Cuprat-Komplex der allgemeinen
Formel I in Anwesenheit von mindestens einem Additiv
eingesetzt wird, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die
aus Lewis-Säuren, Silylhalogeniden, Phosphinen, Aminen,
Alkalimetallsalzen und Alkalimetallalkoxiden besteht.
8. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, in
welchem das Verfahren in einem Reaktionsmedium
durchgeführt wird, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die
besteht aus Tetrahydrofuran, substituiertem
Tetrahydrofuran, Dimethylether, Diethylether, Dimethoxyethan,
Dimethylsulfid, Methylenchlorid, Toluol, Benzol,
Dibutylether, t-Butylmethylether, Bortrifluorid und
Mischungen davon.
9. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, in
welchem die Umsetzung des Zirkonium-Zwischenprodukts
unterhalb von Raumtemperatur, insbesondere bei etwa
-78ºC, durchgeführt wird.
10. Verfahren zur Einführung eines 1-Alkenyl-Liganden in ein
Zielmolekül, umfassend die folgenden Stufen:
das In-reaktiven-Kontakt-Bringen eines 1-Alkins und einer
Verbindung der allgemeinen Formel Cp&sub2;Zr(H)X, worin X
Halogen ist und Cp eine Cyclopentadienyl-Einheit
darstellt, die unsubstituiert oder mit nicht störenden
Substituenten substituiert ist, wobei dieser nicht
störende Substituent jeweils unabhängig ausgewählt ist
ausAlkyl, Phenyl, Alkoxy, Phenoxy, Halogen, geschütztem
Hydroxy, geschütztem Aldehyd, geschütztem Keton und
geschütztem Carboxyl, um ein Zirkonium-Zwischenprodukt
der allgemeinen Formel II
zu bilden, worin Cp und X wie oben definiert sind und RT
ein dem 1-Alkin entsprechender 1-Alkenyl-Substituent ist;
die Umsetzung des Zirkonium-Zwischenprodukts mit
mindestens einem Äquivalent Alkyllithium und einer
Kupfer-Quelle, die ausgewählt ist aus einer Verbindung
der allgemeinen Formel R¹&sub2;Cu(A)Li&sub2;, einer Verbindung der
allgemeinen Formel R¹Cu(A)Li, und einer Verbindung der
allgemeinen Formel Cu(A) oder Cu(A) .nLiX, worin n eine
ganze Zahl von 1 bis 10 ist, A für CN oder SCN steht und
R¹ von RT verschieden ist und ausgewählt ist aus der
Gruppe, die besteht aus Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-,
allylischen, Aryl-, benzylischen und heterocyclischen
Einheiten, -BR³, worin B für O oder S steht und R³ eine
Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, allylische, Aryl-,
benzylische oder heterocyclische Einheit ist, und -NR&sup4;R&sup5;, worin
R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sind und jeweils für
eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, allylische, Aryl-,
benzylische oder heterocyclische Einheit stehen, wobei
diese Einheiten unsubstituiert oder mit nicht störenden
Substituenten substituiert sind, um ein
Cuprat-Zwischenprodukt höherer Ordnung der allgemeinen Formel I
herzustellen, worin RT, R¹ und A wie oben definiert sind;
und die Umsetzung des Cuprat-Zwischenprodukts höherer
Ordnung mit dem Zielmolekül.
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