JPS591712B2 - １−（２−チエニルスルホニル）ベンゾイミダゾ−ル化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ウィルス性上気道感染症の数は無限である。

合衆国だけでも毎年約１０億人の患者が出ると言われて
いる。イギリスでの研究（ＴｙｒｅｌｌとＢｙｎｏｅ）
１９６６）によれば、風邪をひいている人の７４％はラ
イノウイルス（ ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ）に感染してい
る。今までに８０株以上のライノウイルスが同定されて
いるので実用的なライノウイルスワクチンの開発は不可
能であり、また化学療法の方が望ましい方法である。生
体外実験における化合物のウィルス成長阻止作用は、ウ
ィルス斑点抑制テスト〔Ｓｉｍｉｎｏｆｆ、Ａｐｐｌｉ
ｅｄＭｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ）叩ユ、６６（１９６１
′）。

の類似法〕で容易に検定できる。本発明の目的は、ウィ
ルス、特にライノウイルス、ポリオウイルス、コクサツ
キー（Ｃｏｘｓａｃｋｉｅ）ウィルス、エコー（ｅｃｈ
ｏ）ウィルス、およびメンゴ（Ｍｅｎｇｏ）ウィルスの
成長を抑制する新規ベンゾイミダゾール化合物を得るこ
とである。

抗かび剤１−ジメチルアミノスルホニルー２ーアミノベ
ンゾイミダゾールは、米国特許第３８５３９０８号に開
示されている。

本発明は、一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒ１は水素、Ｒ２はフエニル、Ｚは酸素を表わ
す。

但し、Ｒ２−Ｃ−は５位または６位に結合しているもの
とする。〕で表わされる薬理的に有用な１−（２−チエ
ニルスルホニル）ベンゾイミダゾール化合物に関する。

式（）で表わされる化合物を、式： で表わされる２−チオフエンスルホニルクロリドと反応
させると本発明化合物が得られる。

２互変異性ベンゾイミダゾール７とは、いずれの窒素原
子においても水素原子で置換し得るベンゾイミダゾール
化合物を意味する。

窒素原子に置換基がなく、且つ、ベンゼン環の５位に置
換基を有するベンゾイミダゾールには、６位に置換基を
有する互変異性体がある。異性体混合物は５（６）とい
うナンバリングで示すことができる。このような互変異
性体があるので、５（６）一置換一ベンゾイミダゾール
をスルホニルクロリド（式）と反応させると異性体混合
物５（６）一置換−スルホニルベンゾイミダゾールを得
る。本明細書中で使用する７チエニル２とは２位に結合
しているチオフエンラジカルを意味する。

反応物（）は、５（６）位に本反応条件下でスルホニル
クロリドと反応しない置換基を有するベンゾイミダゾー
ル化合物である。ベンゾイミダプールとスルホニルクロ
リドは一般にほぼ当量ずつ用いるが、必要であればいず
れか一方を過剰に用いてもよい。反応は、アセトン、テ
トラヒドロフラン（Ｔ゛）、Ｎ−Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）のような第三級アミン、ジクロロメタン
、ジクロロエタン、クロロホルムなどの塩素化炭化水素
のような非反応溶媒中で実施することができる。

反応媒質は酸結合剤として作用できるように、塩基を含
んでいてもよい。この目的に適する塩基としては、ピリ
ジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸
水素ナトリウム、水素化ナトリウムがある。反応には、
トリエチルアミンを含むアセトンまたは塩基として水素
化ナトリウムを加えたＤＭＦを含むＴＨＦが好ましい。
反応は、室温と使用した溶媒の還流温度との間で実施す
るのがよい。反応は還流温度で実施するのが好ましく、
この温度においては１−４８時間以内に反応は完了する
。反応生成物は１−スルホニルベンズイミダゾール化合
物であり、以下スルホニルベンズイミダゾール化合物と
記載する。

生成物は、混液を沢過して沢液を濃縮し、結晶を単離し
て得られる。別法として、反応混液を蒸発乾固して残渣
をアセトンまたはメタノールなど、適当な溶媒で処理し
、不溶物を除去して生成物を得る方法もある。スルホニ
ルベンゾイミダゾール化合物を含む溶液を濃縮して生成
物を結晶化させ、あるいは溶媒を留去して残渣をメタノ
ールに溶解し、スルホニルベンゾイミダゾール化合物を
結晶化によつてメタノールから回収する。互変異性ベン
ゾイミダゾール化合物とスルホニルクロリドとの反応か
らは、５−および６一置換−スルホニルベンゾイミダゾ
ール異性体の混合物を、一般に１：１の割合で得る。

異性体は分別結晶法またはカラムクロマトグラフイ一に
よつて分離できる。一般には６一異性体の方が先に結晶
化する。例えば、トリエチルアミンを含むアセトン中で
エチル ２−アミノ−５−ベンゾイミダゾールカルボキ
シレートを２−チオフエンスルホニルクロリドと反応さ
せると、エチル １−（チエン一２−イルスルホニル）
−２−アミノ−６−ベンゾイミダゾールカルボキシレー
トの方が先に混液から結晶化する。アセトン母液には、
主にエチル１−（チエン一２−イルスルホニル）−２−
アミノ−５−ベンゾイミダゾールカルボキシレートと、
少量の６一異性体が残存する。異性体は、フエニルプロ
トン領域（７．０〜８．３ｐｐｍ）においてＮＭＲによ
り同定し得る。本発明化合物は、（チエン一２−インス
ルホニル）ベンゾイミダゾール先駆物質をアシル化、酸
化、または還元することによつて製造できる。

スルホニルベンゾイミダゾールの異性体混合物を先駆物
質として用いて反応を実施した場合には、異性体生成物
を分別結晶化またはクロマトグラフイ一のような方法で
分離できる。好都合な化学反応は、合成の任意の段階に
おいて実施することができる。

ベンゾイミダゾールは化学的に修飾することができ、更
に、２−チォフエンスルホニルクロリドと反応させてス
ルホニルベンゾイミダゾールに変換できる。別法として
は、スルホニルベンゾイミダゾール中間体を製造し、化
学修飾によつて最終生成物を得る方法もある。ベンゾイ
ミダゾールとしては、２−チオフエンスルホニルクロリ
ドとの反応前、あるいは反応後に所望の５（６）一置換
基に変換できるような置換基を有するものが適する。前
記式中においてｚが酸素である５（６）−ケトスルホニ
ルベンゾイミダゾール化合物は、対応する５（６）−ケ
トベンゾイミダゾールと２−チオフエンスルホニルクロ
リドとの反応から製造し得る。

ケトベンゾイミダゾールは、常法に従つて適当なケトｏ
−フエニレンジアミンから製造し得る。ペルキー特許第
９３７９１号には、式 〔式中、Ｒ２は低級アルキル、シクロアルキル、フエニ
ル、またはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシで
置換されたフエニルを表わすものとする〕で表わされる
ケト−０−フエニレンジアミンの製法が開示されている
。

製造方法には４−ハロ一３ニトロフエニルケトンの還元
とアンモノリンスが含まれる。また、４−ハロ一３−ニ
トロフエニルケトンは、（１）４−ハロ一３−ニトロベ
ンゾイルクロリドと適当な炭化水素、または（２）ハロ
ベンゼンと適当な酸クロリドとのフリーデル・クラフト
反応および後者の場合は次いで芳香族のニトロ化を行う
ことにより製造し得る。前記反応工程の出発物質として
望ましいベンゾイミダゾールは、多くの公知方法に従つ
て製造できる。

ベンゾイミダゾールの製造法についてはワイスペルカー
が記載している〔Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ、″ＴｈｅＣ
ｈｅｍｉｓｔｌｙＯｆＨｅｔｅｒＯｃｙｃｌｉｃＣＯｍ
ｐＯｕｎｄｓｌｌｍｉｄａｚＯｌｅａｎｄｉｔｓＤｅｒ
ｉＶａｔｉｖｅｓ″、ＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅＰｕｂ
ｌｉｓｈｅｒｓＣＯ．、ＮｅｗＹＯｒｋ．、１９５３〕
。２−アミノベンゾイミダゾールは、イギリン特許第５
５１５２４号およびＢｕｔｔｌｅｅｔａｌ．、ＢｉＯ．
Ｃｈｅｍ．Ｊ．、ｌヱ、１１０１（１９３８）に記載の
方法に従つて適当なｏ−フエニレンジアミンをシアンプ
ロミドで閉環して得られる。

以下の実施例は、本発明化合物の製法をさらに詳述する
ものである。

実施例 １−（チエン一２−イルスルホニル）−２−アミノ−５
（６）−ベンゾイルベンゾイミダゾール水素化ナトリウ
ム２６．４７（１，１ｍ０１ｅ）、２ーアミノ−５（６
）−ベンゾイルベンゾイミダゾール２６０ｙ（１．１ｍ
０１ｅ）、およびチオフエンスルホニルクロリド２００
ｆをアセトン中で１夜加熱還流した。

混液を水に注入し、クロロホルムで抽出した。抽出液を
水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下に溶媒を留去
して１−（チエン一２−イルスルホニル）−２−アミノ
−５（６）−ベンゾイルベンゾイミダゾールを得た。Ｍ
ｐ．２ｌ２〜２１３℃、Ｍａｓｓｍ／Ｅ３５ｌ一般式（
１）で表わされる化合物は、広範囲の抗ウイルス作用ス
ペクトルを示す。

この化合物はエコーウイルス、メンゴ、コクサツキ一（
Ａ９、Ａ２ｌ、Ｂ５）、ポリオ（１、、型）、およびラ
イノウイルス（２５株）の成長を抑制するだけでなく、
種々のインフルエンザウイルス〔アン・アーバ一（Ａｎ
ｎＡｒｂＯｒ）、メリーランドＢ（ＭａｒｙｌａｎｄＢ
）、マサチユーセツツＢ（Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ
Ｂ）、ホンコンＡｌｐｒ８ａ、およびテーラ一Ｃ（Ｔａ
ｙｌＯｒＣ）（Ａ．．Ｂ型）〕の抑制にも効果的である
。一般式（１）で表わされる化合物が、生体外実験にお
いて異なつた種類のウイルス成長を抑制する作用をブラ
グ抑制テスト〔ＳｉｍｉｎＯｆｆ．ＡｐｐｌｉｅｄＭｉ
ｃｒＯｂｉＯｌＯｇｙｌ９（１）、６６−７２（１９６
１）に記載の方法に類似〕で調べた。試験の詳細を以下
に記載する。試験方法アフリカ産ミドリザルの腎細胞（
ＢＳＣ−１）またはＨｅＬａ細胞（５−３）を、容積２
５ＣＣのフアルコン、フラスコ（ＦａｌｃＯｎｆｌａｓ
ｋ）、、３７℃において５％非動化胎児牛型血清（ＦＢ
Ｓ）、ペニシリン（１５０単位／ＭＯおよびストレプト
マイシン（１５０ｍｃｇ／ＭＯを含む培地１９９で培養
した。

単一層が形成されると上澄液を除去し、ウイルス（エコ
ー、メンゴ コクサツキ一、ポリオ、またはウイノウイ
ルス）を適当に稀釈した溶液０．３ｍ１を各フラスコに
加えた。室温において１時間吸着させた後、ウイルスで
感染した細胞層を、薬物の含有量がそれぞれ１００、５
０１２５、１２、６、３、および０ｍｃｉｍ１であるＦ
ＢＳ、ペニシリン、ストレプトマイシンを含む２倍濃度
培地１９９１部と１％イオンアガ一Ａ６．２ｌ部から成
る培地に接種した。フラスコ内に薬物を含まないものは
コントロール用に用いた。スルホニルベンゾイミダゾー
ル化合物の貯蔵溶液は、ジメチルスルホキシド稀釈液中
で濃度１０４ｍｃｇ／ｍｌに調製した。ポリオ、コクサ
ツキ一（ＣＯｘｓａｃｋｉｅｌエコー、またはメンゴウ
イルスをフラスコ内に含むものは３７゜Ｃにおいて７２
時間、ライノウイルスを含むものは３２℃において１２
０時間培養した。ウイルスで感染し、ウイルス増殖した
細胞にはプラグが現われた。１０％ホルマリンと２％酢
酸ナトリウムから成る溶液を各フラスコに加え、ウイル
スを不活性化して細胞層をフラスコ内壁に付着させた。

まわりの細胞をクリスタル紫で染色し、ウィルスプラグ
を、その大きさにかかわりなく数えた。プラグ数は、各
薬物濃度におけるコントロールのものと比較した。試験
化合物の活性度はプラグ減少率または抑制率（％）で表
わした。また、プラグを５０％抑制する薬物濃度ぱ活性
度の尺度となり得る。５０％抑制率は１５０という記号
で示した。

試験結果は、ポリオＩ型ウイルスの抑制で示した。

ポリオウイルスを用いたのは、このウイルスが成長しや
すく、また一様な結果が得られるからである。しかしな
がら、好ましい化合物の活性は他のウイルス、即ち、コ
クキツキ一（Ａ９、Ａ２ｌ、Ｂ５）、エコーウイルス（
株１−４）、メンゴライノウイルス（２５株）、および
ポリオ（１、、および型）についても確認した。スルホ
ニルベンゾイミダゾール化合物は純粋な化合物と異性体
混合物の両方についてテストした。

いずれの異性体もウイルスの成長を抑制するが、一般に
６一異性体の方が５一異性体よりも活性である。前記式
で表わされる化合物をウイルスの培養培地に加えると、
多くのウイルスの成長を抑制する。

従つて、本発明化合物は水溶液中で、好ましくは界面活
性剤と共に用いることができる。界面活性剤はポリオ、
コクサツキ一、ライノウイルス、または他のウイルスが
存在する表面の汚染除去をするためである。ここで言う
表面には医療ガラス器具類、医療作業表面、および食品
製造における同様なものが含まれる。更に、本化合物は
人間を含めて温血動物に、体重１ｋ９あたり１〜３００
７ｒ！Ｆ７の割合で経口投与することができる。

投与は必要な期間だけ反復することができる。実際には
、抗ウイルス化合物を４〜６時間毎に投与することがで
きる。本発明化合物は、特定の投与方法に適する１つ、
あるいは１つ以上の補助剤と組み合わせて用いるのが好
ましい。

このように、経口投与の場合には、本化合物は薬理的な
稀釈剤またはラクトース、スクロース、澱粉、セルロー
ス、滑石、アテアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウ
ム、硫酸カルシウム、アカシア粉末、ゼラチン、アルギ
ン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ステアリン酸な
ど担体と組合わせて用いるのが好ましい。このような組
成物は、投与の都合の良いように錠剤あるいは密閉した
カプセルに製剤できる。更に、本化合物は非経口的にも
投与し得る。本化合物はまた、水溶液と混合して点鼻剤
または鼻内スプレーとして用いることができる。

１−（チエン一２−イルスルホニル）−２−アミノ−５
（６）−ベンゾイルベンゾイミダゾールを５一および６
一異性体に分離し、前記のテスト法でテストした結果を
以下の表１に示した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる１−（２−チエニルスホニル）ベンゾイミ
   ダゾール化合物。 〔式中、Ｒ＿１は水素、Ｒ＾２はフェニル、Ｚは酸素を
   表わす。 但し、▲数式、化学式、表等があります▼は５位または
   ６位に結合しているものとする。〕。