DE2540869A1

DE2540869A1 - Verfahren zur herstellung von 3 alpha, 5alpha-cyclo-6beta-alkoxy-25- hydroxycholesterin

Info

Publication number: DE2540869A1
Application number: DE19752540869
Authority: DE
Inventors: William Glover Salmond
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1974-09-23
Filing date: 1975-09-13
Publication date: 1976-04-01
Also published as: GB1502973A; FR2296645A1; CH618445A5; US3959320A; NL7511146A; FR2289522B1; JPS5156444A; FR2289522A1; FR2296645B1

Description

KCBTSANWXLTE 4 ₀ DR. JUR. DIFL-CHEM. WALTER BEH, » *· Sep. 1975

ALFREO HOEPPENER

DR. JUR. DIPL-CHtM. H.-J. WCHFP

Dt. JUR. HAN5 CHR. BEIL

623 FRANKFURT AM MAIN «HOCHS?

Unsere Nr. 20 115

The Upjohn Company Kalamazoo, Michigan, V.St.A,

Verfahren zur Herstellung von 3^cX,50L-Cyclo-6ß-alkoxy-25-hydroxycholesterin

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 3<2,52-~Cyelo-6ß-alkoxy-25-tiydroxycholesterin-Yerbindungen, die Zwischenprodukte bei der Herstellung von 2-Hydroxycholecalciferol sind. Das Verfahren ist dad^ch gekennzeichnet, daß man

a. einen 33,5CL-Cyclo-6ßalkoxy-bis-norcholan-aldehyd mit einem Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit (1) dem Phosphoran (C₆H₅J₅P=CBr₂ oder (2) dem

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Hexamethyl-phosphortrlajüid-äerivat (MepN KP=CCIp zum 3d, 5Ct-Cyclo-6ß-alkoxy-20S~(2^f,2'-dihalogenvinyl)pregnan der Formel

OR

umsetzt, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und X Brom oder Chloj/darstellen,

b. das Dihalogenvinylpregnan gemäß Formel I mit einer Organo» lithiumverbindung in einem inerten organischen Lösungsmittel bei herabgesetzter Temperatur umsetzt unter Bildung des Ace= tylenanions der Formel

II

OR

worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt,

c. das Acetylenanion der Formel II bei erhöhter Temperatur in einem inerten organischen Lösungsmittel mit 2-Methylpropan-

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1,2-oxid zum Acetylenalkohol der Formel

III

OR

worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt

d. den Acetylenalkohol der Formel III katalytisch zum 3ol₉5cl-Cyclo~6ß-alkoxy--25-hydroxy~cholesterin der Formel

worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, hydriert.

Die Erfindung betrifft ferner die Herstellung des Dichlorvi= nylpregnans der Formel I durch Umsetzung des Bis-nor-cholan= aldehyde mit dem Hexamethylphosphortriamid-derivat (M
CCl₂.

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Die Erfindung betrifft ferner die Umsetzung des Dihalogenvinyl= pregnane mit einer Organolithiumverbindung in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur unterhalb -4O⁰C und die anschließende Umsetzung des Acetylenanions der Formel II mit 2-Methylpropan-1,2-oxid bei erhöhter Temperatur in einem organischen lösungsmittel unter -Bildung des Acetylenalkohols der Formel III.

Ferner betrifft die Erfindung die Umsetzung des Acetylenanions der Formel II mit 2-Methylpropan-1,2-oxid bei erhöhter Temperatur in einem organischen Lösungsmittel unter Bildung des Ace= tylenalkohols III»

Weiter betrifft die Erfindung die Herstellung von (Me₂N)₃ CGI« durch Umsetzung von Hexamethylρhosphortriamid mit Brom= trichlorraethan.

Daneben betrifft die Erfindung das Reaktionsprodukt aus Hexa methylphosphortriamid und Bromtrichlormethan.

Auch folgende Verbindungen sind Teil vorliegender Erfindung: und Verbindungen der Formel

OR
worin E einen. Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und A

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einen der Beste -C=C^, -C^uH₁ -CsC-Un₂C(OH,)₂OH, .OH oder H

worin X Brom oder Chlor bedeutet, darstellen.

Die zur Umsetzung mit Bis-nor-eholanaldehitd vorgesehenen Reagentien werden wie folgt hergestellt: Das Phosphoran (C₆H ),P=CBr₂, (s. F. Ramirez et al., J.A.C.S., 84, 1745 (1962) und E. J. Corey und P. L. Fuchs, Tet. Letters, (1972), 3769) wird durch Umsetzung von Triphenylphosphin mit Tetrabromkohlenstoff synthetisiert.

Die als (Me₂N)₃P=CCl₂ bezeichnete Verbindung wird aus Hexeme= thylphosphortriamid (Me₂N)₃P und Bromtrichlormethan gebildet. Obgleich die Formel dieser Verbindung nicht ganz feststeht, führt ihre Umsetzung mit einem Bis-nor-cholanaldehyd zu dem Vinylchlorid, welches dem Reaktionsprodukt aus dem gleichen Steroid und dem bromierten Phosphoran analog ist· Eine vernünftige Schlußfolgerung hieraus ist somit die Annahme einer analogen Struktur für das Ylid.

Bei der Umsetzung des Hexamethylphosphortriamids mit dem Brom= trichlormethan sollte im allgemeinen ein molarer Überschuß von Amid zu halogeniertem Methan von etwa 2 vorliegen. Ein molarer Überschuß im Bereich von etwa 2 bis etwa 3 ist angezeigt. Da die Reaktion recht stürmisch verläuft, empf-iehlt es sich, das ReaktionsgefäS bei relativ niedriger Temperatur, das heißt bei etwa -30 bis etwa 0⁰C und vorzugS7/eise etwa -20 bis etwa -1Q⁰C zu halten. Ferner wird zweckmäßig ein inertes organisches Lösungsmittel als Aufnehmer der Reaktionswärme verwendet. Gut geeignet sind organische Lösungsmittel wie halogenierte Alkane mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Äther mit 4 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen. Beispiele entsprechender Lösungsmittel sind

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.6-

Methylenchlorid, Tetrachloräthan, Tetrahydrofuran und Diäthyl= äther.

Das Dihalogenvinylpregnan der formel I wird hergestellt durch Addition eines Bis-nor-cholanaldehyds an das vorstehende Halo= genalkylierungsmittel« Das Halogenalkylierungsmittel sollte zweckmäßig frisch zubereitet sein. Man kann mit dem gleichen organischen Lösungsmittel arbeiten, das zur Herstellung des Ha= logenalkylierüngsmittels verwendet wurde, vorausgesetzt, daß der Bis-nor-eholanaldehyd darin ausreichend löslich ist. Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders kritisch. Man kann bei Temperaturen von etwa -20 bis etwa +30⁰C und vorzugsweise von etwa ~1O bis etwa +10⁰C arbeiten.

Das Acetylenanion der Formel II wird leicht durch Umsetzung des Vinylpregnans der Formel I mit einer Organalithiumverbindung bei niedrigen Temperaturen in Gegenwart eines inerten organischen lösungsmittel gebildet. Geeignete Organolithiumverbindungen sind die niederen Alkylderivate bis zur n-Butylverbindung einschließlich deren Isomere und die Phenylverbindung. Eine bevorzugte Organolithiumverbindung ist das n-Butyllithium. Die Reaktionstemperatur sollte unterhalb etwa -40⁰C gehalten werden, um die Wahrscheinlichkeit unerwünschter Nebenreaktionen zu vermindern. Die bevorzugte Reaktionstemperatur liegt

unterhalb etwa -60⁰C. Die niedrigste Reaktion^aaSg^von der Zufriedenheit mit der Reaktionsgeschwindigkeit ab. Sobald das Anion gebildet ist, kann die Temperatur ohne besondere Nachteile erhöht werden. Man kann mit beliebigen inerten organischen Lösungsmitteln arbeiten, zum Beispiel mit Äthern mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkanen mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Arylverbindungen mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen. Spezielle Beispiele sind Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Hexan, Benzol, Pen= tan, 1,4-Dioxan, Heptan und Toluol.

Das Acetylenanion der Formel II ,kann dann direkt mit dem 2-

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Methylpropan-1,2-oxid umgesetzt werden. Ferner kann man das Anion zunächst "einfrieren", indem man das Acetylen bildet, das vor der Rüekverwandlung in* das Anion und der Umsetzung mit dem Epoxid gelagert werden kann. Der Acetylenalkohol der Formel III wird in jedem Fall erhalten. Das Einfrieren erfolgt, indenP^ias Acetylenanion mit einem beliebigen Reagens, welches gegenüber dem Anion II sauer ist, in Berührung bringt, wobei sich das Acetylen bildet. Geeignete Reagentien hierfür sind Y/asser, Methanol oder beliebige geeignete protische Lösungsmittel.

Die Umsetzung des Anions mit dem Epoxid wird vorzugsweise im gleichen Lösungsmittel durchgeführt, injdem die Herstellung des Acetylenanions erfolgte. Ähnliche Lösungsmittel wie bei der Herstellung des Acetylenanions werden somit hier vorgesehen. Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders kritisch. Mit höheren Temperaturen nimmt die Reaktionsgeschwindigkeit zu. Man kann eine Temperatur von etwa O⁰C bis zur Rückflußtempera tür des Systems anwenden. Höhere Temperaturen können bei Anwendung von Druck auf das Reaktionsmedium verwendet werden. Wird die Umsetzung zwischen Acetylenanion';und Epoxid zum Beispiel bei Raumtemperatur in Tetrahydrofuran durchgeführt, so benötigt man mehr als 2 Tage. Die Reaktionszeit kann durch Zusatz von Hexamethylphosphorsäuretriamid wesentlich verkürzt werden. Die zugesetzte Menge sollte derart sein, daß man eine spürbare Verkürzung der Reaktionszeit erzielt. Triamidmengen von etwa 1 bis etwa 10$ des Reaktionsvolumens sind wirksam. Wird das Triamid mitverwendet und die Reaktionstemperatur erhöht, so gelangt man zu vorteilhaften Reaktionszeiten. Beispielsweise geht beim Erwärmen auf etwa 6O°C die Umsetzung in etwa 3 Stunden vonstatten·

Der Acetylenalkohol der Formel III wird dann katalytisch zum 25-Hydroxycholesterin IV hydriert. Diese katalytische Hydrie-

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rung erfolgt nach bekannten Methoden. Beispielsweise hydriert man den Acetylenalkohol mit einem Edelmetallkatalysator in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel bei entsprechenden Drucken. Als Edelmetall wird Platin bevorzugt. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Äthylacetat, Methylenchlorid und Tetrahydrofuran, wobei Äthyl= acetat bevorzugt wird. Man -.kann jeden Wasserstoff druck, der zu einer vernünftigen Reaktionsgeschwidjbigkeit führt, anwenden. Drucke von nur 1,05 kg/cm sind brauchbar. Die obere Druck— grenze hängt ab vom Ausbeuteverlust, der aus der Öffnung des Cyclopropanrings resultiert. Ohne weiteres können Drucke bis zu etwa 7 kg/cm oder mehr angewandt werden.

Beispiel 1 3tf, 5°^Cyclo-6(3-methoxy-20S-(2', 2' dibromvinyl)pregnan

12,0 g Tetrabromkohlenstoff werden zu einer Lösung von 18,9 g Triphenylphosphin in 150 ml Methylenchlorid bei -6⁰C zugegeben. Nach 20 Minuten wird eine Lösung von 6,2 g 3o£, 5<*-Cyclo-6ß-methoxy~bis~norcholanaldehyd in 50 ml Methylenchlorid im Verlauf von 20 Minuten zugesetzt, wobei die Temperatur zwischen -6 und -3⁰C gehalten wird. Die Reaktionslö^mg wird bei O⁰C auf ca. 150 ml eingeengt, dann werden 50 ml Skellysolve B zugegeben, wobei man einen weißen Niederschlag erhält. Dieser wird abfiltriert und das Reaktionsgemisch wird erneut bei O⁰C auf etwa 150 ml eingeengt und dann mit 50 ml Skellysolve B versetzt· Der ausfallende Niederschlag wird wiederum abfiltriert und dieses Verfahren wird viermal wiederholt. Dann wird das Gemisch bei O⁰C 1 Stunde gerührt und filtriert, das FiI-trat wird zu einem Öl eingeengt, das in 50 ml Aceton gelöst wird. Nach etwa 16 Stunden bei O⁰C wird das kristalline Produkt abfiltriert, wobei man die gewünschte Verbindung vom F. 85 - 89⁰C erhält.

NMR (CDCl₅): 5 0,30-0,63; 0,77s (3H); 1,03s (3H);

1,03d J=Hz (3H); 2,77bt J=ca. 2Hz (1H);

60981 4/ 1 1<H

3,32s (3H); 6,i8d J=iOiiz (JH).

R_£ (IO5S Äthylacetat/Skellysolve B) - 0,66.

Beispiel 2 3#, 5^a-Cyclo-6ß-metihoxy-20S-äthinylpregna.n

n-Butyllithium-Lösung (32 ml einer 1,5-molaren Lösung in Hexan) wird zu einer Lösung des Dibromvinylpregnans gemäß Beispiel 1 in 100 ml trockenen Tetrahydrofurans bei -70⁰C zugegeben. Nach 30 Minuten laut man die Temperatur auf etwa 20⁰C ansteigen, dann wird sie 30 Minuten hier belassen. Die Lösung wird mit Wasser abgeschreckt und das gesamte Gemisch wird in Wasser gegossen und mit Skellyoolve B (Gemisch isomerer Hexane) extrahiert. Die Extrakte v/erden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man ein Öl erhält. Dieses wird aus Atha= nol kristallisiert, dabei entsteht das Acetylen vom J?. 74 76°C.
NMR (CDCl₃): 6 0,30-0,63; 0,75s (3H); 1,03s (3H);

1,23d J=7Hz (3H); 2,0 J=2,5Hz ("φ;

2,78bt. J=ca. 2Hz (1H); 3,33s (3H);

R_f (10^ Äthylacetat/Skellysolve B| « 0,25.

Beispiel 3 3<X, 5<X-Cyclo-6ß-methoxy-25-hydroxy-cholest-22-in

Zu einer Lösung von 1,7 g des Acetylene gemäß Beispiel 2 in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran und 2,5 ml Hexamethylphosphorsäuretrifcjiid werden 4,0 ml einer 1,4-molaren n-Butyllithiumlösung in Hexan bei Raumtemperatur zugegeben. Dann werden 2 ml 2-liethylpropan-1,2-oxid zugesetzt und das Gemisch wird 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach dem Abschrecken mit Wasser wird das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert, die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man den Alkohol als Öl erhält.

NMR (CDCl₃): S 0,30-0,63; 0,77s (3H);, 1,03s (3H);

1,2Od J=7Hz (3H);, 1,27s (6H); 2,33bd J=ca. 2Hz (2H); 2,78bt J=ca. 2Hz (1H); 3,33a (3H).

R_£ (105$ Äthylacetat/Skellysolve B) * 0,60.

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Beispiel 4 Direkte Umsetzung von 3a,5a-Cyclo-6ß-methoxy-208~ (2*,2'-dibromvinyl)pregnan in 3&,5<*-Cyclo-6ß-metl}Oxy-25~hydroxycholest~22-in

Zu einer Lösung von 0,5 g des Dibromvinylpregnans gemäß Beispiel 1 in 2 ml trockenem iüetra hydro furan werden bei -25⁰C 1,6 ml 1,6-molare n-Butyllithiumlösung in Hexan zugesetzte Nach 15 Minuten bei -25⁰C v/erden 0,2 ml Hexamethylphosphor= säuretriamid und 1 ml 2-Methylpropan-1,2-oxid zugegeben. Das Reaktionsgefäß wird verschlossen und auf 6O⁰C erwärmt. Nach 3 Stunden wird das Reaktionsgemisch in Y/asser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert, die Extrakte werden gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man den Alkohol als Öl erhält«

Beispiel 5 3d, 5a-Cyclo-6ß-methoxy~20S-(2^f,2'-diehlor= vinyl)pregnan

Zu einer Lösung von 1,98 g Bromtrichlormethan in 20 ml trockenem Methylenchlorid von -10⁰C wird im Verlauf von 30 Minuten eine Lösung von 3,26 g Hexamethylphosphorsäuretriamid in 30 ml Methylenchlorid zugesetzt, wobei man eine drunkelbraune Lösung erhält. Die Temperatur wird während der Zugabe bei -5⁰C gehalten. Dann wird 1,0 g 3&>5<X-Cyclo-6ß-methoxy-bis-norcholanaldehyd in 10 ml trockenem Methylenchlorid auf einmal zugesetzt. Nach 1^υ Minuten wird das Heaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Skellysolve B extrahiert. Die farblosen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man das Dichlorvinylpregnan als Öl erhält. NMR (CDCl₃): 4 0,30-0,63; 0,77s (3H);, 1,03s (3H);

1,03d J=7 (3H); 2,77bt J=ca. 2 (1H);

3,32s (3H); 5,67d J=10 (1H).

R_f (10^ Äthylacetat/Skellysolve B) = 0,65.

Beispiel 6 3«, 5oc-Cyclo-6ß-meth.oxy-20S-äthinylpregnan

Zu einer Lösung von 200 mg der rohen Dichlorverbindung gemäß

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Beispiel 5 in 4 ml trockenem Tetrahydrofuran von -7O⁰C wird
1,0 ml n-Butyllithiumlösung in Hexan (1,6-molar) zugegeben.
Nach 5 Minuten läßt man die Temperatur auf ca. 20⁰C ansteigen und nach 15 Minuten bei dieser Temperatur wird das Reaktionsgemisch mit Wasser abgeschreckt und mit Skellysolve B'extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem Öl eingeengt, das aus Äthanol kristallisiert wird. Dabei erhält man das Acetylen, welches mit dem Produkt von Beispiel 2 identisch ist.

Beispiel 7 3a» 5^<^-Cyclo-6ß_methoxy-25-hydroxycholesterin

800 mg des Acetylenalkohols 3<3-»5ct-Cyclo-6ß-methoxy-25-hydroxy= cholest-22-in in 10 ml Äthylacetat werden zu einer Suspension eines Platinkatalysators in 20 ml Äthylacetat (hergestellt
durch i/2stündige Reduktion von 1,0 g Platinoxid bei 1,05 kg/ cm ) zugegeben. Das Gemisch wird bei 3,16 kg/cm 1 1/2 Stunden hydriert, dannwird der Katalysator abfiltriert und die
l*ösung wird zu einem kristallinen Rückstand eingeengt. Dieser wird aus Acetonitril umkristallisiert, wobei man das Hydroxy= cholesterin vom F. 144 - 146⁰C erhält.

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Claims

Patentansprüche

1. /Verfahren, zur Herstellung Λςοη 3α> 5C?~Cyclo-6ß-alkoxy~25~ hydroxycholesterinen mit Alkoxyresten mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen, dadurch gekennzeichnet, daß man a· einen 3b/, 5<x-Cyclo~6ß-alkoxy--bis--norcholanaldehyd mit Alkoxyresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit

(1) dem Phosphoran (CgH₅),P=CBr₂ oder

(2) dem Hexamethylphosphortriamid-derivat (Me₂N)₃P=CCl₂

umsetzt unter Bildung des 3a,5a-Cyclo-6ß~alkoxy-20S-(2·,2'-dihalogenvinyl)pregnans der Pormel

OR

worin E einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und X Brom Qder Chlor darstellen,

b· das Dihalogenvinylpregnan mit einer Organolithiumverbindung in einem inerten organischen Lösungsmittel bei verminderter Temperatur umsetzt unter Bildung des Acetylen= axons der Pormel

6 0 9 8 U / 1 1 9 U

worin E die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, c· das Acetylenanion mit 2-Methylpropan-1,2oxid bei erhöhter Temperatur in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt unter Bildung des Aeetylenalkohols der Formel

OR

worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, und

Dreid. die fach-Bindung des Acetylenalkohols sättigt unter Bildung des 33,5Ci-Cyclo-6ß-alkoxy~25-hydroxycholesterin8 der Formel

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OH

worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Acetylenanion in Stufe b bei einer Temperatur unterhalb etwa -4O⁰C hergestellt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einer Temperatur unterhalb etwa -60⁰C arbeitet.

4· Verfahrennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zur Beschleunigung der Umwandlungsreaktion von Acetylen= anion in Acetylenalkohol ausreichende Menge an Hexa= methylphosphorsäuretriamid vorliegt.

5. Verfahrennach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Acetylenanion in Stufe b bei einer Temperatur unterhalb etwa -40⁰C hergestellt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Acetylenanion zum Acetylen eingefroren wird.

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7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Organolithiumverbindung n-Butyllithium verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch 5,' dadurch gekennzeichnet, daß man als Organolithiumverbindung η-Butyllithium verwendet.

9. Verfahren zur Herstellung von 3Q,5Cl:-Cyclo-6ß-alkoxy-20S-(2¹,2'-dichlorvinyl)pregnanen mit Alkoxyresign-mit \ bi_S 6 Kohlenstoffatomen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

GHO

worin R einen Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet» mit dem Hexamethylphosphortriamidderivat (Me₀N),P=CCl, umsetzt·

10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

60981

worin R einen Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit 2-Methylpropan-1,2-oxid in einem organischen Lösungsmittel umsetzt.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß zur Beschleunigung der Reaktion ausreichende Mengen an Hexamethylphosphorsäuretriamid vorliegen.

12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man das Acetylenanion herstellt durch Umsetzung eines 3<x,5^-Cyclo-6ß-alkoxy~20S~(2 *,2 *-äihalogenvinyl)pregnane, dessen Alkoxyrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und dessen Halogenaubstituenten beide aus -Brom oder aus Chlor bestehen, mit einer Organolithiumverbindung in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur unterhalb -4O⁰C.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß zur Beschleunigung der zur Bildung des Acetylenalkohols

führenden Reaktion ausreichende Mengen an Hexamethylphosphorsäuretriamid vorliegen.

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14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet-, daß man als Organolithiumverbindung n-Butyllithium verwendet.

15. Verfahren zur Herstellung von (Me₂N) P=CCl , dadurch gekennzeichnet, daß man Kexamethylphosphortriamid mit Broratrichlormethan umsetzt.

16. Hexamethylphosphortriamidderivat, erhalten nach dem Verfahren des Anspruchs 15·

17. (Me₂N)₃P=CCl₂, Verbindung nach Anspruch l6.

18. Verbindung der allgemeinen Formel:

worin R einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen und A einen der Reste -C=C-H, -C=c^e , -C=C-CH₂-C(CH,)₂OH, (CH₂) C(CH )₂0H oder

H ,X

bedeuten, worin X ein Chlor- oder Bromatom ist.

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19. Verbindung nach Anspruch 18, worin A einen der Reste -C=C-H oder -C=C®bedeutet.

20. Verbindung nach Anspruch 18, worin A den Rest .(CH₂) C(CH^)₂OH bedeutet.

21. Verbindung nach Anspruch 18, worin A den Rest

H X

I /

bedeutet, worin X ein Chlor- oder Bromatom ist.

22. Verbindung nach Anspruch 18, worin A den Rest -C^C-CK₂-C(CH )₂0H bedeutet.

23· Verbindung nach Anspruch 18, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen bedeutet.

Für: The Upjohn Company

Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Dr. H.

r.Beil

Rechtsanwalt

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