DE2638551A1 - Sulfonylbenzimidazole - Google Patents

Description

Der obere Atmungstrakt wird äußerst häufig von Viren befallen. Allein in den Vereinigten Staaten von Amerika kommt es entsprechenden Schätzungen zufolge jährlich zu nahezu einer Billion derartiger Erkrankungen. Entsprechende Studien in England (Tyrell und Bynoe, 1966) haben gezeigt, daß 74 Prozent von Personen mit Erkältungen durch Rhinoviren infiziert sind. Es wurden bereits über 80 Stämme von Rhinoviren identifiziert, und die Entwicklung eines einfachen Vaccins gegen Rhinoviren ist daher nicht möglich. Günstiger scheinen die Aussichten zur Bekämpfung solcher Erkrankungen daher mit Chemotherapeutika zu sein.

Die Fähigkeit chemischer Verbindungen zur Unterdrückung des Wachsens von Viren in vitro wurde bereits unter Einsatz eines Virus-Plättchensuppressionstests gezeigt, der dem in Applied Microbiology 9(1), 66 (1961) beschriebenen Test ähnlich ist.

ORIGINAL !MSPECTED

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Bestimmte antifugal wirksame i-Dimethylaminosulfonyl-2-aminobenzimidazole sind aus US-PS 3 853 908 bekannt.

Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung neuer Benzimidazole, die das Wachstum von Viren, insbesondere von Rhinoviren,
Poliolviren, Coxsackieviren, Echoviren und Mengoviren hemmen.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch Sulfonylbenzimidazole der Formel

(D

R für C₁-C₄-Alkyl, C₅-C₇-CyClOaIkYl, Thienyl, Phenyl

oder -NR₃R. steht, wobei R_ und R₂, unabhängig voneinander C.-C₃-AUCyI bedeuten,

Wasserstoff oder C₁-C₄-ACyI darstellt.

Wasserstoff, C₁-C₄-AIkVl, Phenyl, Halogenphenyl, 1-(C₁-C₃-Alkyl)tetrazol-5-yl, 1,3,4-Oxadiazol-2-yl oder C-^-Cg-Cycloalkyl ist,

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Z Sauerstoff, Hydroxyimino, C₁-C₄

Cj-C^Acyloxyimino, Benzyloxyimino, Benzoyloxyimino, Hydrazono, Thiocarbamylhydrazono, Carboxymethoxyimino, Methoxycarbonylhydrazono, Äthoxycarbonylhydrazono, Carbamylhydrazono, 1,3-Dithiolan-2-yl oder 1,3-Dithian-2-yl bedeutet,

der Rest

_ I _n / sich in Stellung 5 oder 6 befindet und

v~\^c/—

η für 0 oder 1 steht,

mit der Maßgabe, daß η nur dann 0 bedeutet, falls der Rest R₂ für 1- (C₁-C₃-Al]CyI) tetrazol-5-yl oder 1,3,4-Oxadiazol-2-yl steht.

Die Sulfonylbenzimidazole der Formel (I) können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel II

R —\ 2

worin R„ und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Sulfonylchlorid der Formel III

RSO₂Cl (IH) ,

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worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, zu Verbindungen der Formel (I) , worin R₁ für Wasserstoff steht und Z Sauerstoff bedeutet, umsetzt, die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls durch Umsetzen mit einem substituierten Amin, Thiosemicarbazid, Semicarbazid, Hydrazon, substituierten Hydrazon, 1,3-Propandithiol oder Äthandithiol in Verbindungen der Formel (I), worin Z eine andere Bedeutung hat als Sauerstoff oder C^-C.-Acyloxyimino, überführt, die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der Formel (I), bei denen Z Hydroxyimino bedeutet, gegebenenfalls zu Verbindungen der Formel (I), bei denen Z für C₁-C₄-AIkOXyimino steht, alkyliert und/oder zu Verbindungen der Formel (I) acyliert, bei denen Z für Cj-C.-Acyloxyimino steht und/oder der Substituent R₁ für C₁-C₄-ACyI steht.

Die Angabe tautomeres Benzimidazol bezieht sich auf ein als Ausgangsmaterial verwendetes Benzimidazol, das an einem der beiden Stickstoffatome durch ein Wasserstoffatom substituiert sein kann. Das als Ausgangsmaterial verwendete Benzimidazol, das am Stickstoff unsubstituiert ist und in Stellung 5 des Benzolrings eine Substituentengruppe aufweist, hat eine entsprechende tautomere Form, bei der der Substituent wahlweise in Stellung 6 liegen kann. Das Isomerengemisch läßt sich bezeichnen, indem man die möglichen Positionen durch 5(6) beziffert. Infolge dieser Tautomerie entsteht bei der Umsetzung eines 5(6)-substituierten Benzimidazole mit einem Sulfonylchlorid der Formel (III) ein Isomerengemisch der 5(6)-substituierten SuIfony!benzimidazole.

Die Angabe Thienyl bezieht sich auf einen über die Stellungen 2 oder 3 gebundenen Thiophenrest. Unter 1,3-Dithiolan-2-yl wird der über die Stellung 1 gebundene 1,3-Dithiolanrest verstanden. Die Angabe 1,3-Dithian-2-yl bezieht sich auf

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den über die Stellung 2 gebundenen 1,3-Dithianrest. Unter 1,3-Dithiolan-2-yl wird der über die Stellung 2 gebundene 1,3-Dithiolanrest verstanden. Die Angabe 1,3~Dithian-2-yl bezieht sich auf den über die Stellung 2 gebundenen 1,3-Dithianrest. Unter 1-(C₁-C₃-AIkIyI) tetrazol-5-yl werden 1-Methyl-, 1-Äthyl- oder 1-Propyltetrazolreste verstanden, die in Stellung 5 gebunden sind. Die Angabe 1,3,4-Oxadiazol-2-yl bezieht sich auf den in Stellung 2 gebundenen 1,3,4-Oxadiazolrest.

Der Ausdruck C^-C.-Alkyl bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte aliphatische Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl oder tert.-Butyl. Die Angabe C.-C--Alkyl schließt die Definition Cj-Cg-Alkyl ein.

Der Ausdruck C^-C.-Alkylcarbinol bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte aliphatische Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und Beispiele hierfür sind bereits bei der Definition des Restes C.-C.-Alkyl angegeben worden.

Unter C^-Cj-Cycloalkyl werden gesättigte alicyclische Reste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen verstanden, und Beispiele hierfür sind Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylcyclohexyl oder Cycloheptyl.

Die Angabe Halogenphenyl bezieht sich auf Chlorphenyl oder Bromphenyl, das an irgend einer Stelle des Phenylrings monosubstituiert ist.

Unter C₁-C₄-AIkOXy werden geradkettige oder verzweigte aliphatische Ätherreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, und Beispiele hierfür sind Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy oder sec.-Butoxy. Cj-C₄-AI-kylamino bezieht sich auf einen aliphatischen Aminrest mit

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1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und Beispiele hierfür sind Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Isopropylamin, Butylamin oder see.-Butylamin. Die Angabe C₁-C₄-Alkoxyamin bezieht sich auf einen O-aliphatischen Hydroxylaminrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der sich vom Hydroxylamin ableitet. Methoxyaminhydrochlorid ist im Handel erhältlich. Zu anderen Hydroxylamxnderxvaten gelangt man durch (A) Alkylieren von Acetonoxim mit C₁-C.-Alky!halogeniden und anschließende saure Hydrolyse, (B) Alkylieren von N-Hydroxyphthalimid und nachfolgende Hydrazinolyse oder (C) Alyklierung von Benzohydroxamsäure und anschließende saure Hydrolyse.

Die bevorzugten Ausgangsmaterialien sind Benzimidazole, die in den Stellungen 5(6) Substituenten aufweisen, welche unter den jeweiligen Reaktionsbedingungen nicht mit dem als Reaktant verwendeten Sulfonylchlorxd reagieren. Benzimidazol und SuI-fonylchlorid werden normalerweise in etwa äquimolaren Mengen eingesetzt, gewünschtenfalls kann man jedoch auch mit einem Überschuß einer der beiden Verbindungen arbeiten. Die Umsetzung läßt sich in einer Reihe nichtreaktionsfähiger Lösungsmittel durchführen, und Beispiele hierfür sind Aceton, Tetrahydrofuran (THF), tertiäre Amide, wie N,N-Dimethy!formamid (DMF), oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Dichloräthan oder Chloroform. Das Reaktionsmedium kann ferner mit Base versetzt werden, die dann als Säurebindemittel dient. Einige Beispiele für zu diesem Zweck geeignete Basen sind Pyridin, Triäthylamin, N-Methylmorpholin, Natriumbicarbonat oder Natriumhydrid. Ein bevorzugtes Lösungsmittelmedium für die Umsetzung ist Aceton, das Triäthylamin oder Tetrahydrofuran mit DMF enthält, welches Natriumhydrid als Base enthält.

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Die Umsetzung wird am besten bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittelsystems durchgeführt. Vorzugsweise wird bei Rückflußtemperatur gearbeitet, und bei dieser Temperatur ist die Reaktion praktisch innerhalb von 1 bis 48 Stunden beendet.

Als Reaktionsprodukt erhält man ein 1-Sulfonylbenzimidazol, und dieses wird im folgenden einfach als Sulfonylbenzimidazol bezeichnet. Das Reaktionsprodukt kann durch Filtrieren des Reaktionsgemisches und Einengen des Filtrats zur Einleitung der Kristallisation isoliert werden. Wahlweise kann man das Reaktionsgemisch auch zur Trockne eindampfen und den Rückstand mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton oder Methanol,behandeln, um auf diese Weise irgendwelches unlösliches Material abzutrennen und zu entfernen. Die das gewünschte Sulfonylbenzimidazol enthaltende Lösung wird zur Auskristallisierung des Produkts konzentriert, oder man dampft sie unter Bildung eines zweiten Rückstands ein, den man beispielsweise in Methanol löst. Aus dem Methanol wird das Sulfonylbenzimidazol durch Kristallisation gewonnen.

Die Umsetzung des tautomeren Benzimidazols mit dem Sulfonylchlorid führt im allgemeinen zu einem 1:1 Gemisch aus den 5- und 6-substituierten Sulfonylbenzimidazol-Isomeren. Diese Isomeren lassen sich durch fraktionierte Kristallisation oder Säulenchromatographie voneinander trennen. Normalerweise kristallisiert das 6~Isomer zuerst aus einer Lösung des Gemisches aus. Setzt man beispielsweise Äthyl-2-amino-5-benzimidazolcarboxylat mit Dimethylsulfamoylchlorid in Aceton, das Triäthylamin enthält, um, dann kristallisiert aus dem Reaktionsgemisch zuerst Äthyl—1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-benzimidazolcarboxylat aus. Die Aceton-Mutterlaugen enthalten vorwiegend Äthyl-1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5-benzimidazolcarboxylat und Restmengen an 6-Isomer.

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Die Isomeren können durch ihre kernmagnetischen Resonanzspektren im Vinylprotonenbereich (7,0 bis 8,3 ppm) identifiziert werden.

Einige Verbindungen der Formel (I) lassen sich auch herstellen, indem man an einem als Vorläufer geeigneten Sulfonylbenzimidazol chemische Operationen durchführt, beispielsweise eine Acylierung, Oxydation oder Reduktion. Werden diese Reaktionen an einem Vorläufer durchgeführt, der ein Isomerengemisch von Sulfonylbenzimidazolen darstellt, dann lassen sich die isomeren Produkte ohne weiteres durch übliche Methoden voneinander trennen, wie durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie.

Diejenigen 2-Acylaminosulfony!benzimidazole, bei denen der Stubstituent R₁ eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, werden vorzugsweise hergestellt, indem man ein entsprechendes 2-Aminosulfonylbenzimidazol mit einem entsprechenden Säureanhydrid acyliert. Durch Rühren eines Gemisches von 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzoylbenzimidazo1-Isomeren mit Essigsäureanhydrid bei Raumtemperatur erhält man so beispielsweise i-Dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5(6)-benzoylbenzimidazol in Form eines Gemisches. Die isomeren 2-Acetamidosulfonylbenzimidazole können durch fraktionierte Kristallisation aus Aceton oder vorzugsweise Methanol oder Äthanol voneinander getrennt werden.

Zweckmäßige chemische Reaktionen lassen sich selbstverständlich zu jeder geeigneten Stufe der Synthese des Produkts durchführen. So kann man das als Ausgangsmaterial benötigte Benzimidazol beispielsweise chemisch modifizieren und dann mit dem jeweiligen Sulfonylchlorid umsetzen, wodurch man das gewünschte Sulfonylbenzimidazol erhält. Wahlweise kann man

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auch zuerst ein Sulfonylbenzimidazolzwischenprodukt herstellen und dieses dann unter Bildung des Endprodukts chemisch modifizieren. Für als Ausgangsmaterialien geeignete Benzimidazole kommen diejenigen in Frage, die über Substituentengruppen verfügen, welche sich entweder vor oder nach Umsetzung mit dem jeweiligen Sulfonylchlorid in die gewünschten 5(6)-Substituenten überführen lassen. Die Äthylester von 2-Substituierten-5(6)-benzimidazolcarbonsäuren eignen sich hierzu besonders gut, da man die Esterfunktion unter Bildung anderer Zwischenprodukte entsprechend umsetzen kann, die sich dann in die gewünschten Endprodukte überführen lassen.

Die Äthylester der als Zwischenprodukte verwendeten Sulfonylbenzimidazolcarbonsäuren oder entsprechenden Isomerengemische hiervon können beispielsweise mit Hydrazin in einem Carbinol als Lösungsmittel umgesetzt werden, wodurch man die entsprechenden Hydrazide erhält. Durch Umsetzen von Äthyl-1~dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarboxylat mit Hydrazinhydrat in Methanol unter Rückflußbedingungen erhält man so beispielsweise 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarbonsäurehydrazid. Die auf diese Weise erhaltenen Hydrazide können dann in die entsprechenden 5(6)-(1,3,4-Oxadiazol-5-yl)sulfonylbenzimidazole überführt werden, indem man sie bei erhöhter Temperatur mit Orthoestern, wie Äthylorthoformiat, erhitzt, wie dies beispielsweise im später folgenden Reaktionsschema I gezeigt ist. Durch Erhitzen von i-Dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5(6)-benzimidazolcarbonsäure mit Äthylorthoformiat auf Rückflußtemperatur erhält man so beispielsweise 1-Dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5(6)-(1,3,4-oxadiazol-5-yl)benzimidazol.

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Eine chemische Reduktion der Äthylester der 1-Sulfonyl-2-substituierten-5(6)-benzimidazolcarbonsäuren führt zu den entsprechenden Hydroxymethylzwischenprodukten. Durch Reduktion von Äthyl-1-dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5(6)-benzimidazolcarboxylat mit Natriumbis(2-methoxyäthoxy)aluminiumhydrid in Tetrahydrofuran erhält man so beispielsweise 1-Dimethylaminosülfonyl-2-acetamido-5(6)-hydroxymethylbenzimidazol. Eine bessere Methode hierzu besteht in einer Umsetzung eines SuIfony!chlorids der Formel RSO₂Cl mit dem entsprechenden in Stellung 2 substituierten 5(6)-Hydroxymethylbenzimidazol. Das hierzu als Ausgangsmaterial erforderliche 5(6)-Hydroxymethylbenzimidazo1 läßt sich herstellen aus der entsprechenden Äthyl-2-substituierten-5(6)-benζimidazolcarbonsäure durch Reduktion mit Natriumbis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel in der oben beschriebenen Weise. Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung großer Mengen der als Zwischenprodukte benötigten Hydroxymethylsulfony!benzimidazole geht von 4-Chlor-3-nitrobenzylalkohol aus. Durch Ammonieren dieses Benzylalkohols erhält man 4-Amino-3-nitrobenzylalkohol. Der auf diese Weise hergestellte Nitroalkohol wird dann katalytisch zu 4-Hydroxymethyl-o-phenylendiamin hydriert. Durch Ringschluß des dabei erhaltenen Phenylendiamins nach in der Benzimidazolchemie bekannten Verfahren gelangt man zu dem gewünschten und als Zwischenprodukt dienenden 2-Substituierten-5(6)-hydroxymethylbenzimidazol.

Die 5(6)-Hydroxymethylsulfony!benzimidazole sind im allgemeinen als Zwischenprodukte wichtig, die sich in die entsprechenden 5(6)-Formyl-Derivate überführen lassen. Die Oxydation der Hydroxymethylcarbinolfunktion führt zu einem Carboxaldehyd mit virushemmenden Eigenschaften, was sicher nicht erwartet werden konnte. Die Umwandlung der in einer solchen Verbindung vorhandenen Carboxaldehydfunktion in eine Kohlenstoff-Stickstoff-Doppelbindung erhöht diese antivirale Aktivität ganz beachtlich.

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Diejenigen Sulfonylbenzimidazolcarboxaldehyde, bei denen der Substituent R„ für Wasserstoff steht, können hergestellt werden, indem man die Hydroxymethylgruppe der entsprechenden 1-SuIfonyl-2-substituierten-5(6)-hydroxymethy!benzimidazole mit Jones-Reagens, nämlich einer Lösung von Chromsäure und Schwefelsäure in Wasser, oxydiert. Durch Oxydation von 1-Dimethylaminosulfonyl-2~amino-5(6)-hydroxymethy lbenzimidazol mit Jones-Reagens erhält man beispielsweise 1-Dimethylaminosulfonyl~2-amino-5(6)-formylbenzimidazol. Die Sulfonylbenzimidazolcarboxaldehyde können in ihre 5(6)-Hydrazonomethylen-, 5(6)-Carbamylhydrazonmethylen-, 5(6)-Thiocarbamylhydrazonomethylen-, 5(6)-Hydroxyiminomethylen-, 5(6)-Benzyloxyiminomethylen-, 5(6)-(C₁-C-)-Acyloxyiminomethylen-, 5(6)-Benzoyloxyirninomethy len-, 5(6)-Methoxycarbonylhydrazonomethylen-, 5(6)-ÄthoxycarbonyIhydrazonomethylen-, 5(6)-Carboxymethoxyiminomethylen- oder 5(6)-(C₁-C₄)-Alkoxyiminomethylen-Derivate überführt werden, indem man sie in an sich bekannter Weise mit Hydrazin, Semicarbazid, Thiosemicarbazid, Hydroxylamin, Benzyloxyamin, Cj-C.-Acyloxyamin, Benzoyloxyamin, Methoxycarbony!hydrazin, Äthoxycarbony lhydrazin, Carboxymethoxyamin oder C.-C.-Alkoxyainin umsetzt, da die Carboxaldehydfunktion ziemlich reaktionsfähig ist. Die 5(6)-(1, 3~Dithiolan-2-yl) - und. 5 (6)-(1,3-Dithan-2-yl)-Derivate lassen sich herstellen, indem man entsprechende 5(6)-Formylsulfony!benzimidazole mit 1,2-Äthandithiol oder 1,3-Propandithiol in Gegenwart von Trifluoridätherat umsetzt und die auf diese Weise erhaltenen cyclischen Thioacetale gewinnt. Die beschriebenen Carbinolreaktionen lassen sich durch folgendes Reaktionsschema I erläutern:

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Reaktionsschema I

SO R T ^S

/A \ J -f

Hydrazin;

O R

Reduction

η ν—·;

it __| CONHNH

AA

-CH OH 2

Oxidation H N—'

J\/X

R₅= OH, 0(C₁-C₄)AIkYl, NH₂, NHC(O)NH₂, NHC(S)NH₂, OCH₂^, OCH₂CO₂H, OC(O)(C₁-C₄AIkYl), OC(0)0, NHCO₂(C₁-C₂ Alkyl)

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5(6)-Ketosulfonylbenzimidazole, bei denen Z für Sauerstoff steht, können aus den entsprechenden 5(6)-Ketobenzimidazolen durch Umsetzen mit einem Sulfonylchlorid der Formel RSO₂Cl hergestellt werden. Das hierzu als Ausgangsmaterial benötigte Ketobenzimidazol kann in in der Benzimidazolchemie bekannter Weise aus dem entsprechenden Keto-o-phenylendiamin hergestellt werden. In NL-OS 93791 wird beispielsweise die Herstellung von Keto-o-phenylendiamin der Formel

R —C—< ;·—NH

² \{

beschrieben, worin R₂ für Niederalkyl, Cycloalkyl, Phenyl oder durch Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiertes Phenyl steht. Die Herstellungmethode besteht in einer Ammonolyse und Reduktion eines 4—Halogen-3-nitrophenylketons, zu dem man durch Friedel-Crafts-Reaktion von entweder (1) einem 4-Halogen-3-nitrobenzoylchlorid.mit einem entsprechenden Kohlenwasserstoff oder (2) einem Halogen benzol mit einem entsprechenden Säurechlorid und nachfolgen de Aromatennitrierung gelangt. Durch solche Methoden erhält man die benötigten Keto-o-phenyiendiamine, bei denen der Substituent R₂ in der obigen Formel zusätzlich für C₃-Cg-Cycloalkyl steht. Die als Ausgangsmaterial benötigten Ketobenzimidazole können wahlweise auch aus Acetanilid durch eine Friedel-Crafts-Acylierung mit dem jeweiligen Derivat einer C₀-C_Q-Alkancarbonsäure oder einer C₀-C,-Cycloalkylcarbonsäure hergestellt werden. Durch anschliessende Nitrierung des dabei erhaltenen 4-Ketoacetanilids erhält man ein 2-Nitro-5-ketoacetanilid. Die nachfolgende Hydrolyse dieses Acetanilids führt zu einem 2-Nitro-4-ketoanilin. Dieses Nitroanilin wird anschließend zu einem

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4-Keto-o-phenylendiamin hydriert, aus dem durch Ringschluß das entsprechende 2-Substituierte-5(6)-ketobenzimidazol entsteht. Im folgenden wird die Herstellung eines 5(6)-Ketosulfonylbenzimidazols im Prinzip erläutert. 4-Propionylacetanilid wird zuerst bei einer Temperatur von 0 C zu 2-Nitro-4-propionylacetanilid nitriert. Durch anschliessende Hydrolyse und katalytisch^ Hydrierung dieses Acetanilide erhält man 4-Propionyl-o-phenylendiamin. Man setzt dann Phenylendiamin mit Cyanogenbromid um, wodurch man 2-Amino-5(6)-propionylbenzimidazoI erhält. Durch Umsetzen des so hergestellten Propionylbenzimidazols mit Dimethylsulfamoylchlorid gelangt man zu i-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-propionylbenzimidazol. Wie die Sulfonylbenzimidazolcarboxaldehyde, so lassen sich auch die 5(6)-Ketosulfony!benzimidazole mit Hydrazin, Semicarbazide Thiosemicarbazid. Hydroxylamin oder C.-C.-Alkoxyamin umsetzen, wodurch man die entsprechenden Hydrazone, Semicarbazone, Thiosemicarbazone, Oxime, C.-C,-Alkoxyamine oder Derivate hiervon erhält. Die Ketocarbonylfunktion ist jedoch weniger reaktionsfähig als die Carboxaldehydfunktion. Die Ketofunktion kann durch Protonieren des SuIfonylbenzimidazols unter sauren Bedingungen aktiviert werden, und im Anschluß daran bildet sich leicht eine Kohlenstoff-Stiskstoff-Doppelbindung.

Die Nitrofunktionen werden nach dem jeweiligen Carbonyl-Reagens bezeichnet, von dem sie sich ableiten, und einige Beispiele hierfür sind folgende:

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Carbony!-Reagens

Hydroxy1amin Methoxyamin Äthoxyamin P ropoxyamin Butoxyamin Hydrazin Semicarbazid Thiosemicarbazid Acyloxyamin Benzyloxyamin Benzoyloxyamin Carboxymethoxyamin Methoxycarbony!hydrazin

N-Funktion (Name)

Hydroxyimino Methoxyimino Äthoxyimino Propoxyimino Butoxyimino Hydrazono Carbamylhydrazono Thiocarbamylhydrazono Acyloxyimino Benzyloxyimino Benzoyloxyimino Carboxymethoxyimino CarbonyIhydrazono

Diejenigen Sulfony!benzimidazole, bei denen der Substituent R₃ für einen heterocyclischen Rest, wie Oxadiazol oder Tetrazol, steht, können nach folgenden Methoden hergestellt werden. Das Prinzip der Herstellung der 5(6)-(1-Alkyltetrazol-5-yl)sulfony!benzimidazole der Formel (I) wird im folgenden beschrieben. Das Verfahren geht aus von der Herstellung des als Ausgangsmaterial gewünschten 2-Substituierten-5 (6) - (1-alkyltetrazol-5-yl)benzimidazole, was· beispielsweise in folgender Weise erfolgt. 4-Aminobenzonitril wird acetyliert und nitriert, wodurch man ein 3-Nitro-4-acetamidobenzonitril erhält. Durch anschließende Umsetzung dieses Benzonitrils mit Natriumazid in Dimethylformamid in Gegenwart von Ammoniumchlorid gelangt man zu 5-(3-Nitro-4-acetamidophenyl)tetrazol. Die nachfolgende Alkylierung des Tetrazolrestes mit Methyljodid in Aceton und Triäthylarnin führt zu 1 (2) -Methyl-5- (3-nitro-4-acetamidophenyl)-tetrazol in Form eines Isomerengemisches. Durch mehr-

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stündiges Hydrolysieren dieses Tetrazolgeinisches mit konzentrierter Schwefelsäure bei Raumtemperatur erhält man 1(2)-Methyl-5-(3-nitro-4-aminophenyl)tetrazol. Anschließend wird die Nitrogruppe des Benzolrings in Äthanol-Äthylacetat bei einer Temperatur von 30 C in Gegenwart von Palladiumauf-Kohle hydriert, wodurch man 1(2)-Methyl-5-(3,4-diaminophenyl)tetrazol erhält. Die nachfolgende Umsetzung dieses Diaminophenyltetrazols mit Cyanogenbromid in Methanol-Wasser führt zu praktisch einem Methylisomer, nämlich zu 2-Amino-5(6)-(i-methyltetrazol-5-yl)benzimidazol. Setzt man das Benzimidazol mit Dimethylsulfamoylchlorid in Aceton in Gegenwart von Triäthylamin um, dann erhält man als Produkt 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(1-methyltetrazol-5-yl)benzimidazol. Durch Einsatz entsprechender 2-Substituierter-5(6)-(1~alkyltetrazol-5~yl)-benzimidazole und SuI-fonylchloride lassen sich in der oben beschriebenen Weise auch andere 5(6)-(1-Alkyltetrazol-5-yl)sulfonylbenzimidazole der Formel (I) herstellen.

Die für das oben beschriebene Verfahren als Ausgangsmaterialien benötigten Benzimidazole können nach einer Reihe in der Benzimidazolchemie bekannter Verfahren hergestellt werden. Die Herstellung zahlreicher Benzimidazole dieser Art wird in dem Buch The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Imidazole and Its Derivatives (Interscience Publishers Co., New York, 1953) von Weissberger näher beschrieben. Die als Ausgangsmaterial benötigten 2-Aminobenzole können hergestellt werden, indem man die entsprechenden o-Phenylendiamine mit Cyanogenbromid cyclisiert, wie dies beispielsweise in Bio. Chem. J. 32, 1101 (1938) und GB-PS 551 524 beschrieben wird. Durch Acylierung des 2-Aminobenzimidazols mit Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid erhält man die 2-Acetamido- oder 2-Propionamidobenzimidazole. Die als

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Ausgangsmaterialien benötigten 2-Formaiaidobenzimidazole lassen sich herstellen, indem man das entsprechende 2-Aminobenzimidazol mit dem gemischten Anhydrid aus Ameisensäure und Essigsäure umsetzt. Wahlweise können die 2-Acylaminosulfonylbenzimidazole auch aus den entsprechenden 2-Aminosulfonylbenzimidazolen durch die oben beschriebene Acylierung hergestellt werden. Äthyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarboxylat wird in J. Med. Chem. 12, 1010 (1969) beschrieben. Beispiele solcher Benzimidazole, die sich mit den jeweiligen Sulfonylchloriden umsetzen lassen, sind die 2-Amino-, 2-Pormamido-, 2-Acetamido- oder 2-Propionamidobenzimidazole, die in Stellung 5(6) beispielsweise durch Formyl oder Keto substituiert sind.

Von den als Ausgangsmaterialien benötigten Sulfonylchloriden sind Methansulfonylchlorid (Mesylchlorid), Isopropylsulfonylchlorid, Dimethylsulfamoylchlorid, Benzolsulfonylchlorid oder 2-Thiophensulfonylchlorid im Handel erhältlich. Andere C.-C₄-Alkyl- und C₅-C₇-Cycloalkylsulfonylchloride lassen sich herstellen, indem man das jeweilige Alyklthiol chloriert oder indem man Sulfurylchlorid mit Natriumalkylsulfonaten umsetzt, die sich von den entsprechenden Carbinolen und Schwefelsäure ableiten. Die Ν,Ν-Dialkylsulfamoylchloride können beispielsweise nach J. Am. Chem. Soc 61, 3250 (1939) hergestellt werden, indem man ein sekundäres Aminsalz mit Sulfurylchlorid umsetzt. Wahlweise können diese Verbindungen auch hergestellt werden, indem man ein Chloramin der Formel

R₃R₄N-Cl

bei einer Temperatur von -5 C bis 30 C mit einem Schwefeldioxid umsetzt. Die Herstellung der Chloraminverbindungen erfolgt durch Umsetzen der entsprechenden sekundären Amine

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mit Antimonpentachlorid, Natriumhypochlorit oder Sulfurylchlorid.

Weitere Beispiele für Sulfonylchloride, die sich mit den Benzimidazolen umsetzen lassen, sind die Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl- oder tert.-Butylsulfonylchloride neben den Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylsulfonylchloriden.

Andere verwendbare Sulfamoylchloride sind Diäthyl-, Dipropyl-, N-Methyl-N-äthyl-, N-Methyl-N-propyl-, N-Äthyl-N-propyl-, N-Methyl-N-isopropyl-, N-Äthyl-N-isopropyl, N-Propyl-N-isopropyl- oder Diisopropylsulfaraoylchlori'd.

Aus Gründen einer einheitlichen Nomenklatur werden die SuI-fony!benzimidazole als Sulfonylderivate bezeichnet. Das Reaktionsprodukt von Dimethylsulfamoylchlorid mit 2-Amino-5-benzoylbenzimidazol bezeichnet man beispielsweise als Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzoylbenzimidazol, und nicht so sehr als 1-Dimethylsulfamoyl-2-amino-5(6)-benzoylbenzimidazol .

Bevorzugte SuIfony!benzimidazole aus der Formel (I) sind diejenigen, bei denen R für Isopropyl oder Dimethylamine steht, R₁ Wasserstoff oder Formyl bedeutet, R₂ Phenyl, Wasserstoff, Propyl oder p-Chlorphenyl darstellt, η für 1 steht und Z Sauerstoff, Hydroxyimino, Cj-C^-Alkylimino, Cj-C^-Acyloxyimino oder Thiocarbamylhydrazono ist. Beispiele solcher bevorzugter Verbindungen sind folgende:

1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-hydroxyimino-4-chlorbenzyl)benzimidazol,

1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-methoxyiminobenzyl)benzimidazol,

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1-Dimethylsulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-thiocarbamylhydrazonobenzy1)benzimidazol.

Beispiele für die als Zwischenprodukte benötigten Ester, Hydrazide und Hydroxymethylverbindungen, aus denen sich die Verbindungen der Formel (I) herstellen lassen, sind folgende:

Äthyl-1-isopropansulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarboxylat,

Äthyl-1-(N-methyl-N-propylaminosulfonyl)-2-formamido-5(6)-benzimidazolcarboxylat,

Äthyl-1-(N-methyl-N-äthylaminosulfonyl)-2-formamido-5(6)-benzimidazolcarboxylat,

Äthyl-1-butansulfonyl-2-propionamido-5(6)-benzimidazolcarboxylat,

Äthyl-1-cyclohexansulfonyl-2-amino~5(6)-benzimidazolcarboxylat,

Äthyl-1-(2-thiophen)sulfonyl-2-acetamido-5(6)-benzimidazolcarboxylat,

Äthyl-1-(N-äthyl-N-propylaminosulfonyl)-2-amino-5(6)-benzimidazolcarboxylat ,

Äthyl-1-isobutansulfonyl-2-propionamido-5(6)-benzimidazol-. carboxylat,

Äthyl-1-(2-thiophen)sulfonyl-2-acetamido-5(6)-benzimidazolcarboxylat ,

Äthyl-1-dimethylaminosulfonyl-2-propionamido-5(6)-benzimidazolcarboxylat,

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O Γ Ü 1

ο υ ο ι

1-Isopropansulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarbonsäurehydrazid,

1-Benzolsulfonyl-2-propionamido-5(6)-benzimidazolcarbonsäurehydrazid,

1-(N-Methyl-N-propylaminosulfonyl)-2-propionaraido-5(6)-benzimidazolcarbonsäurehydrazid _r

1-Diisopropylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarbonsäurehydrazid,

1-Diäthylaminosulfonyl-2-amino~5(6)-benzimidazolcarbonsäurehydrazid,

1-Pentansulfonyl~2-forniamido-5 (6) -benzimidazolcarbonsäurehydrazid,

1-Athansulfonyl-2-propionamido-5(6)-hydroxymethylbenzimidazol ,

1-Cyclopropansulfonyl™2-amino-5(6)-hydroxymethylbenzimidazol, 1-Benzolsulfonyl-2-formamido-5(6)-hydroxymethylbenzimidazol,

1-(N-Methyl-N-propylaminosulfonyl)-2-acetamido-5(6)-hydroxymethylbenzimidazol,

1-Dipropylaminosulfonyl-2-propionamido-5(6)-hydroxymethylbenzimidazol,

1-Isobutansulfonyl~2-acetamido-5(6)-hydroxymethylbenzimidazol,

1-Cyclopentansulfonyl-2-propionamido-5(6)-hydroxymethylbenzimidazol,

709810/ 1 1

1 — (ΪΙ-Äthyl-N-propylaminosulfonyl)-2-formamido-5(6)-hydroxymethylbenzimidazol,

1 -Benzolsulf onyl—2-propionamido~5 (6) -hydroxymethylbenzimidazol,

1-Cyclohexansulfonyl-2-formamido-5(6)-hydroxymethylbenzimidazol,

1-Diäthylaminosulfonyl-2-acetamido-5(6)-hydroxymethylbenzimidazol,

1-Cycloheptansulfonyl-2-propionaraido~5(6)-hydroxymethylbenzimidazol,

1-Diäthylaminosulfonyl"2™amino~5(6)-hydroxymethylbenzimidazol und

1-(N-Äthy1-N-isopropylaminosulfonyl)-2-formamido-5(6)-hydroxymethylbenzimidazol.

Beispiele für die 5(6)-Formylsulfonylbenzimidazole und ihre Derivate der Formel (I) sind folgende:

1-Cyclohexansulfonyl-2-formamido-5(6)-formylbenzimidazol, 1-Diäthylaminosulfonyl-2-acetamido-5(6)-foraiylbenzimidazol, 1-Cyclopentansulfonyl-2-acetamido-5(6)-formylbenzimidazol,

1-(2-Thiophen)sulfonyl-2-propionamido-5(6)-formylbenzimidazol,

1-Benzolsulfonyl-2-amino-5(6)-formylbenzimidazol,

709810/1 138

1-Butansulfony1-2-amino-5(6)-formylbenzimidazol, 1-Methansulfony 1-2-acetamido-5 (6) -formylbenzimidazol,

1-Isopropansulfonyl-2-propionamido-5(6)-formylbenzimidazol,

1-(2-Thiophen)sulfonyl-2-amino-5(6)-formylbenzimidazol, 1-Cyclopentansulfonyl-2-acetamido-5(6)-formylbenzimidazol, 1-Isopropansulfony1-2-amino-5(6)-formylbenzimidazol/ 1-Äthansulfonyl-2-formamido-5(6)-formylbenzimidazol, 1-Benzolsulfonyl-2-propionamido~5(6)-formylbenzimidazol,

i-Dipropylaminosulfonyl-^-acetamido-S(6)-formylbenzimidazol,

1-Dimethylaminosulfonyl-2-propionamido-5(6)-(isopropoxyiminomethyl) benzimidazol,

1-Isopropansulfonyl-2-amino-5(6)-(1,3-dithian-2-yl)benzimidazol ,

1-Dimethylaminosulfonyl-2-propionamido-5 (6) - (methoxyiminomethyl) benzimidazol,

1-Benzolsulfonyl-2-formamido-5(6)-(hydroxyiminomethyl)-benzimidazol,

1-Isopropansulfonyl-2-amino-5(6)-(hydroxyiminomethyl)-benzimidazol,

1-Isopropansulfonyl-2-acetamido-5(6)-(hydrazonmethyl)benzimidazol,

1-Dimethylaminosulfonyl^-amino-S(6)-(hydrazonomethyl)-benzimidazol,

1-Dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5(6)-(carbamylhydrazomethyl)benzimidazol,

1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(thiocarbamylhydrazonomethyl)benzimidazol,

1-Dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5(6)-hydroxyiminomethyl)benzimidazol,

1-Diäthylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(methoxyiminomethyl)-benzimidazol,

1 -Dipropy!amino-2-acetamid.o~5 (6) - (athoxyiminomethyl) benzimidazol,

1-Diisopropylaminosulfonyl-2"propionamido-5(6)-(propoxyiminomethyl)benzimidazol,

1-Dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5(6)-(butoxyiminomethyl) benzimidazol,

1-(2-Thiophen)sulfonyl-2-acetamido-5(6)-(sec.-Butoxyiminomethyl) benzimidazol,

1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(1,3-dithiolan-2-yl)-benzimidazol,

1-Dimethylamino-2-acetamido~5(6)-(1,3-dithian-2-yl)benz— imidazol,

70981 0/1138

1 -Isopropansulfonyl^-acetainido-S (6) - (1,3-dithiolan-2-yl) benzimidazol und

1-Cyclohexansulfonyl-Z-formamido-S(6)-(1,3-dithian-2-yl)-benzimidazol.

Beispiele für die 5(6)-Ketosulfony!benzimidazole und ihre Derivate der Formel I sind folgende:

1-Isopropansulfonyl-2-amino-5(6)-acetylbenzimidazol,

1-Cyclopentansulfonyl-2-acetamido-5(6)-propionylbenzimidazol,

1-Cyclopropansulfonyl-2-formamido-5(6)-isopropinoylbenzimidazol,

1-Dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5(6)-butyrylbenzimidazol,

1-Diäthylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-pentanoylbenzimidazol,

1-Dimethylaminosulfonyl-"2-amino-5 (6) -cyclopropylcarbonylbenzimidazol _f

1-Diäthylaminosulfonyl-2-amino~5(6)-cyclopropylcarbonylbenzimidazol,

1-(2-Thiophen)sulfonyl-2-acetamido-5(6)-cyclobutylcarbonylbenzimidazol,

1-Cyclohexansulfonyl-2-acetamido-5(6)-(1-hydroxyiminopropyl)benzimidazol,

709810/1 138

1-Isopropansulfonyl-2-propionamido-5 (6) - (1-methoxyiminoisopropyl)benzimidazol,

1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(1-äthoxyiminobutyl)-benzimidazol,

1-Benzolsulfonyl-2-acetamido-5(6)-(1-butoxyirainohexy1)-benzimidazol,

1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-hydrazonocyclopentylmethyl)benzimidazol,

1-Cyclobutansulfonyl-2-acetamido-5(6)-(alpha-hydroxyiminocyclobutylmethyl)benzimidazol,

1-Diäthylaminosulfonyl-2-proponamido-5(6)-(alpha-äthoxyiminocyclohexylmethyl)benzimidazol,

1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-/alpha-(thiocarbamylhydrazono)cyclopentylmethyl/benzimidazol,

1-Diisopropylaminosulfonyl-2-acetamido-5(6)-/alpha-(carbamylhydrazono) cyclobutylmethyl^/benzimidazol,

1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(1-hydrazonopropyl)-benzimidazol,

1-Cycloheptansulfonyl-2-formamido-5(6)-(1-carbamylhydrazonoäthyl) benzimidazol ,

1-(2-Thiophen)sulfonyl-2-propionamido-5(6)-(1-thiocarbamylhydrazonoäthyl)benzimidazol,

1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -/_(alpha-äthoxyimino) cyclohexylmethyl-Zbenzimidazol, ·

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1-Dimethylaininosulfonyl-2-amino-5 (6)-cyclopropylacetylbenzimidazol,

1-Isopropansulfonyl-2-acetamido-5(6)-cyclobutylacetylbenzimidazol,

Beispiele für 5(öj-heterocyclische Sulfonylbenzimidazole der Formel (I) sind folgende:

1-Isopropansulfonyl-2-amino-5(6) -(1,3,4-oxadiazol-2-yl)-benzimidazol,

1-Butansulfonyl-2-formamido-5(6)-(1_/3,4-oxadiazol-2-yl)-benzimidazol,

1-Benzolsulfonyl-2-acetamido-5 (6)"-/1 (2)-propyltetrazol-5-yl/benzimidazol,

1-Diisopropylaminosulfonyl-2-acetamido-5(6)-[Λ (2)-äthyltetrazol-5-yl/benzimidazol,

1-Isopropansulfonyl-2-acetamido-5 (6)-_/1 (2)-methyltetrazol-5-yl/benzimidazol,

1-Cycloheptansulfonyl-2-amino-5 (6) -_/1 (2) -propyltetrazol-5-yl/benzimidazol,

Beispiele für die 5(6)-Hydroxysulfonylbenzimidazole und die davon abgeleiteten Ester der Formel I sind folgende:

1-Äthansulfonyl-2-amino-5(6)-hydroxybenzimidazol,

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1-Isopropansulfonyl-2-formamido-5(6)-hydroxybenzimidazol, 1-Cyclohexansulfonyl-2-amino-5(6)-hydroxybenzimidazol, 1-Benzolsulfonyl-2-formamido-5(6)-hydroxybenzimidazol,

1-(2-Thiophen)sulfonyl-2-propionamido-5(6)-hydroxybenzimidazol ,

1-Diisopropylaminosulfonyl-2-acetamido-5(6)-hydroxybenzimidazol ,

1-(N-Methyl-N-isopropylaminosulfonyl)-2-propionamido-5(6)-hydroxybenzimidazol,

1-Cyclopentansulfonyl-2-propionamido-5(6)-acetoxybenzimidazol.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert. Die in diesen Beispielen zur Charakterisierung der Produkte verwendeten Angabe (m/e) bezieht sich auf das Verhältnis von Masse zu Ladung von Ionen, die im Massenspektrum der Produkte erscheinen. Im allgemeinen entsprechen diese Werte Molekulargewichten der vorwiegenden Maxima.

Beispiel 1

140 g (0,68 Mol) Äthyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarboxylat werden in 500 ml Aceton und 77 ml Triäthylamin gerührt: Das Reaktionsgemisch wird dann unter weiterem Rühren über einen

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- -28 -

Tropftrichter mit 100 g Dimethylsulfamoylchlorid in Form einer Lösung in 100 ml Aceton versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch etwa 1OO Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Durch nachfolgendes Filtrieren des heißen Reaktionsgemisches erhält man einen Feststoff A. Man läßt das Filtrat dann abkühlen, wobei über Nacht ein Feststoff B auskristallisiert. Die Feststoffe A und B werden vereinigt und zur Entfernung von Trxäthylaminhydrochlorid mit Wasser gewaschen. Das Produkt wird in etwa 1,5 1 heißem absolutem Äthanol gelöst. Die heiße Äthanollösung wird zur Abtrennung von unlöslichem Material filtriert. Man läßt das Äthanolfiltrat abkühlen, wodurch Produkt auskristallisiert. Durch Sammeln dieses Produkts erhält man 23 g Äthyl-1-dimethyI-aminosulfonyl-2-amino-6-benzimidazolcarboxylat, das bei 215 bis 217 ⁰C schmilzt.

Analyse für C₁₃H₁₆N₄O₄S; MG 312;

berechnet: C 46,14; H 5,16; N 17,94; gefunden: C 45,87; H 5,05; N 18,21.

Das Äthanolfiltrat wird unter Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft, wodurch man 15g des 5-isomeren Äthyl-1-dimethyXaminosulfonyl-2-amino-5-benzimidazolcarboxylats erhält, das bei 167 bis 168 C schmilzt. Das 5-Isomer wird durch NMR-Spektrum und Elementaranalyse charakterisiert. Die Gesamtausbeixte-aB Produkt beträgt 38 g (18 %) .

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O CD OO

Beispiel

"V

\ \₆ l'⁷ ;

Äthyll-

Beispiele 2 bis 8

ι I

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden folgende -(substituierten-sulfonyl)-2-Amino-5(6)-Benzimidazolcarboxylate hergestellt.

Analyse (Prozent)

SupLfonyl-Substituent D

2)

Isopiropyl Isoprppyl Benzol

(N-Me toy 1-N-äthylamino) Diäthylamino (N-Metnyl-N-propylamino) / 2l-ThiopKen

Schmelzpunkt I °c	C	Theorie H	N	gefunden C H	5,48	N
166-168	50,15	5,50	13,50	49,86	5,26	13,24
165-167	50,15	5,50	13,50	49,92	4,48	13,44
	55,64	4,38	12,17	55,86	5,49	12,22
	47,84	5,56	17,17	48,09	5,90	16,97
142-143	49,40	5,92	16,46	49,73	6,13	16,18
140-148	49,40	5,92	16,46	49,30	3,84	16,37
	47,85	3,73	11,96	47,67	11,76

1)

2)

5-Isomer

6-Isomer, andere Ester sind'

3 (6)-Isomerengemische

Die Ester der Beispiele Il bis 8 könnten! chemisch nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren zu den entsprechenden 5(6)--Hydroxymethylsulfonylbenzimidazolen reduziert werden.

- 29 -

Beispiel 9 (A) 2-Amino-5(6)-hydroxymethylbenzimidazol

24,6 g Äthyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarboxylat werden unter Stickstoffatmosphäre in 600 ml Tetrahydrofuran (THF) suspendiert. Das auf diese Weise erhaltene Reaktionsgemisch versetzt man dann unter Rühren tropfenweise derart mit 96 ml (0,36 Mol) Natriumbis(2-methoxyäthoxy)aluminiumhydrid (RED-AL) in 400 ml THP, daß die Temperatur nicht auf über 35 C steigt. Das Gemisch wird dann etwa· 20 Stunden auf Rückflußtemperatür erhitzt. Das überschüssige RED-AL wird durch Zugabe von 30 ml Wasser zersetzt. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat dampft man im Vakuum zur Trockne ein. Der dabei erhaltene schaumartige Rückstand wird mit 150 ml Äthylacetat und 200 ml Wasser behandelt. Die emulgierte wässrige Phase wird abgetrennt. Durch Filtrieren der wässrigen Phase erhält man-einen gelben Feststoff. Das wässrige Filtrat wird unter Vakuum" eingedampft, wodurch man.weiteres Material erhält. Die Gesamtausbeute beträgt 1Z73^g_i65~%) rohes 2T-AmInO^S (6)-hydroxymethylbenzimidazol. Man stellt eine analytische Probe des Isomerengemisches her.

Analyse für CgH^O; MG 163;

berechnet: C 58,88; H 5,56; Ji-25,75; ^gefunden: C 58,65; H 5,48; N 25,54.

3$ 1 Q/■ 1 13 β

(B) 1 -Dimethylaminosulf onyl-2-amino-5 (6) -hydroxymethyl-

benzimidazo1

30 mMol (4,9 g) 2-Amino-5(6)-hydroxymethylbenzimidazol werden in 40 ml Aceton und 30 mMol (3,03 g) Triäthylamin gelöst Die Acetonlösung wird mit 4,32 g (30 mMol) Dimethylsulfamoyl chlorid versetzt. Das Gemisch wird dann etwa 17 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Sodann wird das Gemisch in 25 ml Wasser gegossen- Das wässrige Gemisch extrahiert man mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird der Reihe nach mit Wasser sowie gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wird filtriert und getrocknet. Durch anschließendes Verdampfen des Chloroforms zur Trocknung unter Vakuum erhält man 5,5 g (66 %) Rohprodukt in Form eines Isomerengemisches.

7 g rohes Isomerengemisch werden über Woelm-Silicagel unter Verwendung von Äthylacetat als Eluiermittel chromatographiert. Nachdem^_6-1 Eluans durch.die Kolonne gelaufen sind,—fangt man das 6-Isomer auf. Auf diese Weise erhält man 1,02 g 1-Dimetjiylaininosulfojiy 1-2^·amino-6-hydroxymethylbenzimidazol, das bei 182 bis 18T~~°cf schmilzt.

berechnet: C gefunden: ^-C 44,37;

(A) 4-Aminö-3-nitrobenzy!alkohol

50 g (0,27 Mol) 4-Chlor-3-nitrobenzylalkohol, 25Ö" mi^Me^ thanol und 200 ml flüssiges Ammoniak werden in einen kalte! Autoklaven gegeben. Der Autoklav wird verschlossen und auf

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eine Temperatur von 150 ⁰C erhitzt. Die Reaktion wird 6 Stunden fortgeführt. Nach Abkühlen belüftet man den Autoklaven und dampft das Reaktionsgemisch unter Vakuum ein. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, und die Ätherlösung wird zur Abtrennung des Ammoniumchlorids filtriert. Durch Eindampfen des Ätherfiltrats unter Vakuum erhält man ein festes Produkt. Das Produkt wird aus absolutem Äthanol/Äthylacetät umkristallisiert, wodurch man 23,6 g (52 Prozent) 4-Amino-3-nitrobenzylalkohol erhält, der bei 100 bis 101 ^QC schmilzt.

Analyse für C₇H₈N₃O₃; MG 168;

berechnet: C 50,00; H 4,80; N 16,66; gefunden: C 49,72; H 4,56? N 16,44.

(B) 3,4-Diaminobenzylalkohol

6 g (0,035 Mol) 4-Amino-3-nitrobenzylalkohol, 95 ml Tetrahydrofuran und 0,5 g Raney-Nickel werden bei einem Druck von 2,74 χ 10 dyn/cm bei Raumtemperatur solange hydriert, bis 3 Mol Wasserstoff aufgenommen sind. Durch anschließendes Abfiltrieren des Katalysators und Eindampfen des Filtrats unter Vakuum erhält man 4,83 g (82 Prozent) 3,4-Diaminobenzylalkohol, der bei 74 bis 75 ⁰C schmilzt.

Analyse für C₇H₁₀N₃O; MG 138;

berechnet: C 60,85; H 7,30; N 20,28; gefunden: C 60,90; H 7,15; N 19,99.

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(C) 2-Amino-5(6)-hvdroxymethylbenzimidazol

2 g (O,O14 MoI) 3,4-Diaminobenzylalkohol werden in 40 ml _o Methanol gelöst. Die Lösung versetzt man anschließend mit einer Lösung von 1,6 g (O,014 Mol) Cyanogenbromid in 10 ml Methanol. Man läßt das Ganze über Nacht bei Raumtemperatur stehen und dampft das Reaktionsgemisch dann unter Vakuum zur Trockne ein, wodurch man 3,4 g (97 Porzent) Hydrobromid von 2-Amino-5 (6)-hydroxymethylbenzimidazol erhält.

Wahlweise läßt sich das obige Produkt auch aus 4-Amino-3-nitrobenzylalkohol ohne Isolierung des als Zwischenprodukt auftretenden Diamins nach der Hydrierung erhalten. Das dabei erhaltene Filtrat behandelt man dann nach Entfernen des Hydrierkatalysators mit einer Lösung von Cyanogenbromid in Methanol. Das Produkt wird schließlich in der oben beschriebenen Weise isoliert.

Beispiel 11

250 mg 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-hydroxymethylbenzimidazol werden in 7 ml Aceton suspendiert, und das Gemisch kühlt man in einem Eisbad. Das kalte Reaktionsgemisch wird dann mit Jones-Reagens (0,3 ml) versetzt, worauf man die Umsetzung bei einer Temperatur von 0. ⁰C etwa 5 Minuten fortführt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in 40 ml Wasser gegossen. Das wässrige Gemisch wird dann mit Chloroform (Mengen von 40 ml) extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser sowie gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend getrocknet. Durch nachfolgendes Verdampfen des Chloroforms unter Vakuum erhält man einen festen Rückstand. Die Umkristallisierung dieses Rückstands aus Äthylacetat ergibt 57 mg (erste Ernte) 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-formylbenzimidazol.

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Analyse für C₁₀H₁₃N₄O₃S; MG 268;

berechnet: C 44,71; H 4,51; N 20,88; gefunden: C 44,75; H 4,52; N 20,63;

Beispiel 12

268 mg (1 mMol) 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino~5 (6)-formylbenzimidazol, 101 mg (1 mMol) Triäthylamin, 69 mg (1 mMol) Hydroxylaminohydrochlorid und 5 Tropfen Wasser werden etwa 20 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches und anschließendem Filtrieren erhält man 140 mg i-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(hydroxyiminomethyl)benzimidazol. Das Filtrat wird in 30 ml Wasser gegossen. Das wässrige Gemisch extrahiert man mit Äthylacetat. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO.). Durch Verdampfen des Äthylacetats unter Vakuum erhält man weitere 87 mg Oxim.

Analyse für C₁₀H₁₃N₅O₃S; MG 263;

berechnet: C 42,55; H 4,28; N 24,81; gefunden: C 42,03; H 4,31; N 23,91.

Beispiel 13

268 mg (1 mMol) 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-formylbenzimidazol, 20 ml Methanol und 32 mg Hydrazin werden etwa 16 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum auf etwa 1/4 seines ursprünglichen Volumens eingeengt. Das Gemisch wird dann in 30 ml Wasser gegossen. Durch Sammeln des dabei ausgefallenen

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Produkts erhält man 80 mg i-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(hydrazonomethyl)benzimidazol. Das wässrige Filtrat dampft man unter Vakuum zur Trockne ein, wodurch weitere 75 mg Hydrazon anfallen, m/e = 282.

Beispiel 14

250 mg 1-DimethylaminosulfOnyl-2-amino~5 (6) -formylbenzimidazol, 15 ml Methanol und 70 mg Thiosemicarbazid werden etwa 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Beim Abkühlen fällt das gewünschte Thiosemicarbazon aus, und durch Filtrieren erhält man 170 mg Feststoff. Das Thiosemicarbazon wird aus einem Gemisch aus Methanol (6 ml) und Chloroform (2 ml) umkristallisiert, wodurch man zu 100 mg 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-thiocarbamylhydrazonomethylenbenzimidazol gelangt.

Analyse für C₁₁H₁₅N₇O₃S₂; MG 341;

berechnet: C 38,70; H 4,43; N 28,72; gefunden: C 38,87; H 4,64; N 28,57.

Beispiel. 15

536 mg (2 mMol) 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-for- ■ mylbenzimidazol, 4 ml Methanol, 222 mg Semicarbazid und 0,5 ml Wasser werden etwa 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach Abkühlen mit 2 ml Methanol versetzt, worauf man den entstandenen Niederschlag sammelt. Durch anschließendes Waschen des Produkts mit kaltem Methanol erhält man 226 mg Semicarbazon. Die vereinigten Filtrate werden unter Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt. Den dabei erhaltenen Rückstand behandelt man mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung. Die wässrige

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Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser sowie gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend getrocknet. Durch Eindampfen des Methylenchlorids unter Vakuum zur Trockne erhält man als zweite Ernte 160 mg 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-carbamylhydrazonomethylenbenzimidazol. m/e = 325.

Beispiel 16

268 mg (1 mMol) 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6)-formylbenzimidazol, 5 ml Methanol, 0,2 ml Äthandithiol und 0,2 ml Bortfifluoridätherat werden etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur miteinander umgesetzt. Das hierbei aus der Lösung ausfallende Produkt wird abfiltriert. Der Feststoff wird mit kaltem Methanol gewaschen, wodurch man 65 mg des cyclischen Thioacetals i-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(dithiolan-2-yl)benzimidazol erhält. Waschlaugen und Filtrate werden vereinigt und mit 20 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung vermischt. Die wässrige Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das Äthylacetat wird unter Vakuum zur Trockne verdampft. Der dabei erhaltene feste Rückstand wird mit Methanol behandelt, und durch anschließendes Sammeln des in Methanol unlöslichen Materials gelangt man zu 155 mg 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(1,3~dithiolan-2-yl)-benzimidazol. Die nachfolgende Eindampfung des Methanolfiltrats unter Vakuum zur Trockne führt zu 95 mg weiteren Produkts, m/e = 344.

Beispiel 17

220 mg (0,8 mMol) 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-formylbenzimidazol, 2 ml Methanol, 0,15 ml (1,6 rnMol) 1,3-Propandithiol und 0,75 ml Bortrifluoridätherat werden bei Raumtemper stur miteinander umgesetzt. Man versetzt das

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Reaktionsgemisch hierauf mit etwa 6 ml Äther und läßt es dann etwa 2 Stunden reagieren. Anschließend verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Äther auf ein Volumen von 12 ml, wodurch das Produkt aus der Lösung ausfällt. Das Gemisch wird dann zentrifugiert und die überstehende Flüssigkeit dekantiert. Der Niederschlag wird in Äther suspendiert und das Gemisch erneut zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wird dekantiert, und durch anschließendes Trocknen des dabei erhaltenen festen Produkts unter Vakuum gelangt man zu 224 mg (75 Prozent) cyclischem Thioacetal 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(1,3-dithian-2-yl)benzimidazol. m/e = 358.

Beispiel 18

Eine Lösung von 135 mg 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6) formylbenzimidazol und Methoxyaminhydrochlorid in 20 ml Methanol wird 17 Stunden auf Rückflußtemperatür erhitzt. Die Farbe der Lösung ändert sich von rot auf gelb. Das Reaktionsgemisch wird auf die Hälfte seines ursprünglichen Volumens eingeengt und dann mit 9 ml einer Pufferlösung (pH = 7,00) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch Eindampfen konzentriert, filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 42 mg i-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(methoxyiminomethyl)benzimidazol, m/e = 297, erhält.

Beispiel 19 (A) 4-Äcetamidoacetophenon

100 g p-Aminoacetophenon werden protionsweise zu 400 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Zur Aufrechterhaltung einer homogenen Lösung wird Pyridin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

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Hierauf wird das Gemisch in 3,5 1 kaltes Wasser gegossen. Das dabei ausfallende Produkt wird gesammelt, wodurch man 108,5 g (93 Prozent) 4-Acetamidoacetophenon erhält.

Analyse für C₁₀H₁₁NO₃; MG 177;

berechnet: C 67,78; H 6,26; N 7,90; gefunden: C 68,03; H 6,47; N 8,02.

(B) S-Nitro-^-acetamidoacetophenon

5 g 4-Acetamidoacetophenon werden protionsweise bei einer Temperatur von 0 bis 5 ⁰C zu 25 ml roter rauchender Salpetersäure gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch etwa 15 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend sorgfältig über Eis gegossen. Durch Filtrieren des dabei ausgefallenen Produkts erhält man 4,7 g (75 Prozent) 3-Nitro-4-acetamidoacetophenon.

(C) S-Nitro-^-aminoacetophenon

16g 3-Nitro-4-acetamidoacetophenon in 160 mL konzentrierter Schwefelsäure werden etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, Das Gemisch wird dann sorgfältig in kaltes Wasser gegossen, und durch anschließendes Abfiltrieren des dabei erhaltenen Materials gelangt man zu 9,5 g (73 Prozent) 3-Nitro-4-aminoacetophenon.

Analyse für C₈HgN₃O₃; MG 180;

berechnet: C 53,33; H 4,48; N 15,55; gefunden: C 53,18; H 4,33; N 15,87.

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(D) 2-Amino-5(6)-acetylbenzimidazol

4,5 g 3-Nitro-4-aminoacetophenon werden bei einem Druck von 4,13 χ 10 dyn/cm in 145 ml Äthylacetat mit 1 g Platinoxid und 3 g Raney-Nickel bei Raumtemperatur hydriert. Innerhalb von 5 Stunden werden 3 Äquivalent Wasserstoff absorbiert. Hierauf wird der Katalysator abfiltriert. Das erhaltene FiI-trat wird mit 3 g Cyanogenbromid versetzt, und das Gemisch wird etwa 24 Stunden gerührt. Das hierbei als Produkt ausfallende Hydrobromid wird gesammelt, wodurch man 2 g 2-Amino-5(6)-acetyIbenz imidazolhydrobromid erhält.

Analyse für C₉H₉N₃CHBr; MG 256;

berechnet: C 42,21; H 3,94; N 16,41; gefunden: C 42,43; H 4,09; N 16,35.

(E) 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-acetylbenzimidazol

4g (15,6 mMol) 2-Amino-5(6)-acetylbenzimidazolhydrobromid, 50 ml Aceton, 5 ml (35,6 mMol) Triäthylamin und 2,3 g (16,0 mMol) DimethyIsulfamoylchlorid werden etwa 12 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Hierauf wird das Gemisch filtriert und das Filtrat unter Vakuum zu einem festen Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird dann in 80 ml Methanol aufgenommen. Die Methanollösung wird auf ein Volumen von etwa 60 ml konzentriert und anschließend abgekühlt. Auf diese Weise kristallisieren 800 mg 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-acetylbenzimidazol in Form gelber Kristalle aus, die bei einer Temperatur von 206 bis 210 ⁰C unter Zersetzung schmelzen.

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Analyse für C₁₁H₁₄N₄O₃S; MG 282;

berechnet: C 46,80; H 5,00; N 19,85; gefunden: C 47,07; H 4,99; N 19,65.

Beispiel

(A) Beginnend mit p-Aminopropiophenon setzt man gemäß Beispiel 19 Mengen von 10 g (0,053 Mol) 2-Amino-5(6)-propionylbenzimidazol, 100 ml Aceton , 10 ml Triäthylamin und 8,6 g Dimethylsulfamoylchlorid miteinander um, wodurch man ein Rohprodukt erhält. Durch Umkristallisieren dieses Rohprodukts aus 600 ml Methanol gelangt man zu etwa 6,0 g des 5-Isomers 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5-propionylbenzimidazol, das bei 206 bis 208 °C schmilzt.

Analyse für C₁₂H₁₃N₄O₃S; MG 296;

berechnet: C 48,64; H 5,44; N 18,91; gefunden: C 48,41; H 5,49; N 18,73.

(B) Aus der obigen Kristallisation erhält man 2,8 g eines in Methanol unlöslichen Materials, das sich aufgrund einer Untersuchung im NMR-Spektrum als das 6-Isomer herausstellt, nämlich als 1-Dimethylaminosulfonyl~2-amino-6-propionylbenzimidazol.

Analyse für C₁₂H₁₃N₄O₃S; MG 296;

berechnet: C 48,64; H 5,44; N 18,91; gefunden: C 48,58; H 5,63; N 18,71.

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- ⁴¹ - 2838551

Beispiel 21

Das in Beispiel 19 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von 5,7 g 2-Amino-5(6)-butyrylbenzimidazol, 30 ml Aceton, 5_f7 g Triäthylamin und 4,0 g Dimethylsulfamoylchlorid durchgeführt, wodurch man 292 mg 1-Dimethylaminosulfonyl~2-amino-5(6)-butyrylbenzimidazol erhält.

Analyse für C₁₃H₁₈N₄O₃S; MG 310;

berechnet: C 50,31; H 5,05; N 18,05; gefunden: C 49,93; H 5,73; N 17,84.

Beispiel 22

Eine Lösung von 423 mg i-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-acetylbenzimidazol und 300 mg Hydroxylaminhydrochlorid in 60 ml Methanol wird 17 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Lösung wird anschließend auf einem Dampfbad auf die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens eingeengt. Hierauf versetzt man die Lösung mit 30 ml Pufferlösung (pH = 7,00). Durch Abfiltrieren und Trocknen des dabei erhaltenen Rückstands gelangt man zu 318 mg 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-hydroxyiminoäthyl)benz~ imidazol, das bei 222 bis 225 C unter Zersetzung schmilzt.

Analyse für C₁₁H₁₅N₅O₃S; MG 297;

berechnet: C 44,43; H 5,09; N 23,55; gefunden: C 44,64; H 4,96; N 23,21.

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Beispiel 23

Eine Lösung von 141 mg (0,5 mMol) 1 -Dimethylaitiinosulfonyl-2-amino-5(6) -acetylbenzimidazol und 120 mg (1,45 mMol) Methoxyaminhydrochlorid in 20 ml Methanol wird 19 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Lösung wird dann auf einem Dampfbad auf die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens eingeengt, worauf man sie mit einem gleichen Volumen Wasser versetzt. Im Anschluß daran konzentriert man die Lösung bis zu Beginn des Auftretens eines Feststoffes. Durch nachfolgende Zugabe von 5 ml Pufferlösung (pH = 7,00) kommt es zu einer stärkeren Kristallisation. Anschließend wird die Lösung filtriert, zweimal mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 75 mg 1-Dimethylaminosulfonyl-2~amino-5(6)-(alpha-methoxyiminoäthyl)benzimidazol erhält, das bei 183 bis 185 °C schmilzt.

Analyse für C₁₃H₁₇N₅O₃S; MG 311;

berechnet: C 46,29; H 5,50; N 22,49;
gefunden: C 46,50; H 5,43; N 22,22.

Beispiel 24

423 mg 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-acetylbenzimidazol, 300 mg Thiosemicarbazid und 1,5 ml 1 normaler Chlorwasserstoff säure in 60 ml Methanol werden 16,5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Lösung wird dann auf einem Dampfbad eingeengt und mit 30 ml einer Pufferlösung (pH = 7,00) versetzt. Das hierbei ausfallende Produkt wird ababfiltriert und getrocknet, wodurch man 360 mg 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-thiocarbamylhydrazonoäthyl)benzimidazol erhält, das bei 230 bis 235 ⁰C unter .Zersetzung schmilzt.

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Analyse für C₁₂H₁₇N₇O₂S₃; MG 355;

berechnet: C 40,55; H 4,82; N 27,59; gefunden: C 40,22; H 4,50; N 27,27.

Beispiel 25

140 mg (0,5 mMol) 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-propionylbenzimidazol, 100 mg (1 mMol) Thiosemicarbazid_r 20 ml Methanol und 0,5 ml 1 normale Chlorwasserstoffsäure werden unter Rühren 17,5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Lösung wird dann auf einem Dampfbad auf die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens konzentriert und mit einem gleichen Volumen Wasser versetzt, worauf man sie abkühlen läßt. Beim Stehen fällt das gewünschte Produkt aus, wodurch man 53 mg 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6}-(alpha-thiocarbamylhydrazonopropyl)benzimidazol, m/e = 369, erhält.

Beispiel 26

10 ml Essigsäureanhydrid werden in einem Eisbad auf eine Temperatur von 0 C gekühlt. Hierauf gibt man langsam 5 ml 97 bis 100-prozentige Ameisensäure zu. Die Lösung wird dann auf einem Dampfbad 15 Minuten auf eine Temperatur von 55 ⁰C erwärmt, anschließend rasch abgekühlt und hierauf mit 1 g (0,0035 Mol) 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-propionylbenzimidazol versetzt. Die dabei erhaltene Aufschlämmung wird dann 2 Stunden in einem Eisbad gekühlt. Im Anschluß daran wird die Lösung auf 50 g Eis gegossen, filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 1,1 g 1-Dimethylaminosulfonyl-2-formamido-5(6)-propionylbenzimidazol erhält.

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Analyse für C₁₃H₁₆N₄O₄S; MG 324;

berechnet: C 48,14; H 4,97; N 17,27; gefunden: C 48,37; H 5,12; N 17,05«

Beispiel 27 (A) 2-Amino-5(6)-benzoylbenzimidazol

300 g (1,52 Mol) 4-Aminobenzophenon werden portionsweise unter Rühren zu einer Lösung von 250 ml Essigsäureanhydrid in 250 ml Benzol gegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt auf etwa 70 C. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt. Das dabei ausgefallene Produkt wird abfiltriert, mit Benzol gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhält man 333,8 g (91,5 Prozent) 4-Acetamidobenzophenon, das bei 150 bis 152 ⁰C schmilzt. (Literaturschmelzpunkt 155 ⁰C, Chem. Abst. 55, 18651).

23 g (0,1 Mol) 4-Acetamidobenzophenon, 50 ml Essigsäurean— hydrid und 20 ml Essigsäure werden miteinander verrührt. Das auf diese Weise hergestellte Benzophenongemisch versetzt man mit einer Lösung von 90-prozentiger Salpetersäure (15 ml), 10 ml Essigsäure und 0,2 g Harnstoff. Das Reaktionsgemisch wird während der Nitrierung auf eine Temperatur von etwa 50 ⁰C gehalten. Das Gemisch wird dann bei Umgebungstemperatur gerührt, wodurch es sehr dick wird. Der dicke Brei wird hierauf auf Eis gegossen, und durch nachfolgendes Abfiltrieren des unlöslichen Produkts erhält man 17,7 g (62,5 Prozent) 4-Acetamido-3-nitrobenzophenon.

Analyse für C₁₅N₃O₄; MG 284,27;

berechnet: C 63,38; H 4,26; N 9,85; 0 22,51; gefunden: C 63,57; H 4,03; N 9,90; 0 22,27.

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10 g 4-Acetamido-3-nitrobenzophenon werden protionsweise zu 40 ml Schwefelsäure gegeben. Die Reaktionstemperatur wird unter Verwendung eines Wasserbades niedrig gehalten. Nach etwa 45 Minuten langem Rühren wird das Reaktionsgemisch sorgfältig auf Eis gegossen. Durch Abfiltrieren des dabei ausgefallenen Produkts erhält man 4-Amino-3-nitrobenzophenon.

Analyse für ^C ₁₃ ^H _1O ^N ₂ ^O3'' MG 242,2 3;

berechnet: C 64,46; H 4,16; N 11,56; 0 19,81; gefunden: C 64,19; H 4,00; N 11,37; 0 19,72.

50 g 4-Amino-3-nitrobenzophenon werden bei Raumtemperatur in 945 ml Tetrahydrofuran mit 15g Raney-Nickel bei 2,74 χ 10 dyn/cm hydriert. Nach 4 Stunden sind 3 Äquivalent Wasserstoff absorbiert. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat dampft man unter Vakuum zu einem festen Rückstand ein. Der Rückstand wird über Silicagel unter Verwendung von Äthylacetat als Eluiermittel chromatographiert. Die Fraktionen 5 bis 9 werden vereinigt, und auf diese Weise erhält man 43,6 g (100 Prozent) 3,4-Diaminobenzophenon.

0,2 Mol (42,3 g) 3,4-Diaminobenzophenon werden in 100 ml Methanol gelöst, worauf man das Ganze in 1 1 Wasser einmischt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend unter Rühren portionsweise mit 0,2 Mol (21,8 g) Cyanogenbromid versetzt, worauf man die Reaktion über Nacht weiterlaufen läßt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat mit konzentriertem Ammoniumhydroxid neutralisiert (pH 7,0). Das dabei ausgefallene Produkt wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen getrocknet, wodurch man 31 g (68,5 Prozent) 2-Amino-5(6)-benzoylbenzimidazol erhält.

Analyse für C₁₄H₁₁N₃O; MG 237,2;

berechnet: C 70,87; H 4,67; N 17,71; gefunden: C 70,87; H 4,60; N 17,48.

(B) 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzoylbenziraidazol

20 mMol (4,5 g) 2-Amino-5(6)-benzoylbenzimidazol werden in 30 ml Aceton und 4,0 g Triäthylamin gelöst. Im Anschluß daran versetzt man das Reaktionsgemisch tropfenweise mit einer Lösung von 2,9 g (20 mMol) Dimethylsulfamoylchlorid in 10 ml Aceton. Hierauf wird das Gemisch über Nacht auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann in 400 ml Wasser gegossen. Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na-SO.) und unter Vakuum eingeengt, wodurch man einen Rückstand erhält. Durch Umkristallisieren dieses Rückstands aus Äthylacetat gelangt man zu 1,06 g 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-benzoylbenzimidazol, das bei 206 bis 208 C schmilzt.

Analyse für C₁ ,,H₁ ,.N„0..S; MG 344;

berechnet: C 55,82; H 4,65; N 16,28; gefunden: C 56,27; H 4,80; N 15,95.

Beispiel. 28

30 g (0,126 Mol) 2-Amino-5(6)-benzoylbenzimidazol, 250 ml Dirnethoxyäthan und 6,3 g (0,13 Mol) Natriumhydrid (in Form einer 50-prozentigen Suspension in Mineralöl) werden 1 Stunde miteinander gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird dann mit 19g Isopropylsulfonylchlorid in 20 ml Dimethoxyäthan versetzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, 2 Stunden auf Rückflußtemperatur

erhitzt, abgekühlt und unter Vakuum eingeengt, worauf man das dabei erhaltene Material in 1500 ml Äthylacetat löst, die Lösung mit Wasser wäscht, trocknet und durch Sieden auf ein Volumen von 200 ml einengt. Der nach Abkühlen der Lösung ausfallende Niederschlag wird abfiltriert und mit Diäthylather gewaschen, wodurch man 11,1 g 1-Isopropylsulfonyl-2-amino-6-benzoylbenzimidazol erhält.

Analyse für C₁₇H₁₇N₃O₃S; MG 343;

berechnet: C 59,46; H 4,99; N 12,24; gefunden: C 59,20; H 5,03; N 12,03.

Beispiel 29

10 ml Essigsäureanhydrid werden zu 5 ml 97 bis 100-prozentiger Ameisensäure gegeben. Die Lösung wird gerührt und 15 Minuten auf 50 bis 55 C erhitzt, worauf man sie in einem Eisbad auf 0 C kühlt. Die Lösung wird anschließend mit 1,0 g 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzoylbenzimidazol versetzt und 2 Stunden gerührt. Sodann wird die Lösung auf Eis gegossen und zweimal mit Chloroform extrahiert, worauf man die Chloroformextrakte einmal mit Wasser und einmal mit gesättigtem Natriumchlorid wäscht, filtriert und zu 900 mg öl eindampft. Durch anschließendes Lösen des Öls in Methanol und Trocknen dieses Materials erhält man 800 mg . 1-Dimethylaminosulfonyl-2-foriuamido-5(6)-benzoylbenzimidazol, m/e = 372.

Beispiel 30

Ein Gemisch aus 1,0g 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzoylbenzimidazol, 4 ml Essigsäureanhydrid und 400 mg wasserfreiem Natriumacetat wird 10 Minuten auf eine Temperatur von 50 ⁰C erhitzt. Das Gemisch wird dann unter Rühren mit 60 ml

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Wasser versetzt, worauf man es 16 Stunden stehen läßt. Die Lösung wird dann dreimal mit Chloroform extrahiert, dreimal mit Wasser gewaschen, einmal mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und getrocknet, wodurch man 1,0 g 1-Dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5(6)-benzoylbenzimidazol, m/e = 386, erhält.

Beispiel 31

Das in Beispiel 28 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von 1,1 g 2-Amino-5(6)-n-chlorbenzoylbenzimidazol und 576 mg Dimethylsulfamoylchlorid als Ausgangsmaterialien wiederholt, wodurch man 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6) p-perchlorbenzoylbenzimidazol, m/e = 378, erhält.

Beispiel 32

172 mg 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzoylbenzimidazol, 100 mg Hydroxylaminhydrochlorid und 20 ml Methanol werden 16 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Durch Erwärmen auf einem Dampfbad konzentriert man das Reaktionsgemisch anschließend auf die Hälfte seines ursprünglichen Volumens. Sodann versetzt man das Gemisch mit 10 ml eines Puffers (pPI = 7,0). Das dabei ausfallende Produkt wird abfiltriert, wodurch man 116 mg 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-hydroxyiminobenzyl)benzimidazol erhält, das bei 180 bis 183 ⁰C schmilzt.

Analyse für C₁₆H₁₇N₅O₃S; MG 359;

berechnet: C 53,47; H 4,77; N 19,49; gefunden: C 52,33; Ii 5,13; N 18,58.

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Beispiel 33

Ein Gemisch aus 1,7 g (O/OO5 Mol) 1-Isopropylsulfonyl-2-amino-5(6)-benzoylbenzimidazol, 1 g Hydroxylaminhydrochlorid und 200 ml Methanol wird 18 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Durch nachfolgendes Erhitzen auf dem Dampfbad konzentriert man das Reaktionsgemisch auf die Hafte seines ursprünglichen Volumens. Sodann gibt man 100 ml eines Puffers (pH = 7,0) zu und läßt das Gemisch abkühlen. Das dabei ausgefallene Produkt wird abfiltriert, wodurch man 1,2 g 1-Isopropylsulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-hydroxyiminobenzyDbenzimidazol, m/e = 358, erhält.

Analyse für C₁₇H₁₃N₄O₃S; MG 358;

berechnet: C 56,97; H 5,06; N 15,63;
gefunden: C 56,67; Ή 5,34; N 15,25.

Beispiel 34

Das in Beispiel 32 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von 1,1 g (3 mMol) 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-p-chlorbenzoylbenzimidazol, 600 mg Hydroxylaminhydrochlorid und 120 ml Methanol wiederholt, und auf diese Weise gelangt man zu 1,5 g 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-hydroxyimino-p-chlorbenzyl)benzimidazol, m/e = 376.

Beispiel 35

Das in Beispiel 23 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von 688 mg (2 mMol) 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino- . 5(6)-benzoylbenzimidazol, 500 mg Methoxyaminhydrochlorid und 80 ml Methanol wiederholt, wodurch man 530 mg 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-methoxyiminobenzyl)benzimidazol erhält.

7f1Qft 1 Π / 1 1 3ö

Analyse für C₁₇H₁₉N₅O₃S; MG 373;

berechnet: C 54,68; H 5,13; W 18,75; gefunden: C 54,66; H 5,06; N 18,92.

Beispiel 36

Das in Beispiel 2 3 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von 1,7 g 1-Isopropylsulfonyl-2-amino-5(6)-benzoylbenzimidazol, 1,2 g Methoxyaininhydrochlorid und 200 ml Methanol wiederholt, wodurch man zu einem öl gelangt. Das Öl wird mit gesättigter Natriumchloridlösung behandelt, mit Äthylacetat extrahiert und getrocknet. Nach mehrmaliger Extraktion dieses Materials mit Benzol gelangt man zu 1 g 1-Isopropylsulfonyl-2-amino-5 (6)- (alpha-methoxyiminobenzyl)benzimidazol in Form eines festen Schaums.

Analyse für C₁₃H₃₀N₄O₃S; MG 372;

berechnet: C 58,05; H 5,41; N 15,04; gefunden: C 57,93; H 5,72; N 14,99.

Beispiel 37

15 ml 95-prozentiges Äthanol v/erden unter Rühren mit 718 mg (2 itiMol) 1 -Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (alpha-hydroxyiminobenzyl)benzimidazol versetzt. Anschließend versetzt man die Lösung mit 120 mg (2,2 mMol) Natriummethoxid und dann mit 552 mg (3,54 mMol) Äthyljodid. Die Lösung wird dann 2,5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, abgekühlt und auf die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens eingeengt. Die auf diese Weise erhaltene Lösung wird in Wasser gegossen, zweimal mit Chloroform extrahiert, zweimal mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und filtriert, wodurch man 227 mg i-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-äthoxyiminobenzyl)benzimidazol in Form eines

weißen schaumartigen Feststoffes erhält.

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Analyse für C₁₃H₂₁N₅O₃S; MG 387;

berechnet: C 55,80; H 5,46; N 18,08; gefunden: C 56,03; H 5,33; N 18_f27.

Beispiel

Das in Beispiel 37 beschriebene Verfahren V7ird unter Verwendung von 718 mg (2 mMol) 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino~ 5(6)-(alpha-hydroxyiminobenzyl)benzimidazole 15 ml Methanol, 120 mg (2,2 mMol) Natriummethoxid und 600 g (3,54 mMol·) 1-Jodpropan wiederholt, wodurch man 248 mg 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (alpha-propoxiiiainobenzyl)benzimidazol in Form eines weißen Feststoffes erhält.

Analyse für C₁₉H₃₃N₅O₃S; MG 401;

berechnet: C 56,84; H 5,77; N 17,44; gefunden: C 56,63; H 5,54; N 17,60.

Beispiel

Eine Lösung von 172 mg (0,05 mMol) 1-Dimethylantinosulf onyl-2-amino-5(6)-benzoylbenzimidazol, 230 mg (1,45 mMol) Benzyloxyaminohydrochlorod und 20 ml Methanol wird 19,5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Durch anschließende Behandlung dieser Lösung nach dem in Beispiel 32 beschriebenen Verfahren gelangt man zu 161 mg i-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-benzyloxyiminobenzyl)benzimidazol.

Analyse für C₃₃H₂₃N₅O₃S; MG 449;

berechnet: C 61,45; H 5,16; N 15,58; gefunden: C 61,51; H 5,20; N 15,37·.

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Beispiel 40

Eine Lösung von 359 mg (1 mMol) 1~Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-hydroxyiminobenzyl)benzimidazol in 4,4 ml Dimethylformamid versetzt man unter Rühren mit 54 mg (1 itiMol) Natriummethoxid. Die Lösung wird anschließend mit 1O2 mg (1 mMol} Essigsäureanhydrid versetzt und 5 Minuten gerührt. Hierauf versetzt man die Lösung mit 26,5 ml Wasser und 25 ml eines Puffers (pH = 7,00). Durch anschließendes einstündiges Rühren und nachfolgendes Filtrieren dieser Lösung erhält man 320 mg 1-Dimethylaminosulfony1-2-amino-5(6)-(alpha-acetoxyiminobenzyl)benzimidazol, das bei 137 bis 139 ⁰C schmilzt.

Analyse für C₁₃H₁₉N₅O₄S; MG 401;

berechnet: C 53,85; H 4,77; N 17,4 5; gefunden: C 53,58? H 4_f59; N 17,80.

Beispiel 41

Das in Beispiel 40 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von 1 g (0,003 Mol) 1-Isopropylsulfonyl-2-amino-5(6)-(alphahydroxyiininobenzyl)benzimidazol, 162 mg (0,003 Mol) Natriummethoxid, 10 ml Dimethylformamid und 0,3 ml Essigsäureanhydrid wiederholt, wodurch man zu 900 mg 1-Isopropylsulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-acetoxyiminobenzyl)benzimidazol gelangt.

Analyse für C₁₉H₂₀N₄O₄S; MG 400;

berechnet: C 56,99; II 5,03; N 13,99; gefunden: C 57,20; H 5,24; N 13,86.

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Beispiel 42

181 mg 1-Dinethylaminosulfonyl-2-ainino-5 (6) -(alpha-hydroxyiminobenzyl)benzimidazol, 2 ml Pyridin und 2 ml Essigsäureanhydrid werden miteinander vermischt/ worauf man das Ganze 17,5 Stunden bei Raumtemperatur stehen läßt. Die Lösung wird dann zur Trockne eingedampft, worauf man den Rückstand mit Methanol extrahiert und den Methanolextrakt eindampft* Auf diese Weise erhält man 132 mg i-Diniethylaminosulfonyl-2-acetamido-5(6)-{alpha-acetoxyiminobenzyl)benzimidazol/ das bei 162 bis 165 C unter Zersetzung schmilzt.

Analyse für C₃₉H₂₁N₅O₅S; MG 443;

berechnet: C 54,17; H 4/77; N 15,79; gefunden: C 54,03; H 4,89; N 15,85.

Beispiel 43

Das in Beispiel 40 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von 359 mg (1 mMol) i-Dimethylaininosulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-hydroxyiminobenzyl)benzimidazol, 4,4 ml Dimethylformamid, 54 mg (1 mMol) Natriummethoxid und 130 mg Propionsäureanhydrid wiederholt, wodurch man 367 mg 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-propionyloxyiminobenzyl) benzimidazol, m/e = 415, erhält.

Beispiel 43A

Das in Beispiel 40 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von 359 mg (1 mMol) 1-Dimethylaminosulfonyl~2-amino-5(6)-(alpha-hydroxyiminobenzyl)benzimidazol, 4,4 ml Dimethylformamid, 54 mg Natriummethoxid und 158 mg (1 mMol) Buttersäure-

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anhydrid wiederholt, wodurch man zu 342 mg 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-butyryloxyiminobenzyl)benzimidazol gelangt .

Analyse für ^c ₂o^H23^N5°4^{S; MG 429;}

berechnet: C 55,93; H 5,40; N 16,31; gefunden: C 54,05; H 5,21; N 17,13.

Beispiel 44

Das in Beispiel 40 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von 539 mg (1,5 mMol) 1-Dimethylaxninosulfonyl-2-amino-5 (6) (alpha-hydroxyiminobenzyl)benzimidazol, 6,6 ml Dimethylformamid, 81 mg (15 mMol) Natriummethoxid und 339 rag (1,5 mMol) Benzoesäureanhydrid wiederholt, wodurch man 600 mg 1-Dime thylaminosulfonyl-2-amino~5(6)-(alpha-benzoyloxyiminobenzyl)benzimidazol, m/e =463 erhält.

Beispiel 45

Eine Lösung von 359 mg (1 mMol) 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-hydroxyiminobenzyl)benzimidazol in 4 ml Dimethylformamid wird mit 63 mg (1,2 mMol) Natriummethoxid versetzt. Anschließend versetzt man das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 100 mg (1,1 mMol) Methoxycarbonylchlorid in 0,5 ml Dimethylformamid. Das Reaktionsgemisch wird dann 5 Minuten gerührt und hierauf mit 40 ml eines Puffers (pH = 7,00) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann erneut 5 Minuten gerührt, filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 290 mg i-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-methoxycarbonyloxyiminobenzyl)benzimidazol, m/e =417, erhält.

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Beispiel 46

172 mg 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzoylbenzimidazol, 100 mg Thiosemicarbazid und 0,5 ml 1 normaler Chlorwasserstoff säure in 20 ml Methanol werden 16 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das nach Abkühlen als Produkt ausfallende Thiosemicarbazon wird gesammelt, und auf diese Weise gelangt man zu 94 mg 1-Dimethylaminosulfony1-2-amino-5(6)-thiocarbamylhydrazonobenzylimidazol, m/e = 417.

Beispiel 47

300 ml siedendes Äthanol werden mit 3/2 g (0,0093 Mol) 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzoylbenzimidazol und 1 g (0,0096 Mol) Äthoxycarbonylhydrazin versetzt. Das Gemisch wird dann 4 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Hierauf gibt man 1 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zu und erhitzt das Gemisch 10 Stunden. Im Anschluß daran entfernt man das Lösungsmittel unter Vakuum und versetzt das dabei erhaltene Material mit 300 ml Wasser. Man läßt die Lösung 19 Stunden stehen, worauf man sie mit Äthylacetat extrahiert, trocknet und unter Vakuum eindampft, wodurch man 1,7 g 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-äthoxycarbonylhydrazonobenzyl)benzimidazol in Form eines Schaums erhält.

Analyse für C₁₉H₂₃N₆O₄S; MG 430;

berechnet: C 53,O1; H 5,15; N 19,52; gefunden: C 52,82; H 5,51; N 18,44.

70981 0/1138

Beispiel 48

Das in Beispiel 47 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von 3 g (0,00875 Mol) i-Isopropylsulfonyl-2-amino-5(6)-benzoylbenzimidazole 300 ml absolutem Äthanol, 1 g (0,0096 Mol) Äthoxycarbonylhydrazin und 1 ml (0,01 Mol) konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wiederholt, wodurch man zu 2,4 g 1-Isopropylsulfonyl~2-amino~5(6)-(alpha-äthoxycarbonylh.ydrazonobenzyDbenzimidazol, m/e — 429, 357, 343, gelangt .

Analyse für ^C2o^H23^N5°4^{S; MG 429;}

berechnet; C 55,93; H 5,40; N 16,31; gefunden: C 55,96; H 5,10; N 16,57.

Beispiel 49

Das in Beispiel 47 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von 1,7 g (0,005 Mol) 1-Isopropylsulfonyl-2-amino-5(6)-benzoylbenzimidazol, 200 ml Methanol, 1,1 g Carboxymethoxyaminhemihydrochlorid und 0,3 ml (0,003 Mol) konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wiederholt, wodurch man 2 g 1-Isopropylsulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-carboxymethoxyiminobenzyl)benzimidazol erhält. pK =6,91 in 66% Dimethylfontiamid/Wasser.

Beispiel 50 5-(3-Nitro-4-acetainidophenyl)tetrazol

Eine Lösung von 10,3 g (0,05 Mol) 3-Nitro-4-acetamidobenzonitril, 3,5 g Natriumazid, 3,9 g Ammoniumchlorid und 100 ml Dimethylformamid wird 16 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach Abkühlen in

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500 ml 1 normale Chlorwasserstoffsäure gegossen und mit 300 ml Wasser verdünnt. Durch anschließendes Sammeln des dabei ausfallenden gelben Produkts erhält man 10 g (81 Prozent) 5-(3-Nitro-4-acetamidophenyl)tetrazol, das bei 210 bis 213 ⁰C unter Zersetzung schmilzt.

(B) 1(2)-Methyl-5-(3-nitro-4-acetamidophenyl)tetrazol

31,7 g (0,13 Mol) 5-(3-Nitro-4-acetamidophenyl)tetrazol werden in 200 ml Aceton gelöst. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 23 ml (0,17 Mol) Triäthylamin versetzt. Hierauf wird das Gemisch bis zur Homogenität gerührt. Sodann, werden 30 ml Methyljodid zugegeben, und nach 12-stündiger Umsetzung bei Raumtemperatur setzt man weitere 20 ml Methyljodid zu. Die Umsetzung wird weitere 4 Stunden fortgeführt. Im Anschluß daran wird das Ganze filtriert und das Filtrat unter Vakuum auf ein Viertel seines ursprünglichen Volumens eingeengt. Auf diese Weise erhält man insgesamt 20 g (59 %) eines Isomerengemisches von 1(2)-Methyl-5-(3-nitro-4-acetamidophenyl)tetrazol.

Analyse für C₁₀H₁₀NgO₃; MG 262;

berechnet: C 45,80 H 3,84; N 32,05; gefunden: C 45,64; H 3,84; N 32,18.

(C) 1(2)-Methyl-5-(3-nitro-4-aminophenyl)tetrazol

2 g 1(2)-Methyl-5-(3-nitro-4-aminophenyl)tetrazol werden bei Raumtemperatur zu 20 ml konzentrierter Schwefelsäure gegeben. Das Tetrazol geht langsam in Lösung, und das Gemisch

7fl9fl 1 Π / 1 1

wird etwa 2 Stunden gerührt. Anschließend gießt man das saure Gemisch sorgfältig in 200 ml kaltes Wasser. Durch Abfiltrieren des dabei ausgefallenen Produkts erhält man 1,6 g (95 %) 1(2)-Methyl~5-(3-nitro-4-amino)tetrazol, das bei etwa 200 ⁰C schmilzt.

Analyse für CgHgN₆O₂; MG 220;

berechnet: C 43,64; H 3,66; N 38,17; gefunden: C 43,37; H 3,70; N 37,89.

(D) 1(2)-Methyl-5-(3,4-diaminophenyl)tetrazo!

14 g 1(2)-Methyl-5(3-nitro-4-aminophenyl)tetrazol werden bei einem Druck von 4,13 χ 10 dyn/cm mit 1 g Palladium-auf-Kohle in 135 ml Äthylacetat und 350 ml absolutem Äthanol hydriert. Nach 2 Stunden sind drei Äquivalent Wasserstoff absorbiert. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat unter Vakuum eingedampft, wodurch man 12 g (98 Prozent) 1(2)-Methyl-5-(3,4-diaminophenyl)tetrazol erhält.

Analyse für CgH₁₀N₆; MG 190;

berechnet: C 50,52; H 5,30; N 44,18; gefunden: C 50,79; H 5,57; N 43,95.

(E) 1(2)-Methyl-5-(2-aminobenzimidazol-5(6)-yl)tetrazol

3,2 g (0,03 Mol) Cyanogenbromid werden zu einer Aufschlämmung von 5,7 g (0,03 Mol) 1(2)-Methyl-5-(3,4-diaminophenyl)tetrazol in 300 ml Wasser und 30 ml Methanol gegeben. Das Gemisch wird

12 Stunden gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird mit Kaliumcarbonat neutralisiert. Durch Sammeln des dabei ausgefallenen Produkts erhält man 5,7 g (88 Prozent) 1(2)-Methyl-5-(2-aminobenzimidazol-5(6)-yl)tetrazol.

Analyse für C₉H₉N₇; MG 215;

berechnet: C 50,23; H 4,22; N 45,56; gefunden: C 49,56; H 4,34; N 44,06.

(F) 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-/1(2)-methyltetrazol-

5-yl/benzimidazol

2,2 g (0,01 Mol) 1(2)-Methyl-5™(2~aminobenzimidazol-5(6)-yl)-tetrazol, 50 ml Aceton, 1,5 ml Triäthylamin und 1 g Dimethylsulfamöylchlorid werden 18 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Abkühlen des Ansatzes wird das nichtumgesetzte Ausgangsmaterial abfiltriert, worauf man das Filtrat unter Vakuum zu einem Rückstand eindampft. Der dabei erhaltene rote ölige Rückstand wird mit Methanol behandelt, und auf diese Weise erhält man 300 mg i-Dimethylaminosulfonyl-2-amino- 5(6)-[\ (2)-methyltetrazol-5-yl/benzimidazol.*

Analyse für C₁₁H₁₄N₈O₂S; MG 322;

berechnet: C 40,99; H 4,38; N 34,76; gefunden: C 40,72; H 4,38; N 34,51.

Nach den in Beispiel 50 beschriebenen Methoden werden folgende Zwischenprodukte und Endprodukte hergestellt. Die Alkylierung des Tetrazolrings mit Isopropyljodid ergibt jeweils nur ein" einziges Isomer.

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Beispiel

(A) 1-Isopropyl-5-(3-nitro-4-aminophenyl)tetrazol, Smp. bis 128 °C, Ausbeute 71 Prozent.

Analyse für ^c ₁₀ ^H ₁2^N6°2^{i MG 2OOi}

berechnet: C 48,38; H 4,87; N 33,85; gefunden: C 48,19; H 4,93; N 33,61.

(B) 1^Isopropyl-5-(3_f4-diaminophenyl)tetrazol, Ausbeute 70 Prozent.

Analyse für C₁₀H₁₄N₆; MG 218;

berechnet: C 55,03; H 6,47; K 38,50; gefunden: C 55,23; H 6,27; N 38,73.

(C) i-Isopropyl-S-V^-aminobenzimidazol-S(6)-yiy tetrazol, Smp. 232 bis 233 ⁰C, Ausbeute 7,3 g (86 Prozent).

Analyse für C₁₁H₁₃N₇; MG 243;

berechnet: C 54,31; H 5,39; K 40,30; gefunden: C 54,56; H 5,54; N 40,53.

(D) 1 -Dimethylaminosulfonyl-2-amino~5 (6) - (1 -isopropyltetrazol-5-yDbenzimidazol, Smp. 211 bis 213 ⁰C.

Analyse für C₁₃H₁₈NgO₃S; MG 350;

berechnet: C 44,56; H 5,18; N 31,98; gefunden: C 44,83; H 5,33; N 31,77.

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Beispiel 52

1-Dimethylaminosulfonyl-2-ainino-5 (6) -(1,3 , 4-oxadiazol-2-yl) -

benzimidazol

(A) 1-Diitiethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6)~benzimidazolcarbons äurehydraz id

3 g Äthyl~1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6) -benzimidazolcarboxylat, 50 ml Methanol und 6 ml Hydrazinhydrat werden etwa 100 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Während der Umsetzung kristallisiert das gewünschte Hydrazid aus der Lösung aus. Durch Filtrieren des heißen Reaktionsgemisches erhält man 200 mg i-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5-benzimidazolcarbonsäurehydrazid, das bei etwa 229 bis 230 C unter Zersetzung schmilzt, und die Struktur dieser Verbindung wird durch das kernmagnetische Resonanzspektrum bestätigt.

Analyse für C₁₀H₁₄NgO₃S; MG 298;

berechnet: C 40,30; H 4,70; N 28,20; gefunden: C 40,21; H 4,54; N 28,33.

Durch Abkühlen des obigen Filtrats erhält man einen Feststoff, der gesammelt wird. Der. Feststoff stellt ein Gemisch der isomeren Säurehydrazide dar. Die nachfolgenden Filtrate ergeben nach anschließendem Einengen und Abkühlen zwei weitere Kristallmengen, so daß sich insgesamt eine Ausbeute von 350 mg 1-Dirne thylaminosulfonyl^-amino-e-benzimidazolcarbonsäurehydrazidhydrat ergibt, das bei etwa 205 bis 206 ⁰C schmilzt. Die Struktur dieser Verbindung wird durch das NMR-Spektrum bestätigt.

7G98 10/1138

Analyse für C₁₀H₁₄N₆O₃S-H₃O; MG 316;

berechnet: C 37,97; H 5,06; N 26,58; gefunden: C 38,40; H 4,41? N 26,15.

(B) 1-Dimethylaminosulfonyl-2-(äthoxyinethylenaraino) oxadiazol-2-yl)benzimidazol

3 g (0,01 Mol) 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benz~ imidazolcarbonsäurehydrazid und 100 ml Äthylorthoformiat werden unter Verwendung einer mit einer Dean-Stark-Falle versehenen Apparatur 24 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, worauf man das Produkt durch Einengen und Akühlen auskristallisiert und so zu 58Ο mg 1-Dimethylaminosulfonyl-2-(äthoxymethylenamino)-5(6)-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)benzimidazol gelangt.

Analyse für C₁₄H₁₆NgO₄S; MG 364;

berechnet: C 46,15; H 4,40; N 23,08; gefunden: C 46,19; H 4,38; N 22,64.

(C) 1-Dimethylaminosulfonyl~2~amino~5(6)-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)-benzimidazol

580 mg 1-Dimethylaminosulfonyl-2-(äthoxymethylenamino)-5 (6) (1,3,4-oxadiazol-2-yl)benzimidazol werden 1 Stunde bei Raumtemperatur in 10 ml 1 normaler Chlorwasserstoffsäure gerührt. Durch Filtrieren des dabei erhaltenen Reaktionsgemisches erhält man 230 mg 1-Dimethylaminosulfonyl~2-amino-5(6)-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)benzimidazolhydrochlorid, das bei 200 °C unter Zersetzung schmilzt.

Analyse für C₁^₁₃NgO₃S.HCl; MG 344,5;

berechnet: C 38,32; H 3,80; N 24,38; gefunden: C 38,54; H 4,O7; N 24,61.

Das aus obiger Stufe (C) erhaltene saure Filtrat wird solange
mit Natriumcarbonat behandelt, bis die Lösung gegenüber Lackmus basisch reagiert. Aus dieser basischen Lösung fällt ein fester Niederschlag aus. Durch Abfiltrieren dieses Niederschlages erhält man 120 mg 1-Dimethylaminosulfonyl-2~amino-5(6)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)benzimidazole das bei 230 bis 231 ⁰C unter
Zersetzung schmilzt.

Analyse für C₁₁H₁₂NgO₃S; MG 308;

berechneti C 42,85; H 4,19; N 27,03; gefunden: C 42,61; H 3,92? N 27,26.

Beispiel 53

Das in Beispiel 27 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von 475 g 2-Amino-5(6)-benzoylbenzimidazol, 2,5 Mol Natriumhydrid und 365 g Cyclohexylsulfonylchlorid wiederholt, und auf diese Weise gelangt man zu 120 g i-Cyclohexyisulfonyl-2-ainino-6-benzoylbenzimidazol, das bei 210 bis 213 ⁰C unter Zersetzung schmilzt.

Analyse für C₂₀H₃₁N₃O₃S; MG 383;

berechnet: C 62,64; H 5,52; N 10,96; gefunden: C 62,43; H 5,27; N 10,51.

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Beispiel 54

Das in Beispiel 27 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von 26,4 g (1,1 Mol) Natriumhydrid, 260 g (1,1 Mol) 2-Amino-5(6)-benzoylbenzimidazol und 200 g Thiophensulfonylchlorid wiederholt, wodurch man 1-(Thien-2~ylsulfonyl)-2-amino-5(6)-benzoylbenzimidazol, m/e — 351, erhält.

Die Verbindungen der Formel (I) sind antivirale Mittel mit Breitbandwirkung. Sie hemmen nicht nur in besonderer Weise das Wachstum von Echovirus, Mengovirus, Coxsackievirus (A9,21,B5), Poliovirus (Typen I, II, III) oder Rhinovirus (25 Stämme), sondern inhibieren auch verschiedene Arten von Influenzaviren, wie Ann Arbor, Maryland B, Massachusetts B, Hong Kong A, Pr-8a und Taylor C (Typen A,B). Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (I) zur Unterdrückung des Wachstums verschiedener Viren in vitro wird anhand eines Plättchensuppressionstests gezeigt, der dem in Applied Microbiology 9(1), 66-72 (1961) beschriebenen Test ähnelt. Die hierzu im einzelnen verwendeten Untersuchungsmethoden werden im folgenden näher beschrieben.

Untersuchungsmethoden

Nierenzellen (BSC-1) oder Heiazeilen (5-3) afrikanischer grüner Meerkatzen läßt man bei einer Temperatur von 37 ⁰C in 25 ml Kolben in Medium 199 wachsen, das 5 % inaktiviertes fötales Rinderserum (FBS), Penicillin (150 Einheiten pro ml) und Streptomycin (150 mcg/ml) enthält. Sobald zusammenhängende Einschichten entstanden sind, entfernt man das überstehende Wachstumsmedium und versetzt jeden Kolben mit 0,3 ml einer entsprechenden Virusverdünnung (Echovirus, Mengovirus, Coxsackievirus, Poliovirus oder Rhinovirus). Nach 1 Stunden langer Absorption bei Raumtemperatur überdeckt man die mit den Viren infizierte Zellschicht mit einem Medium aus

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einem Teil 1-prozentigem Ionagar Nr. 2 und einem Teil doppelstarkem Medium 199 mit FBS, Penicillin und Streptomycin, das Wirkstoffkonzentrationen von 100, 50, 25, 12, 6, 3 und 0 Microgramm pro Milliliter (mcg/ml) enthält. Derjenige Kolben, der keinen Wirkstoff enthält, dient als Kontrolle für die Untersuchungen. Die Herstellung entsprechender Stammlösungen der Sulfonylbenz-

imidazole der Formel (I) erfolgt in Dimethylsulfoxid

4
in einer Konzentration von 10 mcg/ml. Die Kolben werden 72 Stunden bei einer Temperatur von 37 ⁰C mit Poliovirus, Coxsackievirus, Echovirus und Mengovirus inkubiert und Stunden bei einer Temperatur von 32 ⁰C mit Rhinovirus inkubiert. Plättchen sind an denjenigen Stellen zu sehen, an denen das Virus die Zellen infiziert hat und sich reproduziert. Zur Inaktivierung des Virus und zur Fixierung der Zellschicht auf der Oberfläche des Xolbens versetzt man jeden Kolben mit einer Lösung aus 10-prozentigem Formalin und 2 % Natriumacetat. Die Virusplättchen werden unabhängig von ihrer jeweiligen Größe nach Anfärben der umgebenden Zellflächen mit Kristallviolett gezählt. Die Plättchenauszählung vergleicht man bei jeder Wirkstoffkonzentration mit der KontrοHauszählung. Die Aktivität des jeweiligen Wirkstoffs wird in Form der prozentualen Plättchenreduktion oder der prozentualen Inhibierung ausgedrückt. Als Maß für die Aktivität läßt sich wahlweise auch die durch das Symbol Iρ- angegebene Wirkstoffkonzentration verwenden, die die Plättchenbildung um 50 % inhibiert. Die 50-prozentige Inhibierung wird durch das Symbol I₅₀ bezeichnet.

Die bei den obigen Versuchen erhaltenen Ergebnisse sind in Form der Inhibierung von Poliovirus Typ I ausgedrückt, da dieses Virus leicht wächst und zu übereinstimmenden Ergebnissen

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führt. Die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I ist
jedoch auch gegenüber anderen Virenkulturen bestätigt worden, wie gegenüber Coxsackievirus (A9, A21, B5), Echovirus (Stämme 1-4), Mengovirus, Rhinovirus (25 Stämme) und Poliovirus (Typ I, II, III). Die für verschiedene Thiazolinylbenzimidazole erhaltenen Versuchsergebnisse gehen aus
der folgenden Tabelle I hervor. In Spalte 1 dieser Tabelle ist die Nummer des jeweiligen Beispiels angegeben, das dem jeweiligen Wirkstoff entspricht. In Spalte 2 ist die
Stellung 5(6) des entsprechenden Benzimidazols angeführt,
und aus den Spalten 3 bis 10 geht die jeweilige prozentuale Virusplättchenreduktion bei WirkstoffVerdünnungen von 0,75 bis 100 Microgramm pro Milliliter (mcg/ml) hervor.

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Tabelle

Polio I Blättchenreduktion durch l-Substituierte-sulfonyl-2-amino-5	Isomer	100	(6)-substituierte-benzimidazole	25	12	6	/ml.)*	r	1,5	0,75	►ti	t .	ro co
	5(6)	• 100	Wirkstoffkonzentration imc9 · ι	54	0	0	3	0	0	roze		38551
Beispiel. Nr.	5(6)	100	50	100	100	100	0	81	15	ntua
11	5(6)	toxisch	95	87	59	37	100	0	0	H (D ω
12	5(6)	100	100	100	100	99	24	47	25	lätt
13	6	toxisch	97	100	100	100	83	100	100	η 8
14	5(6)	100	100	100	100	100	100	54	27	redu
27	6	100	100	100	100	100	99	76	41	ktio
16	5(6)	100	100	100	100	98	100	15	0	3
16 .	5(6)	100	100	100	100	100	68	27	19
17	5(6)	100	100	100	100	100	90	52	27
52	6	100	100	100	100	100	90	39	0
50	6	100	100	100	100	66	71	0	0
51	6 ·	100	100	100	100	94	11	15	2
19	5 6 .	100	100	100 100	92 99	95 96	46	0 70	0 33
23		100	50 93
20 20	100 100

- 67 -

co OO

CO OO

Tabelle I (Fortsetzung) Polio I Blättchenreduktion durch l-Substituierte-sulfonyl-2-amino-5(6)-substituierte-benzimidazole

	Isomer	100	50	Wirkstoffkonzentrationmcg/ml) *	12	6	3	1,5	0,75	Pro
Beispiel Nr.	5(6)	I toxisch	100	25	100	99	78	18	0	N (D I
21	5(6)	100	100	100	100	99	64	25	0	ale
18	5(6)	leicht toxisch	100	100	100	100	88	37	17	Blät
21	6	100	100	100	100	100	100	64	24	tche
22	6	100	100	100	95	86	51	17	6	nred
24	5(6)	100	100	100	0	0	0	0	0	uktion
25	6	toxisch	100	33	100	94	61	0	0
26	5	toxisch	töxiscl·	100	100	91	59	0	0
28	6	toxisch"	mittel toxisct	toxisch	100	100	100	99	84
28	5(6)	- toxisch	leicht toxisct	leicht toxisch	100	100	! 96	45	8
29	5(6)	100	100	100	66	30	16	0	0
15	6	toxisch	toxisch	94	100	100	100	80	40
30			toxisch

I OO

68 -

ro

cn

co

cn

30 G)

ω ■υ m

Tabelle I (Fortsetzung) Polio I Blättchenreduktion durch l-Substituicrte-sulfonyl-2-amino-5(6)-substituierte-benzimidazole

	Isomer	100	toxisch	36	toxisch	Wirkstoffkonzentration	50	25	12	6	(mcg/ml)*	1,5	0,75	Proze
Beispiel Nr.	5(6)	toxisch		toxisch	toxisch	mittel toxisch	80	3	29	12	sntuale
31	5	leicht toxisch	toxisch	-toxiscl·	100	100	48	100	100	Blä
32	6	toxisch :	100	100	100	100	100	100	100	ttchei
32	5(6)	100	toxisch	leicht toxisch	100	100	100	100	100	iredukt
■ 33	6	toxisch	100	100	100	100	100	97	81	ion
35	5(6)	toxisch	mittel toxisch	Leicht toxisch	leicht toxisch	100	100	40	0	I I O
36	6	toxisch	toxisch	mittel toxiscl	mittel toxisch	100	95	100	100	D J
37	6	leicht toxisch	100	100	100	100	64	43	O
38	6	17	6	8	.10	88	0	0
39	■ 6	toxisch	leicht	100	100	3	100	ioo£
40			coxiscn			100		C

cn -egg

Tabelle I (Portsetzung)
Polio I Blättchenreduktion durch l-Substituierte-sulfonyl-2-amino-5(6)-substituierte-benzimidazole

	Isomer	100	Wirkstoffkonzentration·	50	25	Milliliter	12	6	(meg'/ml) *	1,5	0,75	•ti
Beispiel Nr.	6	mittel toxisch	mittel toxisch	100	100	100	3	57	19	S N (D
41	6	toxisch	100	100	100	100	81	100	100	ntuale
42	6	100	100	100	100	100	100	100	100	Blä
43	6 ·	toxisch	mittel ■toxisch	' 100	100	100	100	100	100	ttchen
44	5(6)	100	100	100	100	100	100	97	51	redukt
46	5(6)	toxisch	mittel toxisch	leicht toxisch	100	95	100	29	19	ion
47	5(6)	toxisch	leicht toxiscl	100	100	100	66	76	35
34	6	mittel toxisch	mittel toxisch	100	100	100	100	100	100
45	6	100	100	93	67	18	100	0	0
48	5(6) .	100	100	91	72	53	0	35	22
49		Wirkstoffkonzentration in Jflikrogramm pro			34

- 70 -

CD CO CXi

Die Sulfonylbenzimidazole werden sowohl in Form reiner Verbindungen als auch in Form von Isomerengemischen untersucht. Beide Isomeren hemmen das Virenwachstum, das 6-Isomer ist im allgemeinen jedoch wirksamer als das 5-Isomer.

Die Verbindungen der Formel (I) unterdrücken das Wachstum mehrerer Viren, wenn man sie zu einem Medium gibt, in dem die Viren wachsen. Die Verbindungen der Formel (I) können daher in wässriger Lösung, vorzugsweise zusammen mit einem oberflächenaktiven Mittel, zur Dekontaminierung von Oberflächen verwendet werden, auf denen Polioviren, Coxsackieviren, Rhinoviren oder Influenzaviren vorhanden sind, * wie beispielsweise Krankenhausglaswaren, Krankenhausarbeitsflächen und Flächen, wie sie zur Herstellung von Nahrungsmitteln verwendet werden.

Die erfindungsgeraäßen Verbindungen lassen sich ferner auch oral Menschen und warmblütigen Tieren in Dosen von 1 bis 300 mg pro kg Körpergewicht verabreichen. Die Verabfolgung kann bedarfsweise periodisch wiederholt werden. Im allgemeinen wird die antivirale Verbindung alle 4 bis 6 Stunden verabreicht.

Die Verbindungen der Formel (I) werden vorzugsweise in Kombination mit einem oder mehreren Adjuvantien, die sich für die jeweilige Verabreichungsart eignen, verwendet. Im Falle einer oralen Verabreichung kann man die Verbindungen, daher mit pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern modifizieren, wie Lactose, Saccharose, Stärkepulver, Cellulose, Talkum, Magnesiumstearat, Magnesiumoxid, Calciumsulfat, Akazienpulver, Gelatine, Natriumalginat, Natriumbenzoat oder Stearinsäure. Zubereitungen dieser Art lassen sich für entsprechende Verabreichungszwecke als Tabletten oder in Kapseln eingeschlossen formulieren. Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch parenteral verabfolgt werden.

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Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe lassen sich ferner auch mit Flüssigkeiten vermischen und dann als Nasentropfen oder Intranasalspray verwenden.

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Claims (4)

1. Patentansprüche

   der Rest

   R für C₁-C₄-AIlCyI, C₅-C₇-CyClOaIlCyI, Thienyl, Phenyl

   oder -NR₃R₄ steht, wobei R₃ und R₄ unabhängig voneinander C₁-C₃-AIlCyI bedeuten,

   R₁ Wasserstoff oder C₁-C₄-ACyI darstellt,

   R₂ Wasserstoff, C₁-C₄-AIlCyI, Phenyl, Halogenphenyl, 1-(C₁-C₃-Alkyl)tetrazol-5-yl, 1,3,4-Oxadiazol-2-yl oder C^Cg-Cycloalkyl ist,

   Sauerstoff, Hydroxyimino, C₁-C₄ C₁-C₄-ACyIoXyImInO, Benzyloxyimino, Benzoyloxyimino, Eydrazono, Thiocarbamylhydrazono, Carbox "-methoxyimino, Methoxycarbonylhydrazono, Äthoxycarbonylhydrazono, Carbamylhydrazono, 1_r3-Dithiolan-2-yl oder 1,3-Dithian-2-yl bedeutet,

   ■0 I ρ L sich in Stellung 5 oder 6 befindet und

   \ /n

   η für 0 oder 1 steht,

   709810/1138

   BRD - 74 -

   mit der Maßgabe, daß η nur dann O bedeutet, falls der Rest R₂ für 1-(C₁-C₃-Al]CyI)tetrazol-5-yl oder 1,3,4-Oxadiazol-2-yl steht.
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R Dimethylamine» oder Isopropyl bedeutet, R₁ Wasserstoff oder Formyl ist, R₂ Wasserstoff, Phenyl, Halogenphenyl oder Propyl darstellt, η für 1 steht und Z Sauerstoff, Hydroxyimino, C₁-C₃-Alkylimino, C₁-Acyloxyimino oder Thiocarbamylhydrazono bedeutet.
3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß es sich dabei um folgende handelt:

   1-Isopropylsulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-hydroxyiminobenzyl)-benzimidazol,

   1-Dimethylaminosulfony1-2-amino-5(6)-(alpha-äthoxyiminobenzyl)-benzimidazol,

   1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-propoxyirainobenzyl) benzimidazol,

   1-Dimethylaminosulfony1-2-amino-5(6)-(alpha-acetoxyminobenzyl)-benzimidazol,

   1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-propionyloxyiminobenzyl)benzimidazol,

   1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-benzoyloxyiminobenzyl)benzimidazol,

   709810/1 138

   1-Dimethylaminosulfony1-2-amino-5(6)-(alpha-methoxycarbonyloxyiminobenzy1)benzimidazol,

   1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-hydroxyiminobenzy1) benzimidazol,

   1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (alpha-me thoxy iminobenzy 1) benzimidazol,

   1-Isopropylsulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-acetoxyiminobenzy1)-benzimidazol,

   1-Dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5(6)-(alpha-acetoxyiminobenzyl)benzimidazol,

   1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-thiocarbamylhydrazonomethylenbenzimidazol,

   1-Dimethylaminosulfony1-2-amino-5(6)-(alpha-hydroxyimino-pchlorbenzyl)benzimidazol,

   1 -Dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-benzoylbenzimidazol/ 1-IsopΓopylsulfonyl-2-amino-6-benzoylbenzimidazol_/

   1-Dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5(6)-benzoylbenzimidazol, 1-Dimethylaminosulfony1-2-amino-5(6)-butyrylbenzimidazol, 1-Dimethylaminosulfony1-2-formamido-5(6)-benzoylbenzimidazol.

   709810/1 133
4. 4. Verfahren zur Herstellung von der Formel I

   "NKR ι

   CD,

   R für C₁-C₄-AIkYl, Cg-Cy-Cycloalkyl, Thienyl, Phenyl

   oder -NR₃R₄ steht, wobei R₃ und R. unabhängig voneinander C₁-C₃-AIkYl bedeuten,

   R₁ Wasserstoff oder C₁-C₄-ACyI darstellt,

   R_ Wasserstoff, C₁-C₄-AIkYl, Phenyl, Halogenphenyl, 1- (C₁-C₃-AIkYl)tetrazol-5-yl, 1,3,4-0xadiazol-2-yl oder C₃-C₆-Cycloalkyl ist,

   Z Sauerstoff, Hydroxyimino, C₁-C₄-Alkoxyimino,

   C₁-C₄-ACyIoXyImInO, Benzyloxyimino, Benzoyloxyimino, Hydrazono, Thiocarbamylhydrazono, Carboxymethoxyimino, Methoxycarbonylhydrazono, ÄthoxycarbonylhydrazonOf Carbamylhydrazono, 1,3-Dithiolan~2-yl oder 1,3-Dithian-2-yl bedeutet,

   der Rest

   „ _n\'_\ sich in Stellung 5 oder 6 befindet und

   ² \/ⁿ

   η für 0 oder 1 steht,

   709810/1 138

   BRD - 77 -

   mit der Maßgabe, daß η nur dann O bedeutet*falls der Rest R₂ für 1-(C₁-C₃-AIkYl)tetrazol-5-yl oder 1,3,4-0xadiazol-2-yl steht,

   dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II . .

   (II),

   worin R₂ und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Sulfonylchlorid der Formel III

   RSO₂Cl (III),

   worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, zu Verbindungen der Formel (I), worin R₁ für Wasserstoff steht und Z Sauerstoff bedeutet, umsetzt, die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls durch Umsetzen mit einem substituierten Amin, Thiosemicarbazid, Semicarbazid, Hydrazon, substituierten Hydrazon, 1,3-Propandithiol oder Äthandithiol in Verbindungen der Formel (I), worin Z eine andere Bedeutung hat als Sauerstoff oder C₁-C₄-ACyIoXyXmInO, überführt, die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der Formel (I), bei denen Z Hydroxyimino bedeutet, gegebenenfalls zu Verbindungen der Formel (I), bei denen Z für C₁-C₄-AIkOXyimino steht, alkyliert und/oder zu Verbindungen der Formel (I) acyliert, bei denen Z für C₁-C₄-ACyIoXyImInO steht und/oder der Substituent R₁ für C₁-C₄-ACyI steht.

   709810/1138 ORiGfNAL iMSPECTED