DE1643791A1

DE1643791A1 - Thiosemicarbazidverbindungen

Info

Publication number: DE1643791A1
Application number: DE19671643791
Authority: DE
Inventors: Kuppuswamy Dr Nagarajan
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1966-08-11
Filing date: 1967-08-02
Publication date: 1971-05-27
Also published as: BE702554A; CH480308A; NL6711052A; AT281858B; AT277274B; GB1179588A; ES343967A1; FR1533763A; US3576864A; BE702553A; ES343966A1; NL6711058A

Description

Neue, vollständige für den jDrucic der Ofi'enlegungaschrift bestimmt e Anmeldungsunt erlagen.
Aktenzeichen» P 16 43 791.5-42 - Unser Zeichent 21 173-BR/H

AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Anm. P 16 45 791.5-42

Case CIN 19/1+2/E
Deutschland

ThiosemiearbazidverMndungen

Die vorliegende Erfindung betrifft Thiosemiearbazid
verbindungen der Formel I

S
Il
Ar—Ey—C-If-R₁ I ,

worin Ar eine mindestens eine Trifluormethylgruppe oder mindestens zwei Halogenatome enthaltende Phenylgruppe darstellt, Hy eine Hydrazogruppe bedeutet, jede der beiden Gruppen
R₁ und R- für ein Wasserstoffatom oder einen organischen Rest, oder, wenn zusammengenommen, für einen bivalenten organischen Rest steht. 109822/2255

Ein Halogenatom ist ein Fluor-, Brom- oder Jod-, in erster Linie ein Chloratom, Ausser der Trifluormethylgruppe oder den Halogenatomen kann der Phenylrest ein, zwei oder mehrere weitere Substituenten, wie Trifluormethylreste, Halogenatome, Niederalkyl-, wie Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-,. Isopropyl- oder n-Butylgruppen, verätherte Hydroxy-, z.B· Niederalkoxy-, wie Methoxy-, Aethoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy- oder n-Butyloxygruppen, verähterte Mercapto-, z.B. Niederalkylmercapto-, wie Methylmercapto- oder Aethylraercaptogruppen. Carboxyl- oder veresterte Carboxylgruppen, wie Carbo-niederalkoxy-, z.B. Carbomethoxy- oder Carbäthoxygruppen, oder andere geeignete Reste enthalten.

Die Hydrazogruppe Hy ist vorzugsweise unsubstituiert, kann aber gegebenenfalls durch einen, zwei oder ■' mehrere organische, wie aliphatisch^, Reste, besonders Niederalky!gruppen, wie die oben erwähnten Reste substituiert sein·

Ein die Gruppe R₁ und/oder Rg darstellender organischer Rest kann einen Kohlenwasserstoffrest, wie einen aliphatischen oder einen cycloaliphatisohen Rest, insbesondere einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, . oder niederen oyoloallphatischen Kohlenwasserstoffrest mit vorzugsweise 3-8 Ringgliedern, wie eine Alkyl-, insbesondere Niederalkylgruppe, z.B. eine der oben erwähnten Gruppen* oder eine Alkenyl-, besonders Niederalkenylgruppe, z.B. eine

1Q9822/2255 .

Allyl- oder Methallylgruppe, sowie eine Alkinyl-, besonders Niederalkinylgruppe, z.B. eine Propargylgruppe, oder eine Cycloalkyl- oder Cyeloalkenylgruppe, z.B. eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentenyl- oder Cyclohexeny!gruppe, oder eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylgruppe, z.B. eine Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl- oder Cyclohexenylmethy1-gruppe, bedeuten. Andere die Gruppen R, und/oder Rg darstellende organische Reste sind aromatische Kohlenwasserstoffreste, wie eine Phenylgruppe, oder*araliphatische Kohlenwasser-Stoffreste, wie Phenylalkyl-, besonders Phenylniederalkyl-; z.B, eine Benzyl- oder Phenyläthy!gruppe, als auch heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste, worin die heterocyclischen Gruppen aromatischen Charakter aufweisen, wie eine Pyridyl-, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe, Thienyl-, z.B. 2-Thienylgruppe oder Puryl-, z.B. 2-Furylgruppe, Die obigen Kohlenwasserstoffreste und heterocyclischen Gruppen i können gegebenenfalls auch substituiert sein; substituierte Arylreste, Inklusive heterocyclische Reste aromatischen Charakters, wie auch aliphatische Reste, insbesondere Alkylgruppen, können ein, zwei oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten, wie Niederalkyl-, Hydroxy-, Niederalkoxy-ode Trilfuormethylgruppen, und/oder Halogenatome, oder Phenyl- oder entsprechend substituierten Phenylgruppen enthalten. . Von den beiden Gruppen R₁ und R_g steht R₁ vorzugsweise für einen der oben beschriebenen organischen Reste.

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Ein die zusammengenommenen Reste R^ und R^ darstellender bivalenter organischer Rest ist in erster Linie ein bivalenter aliphatischen insbesondere niederaliphatischer Kohlenwasserstoffrest, in welchem die Kettenkohlenstoffatome gegebenenfalls durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Sohwefel- und gegebenenfalls substituierte, wie z.B. N-niederalkylierte Stickstoffatome unterbrochen sein können. Solche bivalente Gruppen sind z.B. Niederalkylengruppen mit 2-7, vorzugsweise 4-7 Kohlenstoffatomen, wie 1,4-Butylen-, 1,5-Pentylen-, 1,6-Hexylen- oder 3-Methyl-l,5-pentylengruppen, Niederalkenylengruppen mit 4-7 Kohlenstoffatomen, wie die l,5-Pent-2-enylengruppe, Nieder-oxa- oder Niederithia-alkylengruppen, Vorzügeweise mit 4 Kohlenstoffatomen, wie die J5-Oxa- oder 3-Thia· 1,5-pentylengruppe^ oder Nieder-aza-alkylengruppen mit 4-6 Kohlenstoffatomen, wie die 3-Methyl-5-aza-l,5-pentylengruppe.;

Sofern nicht ausdrücklich bezeichnet, enthält eine, mit "mieder" charakterisierte organische Gruppe oder Verbindung bis zu 7 Kohlenstoffatome.. ■ _ ■

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologlsehe Eigenschaften.. Ausser einer Verminderung der Oonadotropinsekretlon in der Ratte zeigen sie implantat1onshemmende Wirkungen, was im Tierversuch z.B. an ausgewachsenen Ratten als Testtierennaohgewlesen werden kann· Ferner zeigen sie im Tierversuch, z.B.. an Mäusen, antiöstrogene Eigenschaften. Die neuen Verbindungen können deshalb als Antifertilitätsmittel

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»owl« al· an ti östrogene Verbindungen Verwendung finden.

Es wurde ferner gefunden, dass Verbindungen der vorliegenden Erfindung antiinflammatorisehe Wirkungen habend die i« Tierversuoh, z.B. an Nagetieren, bei oraler Verabreichung nachgewiesen werden können. Diese Verbindungen können deshalb auch als Etttzündungahemmer verwendet werden·

Ferner können sie auoh als Zwischenprodukte sur

Herstellung von anderen, besonders pharmakologisoh aktiven * Verbindungen verwendet werden.

Besonders ausgeprägte inplantationahenmende Wir· kungen selgen Verbindungen der Pormel Ha

R₂, *.'n-l

und der Porrael

worin R. für ein Vasserstoffatom, ein Chloraton oder eine Trifluormethylgruppe, η für die ganie Zahl 1 oder 2, jede •der Gruppen HaI₁ und HaI₂ für ein Halogen-, Insbesondere ein Chloratom, stehen, Jede der Oruppen R^t und Rg1 für eine Alkyl-, besonders eine Nltderalky!gruppe, eine Alkenyl·,

109822/2255 . BADoriqimal

besonders eine Niederalkenylgruppe, eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylgruppe, vorzugsweise mit je 5-7 Ringgliedern, eine gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituierte Phenylgruppe oder eine gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl im Phenylkern substituierte Phenylniederalkylgruppe, sowie R ' zusätzlich für ein Wasserstoffatom, oder, wenn zusammengenommen, für einen Niederalkylenrest mit 4-7 Kohlenstoffatomen stehen.

Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der

Fqrmel Hc

S
Il
N C-H-R₁" lic

R₂"

und der Formel Hd _cl

<ζ y—^NH-NH-C-IH-B₁" lld _K,

P Il

worin R und η die oben gegebene Bedeutung haben und R, ^Λ für eine Niederalkyl- oder eine Niederalkenylgruppe steht, Rp" für ein Wasserstoffatom sowie für eine Niederalkylgruppe, oder, wenn zusammengenommen mit R'¹, für einen 4-7 Kohlenstoffatom enthaltenden Niederalkylenrest steht, und im besonderen das l-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-4-methyl-thiosemicarbazide welches bei oraler Verabreichung in Dosen von etwa 0,01 g bis etwa 0,1 g pro Tag in ge-

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" . - ..."..■-. 16 A 3 7

paarten geschlechtsrelfen Ratten eine ausgezeichnete« die Implantation verhindernde Wirkung zeigt» sowie das l-(3,4-Dichlorphenyl)-4-methyl-thiosemicarbazid.

Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Nethoden erhalten, Vorzugswelse geht man so vor, dass man Verbindungen der Formeln III und IV

Ar—Hy-T und

III IV _f

worin eine der Gruppen Y und Z für ein Wasserstoff atom« eine freie oder versalzte Sulfonsäuregruppe steht und d,ie andere eine freie oder funktionell abgewandelte Thiocarboxyl- oder Dlthlocarbozylgruppe bedeutet, und Z₁ die gleiche Bedeutung wie R_g hat oder, wenn Y ein Wasserstoffatom oder eine freie oder versalzte Sulfonsäuregruppe bedeutet, zusammen mit Z auch eine Thiocarbonylgruppe bildet», oder Salze davon zusammen reagieren lässt, oder In einer Verbindung der Formel V ₀ .

:"■■■·■.■ ι ■.■.---.

das Sauerstoffatom durch ein Schwefelatom ersetzt und, wenn erwUnsoht, in einer erhaltenen Verbindung mit einem Wasserstoff-tragenden Stickstoffatom ein solches Wasserstoffatom durch einen organischen Rest ersetzt.

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In einem Ausgangsmaterial der Formel III oder IV bedeutet eine Gruppe Y öder Z in erster Linie eine funk"

tionell abgewandelte Thiocarboxyl- oder Dithiocarboxylgruppe, wie eine veresterte Thiocarboxyl- oder Dlthiocarboxyl· gruppe, z.B. eine Thiocarbo-niederdalkoxy- oder eine Thio»' carbo-niederalkylmercaptogruppe, eine Halogenthioearbonylgruppe, wie eine Chlorthiooarbonylgruppe, oder die Thiooarbamylgruppe. Eine Verbindung, worin Z, besonders aber Y

m ■ ■■■':

"^r eine versalzte Sulfonsäuregruppe darstellt, ist ein Netall·» insbesondere ein Alkalimetallsalz einer Verbindung mit einer Sulfonsäuregruppe als Rest Y oder Z. Die Reaktion einer Verbindung mit einer der obgenannten freien oder funktionell abgewandelten Thiooarboxyl- oder DIthi©carboxylgruppen mit der eine Amino- bzw. eine Hydrazinogruppe tragenden Ver- . bindung oder dem entsprechenden N-SuIfonsäurederivat wird naoh an sich bekannter Methoden durchgeführt, z.B. in Ab-

^ Wesenheit oder vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungs· mittels, wenn notwendig, unter Kühlen oder insbesondere unter Erhitzen, unter atmosphärischem oder erhöhtem Druok und/oder in der Atmosphäre eines inerten Gases.

Ausgangsstoffe der Pormel IV, worin Z und Z, zusammen eine Thiocarbonylgruppe darstellen, stehen auch für Isothiocyanatverbindungen. Die Reaktion einer solchen Verbindung mit dem Hydrazlnausgangsmaterial der Formel III wird naoh an sioh bekannten Methoden durchgeführt. Dabei können gewisse organische Reste R₁, wie Vinylgruppen, in einer

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Isothiocyanatverbindung während der Reaktion abgespalten werden· >

Ersatz des Sauerstoffatome durch ein Schwefelatom kann z.B.. durch Behandeln mit einem Schwefelreagens, besonders mit Phosphorpentasulfid, vorgenommen werden. .

In einer erhaltenen Verbindung mit einem Wässer· stoff-tragenden Stickstoffatom kann ein solches Wasserstoffatom nach an sich bekannten Methoden durch einen organischen, | insbesondere einen aliphatischen oder araliphatischen Rest ersetzt werden, z.B. durch Behandeln mit einem reaktlonsfähigei veresterten aliphatischen oder araliphatischen Alkohol, wie einem aliphatischen oder araliphatischen Halogenid oder Sulfatj vorzugsweise indem man vorgängig ein Salz, z.B. ein Alkali·· metallsalz der erhaltenen Verbindung, bildet.

Die im obigen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.. So werden Verbindungen der Formeln III und IV, worin Y oder Z eine freie oder funktionell abgewan- · delte Thiocarboxyl- oder Dithlocarboxylgruppe bedeutet, z.B. durch Behandlung einer Verbindung der Formel III oder IV, worin Y oder Z für ein Wasserstoffatorn steht, mit einem geeigneten Derivat der Thiokohlen- oder Dithlokohlensäure, wie Thiophosgen» einem Halogenthioameisensäure·* oder -dithioameisensäure-nlederalkylester, einem Alkylimetalllaothlocyanat oder einem anderen geeigneten Mittel erhalten.

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■ . 164379 T-"-

Ausgangsstoffe mit stickstoffgebundenen Sulfonsäuren gruppen Y oder Z oder deren Salze erhält man vorzugsweise als Zwischenprodukte in der Herstellung von die Ausgangsstoffe III und IV darstellenden Hydrazin- bzw. Aminverbindungen, z.B·,: durch Reduktion aus entsprechenden Nitro- oder Nitrosover·* bindungen mit einem Bisulfltsalz.

■ Ausgangsstoffe der Formel V können z.B. nach dem oben beschriebenen Verfahren erhalten werden, indem man die schwefelhaltigen Ausgangsstoffe durch die entsprechenden Sauerstoffanalogen ersetzt.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in.Form ihrer Salze. Letztere können nach an sich bekannten Methoden in die freien Basen« z.B. durch Behandeln mit alkalischen Mitteln oder mit Ionenaustauschern, oder in andere Salze, z.B. durch Behandeln mit Ionenaustauschern oder mit Salzen, besonders solchen organischer Säuren mit Metallen, übergeführt werden.. Aus den Basen lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, Insbesondere solchen, die sich zur Bildung pharmazeutisch verwendbare!} nicht toxische* Salze eignen,nach an sich bekannten Methoden Säureadditionssalze gewinnen. Geeignete Säuren sind z.B. Halogenwasserstoff-, wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäuren. Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure^ Perchlorsäure, sowie aliphatisch«, alloyclisohe, aromatische, araliphatische oder

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heterooyclisohe Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Pivalin-, Bernstein-, Olykol-, Milch-,

. Aepfel-, Wein-, Glucuron-, Zitonen-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Benzoe-^ p-Aminobenzoe-, Anthranil-_f p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, 2-Acetoxybenzoe-, p-Äminosalloyl-, Nicotin-, Isoniootin-,. Embon-, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-,. Aethylerisulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon?*, N-Cyclohexyl-sulfamln- g

oder Sulfanilsäure, sowie Ascorbinsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese und andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, Pikrolonate, Plavianate oder Salze mit Chlorplatin·», Phosphorwolfram-, Phosphormolybdän- oder Reineokesäure, können auch zur Reinigung der erhaltenen Verbindungen dienen. Indem man diese Salze herstellt, sie ab* trennt und aus ihnen die freien Verbindungen freisetzt oder die gewünschten Salze herstellt. Infolge der engen Bezie- ( hungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- oder zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Die Erfindung umfasst auch diejenigen Abänderungen des Verfahrens, worin eine Verbindung, auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt gebildet, als Ausgangsstoff ver-

' wendet wird und die verbleibenden Verfahrensschritte aus-

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. . 16Λ3791

geführt werden, wie auch diejenigen, wonach die Ausgang«· stoffe unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden oder die Reaktionskomponenten In Form ihrer Derivate, wie z.B. ihrer Salze, verwendet werden· So kann eine der beiden Reaktionskomponenten in Gegenwart der anderen aus einem Zwischenprodukt gebildet werden, indem man z.B. zwei Verbindungen der Formeln III und IV, worin Y und Z für Waeeer-Stoffatome stehen, mit Thiophosgen umsetzt und die erwünsohte Verbindung ohne Isolierung eines gebildeten Auegangsstoffes der Formel III oder IV erhält.

Ferner umfasst die Erfindung ebenfalls neue: Zwischenprodukte oder Ausgangsstoffe, von welohen im Verfahren vorzugsweise diejenigen verwendet werden, die zu den weiter oben als bevorzugt bezeichneten Endstoffen führen·

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B.In Form von pharmazeutischen Präparaten zur enteralen« z.B. oralen, oder parenteralen Verabreichung verwendet werden; diese enthalten die neuen Verbindungen in Gemisch mit einem pharmazeutisch verwendbaren, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial· Die Präparate können in fester Form, z.B. als Kapseln, Tabletten, Dragtfes oder Suppositorlen, oder in flüssiger Fore, z.B. als Lösungen oder Suspensionen, vorliegen. Geeignete Trägeretoffe sind z.B. Stärken, wie Mais-, Weizen- oder Reisstärke, Zucker, z.B. Mi lohzucker, Glukose oder Sukrose,

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■ ■■■■.-#-.-

Stearinsäure oder Salze davon, z.B. Magnesium« oder Calciuastearat, Stearylalkohol, Talk, Gummi, Tragacanth, Wasser* Propylenglykol oder Polyalkylenglykole. Die Menge und die Art der Trägerstoffe können sehr unterschiedlich sein¹ tind färjgpn u.a. von der Beschaffenheit der Präparate oder von den Methoden zu ihrer Herstellung ab. Wenn notwendig, ent« halten die Präparate weitere Hilfsstoffe, wie Konservie-

¹ - ι ·

rungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salz· _g zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer· Sie » können auch andere pharmakologisoh verwendbare Substanzen' enthalten. Die Präparate werden nach den allgemein verwendeten Verfahren hergestellt, z.B. indem man ein Gemisch, ein Granulat oder eine Lösung bildet. Sie können auch auf dem Veterinärsektor, z.B. als Futterzusatzmittel, sowie veterinärmedizinisch· verwendet werden.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden ( angegeben· ..

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Beispiel 1 :

4,9 S 3,5-Bis-trifluormethyl-phenylhydrazin und 2 g Allylisothiocyanat werden zusammen vermischt, wobei eine exothermische Reaktion stattfindet und sich das Gemisch verfestigt. Letzteres wird durch Zugabe von 15 ml Aethanol in Lösung gebracht und während 1 l/2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen und Verdünnen mit Wasser fällt ein kristalliner Niederschlag aus, welcher abfiltriert und aus einem Gemisch von Aether und Hexan umkristallisiert wird. Das erwünschte l-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-4-allyl-thiosemicarbazid der Formel

S H NH—NH—C—NH-CH—CH=CH₂

schmilzt bei I8I-I83⁰.

In gleicher Weise erhält man nach dem obigen Verfahren durch Einsetzen der geeigneten Ausgangsstoffe folgende Verbindungen:

l-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-4-β-methallylthiosemicarbazid, P. 125-126° nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aether und Hexan; und

l-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-4-a-methallylthiosemicarbazid mit Doppelschmelzpunkt bei IO5-IO7⁰ und I3O⁰ nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aether

und Hexan.

109822/2255 ·

Beispiel 2 :

Ein Gemisch von 2,5 g 3,5-Bis-trifluormethylphenyl-hydrazin und 1,7 g Benzylisothiocyanat wird während 6 Stunden bei 60 - 70° erhitzt und das Gemisch mit Hexan trituriert. Das erhaltene feste Material wird aus wässrigem Methanol kristallisiert und man erhält das l-(3,5-Bistrifluormethyl-phenyl)-4-benzylthiosemicarbazid der Formel

Il

■Mi—NH-C—NH-GH

welches bei 162 - 164° schmilzt.

In gleicher Weise erhält man nach dem obigen Verfahren durch Einsetzen der geeigneten Ausgangsstoffe das 1-(3»5-Bis-trifluormethyl_rphenyl) -4-ß-phenyläthylthiosemicarbazid, P. 133 - 135° nach UmkristallisLeiieni aus. einem Gemisch von Aether und Hexan·

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" ^l6 " . 1U43791

Beispiel 3 ι

■ 9*8 ß 3*5-Bis-trifluormethyl-phenyl-hydrazin und 3*5 g Aethylisothiocyanat werden zusammen vermischt, wobei Wärmeentwicklung eintritt, und das Gemisch wird mit 15 ml Aethanol behandelt und während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Wasser zugegeben und der erhaltene kristalline Niederschlag aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert, wobei man das l-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-4-äthyl-thiosemicarbazid der Formel

S Il -NH-NH-G-NH-C₀H₁.

erhält, welches bei 203 - 204° schmilzt.

1-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-4-n-butylthiosemicarbazid, F. 166 - 168° nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid und η-Hexan; und

l-(3-Trifluormethyl-phenyl)-4-methyl-thiosemicarbazid, F. 151 - I52⁰ nach Umkristallisieren aus Methylen-

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Chlorid und η-Hexan.

Beispiel 4 ;

• · Ein Gemisch von 4,9 g 3,5-Bis-trifluormethylphenyl-hydrazin und 2,7 g Phenylisothiocyanat wird während 6 Stunden bei 50-60° erhitzt. Nach dem Triturieren mit Hexan erhält man ein kristallines Produkt, welohes, umkristallisiert aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan

das l-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-4-phenyi-thiosemicarb. der Formel

'3

■ " ■ · ■ ♦ δ

mit F. 158-160° ergibt.

In gleicher Weise erhält man nach dem obigen Verfahren durch Einsetzen der geeigneten Ausgangsstoffe das l-(3-Trifluormethyl-phenyl)-4-phenyl-thiosemicarbazid, F.. 153° nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und n-Hexan.

Beispiel 5 ι

κ -

Eine Lösung von 9*8 g 3,5-Bis-trifluormethyl-;■ phenyl-hydrazin und 3*0 S Methylisothiocyanat in 50 ml Benzol wird unter Rühren während 4 Stunden. ........ :

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am Rückfluss erhitzt. Der kristalline Niederschlag wird nach dem Kühlen abfiltriert, mit Hexan gewaschen und aus einem Gemisch von Aceton und Hexan oder einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Hexan umkristallisiert. Das erwünschte l-(3i5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-4-methyl-thiosemicarbazid der Formel

•NH—NH- 0—NH- CH-

schmilzt bei 205° mit Zersetzung«

Beispiel 6 :

20 g l-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-4-methylthiosemicarbazid werden mit I30 g Maisstärke gut verrührt und mit einer Paste von 3° S Maisstärke und 100 g destilliertem Wasser behandelt. Das Gemisch wird gut verknetet, granuliert und bei 45° getrocknet. Ein Gemisch von 14 g Talk und 6 g Magnesiumstearat wird mit dem Granulat gut vermischt und dieses in Tabletten, enthaltend 0,05 g des Aktivstoffes, verarbeitet.

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Beispiel 7 t

Das Gemisch von 1,4 g 3,5-Bis-trifluormethylphenyl· isothiocyanat und 1,2 g 3,5-Bis-trifluormethyl-hydrazin wird beim Auftreten der exothermen Reaktion gekühlt; nach dem Verdünnen mit 5 ml Benzol wird das Reaktionsgemisch während 20 Minuten bei 80° erhitzt, dann gekühlt und mit 10 ml Petroläther behandelt. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Chloroform und Petroläther umkristallisiert; das erhaltene l,4-Bis-(3,5-trifluormethylphenyl)-thiosemicarbazid der Formel

•NH—WZ—C—}

schmilzt bei 149-151°.

In gleicher Weise erhält man unter Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe

das l-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-4-(2-biphenylyl)-thiosemicarbazid, P. 175-176° nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Chloroform und Petroläther.

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Beispiel 8 ι

Sine Lösung von 2,5 g 3,5-Bis-trifluorBethylphenyl-hydrazin-hydroohlorid und 1,5 S AmmoniuBthiooyanat in 10 nl Aethanol wird während 12 Stunden unter RUokflu·· gekooht und das Lösungsmittel dann abgedampft. Naoh des Ver· dünnen Bit Wasser wird der feste Niederschlag abfiltriert und aus wttssrlgem Aethanol UBkristalllsierti Bau erhJtlt so das l-(3_#5-Bis-trifluorniethyl-phenyl)-thioeeeioarbasid der

welohe· bei:i9S? sonailzt.. .

Beispiel 9 t

Bine Lösung von 0,2 g Vinylisothlooyanat in.5 al Aether wird Bit 0,5 e 3,5-Bie-trifluormethyl-phenyl-hydrasln behandelt· Naoh 5-minütigem Schütteln wird der Aether abgedampft, 5 Bl Hexan und ein Tropfen Aethanol werden zu· gegebenen und das Oemiech während einer Minute trwärmt. Bs bildet sloh ein Niederschlag«. der abfiltriert und aus eines Gemisch von Essigsäureäthyleater und Hexan umkriatal· llslert wird·..Man erhXlt so das l-(3,5-Bls-trifluormethyl-Dhenyl)-thioseBioarbazid_# F. 189°, welches mit dea nach dea

Verfahren des Beispiele ,8 erhaltenen Produkt identisch ist·

1 6^9822/ 22 55 ■ · . ^!<

Beispiel 10 t

Das nach dem untenstehenden Verfahren hergestellt· N-Aethyl-N^l-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-hydrazin wird mit 0,7 S Methyliso thiocyanat .in 10 ml η-Hexan während einer Stunde erhitzt. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Aether und Hexan umkristallisiertj das 2-Aethyi-l-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-4-nethyl-thlosemioarbazld der Formel ..· · ,

sohmilzt bei l83-l84°.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt' hergestellt t Ein Gemisch von 3*7 S 3,5-Bis-triflüormethylphenyl-hydrazin, 3 ml Essigsäureanhydrid und'3 ml Triethylamin wird während einer Stunde erhitzt und das erhalten· N-(3j5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N?-aoetyl-hydrazln aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Aether kristallisiert« P. 200-201°. Eine Lösung von 8,5 g des Produkts in 60 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren zu einer Suspension von 4 g Llthlumaluminlumhydrid in 150 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 70-stundigern Rühren wird das Reaktionegemisoh \ unter Zugabe von feuchtem Aether und Wasser zersetzt. Die organische Phase wird getrocknet und verdampft, d·^ RiIoIc-

'. . . 109822/225 5 . .· V'

I b 4 3 7 9

stand wird mit kaltem Hexan.behandelt und unreagiertee Ausgangsmaterial abfiltriert. Das FiItrat, enthaltend das N'-Aethyl-N-(3,5-bie-trifluormethyl-phenyl)-hydrazin, wird eingedampft und der RUokstand ohne weitere Reinigung verarbeitet*

Beispiel 11 ;

Eine Lösung von 8,8 g 3-Tri fluorine thyl-phenyl· hydrazin und 6,3 S ß-Methylallyl-isothiocyanat in 25 ml Benzol wird während 24 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der RUokstand mit Hexan behandelt. Das kristalline Produkt wird aus einem Oeraieoh von Aether und Hexan umkristallisiert; aan erhält so das 1-(3-Trifluormethyl-phenyl)-4-^-methyialIyi-thioeemioarbasld der Formel

das bei 111*113° sohmilzt.

109822/2255

• ' Beispiel 12 :

Ein Oemiaoh von 4,5 g Benzylisothiooyanat und 5,2 g 3-Trifluormethyl-phenyl-hydrazin erwärmt eioh, wird abgekühlt und nach dem Abklingen der exothermisohen Reaktion während 16 Stunden bei 70° erhitzt. Das erhaltene Produkt wird aus einem Oemisoh von Aether und Hexan kristalli-. eiert und das 1-(3-Trlfluorraethy1-phenyl)-4-benzyl-thioeemlbarbasld der Formel . g

NH-RH—0—NH-CH

■ohmilzt bei 110-113°.

Beispiel 13 :

Eine Lösung von 4,2 g 4-Chlor-3-trifluorraethylphenyl-hydrazin und 1,5 g Methylisothiooyanat in 25 ml Benzol wird unter Rühren während 3V2 Stunden erhitzt· Naoh dem Verdünnen mit 50 ml Hexan wird das Reaktionsgemieoh gekühlt und filtriert. Der FiIterrüokstand wird aus einem Oemisoh von Eesigsäureäthylester und Hexan umkrlstallieiert und man erhält eo das l-(4-Chlor-3-trifluonoethylphenyl)-4-methyl-thioeemioarbazid der Formel

• 109322/2255.

· Ib^3791

welches bei I6O-I62⁰ schmilzt.

Zn ähnlicher Weise erhält man aus 6-Chlor-3-trifluormethyl-phenyl-hydrazin und Methylisothiooyanat das 1-(6-Chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-4-methyl-thioeemioarbazld, welohes nach Umkristallisieren aus einem Oemieoh von Eesigsäureäthylester und Hexan bei l88-19P° eohmilst·

Beispiel 14 :

Eine Lösung von 4,2 g Jl-Chlor-2-trifluormethylphenyl-hydrazin und 1,5 g Methylisothiocyanat in 15 ml Benzol wird während einer Stunde unter Rückfluss erhitzt, und über Nacht stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird vor·, dampft und der sirupartige Rückstand in Hexan aufgenommen; das kristalline Produkt wird ,abfiltriert und 'aus einem Gemisch von Eesigsäureäthylester und Petroläther umkristallisiert. Man erhält so das 1-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenyl)· 4-methyl-thiosemioarbazid der Formel

S I

MH-Nff—0—NH-CH₃ ,

1 0.9 8 2 2/2 2 5 5

. welohes bei 143-145° sohmilzt.

In ähnlicher Welse erhält man duroh Reaktion de· 2-Trifluormethyl-phenyl-hydrazlns mit Methylisethiooyanat das 1-(2-Trifluormethyl-phenyl)-4-methyl-thioeemioarbaild, . welohe· naoh Umkristallisieren aus Aoeton und Hexan bei

ι Γι,,·

114-115° sohailzt. '

Beispiel 15 ι

Bin Oemisoh von 3 g 5-Chlor-3-trlfluoraethylphenyl-hydrazin und 1,1 g Methylisbthiocyanat bildet unter Erwärmen eine Schmelze, welohe bald darauf fest wird. Da· Oemisoh wird während einer Stunde auf dem Dampfbad erhitzt, dann mit 5 ml Benzol behandelt und wiederum während 10 Minuten erwärmt. Naoh dem Abkühlen unter Zugabe von Petroläther wird das kristalline Produkt abfiltriert und au· ein·« Gemisch von Aoeton und Hexan umkristallisiert; das so er naltene l-(5-Chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-4-»ethyl-thio- ·

■emioarbazld der Formel ' ■ ■ .

sohollzt bei 188-190°.

Das Im obigen Beleplel verwendete Ausgangsmateriaj!¹ wird wie folgt erhalten t ·

ί b 4 3 7

6θ ml eines l:l-Gemisches von konzentrierter Salzsäure und Wasser wird unter Rühren und Kühlen in einen Eis-Koohsalz-Oemisch mit 5,9 g 5-Chlor-3-trlfluormethyl· anilin behandelt und dann tropfenweise innerhalb 30 Minuten mit einer Lösung von 2,3 β Natriumnitrit in 5 ml Wasser versetzt, wobei man die Temperatur bei 0° bis 2° hält. Die erhaltene klare Lösung des Diazoniumsalzes wird mit einer Lösung von 20,3 S Zlnn-II-chlorid in 30 ml konzentrierter Salzsäure innert 40 Minuten und bei 0° behandelt. Das Realetlonsgemiaoh wird während einer weiteren Stunde bei 0° gerührt und dann filtriert. Der Rückstand wird in 25 ml Wasser

suspendiert, mit einem Uebersohuss an 4o£iger Natronlauge basisch gestellt und mit Aether extrahiert. Die organlsohe

11

Lösung wird mit Wasser gewasohen, getrocknet und eingedampft und der sirupartige Rückstand ...xC ·= ml Fentan behandelt; die Lösung wird in einem Trockeneisbad gekühlt and man er-

i hält das 5-Chlor-3-trifluormethyl-phenyl-hydrazin als nie- .

c derschmelzendes festes Material.

• ■ . *' ■■ In ähnlicher Welse erhält man das 1-(5-Carbometh-

* oxy-3-trifluormethyl-phenyl)-4-methyl-thiosemioarbazid,

F. 243° (mit Zersetzen) nach Umkristallisieren aus einem Oemisoh von Essigsäureäthylester und Petroläther; das als Ausgangsmaterial verwendete l-(5-Carbomethoxy-3-trifluormethyl-phenyl)-hydrazin, F. 68-69°, wird nach dem oben besonriebenen Verfahren aus 5-Carbomethoxy-3-trlfluormethylanilin, F. 77-79°» durch Dlazotisieren und Reduktion mit Zlnn-II-ohlorid erhalten·... _;'■ ^

16^3791

Beispiel 16 ;

Eine Lösung von 0,3 g X-(3,5-Bis-trlfXuormethyX- · phenyl)-4-methyX-semicarbazid in 5 mX Pyridin, enthaXtend 0,4-g PhosphorpentasuXfid, wird während XO Stunden unter RückfXuss erhitzt und dann mit Wasser verdünnt. Das organische Produkt wird mit ChXoroform extrahiert, die ChXoroformXösung mehrmals mit 2-n. Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand enthäXt, wie mitteXs Dünnschichtchromatogramm auf einer SiXicageXpXatte festgesteXXt " werden kann,, das X-(3,5-Bis-trifXuormethyX-phenyX)-4-methyX-thiosemicarbazld, Pi 205° nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Hexan, weXches mit dem nach dem Verfahren des BeispieXs. 5 gewonnenen Produkt identisch ist.

In ähnXicher Weise erhäXt man aus dem X-(3,5-Bistp£fXuarmethyX-phenyX)-semicarbazid, P, 205-206° nach UmkristaXXlsieren aus einem Gemisch von Aceton und Hexan, das l-(3*5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-thiosemicarbazid, P. 195° nach Umkristallisieren aus wässrigem Aethanol.

Das oben verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden.

Ein Gemisch von 9#6 g 3*5-Bis-trifluormethyl-phenylhydrazin in X5 mX Aether wird portionenweise mit einer Lösung von 2,4 g MethyXisocyanat in X5 mX Aether versetzt. Das Demisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehen geXassen und das LösungsmitteX abgedampft. Der Rückstand wird während

109822/2255

JO Minuten bei 60-70° erhitzt, mit PetroXäther trlturlert und filtriertj das l-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-4-methylsemicarbazid schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Hexan bei 2l6-2l8°.

Beispiel 17 t . .

Eine Lösung von 24,1 g Methylisothiocyänat in
50 ml Benzol wird tropfenweise unter Rühren und Kühlen mit einer Lösung von 58,7 g 3*4-Dichlorphenyl-hydrazin in 100 ml Benzol versetzt und das Reaktionsgemisch unter Rühren während 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert und mit etwas Benzol und Hexan
gewasehenj das so erhaltene l-(3,4-Dichlorphenyl)-4-raethylthiosemicarbazld'der Formel.

S . ' ■' ' Il "
■NH—NH-0—NH-OH

schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Hexan bei 205-206°.

In gleicher Weise erhält man durch Reaktion von Methylisothiocyänat und dem entsprechenden Hydrazin folgende Verbindung:

l-O^-'DichlorphenylJ^-methyl-thlosemicarbazld, P. 209-210° (mit Zersetzen) nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester} —.. ...

•V 109822/22 5 5

l-(2,4»Dichlorphenyl)-4-methyl-thiosernicarbazid, P.

l84° (Zersetzen) nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von

Essigsäureäthylester und PetrolÄtheri

!-(^,J-DlchlorphenylJ^methyl-thiosemicarbazid, P. 164- 165 nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton

und Petroläther; .

l-(2,6-Dichlorphenyl)-4*methyl-thisemioarbazid, P..221° (mit Zersetzen) nach Umkristallisieren aus einem Qemisoh

von Essigsäureäthylester und Hexan; und ' ™

l-(2,5-Diahlorphenyl)-4-methyl-thiosemicarbazid, P. 197-

199° nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton

und Hexan« .·...,. V . ·.' ■ .-■■'..

' ■'".' . : Beispiel l'B t _■ . ' ' '

Beim Vermischen von 5,6 g 3#^-Dichlorphenyl-hydrazin und 1,75 g Aethylisothiocyanat erhält man unter Erwärmen ein festes Material, welches mit 20 ml Benzol behandelt und während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt wird» Das !lösungsmittel wird abgedampft, Hexan zum Rückstand gegeben und das feste Material abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus einem Qemisoh von Aceton und Hexan erhält man das l-(3,4-J)iohlorphenyl)-4-äthyl-thiosemicarbazid der Pormel

109822/2255

..■"■ ■·... ' >■ .' ■" -30 - . ' :·""■■■

welche* bei 155-158° schmidt. ^;;

Beispiel IQ ι.

Bine Wsung von 3*6 g 3,4-Dichlorphenyi-hydräsin und 2 g Allylisothlocyanat in 20 ml Benzol wird während 2 Stunden am Rüokflues erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft» der; Rtiokstand wird mit Hexan trituriert und das feste Material sodann mit kaltem Benzol verrührt und abfiltriert. Das so erhaltene l-(3_>4-Dichlorphenyl)-4-aliylthioaeraicarbÄZid der Formel

B ι

schall*t nach Umkristallisieren aus einem Oemisoh von Ben-, «öl und Hexan bei U8*12p⁹.

" '".' ■'''■'' " ·"■■" Beispiel 20 t . /·

20 S l*(3_#4«Diohlörphenyl)-4-raethyl-thiosemioar- bazid werden gut mit I30 g Maisstärke vermisoht· Pas Oe- . »180h Wird mit einer Paste aus 30 g Maisstärke und 100 g destilliertem Wasser versetzt und die Masse durohgeknetet, granuliert und bei 45° getrocknet. Ein Oemisoh von 14 g - Talk und 6 g Magnesiumstearat wird zum Granulat gegeben und dieses gut durohgemisoht und in Tabletten» enthaltend 0,05 g oder 0,25 g des Aktivstoffes· verarbeitet· ...

• ^: V· . .:- ' ·■ 10 9 822/-22 5S ^v>- . · ' ■" " " ' ■ ·

Beispiel 21 8

Eine Lösung von 5,3 g 4-Trifluormethyl-phenylhydrazin und 2,2 g Methyl-isothiocyahat;In 30 nil Benzol "wird während 2 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt· Der naoh den Abkühlen abfiltrierte Niederschlag wird mit Hexan gewaschen und aus einem Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisiertI das so erhaltene l-(4-TrifluormethyI-phenyl)-4-methyl-thiosemioarbazld der Formel - . · λ

sohmilzt bei I85-187° (mit Zersetzen)·

In ähnlicher Welse kann man bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe das l-(3,5"Bis-trifluormethyl-phenyl)· it-Gyclohexyl-thlosemiearbazid erhalten, welches nach Urakri-Stalllsieren auf einem Gemisch von Benzol und Hexan.bei I65-167 schmilzt·,

Beispiel 22 ι

Bine Lösung von 4,9 g 3,5-Bis-trlfluormethyi-''""" phenyl-hydrazin, 2,5 g N^N-Dlmethyl-tMooarbamyl-chlorld und 2,9 g Triethylamin in 20 ml Benzol wird während 16 Stunden am Rückfluss gekocht, dann abgekühlt.und mit.Aether verdünnt», Das entstandene Triäthylarain-hydrochlorid wird abfiltriertr

109822/2255 .

•»Λ

das Plltrat wird konzentriert und mit Hexan trltuiert und der rote feste Rückstand aus einem Oemisch von Aether und Hexan umkrlstallislert. Das erhaltene l-(3,5-ßls«triflupr methyl-phenyl)-4_#4-dimethyl-thiosemicarba,zid der Formel

« V

oel

109822/22 55

ORIGINAL INSPECTED

Claims

Patentanspruches

^;rl. '^: Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der-Pormel I ' ■*■:..···■-* ·· τ ·.-■.·— . .-- ·.·. ... :.-■■:■.

ν Ar—Hy-HJ-U-R₁ I .,

worin Ar eine mindestens eine Trifluormethylgruppe oder mindestens zwei Halogenatome enthaltende Phenylgruppe darstellt, Hy eine Hydrazogruppe bedeutet. Jede der Qruppen R^ und R₂ für ein Wasserstoffatom oder einen organischen Rest oder, wenn zusammengenommen, für einen bivalenten organlsohen Rest steht, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man (a) Verbindungen der Formeln III und XV

Ar^-Hy—Y und Z—If—JL

.■■^:: ' ■■■■■■■■■■■■'.· " ^h - ^: :'

III IV

worin eine der Qruppen Y und Z für ein Wasserstoffatom, eine freie oder versalzte SulfonsSuregruppe steht und die andere eine freie oder funktionell abgewandelte Thiooarboxyl» oder Dlthiooarboxylgruppe bedeutet, und Z₁ die gleiche Bedeutung wie R^ hat oder, wenn Y ein Wasserstoff· atcm oder «ine freie oder versalzte SulfonsKuregsmppe bedeutet, zusammen, silt Z auch eine Thlooarbony!gruppe bildet,

109822/2256,

oder Salze davon zusammen reagieren lässt, oder (b) in einer Verbindung der Formel V

·■■ '.■■■"■'■'■ o -.-■-■

■ ■' ■ ■".■·-..■ ' ι- ■ ■

(V)

das Sauerstoffatom durch ein Schwefelatom ersetzt« und, wenn erwünsoht, In einer erhaltenen Verbindung mit einem Wasserstoff«tragenden Stickstoffatom ein solohes Wasserstoff« atom durch einen organischen Rest ersetzt, und/oder erhaltene Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder in andere Salze überführt·

2· Vstfiafcr^n nach Anspruch 1, dadurch, gekennzeichnet**, dass Y oder Z in den Ausgangsstoffen eine veresterte Thi©carboxyl- oder Dlthlooarboxylgruppe, eine Halogenthiooarbonylgruppe oder die Thiooarbamylgruppe bedeutet.

3« Verfahren nach Anspruoh 1, dadurch gekennzeichnet, dass das eine versalzte SuIfonsäuregruppe Y oder Z enthaltende Ausgangsmaterial ein Alkalimetallsalz des eine SülfonsKuregruppe Y oder Z enthaltenden Ausgangsstoffes bedeutet«

4» Verfahren nach Anspruoh 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Ausgangsmaterial der Forme; XV, worin Z und

109822/22 5 5 ·

Z, zusammengenommen sind, eine Isothiocyanate verbindung deutet·

5· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeiohV net, dass man In einer Verbindung der Pormel V das Sauerstoffatom durch Behandeln mit einem Schwefelreagens, beson* ders Phosphorpentasulfld, ersetzt»

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, daduroh t gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung mit einem wasserstofftragenden Stickstoffatom das.Wasserstoffatom durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen veresterten aliphatischen oder araliphatischen Alkohol ersetzt.·

7· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhaltene Verbindung als Ausgangsstoff verwendet und die verbleibenden Verfahrensschritte ausführt oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbriohtt . ■ - :.'

8« Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, daduroh gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet oder In der Form von Derivaten davon verwendet·

109822/2255

■-■■.■■■■. ■ . ■ -36 - . .. .- ■ . ·

9. ' Verfahren naoh einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel X genäse Anspruch 1 oder deren Salze herstellt, worin Ar und Hy die im Anspruoh 1 gegebene, Bedeutung haben, und Jede der Gruppen R₁ und R₂ für ein Wasserstoffatom oder eine organische Oruppe steht« *..:.' ■."■■■■'.'■■

10· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, daduroh gekennzeichnet,· das» man Verbindungen der Formel I gemKss Anspruoh I oder- deren Salze herstellt/ worin Hy und R₂ ■ die im Anapruoh 1 gegebene Bedeutung haben, R₁ für einen ^K' organischen Rest steht und Ar eine mindestens einen Tri· flttormethylrest enthaltende Phenylgruppe darstellt.

Verfahren naoh einem der Ansprttohe 1*8« daduroh gekennzeichnet, «aee man Verbindungen der Formel I gemgss ' Anspruoh 1 oder- deren Salze herstellt, worin Hy die im An·, Spruch 1 gegebene Bedeutung hat, R_g die im Anspruoh ,9 ge^₁ gebene Bedeutung hat, R₁ für einen organischen Rest steht, und Ar die im Anspruch 10 gegebene Bedeutung hat«

12· Verfahren naoh einem der Anaprüohe 1-8, daduroh ge kennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel ZXa

■ ORIGINAL· !MS • ■ 1Ό98 22/ 225 5. "

■;.. 1643/91

oder Salze davon herstellt, worin R für ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe, η für die ganze Zahl 1 oder 2, jede der Gruppen R^ ί und Rg₁ für eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkenylgruppe; eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-niedsralkyl·» oder Cycloalkenyl-niederalkylgruppe, eine gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder TrifluorroethyI substituierte Phenylgruppe oder eine gegebenenfalls duroh Nieder alkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder ?ri fluorene th$l in Phenylkern substituierte Phenylniederalkylgrupp©« sowie Ri zusätzlich für ein Wasserstoffatom stehen.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1*8, gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel XIa Anspruch 12 oder Salze davon herstellt, worin M_c»_ n_$.Rt -und" Rg die im Anspruch 12 gegeben© Bedeutung h&b@n« und H{ und Rg, wenn zusammengenommen, auch fUr einen mit 4-7 Kohlenstoffatomen steht·

Verfahren na^h hinein öor Ansprüche l«8_a

mm* ?

lib

oder Salze davon herstellt, worin R₁I und R_2t die im. Anspruch 12 gegebene Bedeutung haben und jede der Gruppen HaI₁ und HaJ.g für ein Halogenatom steht» .

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel XXb gcmäia Anspruoh 14 oder Salze davon herstellt« worin R.« und Rg1 die im Anspruch 13 gegebene Bedeutung und Hai. und die im. AnStPi⁴Uc^ *^!; .^«v-^^ Bedeutung haben." '.■"'

16« Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, daduroh gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel JIb gemäes Anspruch 14 oder Salze davon herstellt, worin Jede der Qruppen HaI₁ und HaIg ?u> ein Chloratom steht, und jede der Gruppen !Ls und Kg« dis iis Anspruoh XZ gegebene Bedeutung hat·

1?4 Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, daduroh gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel lib gemKss Ar?"nruoh 14 oder Salze davon herstellt» *ίτ1η R«i und Rp« ait im Anspruch 15 gegebene Bedeutung und HaI₁ und Hai» die

Im Anspruch X6 gegebene Bedeutung haben»

■ "■".■■ .138822/2255 ' ' ■..···

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel lic

oder deren Salze herstellt, worin R für ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe, η für die ganze Zahl 1 oder 2, und R," für eine Niederalkyl- ™

oder eine Niederalkenylgruppe steht, und R " für ein Wasserstoffatom, eine Niederalky!gruppe oder, wenn zusammengenommen mit R₁", für einen 4-7 Kohlenstoffatom enthaltenden Niederalkylenrest steht.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel lic gemäss Anspruch 18 oder deren Salze herstellt, worin R, η und R₁" die im Anspruch 18 gegebene Bedeutung haben und Rp" für Wasserstoff steht.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass;.man Verbindungen der Formel Hd

109822/2255

oder Salze davon herstellt, worin R" und R" die im Anspruch l8 gegebene Bedeutung haben.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Hd gemäss Anspruch 20 oder Salze davon herstellt, worin R" die im Anspruch l8 und R" die im Anspruch 19 gegebene Bedeutung hat.

22. Verfahren nach den Ansprüchen 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man das 1-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-4-methyl-thiosemicarbazid oder ein Salz davon herstellt.

109822/2 2 55

23· Verfahren nach den Ansprüchen 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man das l-(3,4rDichlor-phenyl)-4-methylthiosemicarbazid oder ein Salz davon herstellt,

24. Das in den Beispielen 1-5 und 7-19 beschriebene Verfahren.

25. Das in den Beispielen 21 und 22 beschriebene ™

Verfahren.

26. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 1-9* llj 12, 14, 16, 19, 21, 23 und 24 erhältlichen Verbindungen.

27. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 1-8, 10, 13, 15, 17 und 25 erhältlichen Verbindungen.

28. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 1-8, 18 und 20 erhältlichen Verbindungen.

29. Die nach dem Verfahren der Beispiele 1-5 und 7-19 erhältlichen Verbindungen.

30. Die nach dem Verfahren der Beispiele 21 und 22 erhältlichen Verbindungen,

31· Verbindungen der Formel I

109822/2255

S I

worin Ar eine mindestens eine Trifluormethylgruppe oder mindestens zwei Halogenatome enthaltende Phenylgruppe dar« stellt« Hy eine Hydrazogruppe bedeutet, jede der Oruppen.. R, und R₂ für ein Wasserstoffatom oder einen organlsohen Rest öder« wenn zusammengenommen, .for meinen;. " :: ..^a bivalenten organischen Rest, steht; und deren Salze·

32·. Verbindungen der Formel X gemäss Anspruch worin Ar und Ky die im: Anspruch 3¹ gegebene Bedeutung haben und Jede der Oruppen R₁ und R₂ für ein Wasserstoff atom oder einen organischen Rest steht, und deren Salze;

33· Verbindungett der Formel X gemSss Anspriioh worin Hy und Rg die im Anspruch 31 gegebene Bedeutung haben, R₁ für einen organischen Rest steht und Ar eine mindestens einen Trifluormethylrest enthaltene Phenylgruppe darstellt», und deren Salze·;

3^· Verbindungen der Formel X gemüse Anspruch 31, worin Hy die im Anspruch 31 gegebene Bedeutung hat» R₂ ^dle . im Anspruch 32 gegebene Bedeutung hat« R₁ für einen organ!·* sohen Rest steht und Ar die im Anspruch 33 gegebene Bedeutung hat« und deren Salze» ._■'". . ..

■.■·.'· C' 109822/2255 V ,

' '-16-43.79I

35. Verbindungen der Formel IJa . .

γ—r*j—0·—ίί—K

-NH—^NH—0—N-IL^. . , XIa- t . .

worin Ar eine »cinds· I^ ΐ: eine TriilueJLsthylgruppe oder

(R )_n ^K2»

'.swei H^logenaipme. enthElter4e Phenyisrtfppe· dar*

^ Wasserstoffatom.,„ein,Chloretα®^β? Tplfluormethylgruppe» η für die ganze-Zahl.)l_;io4e5 der Oruppen R₁I uad Rgi._t.fürr.eine Alkylgruppe., eine Alkenyl· gruppe«r.eine;Cyolwlkyl-, Cycloalkenyl-,.Cyploalicyl^nlft·. deralkyl· oder Cyoloalkenyl-nlederalkylgruppe, eine gege*. benenf alls substituierte,Phenylgruppe oderιeine pgegebenfn· falls im Pheny !kern. subs ti tul er te Phenyl -ni ederalkylgrjupjgt^n sowie Rp» zusätzlich .fUr ein Wasseretoffat0Q>rStehen*,tu?]4oder deren_; ,Salze* i-^ ο he α Rest steht, und deren Salse. - : .- ■-.

. Verbindungen der Formel Ha gemäss Anspruch 35, worin- R„, n,. Rj» und Rg· die im Anspruch: 35 gegebene Bedeutung, haben und R^i und R₃₀,: wenn zusammengenommen^ auch,tVot einen Alkylenrest mit 4-7 Kohlenstoffatomen.steht„_; und deren ^SaJLte.

und deren Salze. .'··.-' . . .

37, Verbindungen der Formel Ha gemäss Anspruoh 35_# . worin R und,,η-αΐ,βαΐ^χ^Anspruoh. 35!gegebene>,Bedeuf;u.ng haben,

Jedeidej!· Gruppen Rjipundiilgi für „eine Nieder«lkylg?upRe,d«l»ne

Nied^ralkeny!gruppe,_; einerCyoloalkyl-* aWcylniederalkyl« oder. .Cyqloalkenyl-niederalkylgr.uppeBee.latung hat, und deren Salze, ' . . . . :

1:09 822 / 22 5 5

gegebenenfalls, durch Niederalkyl, Niederalkoxy. Halogen und/oder Tri fluorine t hy 1 substituierte Phenylgruppe oder eine gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl im Phenylkern substituierte Phenyl* niederalkylgruppe, sowie R₂* zusätzlich für ein Wasserstoff« atom stehen, und deren Salze· . . .

38» . Verbindungen der Formel Ha gemäss Anspruch 35, worin R und η die im Anspruch 35 gegebene Bedeutung haben und R^t und,Rgf die im Anspruch 37 gegebene Bedeutung haben. oderV werm zusaramengenomraen, auch für einen Niederalkylen"· -· rest mit 4-7 Kohlenstoffatomen stehen, und deren Salze.

39· Verbindungen der Formel Ub .

JIb

worin R₁I und R₂* die im Anspruch 35 gegebene Bedeutung haben und Jede der Gruppen Hai, und HaIg für ein Halogen» . · atom stehen, und deren Salze. . .

4ο." Verbindungen der Formel Hb gemäss Anspruch 39* worin R^i und. Rg1 die im.Anspruch 36 gegebene Bedeutung haben und HaI₁ und HaI₂ die im Anspruch 39 gegebene Bedeutung haben, und deren Salze. . :

'109822/22 5 5 ' /

HS

41. Verbindungen der Formel Hb gemäss Anspruch 39* Worin jede der Gruppen Hai, und HaIp für ein Chloratom steht, und jede der Gruppen R,' und R₃ ¹ die im Anspruch 37 gegebene Bedeutung hat, und deren Salze.

42. Verbindungen der Formel Hb gemäss Anspruch 39, worin Hai, und Hai« die im Anspruch 41 gegebene Bedeutung und R,' und R₂ ¹ die im Anspruch 38 gegebene Bedeutung haben, und deren Salze.

43. Verbindungen der Formel Hc

Il
-NH-NH-0—Η—TL " Hc ,

worin R für ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe, η für die ganze Zahl i oder 2 und R₁' für eine Niederalkyl- oder eine Niederalkeny!gruppe stehen, und Rp" für ein Wasserstoffatom, eine Niederalky!gruppe oder, wenn zusammengenommen mit R₁", für einen 4-7 Kohlenstoffatom enthaltenden Niederalkylenrest steht, und Salze davon.

44. Verbindungen der Formel Hc gemäss Anspruch 43, worin R und η die im Anspruch 43 gegebene Bedeutung haben, R₁" die im Anspruch 43 gegebene Bedeutung hat und R₂" für ein Wasserstoffatom steht, und Salze davon.

109822/2255

45. Verbindungen der Formel lld »:.< .

lld

Cl V

worin R^ⁿ und R₂" die im-Anspruch 43 gegebene Bedeutung haben und deren Salze. ^

46. Verbindungen der Formel Hd gemäss Anspruch 45, worin R^" die im Anspruch 43 gegebene Bedeutung hat und Rg" für Wasserstoff steht.

47. l-(3y$-Bis-trifluormethyl-phenyl)-4-methyl-thiosemicarbazid und Salze davon.

48. l-(3/5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-4-allyl-thiosemicarbazid und Salze davon.

49. l-(3i5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-4-β-methallylthiosemicarbazid und Salze davon.

50. l-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-4-a-methallylthiosemicarbazid und Salze davon.

51. l-(3-Trifluormethyl-phenyl)-4-ß-methallyl-thiosemicarbazid und Salze davon.

109822/2255

hw

52. 1-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-4-benzyl-thiosemicarbazid und Salze davon.

53. l-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-4-ß-phenyläthyl- ' thiosemicarbazid und Salze davon.

54. l-(3-Trifluormethyl-phenyl)-4-benzyl-thiosemicarbazid und Salze davon.

55. l-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-4-äthyl-thiosemiearbazid und Salze davon.

56. 1-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-4-n-butyl-thiosemicarbazid und Salze davon.

57. l-(3-Trifluormethyl-phenyl)-4-methyl-thiosemicarbazid und Salze davon.

58. l-(3_i5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-4-phenyl-thiosemicarbazid und Salze davon.

59· 1-(3-Trifluormethyl-phenyl)-4-phenyl-thiosemicarbazid und Salze davon. ·

60. l,4-Bis-(3,5-trifluormethyl-phenyl)-thiosemicarbazid und Salze davon.

109822/2255

. . TbA3791

61, i-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)i-4-(2-blphenyXyX)< thiosemloarbazid und SaXze davon.

62. x«(3,5-BJte-trifXuormethyX.*-phenyX)-thiosemioarbazid und SaXze davon.

63· 2-AethyX-X-(3,5-bls-trifXuonnethyX-phenyV)t4·

methyX-thiosemioarbazld und Salze davon.

6V X-(4^hXor-3-trifXuo3cmethyX-phenyX)-4-raethyX-thio*

semioarbazid und SaXze davon« ...

65. X-(6-ChXor»3*trifXuormethyl-phenyl)-4-methyl»»thio* semicarbazid und Salze davon.

66, . l-(4>-Chlor-2-trlfluormethyl-phenyl)-4-methyl-thiosemioarbazid und Salze davon.

67. l-(2-Trifluormethyl-phenyl )-4-raethyl-thlaeemloarbazld und Salze davon.

68, l-(5-Chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-4-methyl-thio* eemicarbazid und Salze davon·

69» l-(5-Carbomethoxy-3-trlfluormethyl-phenyX)-4·

raethyl-thloseraioarbazid und Salze davon«

10 9 8 2 2/22 S 5

70. X-(3#4-DlohXorphenyl)-4-methyl-thlosemioarbazid und SaXze davon, . .

71. X-CjjS-DichXorpherjyXj-^-methyX-thiosemioarbaeid und SaXze davon· ;

72. X-(2,4-DiohXorphenyX}-4^raethyX»thlosemloarbazi4 und Salze davon· < ,

■ ·■■■■ ■.;■■ ;■■ .■;■:■·:. ...■;..■.■. ■;.; .·■ .,;_:,- ,:'■.

73* X-(2,3-D4,ohXorphenyX)-4-inethyX-thio8eraioarbazid

und Salze davon· j "·'.

X-(2,6-DiohXorphenyX)*4-inethyX-thio8emiparba*ld und Salze davon. . ΐ \

75· lr(2,5-DichXorphenyX)-4-methyX-thloeemloapbÄsid und SaXze davon, .. .

lf· l-(3_i4-Dichlorphenyl)-4-äthyl-thiosemioarbazid und SaXze davon, ■■·:■.·■ \ '

77· X-(3,4-DiohXorphenyX)-4-alXyX-thio8c»miparba*i<l und SaXze davon· ... .

78 · X - (4 -Tri f Xuorme thyX -phenyX) -4 -methyX -thi οββπι ioarbazi und SaXze davon«- .

■: T 0 9 8 2 2 / 2 2 S^:5

79. l-(3,5-Bis-trifluorraethyl-phenyi)-4,4-dimethyl-thic semicarbazid und Salze davon.

80. Pharmazeutische Präparate, enthaltend eine der in den Ansprüchen 26, 28, 32. 3²^- 35. 37- 39· 41, 44, 46 und 47-77 beanspruchten Verbindungen zusammen mit einem geeigneten Trägermaterial.

81. Pharmazeutische Präparate, enthaltend eine der

in den Ansprüchen 27, 30, 3I, 33, 36, 38, 40, 42, 78 und 79 beanspruchten Verbindungen zusammen mit einem geeigneten Trägermaterial.

82. Pharmazeutische Präparate, enthaltend eine der in den Ansprüchen 43 und 45 beanspruchten Verbindungen zusammen mit einem geeigneten Trägermaterial.

83t Veterinärmedizinische Präparate, enthaltend eine der in den Ansprüchen 26, 28, 32, 34, 35, 37, 39, 4l, 44, 46 und 47-77 beanspruchten Verbindungen zusammen mit einem geeigneten Trägermaterial.

84, Veterinärmedizinische Präparate, enthaltend eine der in den Ansprüchen 27, 30, 31, 33, 36, 38, 40, 42, 78 und 79 beanspruchten Verbindungen zusammen mit einem geeignete Trägermaterial.

109822/2255 ·

st

85». Veterinärmedizinische Präparate, enthaltend eine · der in den Ansprüchen 43 und 45 beanspruchten Verbindungen zusammen mit einem geeigneten Trägermaterial.

86. Tierfuttermittel und Tierf.utterzusatzmi.ttel, enthaltend eine der in den Ansprüchen 26, 28, 32, 34, 35, 37, 39, 41, 44, 46 und 47.-77. beanspruchten Verbindungen zusammen

mit einem geeigneten Trägermaterial. . ^

87. Tierfuttermittel und Tierfutterzusatzmittel, enthaltend eine der in den Ansprüchen 27, 30, 33, 36, 38, 40,

■ " '1··
42, 78 und 79 beanspruchten Verbindungen zusammen mit einem

geeigneten Trägermaterial.

88. Tierfuttermittel und Tierfutterzusatzmittel, enthaltend eine der in den Ansprüchen 43 und 45 beanspruchten Verbindungen zusammen mit einem geeigneten Trägermaterial.

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