DE1183094B - Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-5-sulfamylbenzoesaeurehydraziden - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. Kl.: C 07 c

Deutsche Kl.: 12q-13

Nummer: 1183 094

Aktenzeichen: C 27543IV b/12 q

Anmeldetag: 24. Juli 1962

Auslegetag: 10. Dezember 1964

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2 - Amino - 5 - sulfamylbenzoesäurehydraziden der allgemeinen Formel

R₄
Rs

CONH-NH-Ri /R₂

NO₂S

Rs\

R₄

N-O₂S

CO —NH-NHRi

NH-R₂

in der Ri ein Wasserstoffatom, einen niedrigen Alkanoyl- oder Hydroxysulfonylmethylrest, R₂ und R3 Wasserstoffatome, niedrige Alkyl- oder Hydroxyalkylreste bedeuten und eines davon auch einen niedrigen Alkanoylrest darstellen kann, R₄ ein Wasserstoffatom, einen niedrigen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest, R5 einen niedrigen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest darstellt und Rö Wasserstoffatome, niedrige Alkyl- oder Alkoxyreste oder Halogenatome bedeutet, sowie deren Salzen.

Niedrige Alkyl- oder Alkoxygruppen sind besonders solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ζ. Β. Methyl-, Äthyl-, n- oder i-Propyl- oder -Butyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Butoxyreste. Als Halogenatome werden Fluor, Chlor, Brom oder Jod oder das Pseudohalogen Trifluormethyl bezeichnet.

Niedrige Alkanoylreste sind z. B. der Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Pivalyl-, Valeroyl- oder Caproylrest.

Die neuen Hydrazide besitzen wertvolle chemotherapeutische Eigenschaften. Insbesondere sind sie gegen grampositive und gramnegative Krankheitserreger, speziell gegen Staphylokokken und Pneumokokken sowie gegen Mykobakterien wirksam. Sie können dementsprechend pharmakologisch am Tier oder als Heilmittel oder Prophylaktika bei Mensch und Tier Verwendung finden. Auch als Zusatz zu Tierfuttermitteln und als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Chemotherapeutika können sie dienen.

Besonders wertvoll sind die Verbindungen der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung von
2-Amino-5-sulfamylbenzoesäurehydraziden

Anmelder:

CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dr.-Ing. Dr. jur. F. Redies,
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. B. Redies
und Dr. D. Türk, Patentanwälte,
Opladen, Rennbaumstr. 27

Als Erfinder benannt:

Dr. Paul Schmidt, Therwil,

Dr. Kurt Eichenberger,

Dr. Max Wilhelm, Basel,

Dr. Alberto Rossi, Oberwil (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 28. Juli 1961 (8917),

vom 14. September 1961 (10 686),
vom 1. Dezember 1961 (14 013),
vom 15. März 1962 (3140),
vom 22. Juni 1962 (7538)

darstellt, und vor allem solche, in der Ri und R₂ Wasserstoffatome bedeuten und einer der Reste R3 und R₄ einen niedrigen Alkylrest und der andere Wasserstoff oder einen niedrigen Alkylrest darstellt, wie vorzugsweise das 5-Methylsulfamyl-anthranilsäurehydrazid, das 5-Dimethylsulfamyl-anthranilsäurehydrazid, das 5-Diäthylsulfamyl-anthranilsäurehydrazid oder das 2-Methylamino- oder 2-Dimethylamino - 5 - (dimethylsulfamyl) - benzoesäurehydrazid und ihre Salze.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) eine 5 - Sulfamyl - 2 - aminobenzoesäure der allgemeinen Formel

COOH

in der Ri für ein Wasserstoffatom steht, R₂ ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest bedeutet, R3 einen niedrigen Alkylrest und R₄ ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest

oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat

409 757/387

davon mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel

H₂N-NH-Ri

umsetzt, wobei Ri bis Re die angegebene Bedeutung haben, oder

b) 2 - X - 5 - Sulfamylbenzoesäurehydrazide der allgemeinen Formel

CONH — NH — Ri

in der X ein Halogenatom oder die Nitrogruppe oder eine Azogruppe ist, mit Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen Formel

HN

R₂
R₃

umsetzt bzw. reduziert oder

c) 2-Amino-5-sulfamylbenzoesäurehydrazide der allgemeinen Formel

CONH — NH — Ri

/R₂

mit reaktionsfähigen Estern von niedrigen Alkanolen oder Hydroxyalkanolen umsetzt

und gegebenenfalls erhaltene unsubstituierte Amine oder in der Hydrazinogruppe N'-unsubstituierte Verbindungen alkanoyliert und bzw. oder gegebenenfalls erhaltene Basen oder Salze ineinander überführt.

Reaktionsfähige funktioneile Derivate von SuIfamylbenzoesäuren sind beispielsweise deren Halogenide,"^ das Chlorid oder Bromid, reine oder gemischte Anhydride, z. B. gemischte Anhydride mit Kohlensäure-monoalkylestern, wie Kohlensäure-monoäthyl- oder -isobutylester, oder Ester, z. B. Alkyl- oder Aralkylester, wie Methyl-, Äthyl- oder Benzylester, aktivierte Ester, wie Cyanmethylester, Amide oder Azide.

Die Umsetzung der genannten Verbindungen mit dem Hydrazin bzw. Hydrazinderivat erfolgt in an sich bekannter Weise, vornehmlich in An- oder Abwesenheit eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, in An- oder Abwesenheit von Reaktionsbeschleunigern, bei Raumtemperatur oder vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, falls erforderlich in geschlossenem Gefäß unter Druck und bzw. oder unter einem Inertgas, ζ. Β. Stickstoff. Gegebenenfalls verwendet man Kondensationsmittel, z. B. bei Verwendung der freien Säure Carbodiimide, wie Dicycloalkylcarbodiimide, oder bei Verwendung von Säurehalogeniden basische Kondensationsmittel oder einen Überschuß an Hydrazin bzw. Hydrazinverbindung.

Die- zur Substitution einer N-unsubstituierten Sulfamylgruppe verwendeten reaktionsfähigen Ester der entsprechenden Alkohole sind z. B. Ester mit starken Mineral- oder organischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Salzsäure, Bromoder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Alkan- oder Benzolsulfonsäuren, wie Äthan- oder Toluolsulfonsäure oder Alkylschwefelsäuren.
Die nachträgliche Alkanoylierung erfolgt ebenfalls nach den für Acylierungen bekannten Methoden.

Die als Ausgangsstoffe genannten Sulfamylbenzoesäuren oder ihre reaktionsfähigen funktionellen Derivate, welche im Kern eine Amino-, Nitro- oder Azogruppe oder ein Halogenatom und gegebenen-

■5 falls noch die eingangs genannten übrigen Kernsubstituenten aufweisen, können, sofern sie neu sind, nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach der im Beispiel 1 angegebenen Methode, hergestellt werden. Die Herstellung ist nicht Gegenstand des vorliegenden Schutzrechtes.

Die neuen Verbindungen werden je nach den Reaktionsbedingungen und Ausgangsstoffen als Basen oder in Form ihrer Salze erhalten. Die Salze können in an sich bekannter Weise in die Basen übergeführt werden, z. B. Säureadditionssalze durch Reaktion mit einem basischen Mittel. Andererseits können gegebenenfalls erhaltene Basen mit anorganischen oder organischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organische Säuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Brenztrauben-, Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Hydroxymalein- oder Dihydroxymaleinsäure, Benzoe-, Phenylessig-, 4-Aminobenzoe-, 4-Hydroxybenzoe-, Anthranil-, Zimt-, Mandel-, 2-Phenoxybenzoe- oder 2-Acetoxybenzoesäure, Methansulf on-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon- oder Naphthalinsulfonsäure. Dabei können Mono- oder Polysalze vorliegen. Die Herstellung der Salze eignet sich auch für die Reinigung der neuen Verbindungen. Verbindungen mit sauren Gruppen lassen sich in ihre Salze mit Metallen, wie Alkali-, Erdalkali- oder Erdmetallen, überführen.
Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel verwendet werden oder bei der Aufzucht und Ernährung von Tieren in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter.

Die Erfindung wird in den Beispielen näher beschrieben.

Beispiel 1

Eine Lösung von 22,4 g 5-Dimethylsulfamyl-

anthranilsäuremethylester und 40 cm³ Hydrazinhydrat in 600 cm³ Äthylalkohol wird 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft dann im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus cm³ Äthylalkohol. Das so erhaltene 5-Dimethyl-

^6<i sulfamyl-anthranilsäurehydrazid fällt in farblosen Kristallen vom F. 204 bis 206⁰C an.

Das Ausgangsprodukt war wie folgt hergestellt worden:

a) 170 g 2 - Chlor - benzoesäure - 5 - sulfonsäurechlorid werden langsam unter Rühren bei Zimmertemperatur in ein Gemisch aus 260 g 40%iger wäßriger Dimethylaminlösung und 740 cm³ Wasser eingetragen. Man rührt dann noch während einer halben Stunde bei Zimmertemperatur weiter, stellt das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 und filtriert die ausgefallene 5-Dimethylsulfamyl-2-chlor-benzoesäure vom F. 172 bis 175 ⁰C ab. , ίο

b) 142 g S-Dimethylsulfamyl^-chlor-benzoesäure, 700 cm³ konzentrierter wäßriger Ammoniak und 2.5 g Kupferpulver werden in einem Autoklav 10 Stunden auf 125 bis 130⁰C erhitzt. Hierauf nutscht man die Reaktionslösung von Verunreini- '5 gungen und dem Kupferpulver ab, stellt das Filtrat mit 700 cm³ konzentrierter Salzsäure auf pH 5 und nutscht den ausgefallenen Niederschlag ab. Man erhält so die 5-Dimethylsulfamyl-anthranilsäure vom

F. 202 bis 204⁰C.

c) In eine Lösung von 200 g 100%iger Schwefelsäure in 750 cm³ Methanol werden 252 g 5-Dimethylsulfamyl-anthranilsäure eingetragen. Das Gemisch erhitzt man dann 16 Stunden zum Sieden, bringt die Reaktionslösung nach dem Erkalten durch Zusatz von Wasser und Eis und unter Rühren auf ein Volumen von 5 1 und nutscht den ausgefallenen Niederschlag ab. Letzterer wird in 4 1 Wasser suspendiert, die Suspension mit 2 n-Sodalösung auf pH 10 gestellt, filtriert und der Rückstand mit Wasser nachgewaschen. Der 5-Dimethylsulfamylanthranilsäuremethylester wird so in farblosen Kristallen vom F. 132 bis 133°C erhalten.

Beispiel 2

14,3 g 5 - Diäthylsulfamyl - anthranilsäuremethylester und 25 cm³ Hydrazinhydrat werden in 375 cm³ absolutem Äthanol 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man dampft anschließend die Reaktionslösung im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um. Man erhält so das 5-Diäthylsulfamyl-anthranilsäurehydrazid vom F. 131 bis 133°C.

Der als Ausgangsprodukt verwendete 5-Diäthylsulfamyl-anthranilsäuremethylester war in analoger Weise wie der im Beispiel 1 beschriebene 5-Dimethylsulfamyl - anthranilsäuremethylester hergestellt worden. Die dabei erhaltenen Zwischenprodukte zeigen die folgenden Schmelzpunkte:

S-DiäthylsulfamyW-chlor-

benzoesäure F. 132 bis 135⁰C

5-Diäthylsulfamyl-anthranil-

säure F. 217 bis 219°C

5-Diäthylsulfamyl-anthranil-

säuremethylester F. 91 bis 93 ⁰C

Beispiel 3

60

8 g 5-Dimethylsulfamyl-anthranilsäuremethylester werden zusammen mit 40 cm³ Methylhydrazin 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man dampft dann im Vakuum zur Trockne ein, versetzt den Rückstand mit 50 cm³ Wasser, stellt mit 5 η-Salzsäure auf pH 1, nutscht von der als Nebenprodukt entstandenen 5-Dimethylsulfamyl-anthranilsäure ab und stellt das Filtrat mit konzentrierter Natronlauge auf pH 6,5 bis 7, wobei erneut ein weißer Niederschlag ausfällt. Letzterer wird aus Wasser umgelöst, und man erhält so 5-Dimethylsulfamyl-anthranilsäuremethylhydrazid in weißen Kristallen vom F. 104-bis 106°C.

Beispiel 4

4 g 5 - Dimethylsulfamyl - 2 - chlor - benzoesäurehydrazid werden zusammen mit 50 cm³ flüssigem Dimethylamin im verschlossenen Rohr 6 Stunden auf 90 bis 100⁰C erhitzt. Nach dem Abdampfen des überschüssigen Dimethylamins wird der Rückstand aus Wasser umgelöst. Man erhält so 5-Dimethylsulfamyl - 2 - dimethylamine - benzoesäurehydrazid in farblosen Kristallen vom F. 116 bis 118°C.

Das als Ausgangsstoff verwendete 5-Dimethylsulfamyl - 2 - chlor - benzoesäurehydrazid war aus 5 - Dimethylsulfamyl - 2 - chlor - benzoesäure durch Veresterung mit M ethanol in Gegenwart von 100%iger Schwefelsäure und Umsetzung des Esters mit Hydrazinhydrat in üblicher Weise erhalten worden.

Beispiel 5

8 g 5 - Dimethylsulfamyl - 2 - chlor - benzoesäurehydrazid werden zusammen mit 70 cm³ flüssigem Monomethylamin im verschlossenen Rohr 6 Stunden auf 90 bis 100° C erhitzt. Nach dem Abdampfen des überschüssigen Methylamins wird der Rückstand in 50 cm³ Wasser gegeben. Man stellt dann mit 2 η-Salzsäure stark sauer, nutscht von wenig nicht Gelöstem ab, stellt mit konzentrierter Natronlauge auf pH 7, wonach ein kristalliner Niederschlag ausfällt. Letzterer wird aus heißem Alkohol umgelöst, und man erhält 5-Dimethylsulfamyl-2-methylaminobenzoesäurehydrazid in farblosen Kristallen vom F. 219 bis 221°C.

Beispiel 6

24,4 g 5 - Methylsulfamyl - anthranilsäuremethylester und 50 cm³ Hydrazinhydrat werden in 700 cm³ absolutem Alkohol 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend dampft man die Reaktionslösung auf dem Wasserbad zur Trockne ein. Beim Anreiben mit warmem Wasser beginnt der -Rückstand zu kristallisieren. Die Kristalle werden abgenutscht und aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält so das 5-Methylsulfamyl-anthranilsäurehydrazid vom F. 160 bis 161⁰C.

Der als Ausgangsstoff verwendete 5-Methylsulfamyl-anthranilsäuremethylester war in analoger Weise wie der im Beispiel 1 beschriebene 5-Dimethylsulfamyl-anthranilsäuremethylester hergestellt worden. Die dabei erhaltenen Zwischenprodukte zeigen die folgenden Schmelzpunkte:

S-MethylsulfamykZ-chlor-

benzöesäure F. 170 bis 172°C

5-Methylsulfamyl-anthranilsäure F. 207 bjs 209⁰C 5-Methylsulfamyl-anthranil-

säuremethylester F. 135 bis 137°C

Beispiel 7

5 g 5 - Dimethylsulfamyl - anthranilsäurehydrazid werden in 50 cm³ Essigsäureanhydrid durch Erwärmen auf 40 bis 50⁰C rasch gelöst. Man kühlt dann mit Eiswasser, nutscht von den ausgefallenen Kristallen ab und löst aus viel Äthylalkohol um. Das

S-Dimethylsulfamyl-anthranilsäure-N'-acetylhydrazid wird so in farblosen Kristallen vom F. 231 bis 232° C erhalten.

B e i sp i e 1 8

5 g 5 - Dimethylsulfamyl - 2 - äthylamino - benzoesäuremethylester werden zusammen mit 15 cm³ Hydrazinhydrat 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man dampft dann im Vakuum zur Trockne ein, reibt den Rückstand mit Wasser an und nutscht von den ausgefallenen Kristallen ab. Nach Umkristallisation aus wenig Alkohol erhält man 5-Dimethylsulfamyl - 2 - äthylamino - benzoesäurehydrazid in farblosen Kristallen vom F. 179 bis 180⁰C.

Das Ausgangsprodukt war durch Reaktion von 5 - Dimethylsulfamyl - 2 - chlor - benzoesäure mit Äthylamin analog Beispiel 5 und Veresterung der erhaltenen 5 - Dimethylsulfamyl - 2 - äthylaminobenzoesäure (F. 192 bis 193⁰C) mit Methanol analog Beispiel 1 zum 5-Dimethylsulfamyl-2-äthylamino-benzoesäuremethylester (F. 126 bis 127° C) erhalten worden.

Beispiel 9

1 g 5 - Dimethylsulfamyl - 2 - nitro - benzoesäure-N'-acetylhydrazid wird in 200 cm³ absolutem Alkohol mit 0,5 g Nickelkatalysator auf Ton hydriert. Anschließend nutscht man den Katalysator ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Den Rückstand kristallisiert man aus Alkohol—Äther um und erhält so das im Beispiel 8 beschriebene 5-Dimethylsulfamyl-anthranilsäure-N'-acetylhydrazid.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 5-Dimethylsulfamyl - 2 - nitro - benzoesäure - N' - acetylhydrazid war wie folgt hergestellt worden:

Zu 11,5 g2-Nitro-5-dimethylsuIfamyl-benzoesäurehydrazid in 70 cm³ absolutem Pyridin gibt man unter Rühren eine Lösung von 2,5 g Acetylchlorid in 50 cm³ absolutem Dioxan bei einer Temperatur von 10⁰C. Anschließend rührt man noch 3 Stunden weiter und läßt die Reaktionslösung 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man dampft dann im Vakuum ein und versetzt den Rückstand mit Wasser. Die ausgefallenen Kristalle werden aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält so das 5-Dimethylsulfamyl-2-nitro-benzoesäure-N'-acetylhydrazid vom F. 199 bis 201⁰C.

Beispiel 10

6 g 5-DimethyIsulfamyl-2-(/i-hydroxy-äthylamino)-benzoesäuremethylester werden zusammen mit 18 cm³ Hydrazinhydrat 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man dampft dann im Vakuum zur Trockne ein, versetzt mit wenig Wasser, stellt mit 1 η-Salzsäure auf pH 7 bis 8 und nutscht von den gebildeten Kristallen ab. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man 5 - Dimethylsulfamyl - 2 - (ß - hydroxy - äthylamino)-benzoesäurehydrazid in farblosen Kristallen vom F. 154 bis 156°C.

Das Ausgangsmaterial war analog Beispiel wonnen worden:

Beispiel 11

Eine Lösung von 13,7 g 5-[N-(j3-Hydroxy-äthyl)-sulfamylj-anthranilsäuremethylester und 25 cm³ Hydrazinhydrat in 375 cm³ Äthanol wird 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und versetzt den Rückstand mit 1 n-Salzsäure bis pH 6 bis 6,5, wonach bei längerem Stehen ein farbloser kristalliner Niederschlag ausfällt. Dieser

ίο wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 5 - [N - (ß - Hydroxy - äthyl) - sulfamyl] -anthranilsäurehydrazid in farblosen Kristallen vom F. 142 bis 143°C.

Die Herstellung des Ausgangsmaterials war analog

'5 Beispiel 1 erfolgt:

5-[N-(/J-Hydroxy-äthyI)-sulf-

amyl]-2-chlor-benzoesäure .. F. 164 bis 166⁰C 5-[N-(^-Hydroxy-äthyl)-sulf-

amyl]-anthranilsäure F. 184 bis 186°C

5-[N-(,ö-Hydroxy-äthyl)-sulf-

amylj-anthranilsäure-

methylester F. 129 bis 131°C

Beispiel 12

Eine Lösung von 9,6 g 5-[N,N-Di-(/3-hydroxyäthyl) - sulfamyl] - anthranilsäuremethylester und 15 cm³ Hydrazinhydrat in 250 cm³ Äthanol wird 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthylalkohol um, wobei 5-[N₅N-Di-(/?-hydroxy-äthyl)-sulfamyl]-anthranilsäurehydrazid in farblosen Kristallen vom F. 160 bis 162°C erhalten wird.

Das Ausgangsmaterial war analog Beispiel 1 gewonnen worden:

5-[N,N-Di-(£-hydroxy-äthyI)-

sulfamyl]-2-chlor-benzoesäure F. 142 bis 144⁰C 5-[N,N-Di-(;S-hydroxy-äthyl)-

sulfamyl]-anthranilsäure .... F. 194 bis 195⁰C 5-[N,N-Di-(ß-hydroxy-äthyl)-

sulfamylj-antranilsäure-

methylester F. 161 bis 163°C

Bei

13

ge

5-Dimethylsulfamyl-2-(ß-hy-

droxy-äthylamino)-

benzoesäure F. 172 bis 174⁰C

5-Dimethylsulfamyl-2-(/Miy-

droxy-äthylamino)-

benzoesäuremethylester F. 108 bis 110°C

spiel

2 g 5-Dimethylsulfamyl-2-n-butylamino-benzoesäuremethylester werden zusammen mit 6 cm³ Hydrazinhydrat 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man dampft dann im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus wenig Äthanol um, wobei S-Dimethylsulfamyl^-n-butylamino-benzoesäurehydrazid in farblosen Kristallen vom F. 147 bis 148⁰C erhalten wird.

Das Ausgangsmaterial war durch Umsetzung von 5 - Dimethylsulfamyl - 2 - chlor - benzoesäure mit n-Butylamin analog Beispiel 5 zu 5-Dimethylsulfamyl - 2 - η - butylamino - benzoesäure (F. 190 bis 192°C) und Veresterung mit Methanol analog Beispiel 1 zum S-Dimethylsulfamyl^-n-butylaminobenzoesäuremethylester (F. 88 bis 89° C) gewonnen worden.

Beispiel 14

2 g 5-Dimethylsulfamyl-2-isopropylamino-benzoesäuremethylester werden zusammen mit 8 cm³ Hydrazinhydrat 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man dampft dann im Vakuum zur Trockne ein und

kristallisiert den Rückstand aus wenig Äthanol um, wobei 5 - Dimethylsulfamyl - 2 - isopropylaminobenzoesäurehydrazid in farblosen Kristallen vom F. 144 bis 145 C erhalten wird.

Das Ausgangsmaterial war durch Umsetzung von 5 - Dimethylsulfamyl - 2 - chlor - benzoesäure analog Beispiel 5 zu 5-DimethyIsulfamyl-2-isopropylaminobenzocsäure (F. 195 bis 198°C) und Veresterung mit Methanol analog Beispiel 1 zum 5-Dimethylsulfamyl-2 - bopropylamino - benzoesäurerrethylester (F. 104 bis 106^cC) gewonnen worden.

Beispiel 15

Zu einer Lösung von 5 cm³ Hydrazin in 50 cm³ Tetrahydrofuran tropft man langsam eine Lösung von 2 - Nitro - 5 ■■ diäthylsulfamyl - benzoesäurechlorid in 50 cm³ Tetrahydrofuran und rührt anschließend 12 Stunden bei Zimmertemperatur. Es scheidet sich ein öl ab, das man abtrennt. Das Tetrahydrofuran wird im Vakuum eingedampft. Es verbleibt ein Rückstand, der aus Alkohol umkristallisiert wird. Man erhält so das 5-Dimethylsulfamyl-anthranilsäurehydrazid in Kristallen vom F. 202 bis 204⁰C.

Das Ausgangsprodukt war wie folgt hergestellt worden:

a) 20 g 4 - Nitro - 5 - carboxy - benzolsulfochlorid werden bei Zimmertemperatur unter Rühren in eine 25%ige Lösung von Dimethylamin in Wasser eingetragen. Nach 12 Stunden Rühren bei Zimmertemperatur säuert man an und filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab. Dieser wird aus Wasser umkristallisiert. Man erhält so 2-Nitro-5-dimethylsulfamyl-benzoesäure in Kristallen vom F. 199 bis 201⁰C.

b) 10 g 2-Nitro-5-dimethylsulfamyl-benzoesäure werden 3 Stunden mit 100 cm³ Thionylchlorid gerührt. Anschließend dampft man das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum ab und kristallisiert den Rückstand aus Benzol—Petroläther um. Man erhält 2 - Nitro - 5 - dimethylsulfamyl - benzoesäurechlorid in Kristallen vom F. 108 bis 110⁰C.

Beispiel 16

5 g 5 - Äthylsulfamyl - anthranilsäuremethylester werden zusammen mit 50 cm³ Hydrazinhydrat 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man dampft im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit 30 cm³ Wasser, stellt mit 2 η-Salzsäure auf pH 7 und nimmt das ausgeschiedene öl in Essigester auf. Die Essigesterschicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in absolutem Äthanol gelöst und mit der berechneten Menge Salzsäure in Äthanol versetzt, wobei ein farbloser Niederschlag ausfällt. Durch Umkristallisation aus Äthanol—Äther erhält man das S-Äthy^ulfamyl-anthranilsäurehydrazid-hydrochlorid. in Form farbloser Kristalle vom F. 240 bis 241⁰C (Zersetzung).

Der in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete 5 - Äthylsulfamyl - anthranilsäuremethylester war folgendermaßen hergestellt worden:

a) 100 g 2 - Chlor - benzoesäure -5 - sulfochlorid werden bei Zimmertemperatur unter Rühren in eine Lösung von 80 g Äthylamin in 600 cm³ Wasser eingetragen. Nachdem man 2 Stunden weitergerührt hat, versetzt man mit Tierkohle, filtriert ab und säuert das Filtrat unter Rühren und Eiskühlung mit konzentrierter Salzsäure an. Man kristallisiert den abfiltrierten Niederschlag aus Äthanol—Wasser um und erhält so die 2-Chlor-5-äthylsulfamylbenzoesäure vom F. 186 bis 190° C.

b) 60 g dieser Säure werden in einem Druckgefäß mit 700 cm³ konzentrierter Ammoniaklösung und 2 g Kupferpulver 12 Stunden auf 125 bis 130⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen und Abfiltrieren gießt man die ammoniakalische Lösung unter Rühren und unter Eiskühlung in so viel konzentrierte SaIzsäure, daß das Reaktionsgemisch am Schluß gerade kongosauer ist. Der abfiltrierte Niederschlag wird aus Äthanol—Wasser umkristallisiert, wobei man die 5-Äthylsulfamyl-anthranilsäure vom F. 202 bis 203⁰C erhält.

c) 30 g dieser Aminosäure werden in eine Lösung von 25 cm³ Schwefelsäure-monohydrat in 90 cm³ Methanol eingetragen und 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man kühlt auf Zimmertemperatur ab, gießt in Eis und nimmt den festen Niederschlag in Chloroform auf. Die Chloroformschicht wird mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Umkristallisation des festen Rückstandes aus Isopropanol—Petroläther erhält man den 5-Äthyl-

sulfamyl-anthranilsäuremethylester vom F. 140 bis

¹⁴³°^C Beispiel 17

20 g 5 - Isopropylsulfamyl - anthranilsäuremethylester werden zusammen mit 40 cm³ Hydrazinhydrat und 300 cm³ Äthanol 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man dampft im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Äthanol auf und versetzt mit Wasser, bis Kristallisation eintritt. Nach dem Abkühlen filtriert man ab und gewinnt so 7,5 g Ausgangsmaterial zurück. Man dampft die Mutterlauge im Vakuum ein, löst den Rückstand in Wasser und stellt mit 2 η-Salzsäure auf pH 7. Beim Abkühlen auf 0⁰C scheidet sich ein farbloser kristalliner Niederschlag aus. Durch Umkristallisation dieses Niederschlags aus Wasser erhält man das 5-Isopropylsulfamyl-anthranilsäurehydrazid in Form farbloser Kristalle vom F. 82 WT.

Der in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete 5 - Isopropylsulfamyl - anthranilsäuremethylester war analog dem im Beispiel 16 beschriebenen Verfahren zur Herstellung von 5-Äthylsulfamylanthranilsäuremethylester gewonnen worden. Durch Umsetzung von 2-Chlor-benzoesäure-5-sulfochlorid mit wäßriger Isopropylaminlösung erhält man die 2 - Chlor - 5 - isopropylsulfamyl - benzoesäure vom F. 168 bis 170⁰C. Die daraus gewonnene 5-Isopropylsulfamyl-anthranilsäure schmilzt bei 230 bis 233⁰C und deren Methylester bei 132 bis 135°C.

B e i s ρ i e 1 18

5 g 5-(N-Äthyl-N-methylsulfamyl)-anthranilsäuremethylester werden zusammen mit 10 cm³ Hydrazinhydrat und 100 cm³ Äthanol 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man dampft im Vakuum ein, löst den Rückstand in der Wärme in Äthanol und versetzt mit Wasser, bis Kristallisation eintritt. Nach dem Abkühlen filtriert man ab. Die gewonnene feste Substanz, die noch Ausgangsmaterial enthält, wird in 15 cm³ Äthanol aufgeschwemmt. Man filtriert ab

⁶S und spült mit Äther nach. Durch Umkristallisation aus Äthanol—Petroläther erhält man das 5-(N-Äthyl-N-methylsulfamyl)-anthranilsäurehydrazid in Form farbloser Kristalle vom F. 172 bis 175°C.

409 757/387

Der in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete 5 - (N -Äthyl - N - methylsulfamyl) - anthranilsäuremethylester war folgendermaßen hergestellt worden:

a) Zu einer Lösung von 70 g 2-Chlor-5-äthylsulfamyl-benzoesäure in 450 cm³ Methanol gibt man 53 cm³ 10 η-Natronlauge. Man versetzt dann bei 50⁰C unter Rühren tropfenweise mit 100 g Dimethylsulfat. Innerhalb von 20 Minuten gibt man darauf 66 cm³ 10 η-Natronlauge zu, um die Reaktions- "> lösung alkalisch zu halten. Nach dieser Zeit fügt man nochmals 100 g Dimethylsulfat hinzu, kocht

4 Stunden bei 50 bis 60⁰C, wobei man durch Zugabe von 80 cm³ 10 η-Natronlauge in kleinen Portionen sorgt, daß die Reaktionslösung alkalisch bleibt. Man destilliert darauf die Hauptmenge Methanol im Vakuum ab und stellt die wäßrige Lösung dann unter Eiskühlung mit 2 η-Salzsäure sauer. Der ausgeschiedene Niederschlag wird aus Äthanol—Wasser umkristallisiert. Man erhält so die 2-Chlor-5-(N-äthyl-N-methylsulfamyl)-benzoesäure vom F. 132 bis 135°C.

b) 72 g dieser Säure werden in einem Druckgefäß mit 700 cm³ konzentrierter Ammoniaklösung und 1,5 g Kupferpulver 12 Stunden auf 125 bis 130⁰C erhitzt. Nach der im Beispiel 16 beschriebenen Aufarbeitungsweise gewinnt man die 5-(N-Äthyl-N-methylsulfamyl)-anthranilsäure vom F. 184 bis 185 ⁰C und durch Kochen mit Methanol in Gegenwart von Schwefelsäure-monohydrat daraus den 5-(N-Äthyl-N - methylsulfamyl) - anthranilsäuremethylester vom

F. 92 bis 94°C.

Beispiel 19

5 g S-CN-Isopropyl-N-methylsulfamyO-anthranilsäuremethylester werden zusammen mit 50 cm³ Hydrazinhydrat 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man dampft dann im Vakuum ein und versetzt mit Wasser. Nach dem Verreiben bildet sich ein fester Niederschlag. Durch Umkristallisation dieses Niederschlags aus Äthanol—Wasser erhält man das

5 - (N - Isopropyl - N - methylsulfamyl) - anthranilsäurehydrazid in Form farbloser Kristalle vom F. 130 bis 132° C.

Der in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete 5-(N-Isopropyl-N-methylsulfamyl)-anthranilsäuremethylester war analog dem im Beispiel 18 beschriebenen Verfahren zur Herstellung des 5 - (N - Äthyl - N - meti. ylsulfamyl) - anthranilsäuremethylesters gewonnen worden. Durch Einwirkung von Dimethylsulfat auf 2-Chlor-5-isopropylsulfamylbenzoesäure in Gegenwart von Natronlauge erhält man die 2-Chlor-5-(N-isopropyl-N-methylsulfamyl)-benzoesäure vom F. 156 bis 159° C. Bei der Umsetzung dieser Säure mit Ammoniak in Gegenwart von Kupferpulver gewinnt man die 5-(N-Isopropyl-N-methylsulfamyl)-anthranilsäure vom F. 235 bis 238 ⁰C und durch Veresterung mit Methanol und Schwefelsäure-monohydratden5-(N-Isopropyl-N-methylsulfamyi)-anthranilsäuremethylester vom F. 125 ^⁰

bis 129°C. _Λ . . , „

Beispiel 20

6 g S-Methyl-S-dimethylsulfamyl-anthranilsäuremethylester werden zusammen mit 100 cm³ Hydrazinhydrat 2% Stunden unter Rückfluß gekocht. Man ^6s kühlt ab, wobei ein kristalliner Niederschlag ausfällt. Durch Umkristallisation dieses Niederschlags aus Äthanol—Wasser erhält man das 3-Methyl-5-dimethylsulfamyl-anthranilsäurehydrazid in Form farbloser Kristalle vom F. 246 bis 25O°C.

Der in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete 3 - Methyl - 5 - dimethylsulfamyl - anthranilsäuremethylester war folgendermaßen hergestellt worden:

a) 50 g 2-Chlor-3-methyl-benzoesäure werden unter Rühren innerhalb von 30 Minuten in 60 g Chlorsulfonsäure eingetragen, wobei die Innentemperatur von 22 auf 30° C steigt. Man rührt darauf noch 4 Stunden bei 95 bis 10O⁰C. Die auf 30⁰C abgekühlte Reaktionslösung wird unter Rühren auf 400 g Eis gegossen, der feste Niederschlag abfiltriert und mit Eiswasser nachgewaschen. Man trocknet ihn im Vakuum bei 60⁰C und erhält so das rohe 2-Chlor-3-methylbenzoesäure-5-suIfochlorid vom F. 173 bis 175°C.

b) Zu einem Gemisch aus 100 cm³ 4O°/oiger wäßriger Dimethylaminlösung und 300 cm³ Wasser gibt man portionenweise 51 g des unter a) beschriebenen Sulfochlorides. Man rührt dann 2 Stunden bei Zimmertemperatur. Die abfiltrierte Lösung wird unter Eiskühlung mit 40 cm³ konzentrierter Salzsäure angesäuert und der ausgefallene Niederschlag abfiltriert. Durch Umkristallisation aus Äthanol— Wasser erhält man die 2-Chlor-3-methyl-5-dimethylsulfamyl-benzoesäure vom F. 191 bis 192°C.

c) 60 g dieser Säure werden in einem Druckgefäß mit 700 cm³ konzentrierter Ammoniaklösung und 1,5 g Kupferpulver 12 Stunden auf 125 bis 130⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen filtriert man ab und gießt dann die ammoniakalische Lösung in so viel konzentrierte Salzsäure, daß das Reaktionsgemisch gerade schwach kongosauer ist. Der feste Niederschlag wird abfiltriert. Durch Umkristallisation aus Äthanol—Wasser erhält man die 3-Methyl-5-dimethylsuifamyl-anthranilsäure vom F. 228 bis 232°C.

d) 30 g dieser Aminosäure werden in eine Lösung von 25 cm³ Schwefelsäure-monohydrat in 90 cm³ Methanol eingetragen und 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen gießt man in Eis und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organische Schicht wird mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Hierauf kristallisiert man den festen Rückstand aus Isopropanol—Petroläther um und erhält so den 3-Methyl-5-dimethylsulfamylanthranilsäuremethylester vom F. 165 bis 170⁰C.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-5-sulfamylbenzoesäurehydraziden der allgemeinen Formel

   CONH-NH-Ri

   ⁴X

   R₅'

   NO₂S

   in der Ri ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkanoylrest oder einen Hydroxysulfonylmethylrest darstellt, R₂ und R3 Wasserstoffatome, niedrige Alkyl- oder Hydroxyalkylreste bedeuten und eines davon auch einen niedrigen Alkanoylrest darstellen kann, R4 ein Wasserstoflätom oder einen niedrigen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest, Rs einen niedrigen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest darstellt und Re Wasserstoffatome, niedrige

   Alkyl- oder Alkoxyreste oder Halogenatome bedeutet, sowie deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

   a) eine 5-Sulfamyl-2-aminobenzoesäure der allgemeinen Formel

   COOH

   R₄
   R₅

   NO2S

   oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat davon mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel

   H₂N- NH- Ri

   umsetzt, wobei Ri bis Re die angegebene Bedeutung haben, oder

   b) 2-X-5-Sulfamylbenzoesäurehydrazide der allgemeinen Formel

   CONH-

   Re'

   NH-R₁

   25

   in der X ein Halogenatom oder die Nitrogruppe oder eine Azogruppe ist, mit Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen Formel

   HN

   /R₂
   R₃

   umsetzt bzw. reduziert oder

   c) 2 - Amino - 5 - sulfamylbenzoesäurehydrazide der allgemeinen Formel

   CONH — NH- Ri

   /R₂

   Γ il— 1^>T

   H₂NO₂S

   mit reaktionsfähigen Estern von niedrigen Alkanolen oder Hydroxyalkanolen umsetzt

   und gegebenenfalls erhaltene unsubstituierte Amine oder in der Hydrazinogruppe N'-unsubstituierte Verbindungen alkanoyliert und bzw. oder gegebenenfalls erhaltene Basen oder Salze ineinander überführt.

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