DE3888872T2

DE3888872T2 - Verfahren zur Herstellung von Kuprat-Komplexen höherer Ordnung.

Info

Publication number: DE3888872T2
Application number: DE3888872T
Authority: DE
Inventors: James Richard Behling; Arthur Lee Campbell
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1987-06-09
Filing date: 1988-06-07
Publication date: 1994-08-11
Anticipated expiration: 2008-06-08
Also published as: EP0294757A3; JPS63316786A; US4777275A; EP0294757B1; ATE103924T1; DE3888872D1; ES2062999T3; EP0294757A2; CA1311490C; JP2667875B2

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

I. Gebiet der Erfindung

Diese Erfindung liegt auf dem Gebiet der Herstellung von Cupratkomplexen höherer Ordnung aus Alkyl-, Vinyl-, Benzyl-, Phenyl- oder Allylstannan-Verbindungen, wobei diese Komplexe sich als reaktive Zwischenprodukte bei der organischen Synthese eignen. Insbesondere eignen sich das erfindungsgemäße Verfahren und die Verbindungen für die Addition der omega-Kette an Cyclopentenone bei der Synthese von Prostaglandinen.

II. Stand der Technik

Der Stand der Technik von Cupratkomplexen höherer Ordnung ist zusammengefaßt in Synthesis, 4, S. 325 (1987), wo Cupratkomplexe höherer Ordnung der Formeln RtRCu(CN)Li&sub2;, RtCu(2-thienyl)CNLi&sub2; und RtRCu(SCN)Li&sub2; und deren Verwendung beschrieben werden. Rt stellt die Gruppe dar, die an eine organische Verbindung übertragen wird, um eine Kohlenstoff- Kohlenstoff-Bindung in einer anschließenden Reaktion mit dem Komplex zu bilden.
U.S. Patent 4,499,296 beschreibt die Herstellung einer großen Vielzahl von Prostaglandinen, die durch die in folgenden Stufen angegebene Reihenfolge von Reaktionen hergestellt wurden:
i) eine Stannanverbindung der Formel
wird umgesetzt mit Alkyllithium in einem Reaktionsgefäß;
ii) eine Organokupferverbindung wird in einem getrennten Gefäß gebildet;
iii) die in (i) und (ii) gebildeten Reagenzien werden miteinander vermischt und an ein Cyclopentenon angelagert:
um Prostaglandine der Formel I zu bilden
worin
R'" -CO&sub2;R"";
R"" Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
R' Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Vinyl oder Ethinyl;
R" Alkyl oder Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und die Wellenlinie R,S-Stereochemie bedeuten.
JACS 94 7210 (1972 beschreibt Lithium-Kupfer-Vinyl-Komplexe. Prostaglandin Synthesis, Academic Press, 1977, Kapitel 7 beschreibt Prostaglandinsynthese im allgemeinen. U.S. Patente 4,449,296, 4,322,543, 5,578,505 und 4,271,314 beschreiben Organozinn-Zwischenprodukte bei der Herstellung von Prostaglandinen.

KURZE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die Erfindung umfaßt ein Verfahren zur Herstellung eines Cupratkomplexes höherer Ordnung, umfassend In-reaktiven-Kontakt-bringen eines ersten Cupratkomplexes der Formel
(a) X -CN, -SCN, -O-SO&sub2;CF&sub3; oder -S-Phenyl bedeutet;
(b) jedes R unabhängig voneinander ein Niederalkyl, Alkenyl, Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl oder Thienyl bedeutet, unter der Voraussetzung, daß (i) jeder der vorstehend genannten Reste substituiert sein kann mit sich nicht gegenseitig störenden Substituenten und (ii) nur ein R in dem ersten Cupratkomplex Alkenyl, Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl oder Thienyl bedeuten kann, und
(c) jedes R¹ unabhängig voneinander Niederalkyl bedeutet;
mit einer Stannanverbindung der Formel
RtSn(R²)&sub3;,
worin Rt ein Carbanion für Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungsbildungsreaktionen ist und nicht das gleiche bedeutet wie irgendein R im ersten Cupratkomplex und jedes R² unabhängig voneinander Niederalkyl oder Rt bedeutet,
worin Rt mindestens ein R am Cu ersetzt.
Gemäß der vorliegenden Erfindung ist es nicht erforderlich, zuerst eine Organostannan-Verbindung mit Alkyllithium in einem Reaktionsgefäß umzusetzen, ein Alkylkupfer in einem zweiten Reaktionsgefäß herzustellen und dann die beiden Reagenzien zu kombinieren unter Bildung des Cupratkomplexes, der für Reaktionen, wie 1,4-Konjugataddition an Cyclopentenone, geeignet ist. Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Cupratkomplex höherer Ordnung in situ hergestellt durch direkte Übertragung des Liganden (Rt) von einer Stannanverbindung an einen Cupratkomplex, der in einer anschließenden synthetischen organischen Reaktion erwünscht ist, um eine neue Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zu bilden. Diese in situ-Herstellung wird erläutert in der folgenden Reaktion (Schema 1): Schema 1 Komplex
Es wird darauf hingewiesen, daß die Reihenfolge der Addition von RLi oder RtSn(R²)&sub3; im allgemeinen nicht kritisch ist und umgekehrt werden kann.
Komplex B von Schema 1 eignet sich in einer großen Vielzahl von organischen Synthesereaktionen, um Rt an rezeptive Verbindungen anzulagern. Beispiele dieser Reaktionen werden im folgenden erläutert:
i) 1,4-Konjugataddition an alpha,beta-ungesättigte Ketone
ii) Epoxidöffnung
iii) Halogenid-, Tosylat- und Mesylatverdrängung
I-(CH&sub2;)- T Rt-(CH&sub2;)-
Die EP-A 0 133 450 beschreibt ein Verfahren für die Herstellung von Prostaglandinen, wobei 2 Äquivalente eines in situ hergestellten Alkyl/Alkenyllithiumreagens und 1 Äquivalent CuCN getrennt gebildet werden und dann miteinander umgesetzt werden. Dabei bilden sich keine höheren Cupratreagenzien. Außerdem kann die Addition von Alkyllithium zu einer cis/trans-Selektivität führen, und die gebildeten Reagenzien sind nur bei niedrigen Temperaturen beständig.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die Erfindung umfaßt einen reaktiven Cupratkomplex höherer Ordnung, hergestellt durch das Verfahren des In-reaktiven-Kontakt-bringens eines ersten Cupratkomplexes der Formel
worin:
(a) X -CN, -SCN, -O-SO&sub2;CF&sub3; oder -S-Phenyl bedeutet;
(b) jedes R unabhängig voneinander ein Niederalkyl, Alkenyl, Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl oder Thienyl bedeutet, unter der Voraussetzung, daß (i) jeder der vorstehend genannten Reste substituiert sein kann mit sich nicht gegenseitig störenden Substituenten und (ii) nur ein R in dem ersten Cupratkomplex Alkenyl, Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl oder Thienyl bedeuten kann, und
(c) jedes R¹ unabhängig voneinander Niederalkyl bedeutet;
mit einer Stannanverbindung der Formel
RtSn(R²)&sub3;,
worin Rt ein Carbanion für Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungsbildungsreaktionen ist und nicht das gleiche bedeutet wie irgendein R im ersten Cupratkomplex und jedes R² unabhängig voneinander Niederalkyl oder Rt bedeutet,
worin Rt mindestens ein R am Cu ersetzt,
außer der Stannanverbindung, worin Rt (R²)&sub3;-Sn-CH=CH- bedeutet, wobei R² Niederalkyl ist.
Ein solches Verfahren, das diese Stannanverbindung umfaßt, ist von der früheren EP-A 0 294 749 bekannt, die nach dem vorliegenden Prioritätsdatum veröffentlicht wurde.
Unter Niederalkyl versteht man gerad- oder verzweigtkettiges Akyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Unter nicht-störenden Substituenten versteht man Substituenten, wie Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Niederalkanoyl, Phenyl, Cyano, Phenoxy und ähnliche, die nicht mit dem Cupratkomplex reagieren oder sterisch und/oder elektronisch die Reaktion behindern.
Unter Carbanion versteht man ein Carbanion, das sich zur Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindungsbildung in Additionsreaktionen eignet, wie 1,4-Konjugataddition, Addition an Epoxide und Verdrängungsreaktion. Insbesondere stellt Rt einen weiten Bereich von Carbanionen dar, die in siut von Stannan übertragen werden, um ein Alkyl an einem Cupratkomplex im erfindungsgemäßen Verfahren zu verdrängen. Zu Rt gehören Carbanionen mit 1-20 Kohlenstoffatomen, die eine Unsättigung enthalten können. Rt kann Halogen, Niederalkoxy, Phenoxy, Cyano, Niederalkanoyl, Phenyl, substituiert mit Halogen, Niederalkoxy, Niederalkyl, Niederalkanoyl, Cyano, Phenyl und ähnliche Substituenten aufweisen. Das Rt-Carbanion kann außerdem substituiert sein mit Hydroxy oder Hydroxy, das mit Tri-niederalkylsilyl, Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrofuranyl geschützt ist.
Beispiele der Klassen von Carbanionen sind diejenigen, die durch Rt dargestellt werden gleich Allyl, Phenyl, Benzyl, Alkyl und Vinyl, wobei jedes von ihnen nicht-störende Substituenten enthalten kann. Beispiele für Stannanverbindungen, die solche Klassen von Carbanionen enthalten können, sind folgende:
Rt = Allyl:
BuSn (CH&sub2;-CH=CH&sub2;)&sub3;
Bu&sub2;Sn(CH&sub2;-CH=CH&sub2;)&sub2;
Bu&sub3;Sn(CH&sub2;-CH=CH&sub2;)
Sn(CH&sub2;-CH=CH&sub2;)&sub4;
Rt = Benzyl:
Bu&sub3;Sn(p-methylbenzyl)
Bu&sub3;Sn(p-methoxybenzyl)
Bu&sub3;Sn(p-fluorbenzyl)
Bu&sub3;Sn(m-fluorbenzyl)
Rt = Alkyl:
Me&sub3;Sn(tertiär-butyl)
Me&sub3;Sn(iodmethyl)
Bu&sub3;Sn(methoxymethyl)
Bu&sub3;Sn(cyanomethyl
Bu&sub3;Sn(acetylmethyl)
Bu&sub3;Sn(phenylcarbonylmethyl)
Rt = Aryl:
Me&sub3;SnPh
Bu&sub3;SnPh
Rt = Thienyl:
Rt = Vinyl
Der erfindungsgemäße Cupratkomplex höherer Ordnung wird im allgemeinen gebildet in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise in entweder einem Alkyletherlösungsmittel, wo die Alkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, oder in einem Cycloalkyletherlösungsmittel mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Tetrahydrofuran oder Tetrahydropyrane, oder in Alkanlösungsmitteln mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Gemischen davon. Reaktionstemperatur ist im allgemeinen nicht kritisch mit den Reaktionen des Schemas 1. Diese Reaktionen werden typischerweise durchgeführt bei einer Temperatur im Bereich von etwa -20ºC bis etwa 30ºC.
Mit Bezug auf Reaktionsschema 1 und als Beispiel werden typischerweise etwa 2 Mol Alkyllithium in einem Kohlenwasserstoff- oder Etherlösungsmittel mit etwa einem Mol Kupfercyanid oder Thiocyanid in Tetrahydrofuran umgesetzt, beispielsweise bei etwa 0ºC unter Bildung von Komplex A, dann wird etwa 1 Mol RtSn(R²)&sub3; in Tetrahydrofuran zugesetzt, unter Bildung des Cupratkomplexes höherer Ordnung (Komplex B). Dieser Komplex B wird dann umgesetzt mit beispielsweise alpha,beta-ungesättigtem Cyclopentenon in Tetrahydrofuran (etwa ein molares Verhältnis von eins zu eins (1:1) Tetrahydrofuran zu Cyclopentenon) bei etwa -60ºC bis 0ºC. Das 1,4-Konjugatadditionsprodukt wird dann durch bekannte Techniken isoliert.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird ein Cupratkomplex der Formel
worin ein R Niederalkyl und ein R Thienyl ist und worin X -CN oder -SCN ist, mit einer Vinylzinnverbindung der Formel
R&sub3;-CH=CH-Sn(R²)&sub3;
umgesetzt, worin R&sub3;-CH=CH- die omega-Kette eines natürlichen oder synthetischen Prostaglandins ist und worin jegliche in dieser Kette enthaltenen Hydroxygruppen optimal geschützt sind durch Tri-niederalkylsilyl, Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrofuranyl. Jedes R² ist unabhängig voneinander Niederalkyl. R³ enthält 1 bis 10 Kohlenstoffatome, die eine Vinyl- oder Alkinylunsättigung aufweisen können. R³ kann Cycloalkylreste enthalten, wo das Cycloalkyl 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. R³ kann substituiert sein mit Hydroxy, Tri-niederalkylsilyloxy, Tetrahydropyranyloxy, Tetrahydrofuranyloxy, Fluor oder Phenoxy. Diese Vinylzinnverbindungen werden durch bekannte Techniken hergestellt. Das Verfahren umfaßt allgemein die folgende Reaktion:
U.S. Patente 4,499,296, 4,322,543, 4,578,505 und 4,271,314 beschreiben die Verfahren zur Herstellung von omega-Seitenketten für Prostaglandine unter Verwendung solcher Zinnverbindungen. Beispiele für solche Zinnverbindungen sind:
worin R2' Wasserstoff oder Niederalkyl und R² Niederalkyl und R&sup5; Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylalkenyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Spezifische Vinylstannanverbindungen die sich zur Bildung der ertindungsgemäßen Cupratkomplexe höherer Ordnung und zur Herstellung pharmakologisch wirksamer Prostaglandine eignen, sind die folgenden Verbindungen:
worin R² die im unmittelbar vorstehenden Paragraphen gegebene Bedeutung hat und R&sup4; Tri-niederalkylsilyl oder Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrofuranyl bedeutet.
Cupratkomplexe, die von diesen Vinylzinnverbindungen stammen, eignen sich zur 1,4- Addition an Cyclopentenone, wie im Journal of Medicinal Chemistry, 29, 437 (1986) erläutert, unter Bildung der folgenden Prostaglandine, die in Tabelle I angegeben werden: TABELLE 1 Arbaprostil 16,16-Dimethyl PGE&sub2; Trimoprostil Misoprostol Rioprostil CL-115,574 Enprostil M&B 28,767 HOE-260 Enisoprost MDL-646 Triprostanid

BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN

Das folgende Schema (Schema 2) erläutert eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung: Misoprostol
In den nachstehenden Beispielen erfolgten die Reaktion und alle Übertragungen unter einer Argonatmosphäre, und das Tetrahydrofuran (THF) ist nicht stabilisiert. Alle Glasgegenstände sind flammengetrocknet unter einer Argonatmosphäre, und alle Reagenzien sind mit Vakuum entgast und mit Argon vor deren Verwendung gespült. Alle Abschreckungen wurden in Gegenwart von Luft durchgeführt.

Beispiel 1

In-situ-Bildung von Methylvinylkupfercyanid zur Herstellung eines Prostaglandins (Misoprostol)

Kupfercyanid (1,75 g, 19,5 mMol, flammengetrocknet unter Vakuum nach Zugabe zu einem Einhals-250ml-Rundkolben) wird mit Tetrahydrofuran (26 ml) versetzt. Das dabei entstehende heterogene Gemisch wird auf 0ºC gekühlt und mit Methyllithium (27 ml, 1,5 M in Diethylether, 40,9 mMol) mit Hilfe einer Spritze versetzt. Während der Zugabe steigt die Temperatur auf 20 bis 22ºC, und das Gemisch wird homogen. Dieses Gemisch wird mit einer Lösung von Vinylstannan II (11 g, 21,8 mMol) in Tetrahydrofuran (26 ml) mit Hilfe einer Kanüle versetzt. Die dabei entstehende homogene Lösung wird bei Umgebungstemperatur gerührt, bis die Cupratbildung vollständig ist, wie durch Dampfphasen-Chromatographie (VPC)-Analyse einer abgeschreckten aliquoten Menge, normalerweise 1-3 Stunden, bestimmt wird. Dieses Gemisch wird nach Abkühlen auf -70ºC mit einer Lösung III versetzt, dem triethylsilyl-geschützten Enon (4,6 g, 13,0 mMol) in Tetrahydrofuran (26 ml), mit Hilfe einer Kanüle (Temperatur stieg auf etwa -40ºC). Das homogene Reaktionsgemisch wird 5 Minuten lang kalt gerührt und dann abgeschreckt, indem man es in eine gesättigte wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid (150 ml) und konzentriertem Ammoniumhydroxid (15 ml) goß. Nach etwa 1stündigem Rühren wird die wäßrige Schicht (dunkelbau) abgetrennt und die organische Schicht mit gesättigter NaCl (2 x 50 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter Vakuum zu einem Öl eingeengt. Nach Abtrennen der Schutzgruppe und Chromatographie wird Misoprostol in 90-95%iger Ausbeute isoliert.

Beispiel 2

In-situ-Bildung von Butylvinylkupfercyanid zur Herstellung eines Prostaglandins (Misoprostol)

Dibutylkupfercyanid wird hergestellt nach dem Verfahren des Beispiels 1. Kupfercyanid (1,75 g, 19,5 mMol, flammengetrocknet unter Vakuum nach Zugabe zu einem Einhals-250ml- Rundkolben) wird mit Tetrahydrofuran (26 ml) versetzt. Das dabei entstehende heterogene Gemisch wird auf 0ºC gekühlt und Butyllithium (16,4 ml, 2,5 M in Hexan, 40,9 mMol) mit Hilfe einer Spritze zugesetzt. Während der Zugabe steigt die Temperatur langsam, und das Gemisch wird homogen. Dieses Gemisch wird mit einer Lösung von Vinylstannan II (11 g, 21,8 mMol in Tetrahydrofuran (26 ml) mit Hilfe einer Kanüle versetzt. Die dabei entstehende homogene Lösung wird bei Umgebungstemperatur gerührt, bis die Cupratbildung vollständig ist (bestimmt durch VPC-Analyse von abgeschreckten aliquoten Mengen, 1-3 Stunden normalerweise). Dieses Gemisch wird nach Abkühlen auf -70ºC mit einer Lösung des triethylsilyl-geschützten Enons III (4,6 g, 13,0 mMol) in Tetrahydrofuran (26 ml) mit Hilfe einer Kanüle versetzt (Temperatur steigt auf etwa -40ºC). Das homogene Reaktionsgemisch wird 5 Minuten lang kalt gerührt und dann abgeschreckt, indem man es in eine gesättigte Lösung Ammoniumchlorid (150 ml) und konzentriertes Ammoniumhydroxid (15 ml) gießt. Nach etwa einstündigem Rühren wird die wäßrige Schicht (dunkelblau) abgetrennt und die organische Schicht mit gesättigtem NaCl (2 x 50 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter Vakuum zu einem Öl eingeengt. Nach Entfernung der Schutzgruppe und Chromatographie wird Misoprostol isoliert.

Beispiel 3

In-situ-Bildung von Methylvinylkupferthiocyanat zur Herstellung eines Prostaglandins (Misoprostol)

Dimethylkupferthiocyanat wird auf folgende Weise hergestellt. Kupferthiocyanat (687,1 mg, 5,65 mMol, flammengetrocknet unter Vakuum nach Zugabe zu einem Einhals-250ml-Rundkolben) wird mit Tetrahydrofuran (10 ml) versetzt. Das dabei entstehende heterogene Gemisch wird auf 0ºC gekühlt und mit Methyllithium (8,9 ml, 1,4 M in Diethylether, 12,4 mMol) mit Hilfe einer Spritze versetzt. Während der Zugabe steigt die Temperatur langsam, und das Gemisch wird homogen. Dieses Gemisch wird mit einer Lösung von Vinylstannan II (4,05 g, 8,05 mMol) in Tetrahydrofuran (5 ml) mit Hilfe einer Kanüle vesetzt. Die dabei entstehende homogene Lösung wird bei Umgebungstemperatur gerührt, bis die Cupratbildung vollständig ist, wie durch VPC-Analyse einer abgeschreckten aliquoten Menge, 1-3 Stunden normalerweise, bestimmt wurde. Dieses Gemisch wird nach Abkühlung auf -70ºC mit einer Lösung von triethylsilyl-geschütztem Enon III (1,3 g, 3,8 mMol) in Tetrahydrofuran (5 ml) mit Hilfe einer Kanüle versetzt (Temperatur steigt auf etwa -40ºC). Das homogene Reaktionsgemisch wird 5 Minuten lang kalt gerührt und dann abgeschreckt, indem man es in eine gesättigte wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid (20 ml) und konzentriertem Ammoniumhydroxid (2 ml) goß. Nach etwa einstündigem Rühren wird die wäßrige Schicht (dunkelblau) abgetrennt und die organische Schicht mit gesättigtem NaCl (2 x 25 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter Vakuum zu einem Öl eingeengt. Nach Entfernung der Schutzgruppe und Chromatographie wird Misoprostol isoliert.

Beispiel 4

In-situ-Bildung von Vinylthienylkupfercyanid zur Herstellung eines Prostaglandins (Misoprostol)

Methylthienylkupfercyanid wird auf folgende Weise hergestellt. Kupfercyanid (756 mg, 8,46 mMol), flammengetrocknet unter Vakuum, wird mit THF (10 ml) und Methyllithium (7,25 ml, 1,4 M in Diethylether, 10,1 mMol) versetzt und anschließend mit einer THF (10 ml) Lösung von 2-Lithiothiophen, das zuvor hergestellt worden war, durch Behandlung von Thiophen (712 mg, 846 mMol) in 10 ml THF, gekühlt auf -60ºC, mit n-Butyllithium (2,5 M in Hexan, 3,4 ml, 8,46 mMol). Gegebenenfalls kann das Thienylkupfercyanid hergestellt und vor dessen Verwendung aufbewahrt werden. Dieses Gemisch wird mit einer Lösung von Vinylstannan II (6,08 g, 12 mMol) in THF (10 ml) mit Hilfe einer Kanüle versetzt. Die dabei entstehende homogene Lösung wird 1-3 Stunden bei Umgebungstemperatur (25ºC) gerührt, wonach VPC-Analyse die vollständige Cupratbildung anzeigt. Zugabe einer THF-Lösung von triethylsilyl-geschütztem Enon III zu einer aliquoten Menge dieser Lösung bei -70ºC zeigt (TLC-Analyse) vollständigen Enon-Verbrauch und Misoprostolbildung an.

Beispiel 5

In-situ-Bildung von Methylallylkupfercyanid

Dimethylkupfercyanid wird hergestellt auf folgende Weise. Kupfercyanid (100 mg, 1,12 mMol), flammengetrocknet unter Vakuum in einem Einhals-Rundkolben, wird mit Tetrahydrofuran (5 ml) versetzt. Das dabei entstehende heterogene Gemisch wird auf 0ºC gekühlt und mit Methyllithium (1,38 M in Diethylether, 17 ml, 2,35 mMol) mit Hilfe einer Spritze versetzt. Dieses Gemisch wird mit einer Lösung von Tetraallylzinn (80 ml, 0,28 mMol) in Tetrahydrofuran (4 ml) versetzt. Die dabei entstehende Lösung wird 1,5 Stunden bei Umgebungstemperatur (23ºC) gerührt, wonach TLC-Analyse einer abgeschreckten aliquoten Menge die vollständige Cupratbildung anzeigte. Dieses Gemisch wird nach Kühlen auf -70ºC mit einer Lösung von 4-(tert.-Butyldimethylsiloxy)-cyclopentenon (238 mg, 112 mMol) in Tetdrahydrofuran (1 ml) versetzt. Das dabei entstehende Reaktionsgemisch wird 20 Minuten lang kalt gerührt und dann abgeschreckt in eine Lösung von gesättigtem wäßrigen Ammoniumchlorid (30 ml) und konzentriertem Ammoniumhydroxid (3,0 ml). Nach einstündigem Rühren werden die Schichten abgetrennt und die organische Schicht mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung (0,5 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zu einem Öl eingeengt. Nach Chromatographie wird das Konjugat-1,4-Additionsprodukt isoliert in 41%iger Ausbeute und die 1,2-Additionsprodukte in 48%iger Ausbeute isoliert.

Beispiel 6

In-situ-Bildung von Methylfluorvinylkupfercyanid

Kupfercyanid (18 mg, 0,2 mMol) in THF (0,75 ml) wird mit dem Fluorvinylstannan IV versetzt. Das heterogene Gemisch wird auf 0ºC gekühlt, und Methyllithium (1,251 M in Diethylether, 400 ul, 0,5 mMol) wird zugesetzt. Das dabei entstehende homogene Gemisch wird bei Umgebungstemperatur (20-25ºC) 1 Stunde lang gerührt. TLC-Analyse einer abgeschreckten aliquoten Menge zeigte vollständige Cupratbildung an. Die Reaktion wird auf -78ºC gekühlt, und eine Lösung von triethylsily-geschütztem Cyclopentenon III in THF (0,75 ml) wird mit Hilfe einer Kanüle zugesetzt. Nach 30 Minuten wird die Reaktion in eine Lösung von gesättigtem Ammoniumchlorid (9 ml) und konzentriertem Ammoniumhydroxid (1 ml) abgeschreckt. Das wäßrige Gemisch wird mit Diethylether extrahiert (3 x 10 ml). Die vereinigten Etherschichten werden mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid (10 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Nach anschließender Entfernung der Schutzgruppe und Chromatographie kann 17-Fluor-misoprostol in 50%iger Ausbeute isoliert werden.

Fluorvinylstannan

Beispiel 7

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wird ein 1:1-Gemisch von (11R,16S)- und (11S,16R Enisoprost hergestellt aus optisch reinem 4-Methyl, 4-Silyloxyvinylstannan und racemischem Triethylsilylenon.

Beispiel 8

Herstellung von Methylvinylkupfercyanid

Kupfercyanid (1,01 g, 11,3 mMol) wird mit Tetrahydrofuran (20 ml) versetzt, und dieses auf 0ºC gekühlte heterogene Gemisch wird mit Methyllithium (1,4 M in Diethylether, 17,8 ml, 25 mMol) versetzt, die Temperatur steigt auf 20-22ºC. Dieses homogene Gemisch wird mit einer Tetrahydrofuranlösung (THF, 10 ml) von Vinylstannan II (8,1 g, 13 mMol) mit Hilfe einer Kanüle versetzt. Die dabei entstehende Lösung wird 1-3 Stunden gerührt, wonach VPC-Analyse einer abgeschreckten Probe die vollständige Cupratbildung anzeigte. Die dabei entstehende Cupratlösung, berechnet als 0,297 M, wird mit Hilfe einer Kanüle in eine getrocknete septumverschlossene Flasche unter einer inerten Argonatmosphäre übertragen und bei -5ºC gelagert. Diese Lösung wird von Zeit zu Zeit verwendet nach dem Verfahren der Beispiele 9 und 10 oder kann wahlweise sofort nach der Herstellung verwendet werden.

Beispiel 9

Herstellung von 7-Hydroxyenisoprost

Eine Standardlösung (1-30 Tage gelagert bei 0ºC) von Methylvinylkupfercyanid von Beispiel 8 (6,3 ml, 0,3 M in Tetrahydrofuran/Diethylether: 27/1,0, 1,9 mMol), gekühlt auf -65ºC, wird mit Hilfe einer Kanüle mit einer Lösung von 4-Dimethyl-t-butylsilyloxycyclopentenon versetzt. Dieses homogene Gemisch wird nach 15minütigem Rühren bei -65ºC mit Hilfe einer Kanüle mit einer Lösung von (Z)-Methyl-7-oxo-hept-4-eneoat in Tetrahydrofuran (2 ml) versetzt. Das Rühren wird 45 Minuten lang bei -65ºC fortgesetzt, gefolgt von Abgeschrecken in eine Lösung aus gesättigtem Ammoniumchlorid (15 ml) und Ammoniumhydroxid (1,5 ml). Dieses wäßrige Gemisch wird mit Diethylether (2 x 25 ml) extrahiert. Die organischen Stoffe werden vereinigt, mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen (2 x 25 ml), über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Nach Entfernen der Schutzgruppe und Chromatographie wird 7-Hydroxyenisoprost in 35-65%iger Ausbeute isoliert.

Beispiel 10

Synthese von 7-Hydroxy-misoprostol

Nach dem Verfahren des Beispiels 9 kann 7-Hydroxy-misoprostol in 38-50%iger Ausbeute hergestellt werden aus 4-Dimethyl-t-butylsilyloxy-cyclopentenon, Vinylmethylkupfercyanid und Methyl-7-oxo-heptanoat.
Die vorstenden Beispiele erläutern die Erfindung und beabsichtigen nicht, die Erfindung oder den Rahmen zu begrenzen.

Claims

1. Ein Verfahren zur Herstellung eines Cupratkomplexes höherer Ordnung, umfassend In-reaktiven-Kontakt-bringen eines ersten Cupratkomplexes der Formel:

worin:

(a) X -CN -SCN -OSO&sub2;CF&sub3; nder -S-phenyl beteutet;

(b) jedes R unabhängig voneinander ein gerad- oder verzweigtkettiges C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Alkenyl, Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl oder Thienyl bedeutet, unter der Voraussetzung, daß (i) jeder der vorstehend genannten Reste substituiert sein kann mit sich nicht gegenseitig störenden Substituenten und (ii) nur ein R in dem ersten Cupratkomplex Alkenyl, Phenyl, Naphthyl, Phenanthryl oder Thienyl bedeuten kann, und

(c) jedes R¹ unabhängig voneinander ein gerad- oder verzweigtkettiges C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeutet;

mit einer Stannanverbindung der Formel

RtSn(R²)&sub3;,

worin Rt ein Carbanion für Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungsbildungsreaktionen ist und nicht das gleiche bedeutet wie irgendein R im ersten Cupratkomplex und jedes R² unabhängig voneinander gerad- oder verzweigtkettiges C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Rt bedeutet, worin Rt mindestens ein R am Cu ersetzt, außer der Stannanverbindung, worin Rt (R&sub2;)&sub3;-Sn-CH=CH- bedeutet, wobei R² C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist.

2. Ein Verfahren zur Herstellung eines Cupratkomplexes höherer Ordnung nach Anspruch 1, worin ein erster Cupratkomplex der Formel

in reaktiven Kontakt gebracht wird mit

RtSn(R²)&sub3;

in einem Ether, Alkan oder Gemisch von Ether/Alkan-Lösungsmittel bei etwa -20ºC bis etwa 30ºC, worin R jeweils unabhängig voneinander gerad- oder verzweigtkettiges C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder ein R gerad- oder verzweigtkettiges C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und das andere Thienyl ist; X -CN oder -SCN; jedes R² unabhängig voneinander gerad- oder verzweigtkettiges C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und Rt ein Carbanion für Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungsbildung ist, worin Rt mindestens ein R am ersten Cupratkomplex ersetzt.

3. Ein Verfahren nach Anspruch 2, worin Rt ein Benzyl- oder substituiertes Benzylcarbanion ist.

4. Ein Verfahren nach Anspruch 2, worin Rt ein Allylcarbanion ist.

5. Ein Verfahren nach Anspruch 2, worin Rt ein Alkylcarbanion ist.

6. Das Verfahren nach Anspruch 2, worin Rt die omega-Seitenkette eines natürlich vorkommenden oder synthetischen Prostaglandins ist, worin die Hydroxygruppen gegebenenfalls geschützt sind mit tri-gerad- oder -verzweigtkettigem C&sub1;-C&sub6;-Alkylsilyl, Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrofuranyl.

7. Ein Verfahren nach Anspruch 6, worin RtSn(R²)&sub3; ausgewählt ist aus

worin R&sup4; tri-gerad- oder verzweigtkettiges C&sub1;-C&sub6;-Alkylsilyl, Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrofuranyl und jedes R² unabhängig voneinander gerad- oder verzweigtkettiges C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeuten.

9. Ein Verfahren zur Bildung von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen, umfassend Herstellung eines Cupratkomplexes höherer Ordnung nach dem Verfahren des Anspruchs 1 und Umsetzen dieses Komplexes mit einem alpha,beta-ungesättigten Keton, einem Epoxid oder einem Alkylhalogenid, Tosylat oder Mesylat.