KR102042411B1 - 데커신 유도체를 포함하는 결핵 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 데커신 유도체를 포함하는 결핵 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 상기 데커신 유도체는 결핵균인 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)의 생장을 억제하는 효과가 우수하여, 결핵 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 데커신 유도체를 포함하는 결핵 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
결핵(tuberculosis)은 폐를 비롯한 장기가 결핵균에 감염되어 발생하는 감염성 질환으로, 다른 감염성 질환에 비해 장기적으로 천천히 진행되거나 유지되는 특징이 있다.
결핵균은 증식속도가 매우 느린 막대 모양의 간균으로, 지방 성분이 많은 세포벽에 둘러싸여 있어 건조한 상태에서도 오랫동안 살 수 있고, 강한 산이나 알칼리에도 잘 견뎌 항산균(acid-fast bacillus)이라고도 불린다.
결핵의 감염경로는 결핵환자의 객담 방울 속에 섞여 나온 균이 공기 중에 떠다니다가 숨을 쉴 때 들여 마셔 폐를 통하여 감염이 시작 되고, 폐를 제외한 뇌, 후두, 뼈, 위장관, 신장 등의 대부분 조직이나 장기에도 침입해 결핵을 유발한다. 결핵균에 감염된 장기에 따라 고관절결핵, 골결핵 같은 골관절 결핵과 고환결핵, 방광결핵, 신장결핵 같은 비뇨생식계 결핵, 장결핵 같은 소화기계 결핵과 결핵성 뇌막염 같은 중추신경계 결핵 등으로 나눌 수 있다.
결핵균은 숙주의 몸속 영양분을 이용해 매우 천천히 증식하며, 대부분은 자연 치유되지만 감염자 중 5-10%는 결핵환자로 발전하여 과로, 영양부족, 당뇨병 등과 같은 합병증으로 몸의 면역력이 떨어졌을 때 발병하게 된다. 결핵에 걸리면 기운이 없고 쉽게 피로를 느끼며 체중이 감소하는 등의 증상이 주로 나타나며, 감염된 장기에 따라 증상이 다르게 나타난다. 가장 흔한 폐질환의 경우에는 기침과 객담 등의 증상이 생기고, 신장결핵 같은 비뇨생식계 결핵에서는 빈뇨와 배뇨곤란, 혈뇨 등이 나타나고 골관절 결핵에서는 해당 부위 뼈에 통증이 있으며, 중추신경계 결핵에서는 두통과 구토 등의 증상이 나타난다.
결핵균은 감염 후 일정 기간 동안 잠복기를 거친 후 발병되거나 또는 잠복기 없이 급성으로 발병하여 폐의 염증과 천식을 동반하는 합병증을 일으켜 감염자를 사망시킨다. 결핵균 단순 보균자의 경우, 자각증상이 없으므로 결핵을 타인에게 쉽게 전염시킬 수 있어 결핵의 예방 및 치료에 큰 어려움이 있는 실정이다. 따라서, 결핵에 감염되지 않거나 결핵에 감염된 사람을 보호하는 예방 및 치료용 약물을 개발하는 것은 매우 중요한 일이다.
데커신(decursin) 및 데커시놀 안젤레이트(decursinol angelate)는 한국산인 참당귀나 세발당귀, 바디나물 등에 존재한다. 이들은 항종양 효과, 박테리아 성장 억제 효과, 순환계 질환 개선 효과, 대사 효소 억제 효과, 항염증 효과, 항산화 효과, 인지 개선 증진 효과, 피부 탄력 개선 효과, 피부 상처 치료 효과, 피부 미백 효과(손추영 외, 약학회지, 53(6), 303-313, 2009; 한국등록특허 제10-1575897호; 한국공개특허 제10-2011-0087803호; 한국등록특허 제10-0379191호) 등의 약리 작용이 있는 것으로 알려졌다.
한편, 데커신 유도체를 포함하는 결핵 예방 또는 치료용 조성물과 관련된 선행문헌으로써, 선행논문 [Lee, S. et al., Arch Pharm Res., 26(6), 449-452, 2003]에는 데커신 및 데커시놀 안젤레이트가 6가지 박테리아 중 고초균(Bacillus subtilis)에 대해서만 항박테리아 효과를 나타내었으며, 이때 고초균에 대한 최소저해농도(minimum inhibitory concentration)가 12.5~50㎍/㎖임을 개시하였다. 또한, 선행논문 [Bae, E. A. et al., Biol Pharm Bull., 21(9), 990-992, 1998]에는 데커신, 데커시놀 및 데커시놀 안젤레이트가 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)에 대해 항박테리아 효과를 나타내었으며, 이에 대한 최소저해농도가 6~200㎍/㎖임을 개시하였다.
그러나, 본 발명의 경우 데커신 유도체의 항결핵 활성을 확인한 것으로, 모핵인 데커신 및 데커시놀의 결핵균에 대한 최소저해농도는 100㎍/㎖ 이상으로 나타나 항결핵 활성이 없었으나, 본 발명 데커신 유도체는 결핵균에 대한 최소저해농도가 1~20㎍/㎖로 나타난 바, 본 발명과 같이 데커신 유도체 화합물의 항결핵 활성이 우수함을 확인한 이전 보고는 아직 없다.
손추영 외, 신약 개발을 위한 참당귀(Angelica gigas Nakai) 추출 Decursin과 Decursinol Angelate의 약리 작용, 약학회지, 53(6), 303-313, 2009.
Bae, E. A. et al., Anti-Helicobacter pylori activity of herbal medicines, Biol Pharm Bull., 21(9), 990-992, 1998.
Lee, S. et al., Antibacterial coumarins from Angelica gigas roots, Arch Pharm Res., 26(6), 449-452, 2003.
본 발명의 목적은 데커신 유도체를 포함하는 결핵 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명은 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 결핵 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 화학식 1 또는 2에서,
X는 탄소 또는 질소이며;
R1은 -(CH=CH)n(CH2)m-이고,
이때, 상기 n은 0 또는 1의 정수이며, m은 0 내지 6의 정수이고;
R2는 치환 또는 비치환된 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환된 피리딜 또는 치환 또는 비치환된 나프틸이고,
이때, 상기 치환된 아릴, 피리딜 또는 나프틸은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 아세톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되며;
R3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환된다.
상기 용어 "할로겐"은 주기율표 17족 원소로 플루오린(F), 염소(Cl), 브로민(Br), 아이오딘(I) 등이 있다.
상기 용어 "알킬"은 단일결합의 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소기를 말하며, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 1-메틸프로필 등이 있다.
상기 용어 "알콕시"는 단일결합의 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소가 결합된 산소기를 말하며, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, 1-메틸프로폭시 등이 있다.
상기 용어 "아릴(aryl)"은 공유 파이 전자계를 가지고 있는 적어도 하나의 링을 가지고 있는 방향족치환체를 의미하며, 예를 들어 페닐, 톨릴 등을 들 수 있지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 화학식 1 또는 2의 화합물을 보다 구체적으로 예시하면,
(7S)-(+)-벤질 카바믹산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일-에스테르(화합물 1);
(7S)-(+)-4-페닐부틸 카바믹산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일-에스테르(화합물 2);
(7S)-(+)-1-나프틸 카바믹산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일-에스테르(화합물 3);
(7S)-(+)-(E)-2-페닐에테닐 카바믹산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일-에스테르(화합물 4);
(7S)-(+)-(E)-2-(3-메톡시페닐)에테닐 카바믹산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일-에스테르(화합물 5);
(7S)-(+)-(E)-2-(4-메톡시페닐)에테닐 카바믹산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일-에스테르(화합물 6);
(7S)-(+)-(E)-2-(3-플루오로페닐)에테닐 카바믹산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일-에스테르(화합물 7);
(7S)-(+)-(E)-2-(피리딘-3-일)에테닐 카바믹산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일-에스테르(화합물 8);
(7S)-(+)-3-메톡시벤조산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일-에스테르(화합물 9);
(7S)-(+)-4-메톡시벤조산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일-에스테르(화합물 10);
(7S)-(+)-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피온산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일-에스테르(화합물 11);
(7S)-(+)-3-(3-플루오로페닐)아크릴산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일-에스테르(화합물 12);
(7S)-(+)-3-(4-브로모페닐)아크릴산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일-에스테르(화합물 13);
(7S)-(+)-3-(3-아세톡시페닐)아크릴산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일-에스테르(화합물 14); 및
(7S)-(+)-3-(3,4,5-트리아세톡시페닐)아크릴산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일-에스테르(화합물 15); 로 이루어진 군에서 선택된다.
상기 결핵은 당 분야에 알려진 결핵 유발 균에 의하여 발병하는 결핵을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)의 감염에 의해 유발되나, 특별히 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 결핵은 폐결핵, 안결핵, 피부결핵, 부신결핵, 신장결핵, 부고환결핵, 림프선결핵, 후두결핵, 중이결핵, 장결핵, 담결핵, 골결핵, 인후결핵, 임파선결핵, 폐허증, 유방결핵, 척추결핵 및 다제내성 결핵으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 일반적으로 사용되는 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 적합한 형태로 제형화될 수 있다. “약학적으로 허용 가능”이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증 등과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 조성물을 말한다.
또한, 상기 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 상기 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로즈, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아라비아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산프로필, 탈크, 스테아르산마그네슘 및 광물유를 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 안정화제, 결합제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 데커신 유도체에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 개시된 데커신 유도체를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물은 쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사에 의해 투여될 수 있다. 투여량은 치료받을 대상의 연령, 성별, 체중, 치료할 특정 질환 또는 병리 상태, 질환 또는 병리 상태의 심각도, 투여시간, 투여경로, 약물의 흡수, 분포 및 배설률, 사용되는 다른 약물의 종류 및 처방자의 판단 등에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 일반적으로 투여량은 0.001㎎/㎏/일 내지 2000㎎/㎏/일의 범위이다. 더 바람직한 투여량은 0.01㎎/㎏/일 내지 500㎎/㎏/일이다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명은 데커신 유도체를 포함하는 결핵 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 상기 데커신 유도체는 결핵균인 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)의 생장을 억제하는 효과가 우수하여, 결핵 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해지고, 당업자에게 본 발명의 사상을 충분히 전달하기 위해 제공하는 것이다.
<실시예 1. 데커신 유도체의 제조>
본 발명 데커신 유도체인 화합물 1 내지 15의 제조 과정 및 물리화학적 데이터는 하기와 같다.
화합물 1. (7S)-(+)-벤질 카바믹산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-
2H,8H
-피라노[3,2-
g
]크로멘-7-일-에스테르((7S)-(+)-benzyl carbamic acid, 8,8-dimethyl-2-oxo-6,7-dihydro-
2H,8H
-pyrano[3,2-
g
]chromen-7-yl-ester)
[반응식 1]
상기 [반응식 1]에서 나타난 바와 같이, 라운드 플라스크에 (+)-데커시놀(200㎎, 0.812mmol)을 넣고 건조 메틸렌클로라이드(Dry MC) 20㎖에 용해시킨 후 벤질 이소시아네이트(243.3㎎, 1.827mmol), 트리에틸아민(TEA, 204㎕, 1.462mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP, 59.5㎎, 0.487mmol)을 넣고 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼액을 감압 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 법으로 분리하여 하기 물성치를 갖는 (7S)-(+)-벤질 카바믹산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일-에스테르(화합물 1)를 얻었다.
수율 : 60.6%;
백색 고체상(white solid);
mp : 89.5℃;
Rf=0.32(n-헥산:에틸아세테이트=1:1);
1H NMR(acetone-d6, 300MHz) : δ ppm 7.815(d, J=9 Hz, 1H), 7.38(s, 1H), 7.29-7.22(m, 6H), 6.67(s, 1H), 6.18(d, J=12 Hz, 1H), 4.99(t, J=6 Hz, 1H), 4.37-4.32(m, 2H), 3.235(dd, J=6, 18 Hz, 1H), 2.93-2.87(m, 1H), 1.36(s, 6H);
ESI-MS(m/z) 380.1 [M+H]+.
화합물 2. (7S)-(+)-4-페닐부틸 카바믹산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-
2H,8H
-피라노[3,2-
g
]크로멘-7-일-에스테르((7S)-(+)-4-phenylbutyl carbamic acid, 8,8-dimethyl-2-oxo-6,7-dihydro-
2H,8H
-pyrano[3,2-
g
]chromen-7-yl-ester)
상기 화합물 1의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하되 벤질 이소시아네이트 대신 4-페닐부틸 이소시아네이트를 사용하여 하기 물성치를 갖는 (7S)-(+)-4-페닐부틸 카바믹산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일-에스테르(화합물 2)를 얻었다.
수율 : 75.0%;
연한 백색-노란색 반고체상(pale-white-yellow semi solid);
mp : 106.9℃;
Rf=0.35(n-헥산:에틸아세테이트=1:1);
1H NMR(acetone-d6, 400MHz) : δ ppm 7.797(d, J=9.6Hz, 1H), 7.340(s, 1H), 7.270-7.131(m, 5H), 6.663(s, 1H), 6.428(t, J=5.6Hz, 1H), 6.179(d, J=9.6Hz, 1H), 4.958(t, J=4.4Hz, 1H), 3.228-3.138(m, 3H), 2.924-2.831(m, 1H), 2.602(t, J=7.6Hz, 2H), 1.659-1.582(m, 2H), 1.561-1.487(m, 2H), 1.346(s, 3H), 1.338(s, 3H);
ESI-MS(m/z) 422.1 [M+H]+.
화합물 3. (7S)-(+)-1-나프틸 카바믹산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-
2H,8H
-피라노[3,2-
g
]크로멘-7-일-에스테르((7S)-(+)-1-naphtyl carbamic acid, 8,8-dimethyl-2-oxo-6,7-dihydro-
2H,8H
-pyrano[3,2-
g
]chromen-7-yl-ester)
상기 화합물 1의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하되 벤질 이소시아네이트 대신 1-나프틸 이소시아네이트를 사용하여 하기 물성치를 갖는 (7S)-(+)-1-나프틸 카바믹산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일-에스테르(화합물 3)를 얻었다.
수율 : 47.3%;
갈색 고체상(brown solid);
mp : 120.6℃;
Rf=0.28(메탄올:물=1:1);
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δ ppm 9.680(s, NH), 7.994-7.916(m, 3H), 7.745(d, J=7.6Hz, 1H), 7.514(s, 5H), 6.825(s, 1H), 6.280(d, J=9.2Hz, 1H), 5.091(s, 1H), 3.293(d, J=15.2Hz, 1H), 3.001(d, J=16.8Hz, 1H), 1.461(s, 3H), 1.352(s, 3H);
IT-TOF/MS(m/z) 438.1322[M+Na]+.
화합물 4. (7S)-(+)-(
E
)-2-페닐에테닐 카바믹산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-
2H,8H
-피라노[3,2-
g
]크로멘-7-일-에스테르((7S)-(+)-(
E
)-2-Phenylethenyl carbamic acid, 8,8-dimethyl-2-oxo-6,7-dihydro-
2H,8H
-pyrano[3,2-
g
]chromen-7-yl-ester)
[반응식 2]
상기 [반응식 2]에서 나타난 바와 같이, 라운드 플라스크에 트란스-신남산(500㎎, 3.37mmol)를 무수 벤젠(20㎖)에 용해시킨 후 트리에틸아민(TEA, 234㎕, 1.683mmol), 디페닐 포스포릴 아지드(DPPA, 362㎕, 1.683mmol)를 넣고 80℃에서 3시간동안 교반하였다. 물과 에틸아세테이트로 분리 분액한 후 에틸아세테이트 분액을 모아 황산나트륨을 처리하여 물을 제거하였다. 감압 농축하여 용매를 제거 한 후 다시 무수 벤젠에 녹여 80℃에서 하루 동안 교반한 후 (+)-데커시놀(207㎎, 0.841mmol)을 넣고 트리에틸아민(TEA, 281㎕, 2.019mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP, 82㎎, 0.673mmol)을 넣고 80℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼액을 감압 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 분리하여 하기 물성치를 갖는 (7S)-(+)-(E)-2-페닐에테닐 카바믹산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일-에스테르(화합물 4)를 얻었다.
수율 : 13.8%;
백갈색 고체상(brown-white solid);
mp : 112.4℃;
Rf=0.45(n-헥산:에틸아세테이트=1:1);
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δ ppm 9.876(d, J=10.4 Hz, NH), 7.928(d, J=10.1 Hz, 1H), 7.504(s, 1H), 7.258(m, 4H), 7.121(m, 2H), 6.809(s, 1H), 6.269(d, J=9.6 Hz, 1H), 6.019(d, J=14.8 Hz, 1H), 5.055(s, 1H), 3.261(dd, J=3.6, 18.0 Hz, 1H), 2.920(d, J=17.2 Hz, 1H), 1.392(s, CH3), 1.322(s, CH3);
IT-TOF/MS(m/z) 390.1346[M+Na]+.
화합물 5. (7S)-(+)-(
E
)-2-(3-메톡시페닐)에테닐 카바믹산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-
2H,8H
-피라노[3,2-
g
]크로멘-7-일-에스테르((7S)-(+)-(
E
)-2-(3-Methoxyphenyl)ethenyl carbamic acid, 8,8-dimethyl-2-oxo-6,7-dihydro-
2H,8H
-pyrano[3,2-
g
]chromen-7-yl-ester)
상기 화합물 4의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하되 트란스-신남산 대신 3-메톡시신남산을 사용하여 하기 물성치를 갖는 (7S)-(+)-(E)-2-(3-메톡시페닐)에테닐 카바믹산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일-에스테르(화합물 5)를 얻었다.
수율 : 31.3%;
노란색-백색 고체상(yellow-white solid);
mp : 116.9℃;
Rf=0.39(n-헥산:에틸아세테이트=1:1);
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δ ppm 9.895(d, J=10.0 Hz, NH), 7.926(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.501(s, 1H), 7.153(m, 2H), 6.838(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.809(s, 1H), 6.685(dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.269(d, J=9.2 Hz, 1H), 5.991(d, J=14.8 Hz, 1H), 5.058(t, J=3.8 Hz, 1H), 3.260(dd, J=4.0, 18.0 Hz, 1H), 2.920(dd, J=2.8, 17.6 Hz, 1H), 1.390(s, CH3), 1.320(s, CH3);
IT-TOF/MS(m/z) 444.1422[M+Na]+.
화합물 6. (7S)-(+)-(
E
)-2-(4-메톡시페닐)에테닐 카바믹산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-
2H,8H
-피라노[3,2-
g
]크로멘-7-일-에스테르((7S)-(+)-(
E
)-2-(4-Methoxyphenyl)ethenyl carbamic acid, 8,8-dimethyl-2-oxo-6,7-dihydro-
2H,8H
-pyrano[3,2-
g
]chromen-7-yl-ester)
상기 화합물 1의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하되 트란스-신남산 대신 4-메톡시신남산을 사용하여 하기 물성치를 갖는 (7S)-(+)-(E)-2-(4-메톡시페닐)에테닐 카바믹산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일-에스테르(화합물 6)를 얻었다.
수율 : 29.0%;
갈색 고체상(brown solid);
mp : 107.3℃;
Rf=0.425(n-헥산:에틸아세테이트=1:1);
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δ ppm 9.766(d, J=10 Hz, 1H), 7.926(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.501(s, 1H), 7.197(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.009-6.947(m, 1H), 6.835-6.806(m, 3H), 6.268(d, J=9.6 Hz, 1H), 5.974(d, J=14.8 Hz, 1H), 5.042(t, J=3.4 Hz, 1H), 3.711(s, 3H), 3.254(dd, J=4, 17.6 Hz, 1H), 2.910(dd, J=3, 17.8 Hz, 1H), 1.387(s, 3H), 1.317(s, 3H);
IT-TOF/MS(m/z) 444.1419[M+Na]+.
화합물 7. (7S)-(+)-
(E
)-2-(3-플루오로페닐)에테닐 카바믹산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-
2H,8H
-피라노[3,2-
g
]크로멘-7-일-에스테르((7S)-(+)-(
E
)-2-(3-Fluorophenyl)ethenyl carbamic acid, 8,8-dimethyl-2-oxo-6,7-dihydro-
2H,8H
-pyrano[3,2-
g
]chromen-7-yl-ester)
상기 화합물 4의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하되 트란스-신남산 대신 트란스-3-플루오로 신남산을 사용하여 하기 물성치를 갖는 (7S)-(+)-(E)-2-(3-플루오로페닐)에테닐 카바믹산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일-에스테르(화합물 7)를 얻었다.
수율 : 37.3%;
노란색 고체상(yellow solid);
mp : 101.5℃;
Rf=0.48(n-헥산:에틸아세테이트=1:1);
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δ ppm 9.967(d, J=10 Hz, 1H), 7.896(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.468(s, 1H), 7.284-7.078(m, 4H), 6.900(t, J=8.4 Hz, 1H), 6.792(s, 1H), 6.253(d, J=9.6 Hz, 1H), 6.030(d, J=14.4 Hz, 1H), 5.067(s, 1H), 3.254(dd, J=4, 18 Hz, 1H), 2.925(d, J=16 Hz, 1H), 1.393(s, 3H), 1.321(s, 3H);
IT-TOF/MS(m/z) 432.1218[M+Na]+.
화합물 8. (7S)-(+)-
(E
)-2-(피리딘-3-일)에테닐 카바믹산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-
2H,8H
-피라노[3,2-
g
]크로멘-7-일-에스테르((7S)-(+)-(
E
)-2-(Pyridin-3-yl)ethenyl carbamic acid, 8,8-dimethyl-2-oxo-6,7-dihydro-
2H,8H
-pyrano[3,2-
g
]chromen-7-yl-ester)
상기 화합물 4의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하되 트란스-신남산 대신 트란스-3-(3-피리딜)아크릴산을 사용하여 하기 물성치를 갖는 (7S)-(+)-(E)-2-(피리딘-3-일)에테닐 카바믹산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일-에스테르(화합물 8)를 얻었다.
수율 : 53.0%;
아이보리 고체상(ivory solid);
mp : 125.9℃;
Rf=0.12(n-헥산:에틸아세테이트=1:2);
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : δ ppm 10.038(d, J=10.4 Hz, NH), 8.446(s, 1H), 8.301(dd, J=1.2, 4.8 Hz, 1H), 7.923(d, J=9.6 Hz, 1H), 7.756(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.498(s, 1H), 7.250(m, 2H), 6.809(s, 1H), 6.268(d, J=9.6 Hz, 1H), 6.009(d, J=14.8 Hz, 1H), 5.069(t, J=3.6 Hz, 1H), 3.265(dd, J=4.4, 18.0 Hz, 1H), 2.928(dd, J=3.2, 17.6 Hz, 1H), 1.393(s, CH3), 1.323(s, CH3);
IT-TOF/MS(m/z) 415.1281[M+Na]+.
화합물 9. (7S)-(+)-3-메톡시벤조산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-
2H,8H
-피라노[3,2-
g
]크로멘-7-일-에스테르((7S)-(+)-3-methoxybenzoic acid, 8,8-dimethyl-2-oxo-6,7-dihydro-
2H,8H
-pyrano[3,2-
g
]chromen-7-yl-ester)
[반응식 3]
상기 [반응식 3]의 제1단계(ⅰ)에 나타난 바와 같이 라운드 플라스크에 3-메톡시 벤조산(204㎎, 1.34mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(EDC, 350㎎, 1.826mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(4-DMAP, 59.52㎎, 0.487mmol)을 넣고 건조 메틸렌클로라이드(60㎖)로 용해하였다. 반응 혼액에 1당량의 (+)-데커시놀(300㎎, 1.218mmol)을 넣고 실온에서 24시간 교반하였다. 반응 혼액을 물과 메틸렌클로라이드로 분리 분액한 후 메틸렌클로라이드 분액을 모아 황산나트륨을 처리하여 물을 제거하고 여액은 감압농축하였다. 순수한 생성물을 얻기 위해 농축액은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 법으로 분리하여 하기 물성치를 갖는 (7S)-(+)-3-메톡시벤조산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일-에스테르(화합물 9)를 얻었다.
수율 : 98.2%;
투명한 고체(colorless solid);
mp : 62-63℃;
Rf=0.49(n-헥산:에틸아세테이트=1:1);
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ ppm 7.592-7.490(m, 3H), 7.325(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.169(s, 1H), 7.995(dd, J=2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.485(s, 1H), 6.236(d, J=9.6 Hz, 1H), 5.285(t, J=4.8 Hz, 1H), 3.821(s, 3H), 3.296(dd, J=4.8, 17.6 Hz, 1H), 2.997(dd, J=4.8, 17.6 Hz, 1H), 1.446(s, 3H), 1.391(s, 3H);
ESI-MS(m/z) 381 (M+H)+.
화합물 10. (7S)-(+)-4-메톡시벤조산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-
2H,8H
-피라노[3,2-
g
]크로멘-7-일-에스테르((7S)-(+)-4-methoxybenzoic acid, 8,8-dimethyl-2-oxo-6,7-dihydro-
2H,8H
-pyrano[3,2-
g
]chromen-7-yl-ester)
상기 화합물 9의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하되, 3-메톡시 벤조산 대신 4-메톡시 벤조산을 사용하여 하기 물성치를 갖는 (7S)-(+)-4-메톡시벤조산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일-에스테르(화합물 10)를 얻었다.
수율 : 60.2%;
백색 고체상(white solid);
mp : 74-75℃;
Rf=0.45(n-헥산:에틸아세테이트=1:1);
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ ppm 7.920(d, J=7.2 Hz, 2H), 7.571(d, J=9.6 Hz, 1H), 7.160(s, 1H), 6.889(d, J=7.2 Hz, 1H), 6.841(s, 1H), 6.227(d, J=9.6 Hz, 1H), 5.266(t, J=4.8 Hz, 1H), 3.840(s, 3H), 3.280(dd, J=4.8, 17.6 Hz, 1H), 2.983(dd, J=4.8, 17.6 Hz, 1H), 1.459(s, 3H), 1.416(s, 3H);
ESI-MS(m/z) 381 (M+H)+.
화합물 11. (7S)-(+)-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피온산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-
2H,8H
-피라노[3,2-
g
]크로멘-7-일-에스테르((7S)-(+)-3-(3,4-Dimethoxyphenyl)propionic acid, 8,8-dimethyl-2-oxo-6,7-dihydro-
2H,8H
-pyrano[3,2-
g
]chromen-7-yl-ester)
상기 화합물 9의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하되, 3-메톡시 벤조산 대신 3-(3,4-디메톡시페닐)프로피온산을 사용하여 하기 물성치를 갖는 (7S)-(+)-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피온산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일-에스테르(화합물 11)를 얻었다.
수율 : 76.3%;
백색 고체상(white solid);
mp : 88℃;
Rf=0.45(n-헥산:에틸아세테이트=1:1);
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ ppm 7.590(d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.079(s, 1H), 6.780(s, 1H), 6.740(d, J= 4.0 Hz, 1H), 6.675(m, 2H), 6.238(d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.029(t, J= 4.4 Hz, 1H), 3.843(s, 3H), 3.806(s, 3H), 3.117(dd, J= 4.4, 17.6 Hz, 1H), 2.873(t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.699(dd, J= 4.4, 17.6 Hz, 1H), 2.637(t, J= 6.0 Hz, 2H), 1.312(s, 3H), 1.303(s, 3H);
ESI-MS(m/z) 439 (M+H)+.
화합물 12. (7S)-(+)-3-(3-플루오로페닐)아크릴산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-
2H,8H
-피라노[3,2-
g
]크로멘-7-일-에스테르((7S)-(+)-3-(3-Fluoro-phenyl)acrylic acid, 8,8-dimethyl-2-oxo-6,7-dihydro-
2H,8H
-pyrano[3,2-
g
]chromen-7-yl-ester)
상기 화합물 9의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하되, 3-메톡시 벤조산 대신 3-(3-플루오로페닐)아크릴산을 사용하여 하기 물성치를 갖는 (7S)-(+)-3-(3-플루오로페닐)아크릴산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일-에스테르(화합물 12)를 얻었다.
수율 : 65.9%;
백색 고체상(white solid);
mp : 149℃;
Rf=0.53(n-헥산:에틸아세테이트=1:1);
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ ppm 7.62(d, J= 15.6 Hz, 1H), 7.58(d, J=9.6 Hz, 1H), 7.37-7.20(m, 3H), 7.17(s, 1H), 7.07(m, 1H), 6.83(s, 1H), 6.41(d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.24(d, J= 9.2 Hz, 1H), 5.20(t, J= 4.8 Hz, 1H), 3.25(dd, J= 4.8, 17.6 Hz, 1H), 2.94(dd, J= 4.8, 17.6 Hz, 1H), 1.43(s, 3H, CH3), 1.39(s, 3H, CH3);
IT-TOF/MS: m/z=417.1091 [M+Na]+.
화합물 13. (7S)-(+)-3-(4-브로모페닐)아크릴산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-
2H,8H
-피라노[3,2-
g
]크로멘-7-일-에스테르((7S)-(+)-3-(4-Bromo-phenyl)acrylic acid, 8,8-dimethyl-2-oxo-6,7-dihydro-
2H,8H
-pyrano[3,2-
g
]chromen-7-yl-ester)
상기 화합물 9의 반응과 동일한 반응 공정을 수행하되, 3-메톡시 벤조산 대신 3-(4-브로모페닐)아크릴산을 사용하여 하기 물성치를 갖는 (7S)-(+)-3-(4-브로모페닐)아크릴산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일-에스테르(화합물 13)를 얻었다.
수율 : 62.2%;
백색 고체상(white solid);
mp : 120℃;
Rf=0.48(n-헥산:에틸아세테이트=1:1);
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ ppm 7.60(d, J= 16.4 Hz, 1H), 7.58(d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.50(d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.35(d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.17(d, 1H), 6.82(s, 1H), 6.40(d, J= 16.4 Hz, 1H), 6.23(d, J= 9.2 Hz, 1H), 5.19(t, J= 4.4 Hz, 1H), 3.24(dd, J= 4.4, 17.2 Hz, 1H), 2.93(dd, J= 4.4, 17.2 Hz, 1H), 1.43(s, 3H, CH3),1.39(s, 3H, CH3);
IT-TOF/MS: m/z=477.0288 [M+Na]+.
화합물 14. (7S)-(+)-3-(3-아세톡시페닐)아크릴산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-
2H,8H
-피라노[3,2-
g
]크로멘-7-일-에스테르((7S)-(+)-3-(3-Acetoxy-phenyl)acrylic acid, 8,8-dimethyl-2-oxo-6,7-dihydro-
2H,8H
-pyrano[3,2-
g
]chromen-7-yl-ester)
화합물 9의 반응과 동일한 공정을 수행하되, 3-메톡시 벤조산 대신 3-메톡시 신나믹산을 사용하여 [반응식 3]의 중간체 화합물 9f((7S)-(+)-3-(3-메톡시페닐)아크릴산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일-에스테르)를 수득하였다. 이 후 [반응식 3]의 제2단계(ⅱ)에 나타낸 바와 같이 1당량의 중간체 화합물 9f를 무수 메틸렌클로라이드(dry MC)에 용해하여 냉욕상에 중탕하였다. 여기에 5당량의 1M 삼브롬화 붕소(BBr3)를 주사기로 적가 하였으며 이를 냉욕상 에서 1시간 교반한 후 반응 혼액을 감압 농축하였다. 농축액을 실리카겔 컬럼 분리를 하여 [반응식 3]의 중간체 화합물 9h((7S)-(+)-3-(3-히드록시페닐)아크릴산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일-에스테르)를 수득하였다. 이 후 [반응식 3]의 제3단계(ⅲ)에 나타낸 바와 같이 1당량의 중간체 화합물 9h를 무수 메틸렌클로라이드(dry MC)에 용해 한 다음 7.5당량의 피리딘과 7.5당량의 염화 아세틸을 넣고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 교반 후 반응 혼액을 3N 염산 수용액과 메틸렌클로라이드로 분리 분액하여 유기층을 모아 황산나트륨으로 탈수하여 감압 농축하였으며, 농축액은 실리카겔 컬럼 분리하여 하기 물성치를 갖는 (7S)-(+)-3-(3-아세톡시페닐)아크릴산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일-에스테르(화합물 13)를 얻었다.
수율 : 95.1%;
백색 고체상(white solid);
mp : 61℃;
Rf=0.47(n-헥산:에틸아세테이트=1:1);
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ ppm 7.73(d, J=16.0 Hz, 1H), 7.66-7.63(m, 2H), 7.43-7.39(m, 1H), 7.25-7.23(m, 2H), 7.11(d, J=6.8Hz, 1H), 6.80(s, 1H), 6.45(d, J= 16.4 Hz, 1H), 6.22(d, J=9.6 Hz, 1H), 5.19(t, J=4.8 Hz, 1H), 3.27(dd, J=4.4, 17.6 Hz, 1H), 3.00(dd, J=4.4, 17.6 Hz, 1H), 2.31(s, 3H, OAc), 1.43(s, 3H, CH3),1.41(s, 3H, CH3);
IT-TOF/MS: m/z=457.1237 [M+Na]+.
화합물 15. (7S)-(+)-3-(3,4,5-트리아세톡시페닐)아크릴산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-
2H,8H
-피라노[3,2-
g
]크로멘-7-일-에스테르((7S)-(+)-3-(3,4,5-Triacetoxy-phenyl)acrylic acid, 8,8-dimethyl-2-oxo-6,7-dihydro-
2H,8H
-pyrano[3,2-
g
]chromen-7-yl-ester)
화합물 14의 반응과 동일한 공정을 수행하되 트란스-3-(3-메톡시페닐)아크릴산 대신 3,4,5-트리메톡시신나믹산을 사용하여 하기 물성치를 갖는 (7S)-(+)-3-(3,4,5-트리아세톡시페닐)아크릴산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일-에스테르(화합물 15)를 얻었다.
수율 : 19.5%;
백색 고체상(white solid);
mp : 118℃;
Rf=0.38(n-헥산:에틸아세테이트=1:2);
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ ppm 6.58(d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.55(d, J= 17.2 Hz, 1H), 7.28-7.25(s, 2H), 7.17(s, 1H), 6.82(s, 1H), 6.34(d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.23(d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.18(t, J= 4.8 Hz, 1H), 3.23(dd, J= 4.8, 17.6 Hz, 1H), 2.92(dd, J= 4.8, 17.6 Hz, 1H), 2.29(s, 9H, OAcx3), 1.41(s, 3H, CH3),1.38(s,3H,CH3);
IT-TOF/MS: m/z=573.1348 [M+Na]+.
또한, 상기 과정에서 얻어진 화합물 1 내지 15의 분자량 및 화학구조를 하기 표 1에 나타내었다.
| 화합물 번호 | 분자량 | 구조 |
| 화합물 1 | 379.41 |
 |
| 화합물 2 | 421.49 |
 |
| 화합물 3 | 415.44 |
 |
| 화합물 4 | 391.42 |
 |
| 화합물 5 | 421.44 |
 |
| 화합물 6 | 421.44 |
 |
| 화합물 7 | 314.33 |
 |
| 화합물 8 | 392.40 |
 |
| 화합물 9 | 380.9 |
 |
| 화합물 10 | 380.39 |
 |
| 화합물 11 | 438.47 |
 |
| 화합물 12 | 394.39 |
 |
| 화합물 13 | 455.30 |
 |
| 화합물 14 | 434.44 |
 |
| 화합물 15 | 550.51 |
 |
<
실시예
2. 항결핵 활성 확인>
본 발명 화합물의 항결핵 활성을 확인하기 위해, 결핵균에 화합물 1 내지 15를 처리하여 최소생장억제 농도를 확인하였다.
96웰 마이크로플레이트에 7H9 배지를 균일하게 분주한 다음, 2배 희석법을 사용하여 실시예 1에서 제조한 데커신 유도체 화합물 1 내지 15를 농도 구배적으로 연속 희석하였다. 이후, 각 웰에 결핵균인 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)를 최종 OD595=0.005로 동일하게 접종한 후 37℃에서 5일 동안 배양하였다. 5일 후, 각 웰에 레자주린(resazurin) 시약을 처리하고 1일 동안 배양한 다음 레조루핀(resorufin)의 형광량을 fluoresence microplate reader로 측정(excitation:530㎚, emission:590㎚)하여, 결핵균의 최소생장억제 농도(Minimum inhibitory concentration)를 표 2에 나타내었다.
| 조건 | MIC50(μM) | MIC50(㎍/㎖) |
| 화합물 1 | <20.0 | <10.0 |
| 화합물 2 | <20.0 | <10.0 |
| 화합물 3 | 19.0 | 7.9 |
| 화합물 4 | 17.6 | 6.9 |
| 화합물 5 | 17.6 | 7.4 |
| 화합물 6 | <20.0 | <10.0 |
| 화합물 7 | 4.7 | 1.5 |
| 화합물 8 | 15.3 | 6.0 |
| 화합물 9 | 17.6 | 6.7 |
| 화합물 10 | 18.7 | 7.1 |
| 화합물 11 | <20.0 | <10.0 |
| 화합물 12 | 15.4 | 6.1 |
| 화합물 13 | 8.9 | 4.1 |
| 화합물 14 | <20.0 | <10.0 |
| 화합물 15 | 19.1 | 10.5 |
비교화합물 1 |
>100 | >100 |
비교화합물 2 |
>100 | >100 |
비교화합물 3 |
>100 | >100 |
비교화합물 4 |
>100 | >100 |
비교화합물 5 |
>100 | >100 |
| 데커신(decursin) | >100 | >100 |
| 데커시놀(decursinol) | >100 | >100 |
| 데커시놀 안젤레이트 (decursinol angelate) |
>100 | >100 |
| 에탐부톨 (ethambutol, 양성대조군) |
3.0 | 0.6 |
| 이소니아지드 (isoniazid, 양성대조군) |
0.19 | 0.03 |
표 2를 참고하면, 본 발명 데커신 유도체인 화합물 1 내지 15는 비교화합물 1 내지 5, 데커신, 데커시놀 및 데커시놀 안젤레이트에 비해 결핵균의 생장을 저해하는 효과가 우수하였다.
특히, 본 발명 데커신 유도체의 결핵균에 대한 최소생장억제 농도는, 모핵인 데커신 또는 데커시놀이 100μM 이상의 최소생장억제 농도를 나타내어 항결핵 활성을 나타내지 않는 것과는 다르게, 4~20μM(1~10㎍/㎖)의 최소생장억제 농도를 나타내어 항결핵 활성이 우수함을 확인할 수 있었다.
또한, 데커신 기본 구조에서 링 구조 즉, 페닐기(또는 피리딜기 또는 나프틸기)를 추가로 포함하는 본 발명 화합물 1 내지 15의 경우, 링 구조가 없는 비교화합물인 1 내지 5와는 다르게 항결핵 활성이 우수하여, 항결핵 활성에 데커신 기본 구조에서 링 구조의 추가가 영향을 미치는 것을 알 수 있었다.
<제제예 1. 정제의 제조>
본 발명의 화합물 7((7S)-(+)-(E)-2-(3-플루오로페닐)에테닐 카바믹산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일-에스테르) 20g을 각각 락토오스 175.9g, 감자전분 180g 및 콜로이드성 규산 32g과 혼합하였다. 이 혼합물에 10% 젤라틴 용액을 첨가시킨 후, 분쇄해서 14 메쉬체를 통과시켰다. 이것을 건조시키고 여기에 감자전분 160g, 활석 50g 및 스테아린산 마그네슘 5g을 첨가해서 얻은 혼합물을 정제로 만들었다.
<제제예 2. 캡슐제의 제조>
본 발명의 화합물 7((7S)-(+)-(E)-2-(3-플루오로페닐)에테닐 카바믹산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일-에스테르) 100㎎, 옥수수전분 100㎎, 유당 100㎎ 및 스테아린산 마그네슘 2㎎을 혼합한 후 통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<
제제예
3. 주사제의 제조>
본 발명의 화합물 7((7S)-(+)-(E)-2-(3-플루오로페닐)에테닐 카바믹산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일-에스테르) 1g, 염화나트륨 0.6g 및 아스코르브산 0.1g을 증류수에 용해시켜서 100㎖를 만들었다. 이 용액을 병에 넣고 20℃에서 30분간 가열하여 멸균시켰다.
Claims (4)
- 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 결핵 예방 또는 치료용 약학 조성물:
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 화학식 1 또는 2에서,
X는 탄소 또는 질소이며;
R1은 -(CH=CH)n(CH2)m-이고,
이때, 상기 n은 0 또는 1의 정수이며, m은 0 내지 6의 정수이고;
R2는 치환 또는 비치환된 C4-C10 아릴, 치환 또는 비치환된 피리딜 또는 치환 또는 비치환된 나프틸이고,
이때, 상기 치환된 아릴, 피리딜 또는 나프틸은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 아세톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되며;
R3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환된다. - 제1항에 있어서,
상기 화학식 1 또는 2의 화합물은
(7S)-(+)-벤질 카바믹산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일-에스테르(화합물 1);
(7S)-(+)-4-페닐부틸 카바믹산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일-에스테르(화합물 2);
(7S)-(+)-1-나프틸 카바믹산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일-에스테르(화합물 3);
(7S)-(+)-(E)-2-페닐에테닐 카바믹산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일-에스테르(화합물 4);
(7S)-(+)-(E)-2-(3-메톡시페닐)에테닐 카바믹산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일-에스테르(화합물 5);
(7S)-(+)-(E)-2-(4-메톡시페닐)에테닐 카바믹산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일-에스테르(화합물 6);
(7S)-(+)-(E)-2-(3-플루오로페닐)에테닐 카바믹산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일-에스테르(화합물 7);
(7S)-(+)-(E)-2-(피리딘-3-일)에테닐 카바믹산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일-에스테르(화합물 8);
(7S)-(+)-3-메톡시벤조산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일-에스테르(화합물 9);
(7S)-(+)-4-메톡시벤조산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일-에스테르(화합물 10);
(7S)-(+)-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피온산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일-에스테르(화합물 11);
(7S)-(+)-3-(3-플루오로페닐)아크릴산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일-에스테르(화합물 12);
(7S)-(+)-3-(4-브로모페닐)아크릴산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일-에스테르(화합물 13);
(7S)-(+)-3-(3-아세톡시페닐)아크릴산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일-에스테르(화합물 14); 및
(7S)-(+)-3-(3,4,5-트리아세톡시페닐)아크릴산 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일-에스테르(화합물 15);
로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 결핵 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 결핵은 폐결핵, 안결핵, 피부결핵, 부신결핵, 신장결핵, 부고환결핵, 림프선결핵, 후두결핵, 중이결핵, 장결핵, 담결핵, 골결핵, 인후결핵, 임파선결핵, 폐허증, 유방결핵, 척추결핵 및 다제내성 결핵으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 결핵 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제3항에 있어서,
상기 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 추가하여 약제학적 투여형으로 제형화되는 것을 특징으로 하는 결핵 예방 또는 치료용 약학 조성물.
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