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TECHNISCHES GEBIET
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung
von carbamoylsubstituierten Imidazolderivaten.
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STAND DER
TECHNIK
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Verschiedene
Imidazolderivate sind erforscht worden, um sie in Medikamenten zu
verwenden, und es wird angenommen, dass sie als Antivirusmittel
oder als Anti-HIV Mittel wirksam sind.
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Es
wird als ein Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten beschrieben,
dass Alkoholderivate mit 4,5-Dicyanoimidazol, Diethylazodicarboxylat
und Triphenylphosphin (Tetrahedron Asymmetry, Vol. 5, Nr. 2, 181–184 (1994))
umgesetzt werden. Dieses Verfahren beinhaltet jedoch keine N-Alkylierungsreaktion
von carbamoyl-substituierten Imidazolderivaten. Es wird als ein
Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten mit einer Carbamoylgruppe
an der Position 2 beschrieben, dass die Einführung einer Carbamoylgruppe
an der Position 2 des Imidazolringes nach der Alkylierung an Position
1 durchgeführt
wird (WO 96/10019). Die Reaktionsbedingung der Alkylierung in diesem
Verfahren ist nicht mild.
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OFFENBARUNG
DER ERFINDUNG
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Die
gegenwärtigen
Erfinder haben intensiv geforscht, um eine N-Alkylierung unter milden
Bedingungen ohne Schutz der Carbamoylgruppe als Verfahren zur Herstellung
von carbamoyl-substituierten Imidazolderivaten zu entwickeln und
erreichten das Ziel mit der Umsetzung von Imidazolderivaten der
folgenden Formel (I) mit den Verbindungen der - Formel (II) in der
Gegenwart von Phosphin und entweder von Dialkylazodicarboxylat oder von
Tetraalkylazodicarboxamid, um die Imidazolderivate der Formel (III)
zu ergeben. So ist die vorliegende Erfindung vollendet worden.
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Demgemäß stellt
die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung
der Formel (III) bereit:
wobei R
1 einen
gegebenenfalls substituierten Alkylrest oder einen gegebenenfalls
substituierten Arylrest darstellt; R
2 einen
gegebenenfalls substituierten Alkylrest darstellt; R
3 einen
gegebenenfalls substituierten Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten
Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten Aralkylrest oder
einen gegebenenfalls substituierten Heteroarylalkylrest darstellt;
und n eine ganze Zahl von 1–3
darstellt, welches die Umsetzung einer Verbindung der Formel (I):
wobei R
1,
R
2 und n wie obenstehend definiert sind,
mit einer Verbindung der Formel (II) umfasst:
R3OH (II)wobei R
3 wie vorstehend definiert ist, in der Gegenwart
von Phosphin und entweder von Dialkylazodicarboxylat oder von Tetraalkylazodicarboxamid.
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BESTE METHODE
FÜR DIE
AUSFÜHRUNG
DER ERFINDUNG
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Bevorzugte
Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung beinhalten ein Verfahren, wobei R3OH ein Picolylalkohol ist, ein Verfahren,
wobei das Dialkylazodicarboxylat ein Düsopropylazodicarboxylat ist
und/oder ein Verfahren, wobei Phosphin ein Triphenylphosphin ist.
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In
der vorliegenden Beschreibung bedeutet der Begriff „Alkyl" eine gerade oder
verzweigte C1 – C8 Alkylkette,
zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl,
t-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl und dergleichen.
Der Alkylrest kann mit einem Halogenatom (Fluor, Chlor, Brom oder
Iod), Aryl, Cycloalkyl (z.B. Cyclopropyl) und dergleichen substituiert
sein. Ein oder mehrere Substituent(en) können an beliebigen substituierbaren
Positionen sein.
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Der
Begriff „Aryl" bedeutet einen aromatischen
C6 – C12
Rest, zum Beispiel Phenyl, Naphthyl und dergleichen. Der Arylrest
kann mit einen Halogenatom, Alkylrest (z.B. Methyl oder Ethyl),
Alkoxyrest (z.B. Methoxy oder Ethoxy), Nitrogruppe und dergleichen
substituiert sein. Ein oder mehrere Substituent(en) können an
beliebigen substituierbaren Positionen sein. Beispiele für einen
substituierten Arylrest beinhalten, zum Beispiel 3-Fluorphenyl,
3-Chlorphenyl, 3,5-Difluorphenyl,
3,5-Dichlorphenyl, 3-Methylphenyl, 3,5-Dimethylphenyl 3-Methoxyphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl,
3-Nitrophenyl und dergleichen.
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Der
Begriff „Alkenyl" bedeutet einen geraden
oder verzweigten C2 – C8
Alkenylrest, zum Beispiel Vinyl, Allyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl,
Hexenyl, Heptenyl und dergleichen. Der Substituent am Alkenylrest
ist derselbe, wie der am obenstehend definierten Alkylrest.
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Der
Begriff „Aralkyl" bedeutet den obenstehend
definierten Alkylrest substituiert mit dem obenstehend definierten
Arylrest, zum Beispiel Benzyl, 1-Phenylethyl, Naphthylmethyl, 2-Naphthylethyl und
dergleichen. Der Substituent am, Aralkylrest ist derselbe, wie der
am obenstehend definierten Arylrest.
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Der
Begriff „Heteroarylalkyl" bedeutet den obenstehend
definierten Alkylrest substituiert mit einem Heteroarylrest. Der
Heteroarylrest bedeutet einen 5 – 6 gliedrigen cyclischen Rest,
der ein oder mehrere Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff-, Schwefel-
und Stickstoffatomen, im Ring enthält und gegebenenfalls mit einen
Kohlenstoffring oder einem anderen heterocyclischen Rest an beliebigen
substituierbaren Positionen kondensiert ist, zum Beispiel Pyridyl
(z.B. 4-Pyridyl), Pyridazinyl (z.B. 5-Pyridazinyl), Pyrimidinyl (z.B.
4-Pyrimidinyl),
Pyrazinyl (z.B. 2-Pyrazinyl), Imidazolyl (z.B. 2-Imidazolyl), Oxazolyl
(z.B. 4- Oxazolyl),
Thiazolyl (z.B. 5-Thiazolyl), Thienyl (z.B. 2-Thienyl), Quinolyl
(z.B. 2-Quinolyl) und dergleichen. Der Heteroarylalkylrest schließt Pyridylmethyl
(z.B. 4-Pyridylmethyl), Pyridylethyl (z.B. 1-(2-Pyridyl)ethyl),
Pyridazinylmethyl (z.B. 5-Pyridazinylmethyl), Pyrimidinylmethyl
(z.B. 4-Pyrimidinylmethyl), Pyrazinylmethyl (z.B. 2-Pyrazinylmethyl),
Imidazolylmethyl (z.B. 1-Methyl-2-imidazolylmethyl), Oxazolylmethyl
(z.B. Oxazolylmethyl), Thiazolylmethyl (z.B. 5-Thiazolylmethyl),
Thienylmethyl (z.B. 2-Thienylmethyl)
Chinolylmethyl (z.B. 2-Chinolylmethyl) und dergleichen ein. Der
Substituent am Heteroarylrest ist derselbe, wie der am obenstehend
definierten Arylrest.
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Die
vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung des Imidazolderivats
der Formel (III) bereit, welches das Umsetzen der Verbindung der
Formel (I) mit der Verbindung der Formel (II) in der Gegenwart von
Phosphin und entweder von Dialkylazodicarboxylat oder von Tetraalkylazodicarboxamid
umfasst. Die Verbindung der Formel (I), ein Ausgangsmaterial der
vorliegenden Erfindung, schließt
bekannte Verbindungen ein und kann gemäß dem in der Internationalen
Patent Veröffentlichung
WO 96/10019 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die in der
vorliegenden Erfindung verwendete Verbindung der Formel (I) ist,
zum Beispiel ein 5-(3,5-Dichlorphenyl)thio-4-isopropyl-1H-imidazol-2-ylmethylcarbamat,
5-n-Butylthio-4-ethyl-1H-imidazol-2-isopropylcarbamat, 5-(4-Nitrophenylthio)-4-(2-ethylpropyl)-1H-imidazol-2-ylethylcarbamat,
5-(2,3,4-Trichlorphenylthio)-4-isopropyl-1H-imidazol-2-ylmethylcarbamat
und dergleichen.
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Die
Verbindung (II) schließt
einen Picolylalkohol (z.B. γ-Picolylalkohol)
Ethanol, Cyclohexylmethylalkohol, Chlorethanol, (z.B. 1-Chlorethanol)
Ethylglycolat, 2-Hydroxyacetophenon,
Allylalkohol, 4-Methylbenzylalkohol, Furfurylalkohol, Carbamoyloxyethanol
und dergleichen ein.
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Das
Dialkylazodicarboxylat, das für
die Umsetzung der Verbindung (I) mit der Verbindung (II) verwendet
wird, ist zum Beispiel Düsopropylazodicarboxylat,
Diethylazodicarboxylat und dergleichen. Das Tetraalkylazodicarboxamid
ist zum Beispiel Tetramethylazodicarboxamid und dergleichen. Das
Phosphin ist zum Beispiel Triarylphosphin (z.B. Triphenylphosphin,
Tri-o-tolylphosphin, Tri-m-tolylphosphin, Tri-ptolylphosphin), Trialkylphosphin
(z.B. Trimethylphosphin, Triethylphosphin, Tri-npropylphosphin,
Triisopropylphosphin, Tri-n-butylphosphin, Tri-t-butylphosphin)
und dergleichen. Ein Lösungsmittel
ist zum Beispiel ein aprotisches Lösungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran,
Dichlormethan, Toluol, Ethylacetat, Acetonitril).
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Bei
der Umsetzung der vorliegenden Erfindung beträgt die Menge an Dialkylazodicarboxylat
oder Tetraalkylazodicarboxamid 1,0 – 2,0 Moläquivalente, bevorzugt 1,5 – 1,7 Moläquivalente,
bezogen auf Verbindung (I), die Menge an Phosphin beträgt 1,0 – 2,0 Moläquivalente,
bevorzugt 1,5 – 1,7
Moläquivalente,
bezogen auf Verbindung (I) und die Menge an Verbindung (II) beträgt 1,0 – 1,5 Moläquivalente,
bevorzugt 1,1 – 1,2 Moläquivalente,
bezogen auf Verbindung (I). Die Reaktionstemperatur kann 5 – 30 °C, bevorzugt
15 – 20 °C betragen.
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Die
folgenden Beispiele werden zur weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung
bereitgestellt und sollten nicht dahingehend ausgelegt werden, den
Bereich davon einzuschränken.
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Die
Bedeutungen der folgenden Abkürzungen
in den Beispielen werden nachstehend gezeigt.
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Bn
Benzyl
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Referenzbeispiel 1
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5-(3,5-Dichlorphenyl)thio-4-isopropyl-1H-imidazol-2-ylmethylcarbamat
3
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(Stufe
1)
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[5-(3,5-Dichlorphenyl)thio-4-isopropyl-1H-imidazol-2-yl]methanol
2
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Zu
10,0 g (24,5 mmol) der Verbindung 1 wurden 50 ml wässrige,
konzentrierte Salzsäure
gegeben. Das Gemisch wurde bei 80 °C für 5 Stunden gerührt. Zu
dem Reaktionsgemisch wurden 50 ml Wasser und 30 ml Toluol gegeben.
Die Toluolschicht wurde entfernt und die wässrige Schicht wurde durch
tropfenweise Zugabe von 30% wässrigem
Natriumhydroxid neutralisiert. Zu dem Gemisch wurden 80 ml Ethylacetat
gegeben und das Objekt wurde extrahiert. Die Ethylacetatschicht
wurde abgetrennt und mit 30 ml Wasser gewaschen. Jede wässrige Schicht
wurde mit 30 ml Ethylacetat extrahiert, und diese mit der obenstehend
erhaltenen Ethylacetatschicht vereinigt. Die Ethylacetatlösung wurde
unter verringertem Druck aufkonzentriert. Die erhaltene Aufschlämmung wurde
unter Eiskühlung
für 2 Stunden
gerührt,
filtriert, mit gekühltem
Ethylacetat gewaschen und getrocknet, um 6,8 g der Verbindung 2
als weiße
Kristalle zu ergeben. Ausbeute 87%, Schmp. 191 – 192 °C
1H-NMR
(d6-DMSO-TMS) δ ppm: 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 6H),
3,0 – 3,2
(m, 1H), 4,47 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 5,47 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 6,99
(s, 2H), 7,31 (s, 1H), 12,43 (bs, 1H).
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(Stufe
2)
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5-(3,5-Dichlorphenyl)thio-4-isopropyl-1H-imidazol-2-ylmethylcarbamat
3
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40
g (126 mmol) der in der Stufe 1 erhaltenen Verbindung 2 wurden in
400 ml Acetonitril suspendiert, und die Suspension wurde unter Stickstoffatmosphäre abgekühlt. Zu
der Suspension wurden während
1 Stunde bei –20
bis –25 °C tropfenweise
24,3 g (171 mmol) Chlorsulfonylisocyanat gegeben. Zu dem Gemisch
wurden 400 ml Wasser bei unter 10 °C gegeben. Zu dem Gemisch wurden
40 ml konzentrierte Salzsäure
gegeben, und das Gemisch wurde bei 50 °C für 2 Stunden gerührt. Das
Gemisch wurde auf – 10 °C abgekühlt und
bei derselben Temperatur während
1 Stunde auskristallisiert. Die erhaltene Aufschlämmung wurde
filtriert, mit gekühltem
Acetonitril gewaschen und getrocknet, um 43,2 g der Verbindung 3
zu gegeben. Ausbeute 83%, Schmp. 102 –105 °C (dec)
1H-NMR
(d6-DMSO-TMS) δ ppm: 1,25 (d, 7 Hz, 6H), 3,19
(sept, 1H), 5,17 (br, 2H), 7,23 (d, J = 2 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H).
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Elementaranalyse
(C14H18O3N3SCl3)
ber.
(%): C 40,54; H 4,37; N 10,13; S 7,73; Cl 25,64
gef. (%): C
39,97; H 4,36; N 10,16; S 7,66; Cl 25,49
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Beispiel 1
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5-(3,5-Dichlorphenyl)thio-4-isopropyl-1-(4-pyridyl)methyl-1H-imidazol-2-ylmethylcarbamat
4
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1,0
g (2,41 mmol) der in dem Referenzbeispiel 1 erhaltenen Verbindung
3 wurden in 10 ml Ethylacetat suspendiert. Zu der Suspension wurden
4 ml 7% wässriges
Natriumhydrogencarbonat gegeben, und die Ethylacetatschicht wurde
abgetrennt. Das Extrakt wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert,
um das Wasser unter Verwendung von Ethylacetat (3 × 10 ml)
zu entfernen, um 10 g der aufkonzentrierten Lösung zu ergeben. Zu der aufkonzentrierten
Lösung
wurden 300 mg (2,75 mmol) Picolylalkohol und 1,0 g (3,97 mmol) Triphenylphosphin
gegeben. Zu der Lösung
wurden tropfenweise eine Lösung
von 800 mg (3,96 mmol) Düsopropylazodicarboxylat
in 7,8 ml Ethylacetat bei 15 °C
während
45 Minuten gegeben. Das Gemisch wurde für 1 Stunde bei derselben Temperatur
gerührt.
Zu dem Reaktionsgemisch wurden nacheinander 3 ml Wasser und 2,5
ml einer 10% Salzsäure
unter Rühren
gegeben und die wässrige
Schicht wurde abgetrennt. Weiters wurde die Ethylacetatschicht mit
1,5 ml einer 3% Salzsäure
extrahiert, und die erhaltene Wasserschicht wurde mit der vorher
erhaltenen wässrigen
Schicht vereinigt. Zu der wässrigen
Schicht wurden 10 ml Ethylacetat gegeben, und das Gemisch wurde
mit 14 ml 7%iger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Die Ethylacetatschicht
wurde abgetrennt und mit 5 ml einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen
und mit 50 mg Aktivkohle entfärbt.
Die Aktivkohle wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde aufkonzentiert
und mit 3 ml Methanol vermischt. Zu dem Gemisch wurden tropfenweise
9 ml Wasser gegeben, um eine Aufschlämmung zu ergeben. Die Aufschlämmung wurde
unter Eiskühlung
für 1 Stunde
gerührt,
filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 920 mg der Verbindung
4 als weiße
Kristalle zu ergeben. Ausbeute 85%.
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1H-NMR (d6-DMSO-TMS)δ ppm: 1,18 (d, J = 7,0 Hz, 6H),
2,9 – 3,1
(m, 1H), 5,11 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,66 (bs, 2H), 6,75 (d, J =
2,0 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,27 (t, J = 2,0 Hz, 1H),
8,34 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
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INDUSTRIELLE
ANWENDBARKEIT
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Die
vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren für N-alkylierte carbamoylsubstituierte
Imidazolderivate (I) ohne Schutz der Carbamoylgruppe bereit.
wobei R1, R2 und n wie obenstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (II):