CH433377A

CH433377A - Verfahren zur Herstellung neuer 5-Sulfamyl-2-amino-benzoesäure-hydrazide

Info

Publication number: CH433377A
Application number: CH891761A
Authority: CH
Inventors: Paul Dr Schmidt; Kurt Dr Eichenberger; Max Dr Wilhelm; Alberto Dr Rossi
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1961-07-28
Filing date: 1961-07-28
Publication date: 1967-04-15

Description

Verfahren zur Herstellung neuer 5-Sulfamyl-2-amino-benzoesäure-hydrazide
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Benzoesäurehydraziden, die in 2-Stellung eine Aminogruppe besitzen und in 5-Stellung eine Sulfamylgruppe enthalten, die durch mindestens einen ein-oder zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoff- rest, der durch Heteroatome unterbrochen und/oder durch freie Hydroxy-oder Mercaptogruppen oder durch Aminogruppen oder Halogenatome substituiert sein kann, oder cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-ali- phatischen Rest oder Acylrest substituiert ist, sowie der Salze davon.

Die neuen Verbindungen können noch weitere Kernsubstituenten aufweisen, beispielsweise niedere Alkyloder Alkoxygruppen, speziell solche mit 1-4 Kohlens, toffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-oder i-Propyl oder -Butyl, Methoxy, Athoxy, Propaxy oder Butoxy, weiter Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod oder das Pseudohalogen Trifluormethyl.

Die Hydrazinogruppe ist vorzugsweise unsubstituiert, sie kann jedoch auch substituiert sein, z. B. durch ali- phatische, alicyclische, araliphatische, heterocyclischaliphatische, aromatische oder heterocyclische Reste oder durch Acylradikale derselben Art, wobei sich diese Reste gegebenenfalls in einfacher oder doppelter Bindung an der Hydrazinogruppe befinden können. Reste dieser Art sind beispielsweise Niederalkyl, z.

B. das vorgenannte, Cycloalkyl, wie Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Alkyliden, wie Athyliden, Propyliden- (l) oder -(2) oder beliebig gebundenes Butyliden, Cycloalkyliden, wie Cyclopentyliden, oder Phenylalkyl oder-alkyliden, wie
Benzyl, Phenyläthyl oder Benzyliden, heterocyclische Reste, wie Pyridyl, Furyl, Tetrahydrofuryl oder-pyranyl, oder Heterocyclyliden, wie 3-Oxa-, Aza-oder Thia-cyclohexyliden, z. B. N-Methy, (4), oder Heterocyclylalkyl oder-alkyliden, wie Pyridylmethyl oder-athyl, Pyridylmethyhden oder Furfuryliden oder Phenyl.

Acylradiale sind beispielsweise
Niederalkoxycarbonyl, wie Methoxy-oder Athoxycarbonyl,
Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pivalyl, Valeroyl, Caproyl, Oenanthoyl, Lauroyl, ss-Dimethylacryloyl, Succinyl, Phenylacetyl, Cinnamoyl, Benzoyl,
Phthaloyl, Pyridoyl, Furoyl,
Fyridylacetyl oder Thienylacetyl.

In den angeführten Resten können Ringe aromatischen Charakters noch z. B. durch Niederalkohol oder -alkoxy, Methylendioxy, Halogen. Trifluormethyl, Nitro oder Amino, z. B. Dialkylamino, wie Dimethylamino oder Diäthylamino, substituiert sein. Reste aliphatischen Charakters können auch z. B. Hydroxyl-, Mercaptooder Aminogruppen enthalten.

Die in 2-Stellung der neuen Benzoesäurehydrazide vorhandene Aminogruppe ist vorzugsweise unsubstitu- iert, sie kann aber auch acyliert sein, vor allem durch die für die Hydrazinogruppe angeführten Acylreste, besonders den Aoetylrest.

Die als Substituenben für die Sulfamylgruppe genannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste sind z. B.

Alkyl,-alkenyl oder gegebenenfalls-alkylen, wie Methyl, Athyl, n oder i-Propyl, gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl, Allyl oder Methallyl, Butylen- (1, 4), Pentylen- (1, 5), Hexylen- (1, 5), Hexylen- (1, 6) oder Heptylen- (2, 6) ; durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, unterbrochene oder durch freie Hydroxy-, Mercaptooder Aminogruppen oder Halogenatbme substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste isind z. B.

Oxa-, Aza-oder Thiaalkyl-oder-alkylenreste, wie 2-Methoxyäthyl, 2-Athoxyäthyl,
3-Methoxypropyl, 2-Methylmercaptoäthyl,
Dialkylamino-, Alkylenamino-, Oxa-oder Azaalkylenamino-alkylreste, wie 2-Dimethylamino-, 2-Piperidino-, 2-Morpholino- oder 2-Piperazino-äthyl, 3-Oxa-, 3-Aza oder 3-Thiapentylen- (1, 5), 3-Methyl-, 3-Athyl- oder 3-Hydroxyäthyl-3-aza-pentylen- (1, 5), 3-Azahexylen-(1, 6) oder 4-Methyl-4-aza-heptylen- (2, 6), Hydroxy-,
Mercapto-, Amino-oder Halogen-alkyl, wie 2-Hydroxyäthyl, 2-oder 3-Hydroxypropyl, 2-Mercaptoäthyl,

2-Aminoäthyl oder 2-Chloräthyl ; als cycloaliphatische oder cycloaliphatisch-aliphatische Reste sind z. B. zu nennen : Cyclopeng Cyclohexyl, Cyclopentenyl,
Cyclohexenyl, 2-Cyclopropyläthyl, Cyclopentyl oder Cyclohexylmetbhyl oder-äthyl.

Die weiter als Substituenten für die Sulfamylgruppe genannten Acylreste sind beispielsweise diejenigen, die bereits als Substituenten für die Hydrazino-und Aminogruppe genannb wurden.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle chemotherapeutische Eigenschaften. Insbesondere Isind sie ge- gen grampositive und gramnegative Krankheitserreger, speziell gegen Staphylokokken und Pneumokokken, und gegen Mykobakterien wirksam. Sie können dementsprechend pharmakologisch am Tier oder als Heilmittel oder Prophylaktika bei Mensch und Tier Verwendung finden. Auch als Zusatz zu Tierfuttermitteln und als Zwi schenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Chemotherapeutika können sie dienen.

Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel I
EMI2.1
und ihre Salze, worin Ri und R2 für Wasserstoff oder niedere aliphatische Reste oder zusammen für einen doppelt gebundenen aliphatischen Rest stehen oder einer der beiden Reste Ri und R2 ein Wasserstoffatom und der andere den Acylrest einer niederaliphatischen Carbonsäure bedeutet, R3 für Wasserstoff oder den Acyl- rest einer niederaliphatischen Carbonsäure steht und R4 einen niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen niederaliphatischen Acylrest bedeutet und R5 Was serstoff oder einen niederaliphatischen Kohlenwasser stoffrest darstellt, und vor allem Verbindungen dieser Formel,

worin R R3 far Wasserstoff stehen und R4 einen Niederalkylrest und Rg Wasserstoff oder einen Niederalkylrest darsbellen, und besonders das 2-Amino-5- (dimethyl-oder äthylsulfamyl)-benzoesäure-hydrazid und seine Salze.

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine 5-Sulfamyl-2-amino-benzoesäure, deren Sulf amylgruppe durch mindestens einen cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Rest oder einen Acylrest oder einen ein-odoer zweiwertigen aliphati- schen Kohlenwasserstoffrest, der durch Heteroatome unterbrochen und/oder durch freie Hydroxy-oder Mer captogruppen oder durch Aminogruppen oder Halogenatome substituiert sein kann, trägt, oder ein reaktions- fähiges funktionelles Derivat davon mit einem Hydrazin bzw. Hydrazon umsetzt.

Reaktionsfähige funktionelle Derivate von Sulfamyl- benzoesäuren sind beispielsweise deren Halogenide, wie das Chlorid oder Bromid, reine oder gemischte An hydrie, z. B. gemischte Anhydride mit Kohlensäure- monoalkylestem, wie Kohlensäure-monoäthyl-oder-iso- butylester, oder Ester, z. B. Alkyl-oder Aralkylester, wie Methyl-, Äthyl-oder Benzylester, aktivierte Ester, wie Cyanmethylester, Amide oder Azide.

Die Umsetzung der genannten Verbindungen mit dem Hydrazin kann in an sich bekannter Weise, vornehmlich in Anwesenheit eines Lösungs-oder Verd nnungsmittels, in An-oder Abwesenheit von Reaktions- beschleunigern, bei Raumtemperatur oder vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, falls erforderlich in geschlos- senem Gefäss unter Druck und/oder unter einem Inertgas, z. B. Stickstoff, erfolgen. Gegebenenfalls verwendet man Kondensationsmittel, z. B. bei Verwendung der freien Säure Carbodiimide, wie Dicycloalkyl-carbodiimide, oder bei Verwendung von Säurehalogeniden basische Kondensationsmittel oder einen Überschuss an Hydrazinverbindung.

Erhaltene acylierbare Verbindungen können in üblicher Weise acyliert oder erhaltene Acylverbindungen hydrolysierb werden. Auch die übrigen der genannten Stickstoffsubstituenten lassen sich z. B. durch Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern der entsprechenden Alkohole oder durch Umsetzung mit entsprechenden Carbonylverbindungen und Reduktion einführen. Weiter lassen sich insbesondere unsubstituierte Hydrazide durch Umsetzung mit Ketonen, wie z. B. tert.-Aminoaceton oder N-Alkyl-piperidonen in die Hydrazone umwandeln.

An der Hydrazinogruppe lassen sich z. B. gegebenenfalls vorhandene doppelt gebundene Reste entweder durch Reduktion in einfach gebundene Reste iiberfahren oder durch Hydrolyse abspalten.

Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise, in An-oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations-und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrig- ter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt werden.

Die als Ausgangsstoffe genannten Sulfamylbenzoe- släuren oder ihre reaktionsfähigen funktionellen Derivate, welche im Kern eine Amino-, z. B. Acylaminogruppe und gegebenenfalls noch die eingangs genannten übrigen Kernsubstiitiuenten aufweisen, können, sofern sie neu sind, nach an sich bekannten Verfahren, beispiels- weise nach der in Beispiel 1 angegebenen Methode, hergestellt werden.

Die Ausgangsstoffe können unter den Reaktionsbe- dingungen gebildet oder in Form eines Hydrates oder Salzes verwendet werden.

Die neuen Verbindungen werden je nach den Reaktionsbedingungen und Ausgangsstoffen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, z. B. Säure- additionssalze durch Reaktion mit einem basischen Mittel. Anderseits können gegebenenfalls erhaltene freie Basen mit anorganischen oder organischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet, z.

B. Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salz- säure oder Bromwasserstoffsiäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel-od'er Phos- phorsäuren, oder organische Säuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Brenztrauben-, Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malin-, Fumar-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Hydroxymalein-oder Dihydroxymaleinsäure, Benzoe-, Phenylessig-, 4-Amino-benzoe-, 4-Hydroxybenzoe-, Anthranil-, Zimt-, Mandel-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, 2-Phenoxybenzoe-oder 2-Acetoxybenzoesäure,

Methansulfon-, Athansulfon-, Hydroxy äthansulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluol-sulfon-, Naphtha linsulfon-oder Sulfanilsläure, oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. Dabei können Mono-oder Polysalze vorliegen. Die Herstellung der Salze eignet sich auch für die Reinigung der neuen Verbindungen.

Verbindungen mit sauren Gruppen lassen sich in ihre Salze mit Metallen, wie Alkali-, Erdalkali-oder Erdmetallen überführen.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für topicale, enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.

Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat', Talk, pflanzliche Ole, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeuti- schen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Kapseln oder in fl ssiger Form als L¯sungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten sie Hil'fsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-oderEmul- giermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen, oder bei der Aufzucht und Ernährung von Tieren in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck-und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.

In den folgenden Beispielen wird die Temperatur in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
Eine Lösung von 22, 4 g 5-Dimethylsulfamyl-an- thranilsäuremethylester und 40 cm3 Hydrazinhydrat in 600 cm3 ¯thylalkohol wird während zwei Stunden zum Sieden erhitztr. Man dampft dann im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus 900 cm3 Athylalkohol. Das so erhaltene 5-Dimethylsulfamyl- anthranilsäurehydrazid der Formel
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fällt in farblosen Kristallen an ; F. 204-206 .

Das Ausgangsprodukt wird wie folgt hergestellt :
170 g 2-Chlor-benzoesäure-5-sulfonsäurechlorid werden langsam unter Rühren bei Zimmertemperatur in eine Mischung von 260 g 40% iger wässriger Dimethylaminlösung und 740 cm3 Wasser eingetragen.

Man rührt dann noch während einer halben Stunde bei Zimmertemperatur weiter, stellt das Reaktionsge- misch mit konz. Salzsäure auf pH = 2 und filtriert die ausgefallene 5-Dimethylsulfamyl-2-chlor-benzoesäure vom F. 172-175¯ab.

142 g 5-Dimethylsulfamyl-2-chlor-benzoesäure, 700 cm3 konz. wässriger Ammoniak und 2, 5 g Kupferpulver werden in einem Autoklav während zehn Stunden auf 125-130 erhitzt. Hierauf nutscht man die Reaktionslösung von Verunreinigungen und dem Kup ferpulver ab, stellt das Filtrat mit 700 cm3 konz. Salzsäure auf pH = 5 und nutscht den ausgefallenen Niederschlag ab. Man erhält so die 5-Dimethylsulfamyl-an- thranilsäure vom F. 202-204 .

In eine Lösung von 200 g 100% iger Schwefelsäure in 750 cm3 Methanol werden 252 g 5-Dimethylsulfamyl- anthranilsäure eingetragen. Das Gemisch erhitzt man dann während 16 Stunden zum Sieden, bringt die Reaktionslösung nach dem Erkalten durch Zusatz von Wasser und Eis und unter Rühren auf ein Volumen von 5 1 und nutscht den ausgefallenen Niederschlag ab. Letzterer wird in 4 1 Wasser sespendiert, die Suspension mit 2n Sodalösung auf pH 10 gestellt, filtriert und der Rückstand mit Wasser nachgewaschen. Der 5-Dimethyl sulfamyl-anthranilsäufemethylester wird so in weissen Kristallen vom F. 132-133 erhalten.

Beispiel 2 14, 3 g 5-Diäthylsulfamyl-anthranilsäuremethylester und 25 cm3 Hydrazinhydrat werden in 375 cm3 absolutem Athanol während 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Man dampft anschliessend die Reaktionslösung im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Athanol um. Man erhält so das 5-Diäthylsulfamylanthranilsäurehydrazid der Formel
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vom F. 131-133 .

Der als Ausgangsprodukt verwendete 5-Diäthylsulf- amyl-anthranilsäuremethylester wird in analoger Weise wie der in Beispiel l beschriebene 5-Dimethylsulfamylanthranilsäuremethylester hergestellt, die dabei erhaltenen Zwischenprodukte zeigen die folgenden Schmelzpunkte :

5-Diäthylsulfamyl-2-chlor-benzoesäure F. 132-135 5-Diäthylsulfamyl-antranilsäure F. 217-219 5-Diäthylsulfamyl-anthranilsäure- methylester F. 91-93
Beispiel3
10 g 5-Dimethylsulfamyl-anthranilsäurehydrazid und 7 g 3-Piperidino-butanon- (2) werden während 2 Stunden in 100 cm3 Methanol auf 70 erwärmt. Man dampft im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Methanol um. Man erhalt das 5-Dimethyl-sulfamyl- anthranilsäure-N-(l-piperidino-butyliden-3)-hydrazid der Formel
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in Kristallen vom F. 170-172 .

Beispiel 4
8 g 5-Dimethylsulfamyl-anthranilsäuremethylester werden zusammen mit 40 cm3 Methylhydrazin während drei Stunden am Rückfluss erhitzt. Man dampft dann im Vakuum zur Trockne ein, versetzt den Rückstand mit 50 cm3 Wasser, stellt mit 5n Salzsäure auf pH = 1, nutscht von der als Nebenprodukt enstandenen 5-Di methylsuMfamylwanthranilsäure ab und stellt das Filtrat mit konz. Natronlauge auf pH = 6, 5-7, wobei erneut ein weisser Niederschlag ausfällt. Letzterer wird aus Wasser umgel¯st, und man erhält so 5-Dimethyl- sulfamyl-anthranilsäure-methylhydrazid in weissen Kri- stallen vom F. 104-106 .

Beispiel S
24, 4 g 5-Methylsulfamyl-anthranilsäure-methylester und 50 cm3 Hydrazinhydrat werden in 700 cm3 abs.

Alkohol während 2 Sunden am Rückfluss gekocht. Anschliessend dampft man die Reaktionslösung auf dem Wasserbad zur Trockne ein. Beim Anreiben mib warmem Wasser beginnt der Rückstand zu kristallisieren.

Die Kristalle werden abgenutscht und aus Alkohol umkristallisiert. Man erhä so das 5-Methylsulfamyl-anthra- rilsäure-hydrazid der Formel
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vom F. 160-161 .

Der als Ausgangsstoff verwendete 5-Methylsulfamyl- anthranilsäuremethylester wird in analoger Weise wie der in Beispiel 1 beschriebene 5-Dimethylsulfamyl-an- thranilsÏuremethylester hergestellt, die dabei erhaltenen Zwischenprodukte zeigen die folgendlen Schmelzpunkte :
5-Methylsulfamyl-2-chlor-benzoesÏure F. 170-172 5-Methylsulfamyl-anthranilsäure F. 207-209 5-Methylsulf amyl-anthranilsäure- methylester F. 135-137
Beispiel 6
5 g 5-Dimethylsulfamyl-anthranilsäurehydrazid werden in 50 cm ? Essigsäureanhydrid durch Erwärmen auf 40-50 rasch gelöst.

Man kuhlt dann mit Eiswasser, nutscht von den ausgefallenen Kristallen ab und löst aus viel Athylalkohol um. Das 5-Dimethylsulfamyl-anthra- nilsÏure-N'-acetyl-hydrazid wird so in weissen Kristallen vom F. 231-232 erhalten.

Beispiel 7
Eine Lösung von 3 g 5-Dimethylsulfamyl-anthranil säure-hydrid in 300 m3 Aceton wird zur Trockne eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Äthanol und erhält 5-Dimethylsifamyl-anthranilsäure-iso- propylidenhydrazid der Formel
EMI4.3
in wei¯en Kristallen vom F. 204-206 .

Beispiel 8
Eine Lösung von 13, 7 g 5- [N-Hydroxy-äthyl)- sulfamyl]-anthranilsäuremethylester und 25 cm3 Hy- drazinhydrat in 375 cm3 s Äthanol wird während zwei Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und versetzt den Rückstand mit In Salzsäure bis pH = 6-6, 5, wonach bei längerem Stehen ein weisser kristalliner Niederscmag ausfällt. Dieser wird aus ¯thanol umkristallisiert. Man erhält so 5-[N-(ss- Hydroxy-äthyl)-sulfamyl]-anthranilsäurehydrazid der Formel
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in weissen Kristallen vom F. 142-143 .

Die Herstellung des Ausgangsmaterials erfolgt analog Beispiel 1. Man erhält so 5 [N- (-Hydroxy-äthyl)-ulfamyl]-2-chlor-benzoesäure,
F. 164-166 , 5-[N-(¯-Hydroxy-Ïthyl-sulfamyl]-anthranilsÏure,
F. 184-186 , 5- [N- (ss-Hydroxy-äthyl)-sulfamyl]-anthranilsäure- methylester, F. 129-131 .

Beispiel 9
Eine Lösung von 9, 6 g 5-[N,N-Di-(¯-hydroxy-Ïthyl)sulfamyl]-anthranilsÏuremethylester und 15 cm3 Hydrazinhydrat in 250 cm3 ¯thanol wird wÏhrend zwei Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den R ckstand aus ¯thylalkohol. 5-[N,N-Di-(¯-hydroxy-Ïthyl)-sulfamyl]-anthranilsäurehydrazid der Formel
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wird so in weissen Kristallen vom F. 160 bis 162 erhalten.

Das Ausgangsmaterial wird analog Beispiel 1 gewonnen. Man erhält so : 5-[N,N-Di-(¯-hydroxy-Ïthyl)-sulfamyl]-2-chlor benzoesäure, F. 142-144 , 5-[N, N-Di (¯-hydroxy-Ïthyl)-sulfamyl]-anthranilsÏure,
F. 194-195¯, 5-[N,N-Di-(¯-hydroxy-Ïthyl)-sulfamyl]-anthranilsÏure methylester, F. 161-163 .

Beispiel 10
5 g 5-Athylsulfamyl-anthranilsäure-methylester werden zusammen mit 50 cm3 Hydrazinhydrat während zwei Stunden am Rückfluss gekocht. Man dampft im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit 30 cm3 Wasser, stellt mit 2n Salzsäure auf pH 7 und nimmt das ausgeschiedene Íl in Essigester auf. Die Essigester- Schicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in abs. Athanol gelöst und mit der berechneten Menge Salzsäure in Athanol versetzt, wobei ein weisser Niederschlag ausfällt.

Durch Umkristallisaüon aus Atha- nol-¯ther erhält man das 5-Athylsulfamyl-anthranilsäurehydrazid-hydrochlorid der Formel
EMI5.1
als weisse Kristalle vom F. 240-241¯ (Zers.).

Der in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete 5-¯thylsulfamyl-anthranilsÏuremethylester wird fol gendermassen hergestellt :
100 g 2-Chlor - benzoesÏure - 5 - sulfochlorid werden bei Zimmertemperatur unter Rühren in eine Lösung von 80 g Äthylamin in 600 cm3 Wasser eingetragen. Nachdem man zwei Stunden weitergerührt hat, verseezti man mit Tierkohle, filtriert ab und säuert das Filtrat unter Rühren und Eiskühlung mit konz. Salzsäure an. Man kristallisiert den abfiltrierten wei¯en Niederschlag aus Athanol-Wasser um und erhält so die 2-Chlor-5-äthyl- sulfamyl-benzoesäure vom F. 186-190 .

60 g dieser Säure werden in einem Druckgefäss mit 700 cm3 konz. Ammoniaklösung und 2 g Kupferpulver während 12 Stunden auf 125-130 erhitzt. Nach dem Abkiihlen und Abfiltrieren giesst man unter Riihren und unter Eiskühlung die ammoniakalische Lösung in so viel konz. Salzsäure, dass am Schluss die Reaktionsmischung gerade kongosauer ist. Der abfiltrierte Niedenschlag wird aus Athanol-Wasser umkritallisiert ; man erhält so die 5- thylsulfamyl-anthranilsäure vom F. 202-203 .

30 g dieser AminosÏure werden in eine L¯sung von 25 cm3 SchwefelsÏure-monohydrat in 90 cm3 Methanol eingetragen und 16 Stunden am Rückfluss gekocht. Man kühlt auf Zimmertemperatur ab, giesst in Eis und nimmt den festen Niederschlag in Chloroform auf. Die Chloro formschicht wird mit Natriumbikarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Umkristallisation des festen R ckstandes aus Isopropanol-PetToläther erhält man den 5 Athylsulfamyl-anthranilsäure-methylester vom F. 140 bis 143 .

Beispiel 11
20 g 5-Isopropylsulfamyl-anthranilsäuremethylester werden zusammen mit 40 cm3 Hydlrazinhydrat und 300 cm3 Athanol zwei Stunden am Rückfluss gekocht.

Man dampft im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Athanol auf und versetzt mit Wasser, bis Kristallisation eintritt. Nach dem Abkühlen filtriert man ab und ge winnt so 7, 5 g Ausgangsmaterial zurück. Man dampft die Mutterlauge im Vakuum ein, löst den Rückstand in Wasser und stellt mit 2n Salzsäure auf pH 7. Beim Abkühlen auf 0 scheidet sich ein weisser kristalliner Niederschlag aus. Durch Umkristallisation dieses Niederschlags aus Wasser erhält man das 5-Isopropylsulfamyl- anthranilsäurehydrazid der Formel
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als weisse Kristalle vom F. 82-84 .

Der in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete 5-Isopropylsulfamyl-anthranilsäuremetìhylester wird analog dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren zur Herstellung von 5-Athylsulfamyl-anthranilsäuremethyl- ester gewonnen. Durch Umsetzung von 2-Chlor-benzoe säure-5-sulfochlorid mit wässriger Isopropylamin-Lösung erhält man die 2-Chlor-5-isopropylsulfamylbenzoesäure vom F. 168-170 . Die daraus gewonnene 5-Isopropyl- sulfamyl-anthranilsäure schmilzt bei 230-233 und deren Methylester bei 132-135 .

Beispiel 12
5 g 5-(N-Athyl-N-methylsulfamyl)-anthranilsäure- methylester werden zusammen mit 10 cm3 Hydrazin- hydrat und 100 cm3 Athanol während drei Stunden am Rückfluss gekocht. Man dampft im Vakuum ein, l¯st den Rückstand in der Wärme in Athanol und versetzt mit Wasser, bis Kristalllisation eintritt Nach dem Abkühlen filtriert man ab. Die gewonnene feste Substanz, die noch Ausgangsmaterial enthält, wird in 15 cm3 Athanol auf geschwemmt. Man filtriert ab und spült mit Ather nach.

Durch Umkristallisation aus, ¯thanol-PetrolÏther erhält man das 5-(N-¯thyl-N-methylsulfamyl) - anthranilsÏurehydrazid der Formel
EMI5.3
als weisse Kristalle vom F. 172-175 .

Der in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete 5- (N-Athyl-N-methylsulfamyl)-anthranilsäure- methylester wird folgendermassen hergestellt :
Zu einer Lösung von 70 g 2-Chlor-5-äthylsulfamyl- benzoesäure in 450 cm3 Methanol gibt man 53 cm3 10n Natronlauge hinzu. Man versetzt dann bei 50 tropfenweise unter Rühren mit 100 g Dimethylsulfat. Innert 20 Min. gibtman darauf 66 ein3 1 On Natronlauge zu, um die Reaktionslösung alkalisch zu halten. Nach dieser Zeit f gt man nochmals 100 g Dimethylsulfat hinzu, kocht während vier Stunden bei 50-60 , wobei man durch Zugabe von 80 cm3 lOn Natronlauge in kleinen Portionen sorgt, dass die Reaktionslösung alkalisch bleibt.

Man destilliert darauf die Hauptmenge Methanol im Vakuum ab und stellt dann unter Eiskuhlung die wässerige Losung mit 2n Salzsäure sauer. Der ausgeschie- dene weisse Niederschlag wird aus Sithanol-Wasser umkristallisiert. Man erhält so die 2-Chlor-5-(N-äthyl-N methyl-sulfamyl)-benzoesäure vom F. 132-135 .

72 g dieser Säure werden in einem Druckgefäss mit 700 cm3 konz. Ammoniaklösung und 1, 5 g Kupferpul ver während 12 Stunden auf 125-130 erhitzt. Nach der in Beispiel 14 beschriebenen Aufarbeitungsweise gewinnt man die 5-(N-¯thyl-N-methylsulfamyl)-anthranilsÏure vom F. 184-185 und durch Kochen mit Methanol in n Gegenwart von Schwefelsäure-monohydrat daraus den 5- (N-Athyl-N-methylsulfamyl)-anthranilsäuremethyl- ester vom F. 92-94 .

Beispiel 13
5 g 5-(N-Isopropyl-N-methylslllfamyl)-anthranil- säuremethylester werden zusammen mit 50 cm3 Hydrazinhydrat während zwei Stunden am Rückfluss gekocht.

Man dampft dann im Vakuum ein und versetzt mit Was ser. Nach dem Verreiben bildet sich ein fester Niederschlag. Durch UmkristalEislation dieses Niederschlags aus ¯thanol-Wasser erhÏlt man das 5-(N-Isopropyl-N-methyl- sulfamyl)-anthranilsäurehydrazid der Formel
EMI6.1
als wei¯e Kristalle vom F. 130-132 .

Der in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete 5-(N-Isopropyl-N-methylsulfamyl)-anthranilsÏuremethylester wird analog dem im Beispiel 16 beschriebenen Verfahren zur Herstedlung des 5- (N-Athyl-N methylsulfamyl)-anthranilsäure-methylesters gewonnen.

Durch Einwirkung von Dimethylsulfat auf 2-Chlor-5- isopropylsulfamyl-benzoesläure in Gegenwart von Na tronlauge erhält man die 2-Cblor-5- (N-isopropyl-N methylsulfamyl)-benzoesäure vom F. 156-159 . Bei der Umsetzung dieser Säure mit Ammoniak in Gegenwart von Kupferpulver gewinnt man die 5- (N-Isopropyl-N- methylsulfamyl)-anthranilsÏure vom F. 235-238 und durch Veresterung mit Methanol und Schwefelsäure- monohydrat den 5-(N-Isopropyl-N-methysulfamyl)-an- thranilsäure-methylester vom F. 125-129 .

Beispiel 14
6 g 3-Methyl-5-dimethylsulfamyl-antranilsäure-me- thylester werden zusammen mit 100 cm3 Hydrazinhydrat während 21/2 Stunden am Rückfluss gekocht. Man kühlt ab, wobei ein kristalliner Niederschlag ausfällt. Durch Umkristallisation dieses Niederschlags aus Äthanol-Wasser erhält man das 3-Methyl-5-dimethylsulfamyl-anthranilsäurehydrazid der Formel
EMI6.2
als weisse Kristalle vom F. 246-250 .

Der in diesem Beispiel als, Ausgangsmaterial ver wendete 3-Methyl-5-dimethylsulfamyl-anthranilsäure- methylester wird folgendermassen hergestellt :
50 g 2-Chlor-3-methyl-benzoesäure werden unter Rühren innert 30 Minuten in 60 g ChlorsulfonsÏure eingetragen, wobei die Innentemperatur von 22 auf 30 steigt. Man rührt darauf noch vier Stunden bei 95 bis 100 . Die auf 30 abgekühlte Reaktionslösung wird unter Rühren auf 400 g Eis gegossen, der feste Niederschlag wird abfiltriert und mit Eiswasser nachgewaschen.

Man trocknet ihn im Vakuum bei 60 und erhält so das rohe 2-Chlor - 3 - methyl-benzoesÏure-5-sulfochlorid vom F. 173-175 .

Zu einer Mischung von 100 cm3 40%iger wÏsseriger Dimethylaminl¯sung und 300 cm3 Wasser gibt man portionenweise 51 g des oben beschriebenen Sulfo- chlorid'es hinzu. Man rührt dann während zwei Stunden bei Zimmertemperatur. Die abfiltrierte Lösung wird unter Eiskiihlung mit 40 cm3 konz. Salzsäure angesäuert und der ausgefallene Niederschlag abfiltriert. Durch Um kristallisation aus Äthanol-Wasser erhält man die 2 Chlor-3-methyl-5-dimethylsulfamyl-benzoesäure vom F.

191-192 .

60 g dieser Säure werden in einem Druckgefäss mit 700 cm3 konz. Ammoniaklösung und 1, 5 g Kupferpul- ver während 12 Stunden auf 125-130 erhitzt. Nach dem Abkühlen filtriert man ab und giesst d'ann die ammoniakalische Lösung in so viel konz. Salzsäure, dass die Reaktionsmischung gerade schwach kongosauer ist. Der feste Niederschlag wird abfiltriert. Durch Umkristalli- sation aus ¯thanol-Wasser erhÏlt man die 3-Methyl-5dimethylsulfamyl-anthranilsÏure vom F.228-232¯
30 g dieser Aminosäure werden in eine Lösung von 25 cm3 Schwefelsäure-monohydrat in 90 cm3 Methanol eingetragen und während'16 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen giesst man Eis und extrahiert mit Methylenchlorid.

Die organische Schicht wird mit Natriumkarbonatlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Hierauf kristallisiert man den festen Rückstand aus Isopropanol- Petroläther und erhält den 3-Methyl-5-dimethylsulfamyl- anthranilsäuomethylestervomF. 165-170 .

Beispiel 15
Eine auf 80 erhitzte Suspension von 10 g 5-Dimethylsulfamyl-anthranilsÏure-hydrazid in 300 cm3 abs.

¯thanol wird unter R hren mit 10 g Morpholino-aceton versetzt und wÏhrend 16 Stunden bei dieser Temperatur weiter ger hrt,wobei eine klare L¯sung entsteht.

Man dampft dann im Vakuum auf 80 cm3 ein ; beim m Abkühlen fallen schwach braune Kristalle aus. Durch Umkristallisation aus ¯thanol-PetrolÏther erhält man das 5-Dimethylsulfamyl-anthranilsÏure-N'-(1-morpholino-propyliden-2)-hydrazid der Formel
EMI6.3
vom F. 174-176 (Zers.).

Nach dem gleichen Verfahren erhält man ausgehend von 10 g 5-Dimethylsulfamyl-anthranilsläurehydrazid und 10 g PiperDdino-aceton das 5-Dimethylsulfamyl-anthra- nilsäure-N'-(l-pipetidino-propyliden-2)-hydrazid der Formel
EMI7.1
vom F. 183-184 (Zers.).

Beispiel 16 15 g 5-Dimethylsulfamyl-, anthranilsäurehydrazid werden in 450 cm3 abs. Äthanol suspendiert und bei 80 unter Rühren mit 10 g N-Methyl-4-piperidon versetzt.

Nachdem man 16 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt hat, kühlt man im Eisbad ab, filtriert die schwach braunen Blättchen ab und erhält so das reine 5-Dimethylsulfamyl-anthranilsäure-N'-(N-methyl-piperi- dyliden-4)-hydrazid der Formel
EMI7.2
welches bei 236-238 unter Zersetzung schmilzt. Das Hydrochlorid dieser Base wird folgendermassen hergestellt : eine Suspension von 6 g Base in 70 cm3 Athanol wird mit der berechneten Menge Chlorwasserstoff in Methanol versetzt, wobei alles in Lösung geht. Nach kurzer Zeit fällt das Hydrochlorid als weisses Pulver aus, welches bei 212 unter Zersetzung schmilzt.

In gleicher Weise erhalt man das 5-Dimethylsulfamyl-anthranilsäure-N'-(N-isopropyl- piperidyliden-4)-hydrazid vom F. 203-204 5-Dimethylsulf amyl-anthranil s äure-N'-(N-isobutyl- piperidyliden-4)-hydrazid vom F. 196-197 5-Dimethylsulfamyl-anthranilsäure-N'-(N-benzyl- piperidyliden-4)-hydrazid vom F. 204-205 S-Dimethylsulfamyl-anthranilsäure-N-(N-sek.-butyl- piperidyliden-4)-hydrazid vom F. 195-196 .

Claims

PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung neuer 5-Sulfamyl-2-aminobenzoesäure-hydrazide oder ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 5-Sulfamyl-2-amino-benzoe- säure, deren Sulfamylgruppe mindestens einen cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Rest oder einen Acylrest oder einen ein-oder zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der durch Heteroatome unterbrochen und/oder durch freie Hydroxy-oder Mercaptogruppen ode durch Aminogruppen oder Halogenatome substituiert sein kann, trägt, oder ein reak tionsfähiges funktionelles Derivat davon mit einem Hydrazin bzw. Hydrazon umsetzt.

UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen mit einer-NH-NH2-Gruppe diese durch Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen oder durch Umsetzung mit entsprechenden Carbonylverbindungen und Reduktion substituiert.

2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges funktio- nelles Derivat der 5-Sulfamyl-2-amino-benzoesäure ein Halogenid, ein reines oder gemischtes Anhydrid, einen Ester, ein Amid oder das Azid verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen mit einer NH NH2-Gruppe diese durch Umsetzung mit einem Keton substituiert.

4. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbin- dungen der Formel EMI7.3 oder ihre Salze herstellt, worin Ri und R2 für Wasserstoff oder niedere aliphatische Reste oder zusammen für einen doppelt gebundenen aliphatischen Rest stehen oder einer der beiden Reste Rl und R2 ein Wasserstoff- atom und der andere den Acylrest einer niederaliphati- schen Carbonsäure bedeutet, R3 für Wasserstoff oder den Acylrest einer niederaliphatischen Carbonsäure steht und R4 einen niederaliphatischen Kohlenwas, ser- stoff oder einen niederaliphatischen Acylrest bedeutet und R5 Wasserstoff oder einen niederaliphatischen Koh lenwasserstoffrest darstellt.

5. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindun- gen der in Unteranspruch 4 gegebenen Formel herstellt, worin Ri-R3 für Wasserstoff stehen und R4 einen Niederalkylrest und R5 Wasserstoff oder einen Niederalkyl- rest darstellen.

6. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino- 5-dimethylsulfamylbenzoesäurehydrazid oder ein Salz davon herstellt.

7. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino 5-diäthylsulfamyl-benzoesäurehydrazid oder ein Salz davon herstellt.

PATENTANSPRUCH II Verwendung der gemäss Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 und 3 erhaltenen acylierbaren Verbindungen zur Herstellung acylierter Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man sie mit acylierenden Mitteln behandelt.