JPS6334874B2 - - Google Patents
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- JPS6334874B2 JPS6334874B2 JP55118551A JP11855180A JPS6334874B2 JP S6334874 B2 JPS6334874 B2 JP S6334874B2 JP 55118551 A JP55118551 A JP 55118551A JP 11855180 A JP11855180 A JP 11855180A JP S6334874 B2 JPS6334874 B2 JP S6334874B2
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-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
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Description
本発明は、場合によりイミダゾール環中でハロ
ゲン原子又はアルキル基により置換された6―
(イミダゾリル―1)―3―ヒドラジノ―ピリダ
ジン及びその生理的に容認される酸付加塩、その
製法ならびに高血圧症の処置に際してこれを医薬
として使用することに関する。 6位でピラゾリル環により置換されている3―
ヒドラジノ―ピリダジンは血圧降下性を有する化
合物として公知である(Eur.J.Med.Chem.14巻
1979年439〜445頁)。 本発明者らは、次式 〔式中Rは1〜3個の炭素原子を有するアルキ
ル基の1個ないし3個により置換されていてもよ
いイミダゾール―1―イル基を意味し、R1及び
R2はそれぞれ水素原子を意味し、又はR1とR2が
一緒になつて次式 (式中R3及びR4は1〜4個の炭素原子を有す
る低級アルキル基又は2〜5個の炭素原子を有す
るアルケニル基を意味する)の残基を形成しても
よい〕で表わされる6―(イミダゾリル―1)―
3―ヒドラジノ―ピリダジン及びその生理的に容
認される酸付加塩が価値の高い薬物学的性質、特
に著しい血圧降下作用を示すことを見出した。優
れたものは2位でアルキル化されているイミダゾ
リル―(1)残基で、個々の例は2―メチル―イミダ
ゾリル―1、2―エチル―イミダゾリル―1、4
―メチル―イミダゾリル―1、2,4,5―トリ
メチル―イミダゾリル―1及び2―イソプロピル
―イミダゾリル―1である。 次式 の残基に関しては、式中のR3及びR4がメチル基
である式の化合物、ならびに式中のR3がメチ
ル基でR4が2―メチル―1―プロペニル基であ
る化合物が特にあげられる。 式の化合物は、式のRに相当する、1位の
窒素原子に置換基を有しないイミダゾールのアル
カリ金属塩又はアルカリ土類金属塩を、高沸点の
極性中性溶剤中で20〜170℃の温度で3,6―ジ
クロルピリダジンと、次いでヒドラジンヒドラー
トと所望により溶剤の存在下に80℃ないし反応混
合物の還流温度で反応させて一般式の6―(イ
ミダゾリル―1)―3―ヒドラジノ―ピリダジン
となし、得られたヒドラジノ化合物を所望により
次式 (式中R3及びR4は前記の意味を有する)で表
わされるカルボニル化合物と反応させてヒドラゾ
ンとなし、得られた式の化合物を所望により生
理的に容認される酸の酸付加塩にすることにより
製造される。 反応は下記の式により示される。 この場合イミダゾールは、好ましくは当量の強
塩基を添加することにより、塩を形成しながら反
応してアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩に
移行する。好適な塩基は、たとえばアルカリ金属
塩又はアルカリ土類金属塩の水素化物、アミド又
は金属有機化合物、特に水素化ナトリウムであ
る。塩形成は、好ましくは高沸点の極性中性溶剤
特にジメチルホルムアミドの中で、20〜80℃の温
度で0.5〜2時間有利には保護ガスの雰囲気下に
撹拌して行われる。次いで3,6―ジクロルピリ
ダジンの1モル当量と、2〜170℃の温度で通常
3〜10時間反応させて、対応する3―クロル―6
―(イミダゾリル―1)―ピリダジンにする。 3―クロル―6―イミダゾリル―ピリダジンの
精製は、好ましくは塩化メチレン/メタノール
(70〜90:30〜10容量比)の混合物を開展剤とし
て、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフイ
により常法で行われる。 得られた3―クロル―6―(イミダゾリル―
1)―ピリダジンは、次いで過剰のヒドラジンヒ
ドラートと、場合により極性の中性溶剤たとえば
エタノール、イソプロパノール又はメタノール中
で80℃ないし沸騰温度において3〜6時間反応さ
せて、本発明による式の6―(イミダゾリル―
1)―3―ヒドラジノ―ピリダジンにする。目的
物質は低級アルコールからの再結晶により、ある
いはカラムクロマトグラフイにより精製すること
ができる。 式中のR1及びR2が次式 の基を意味する一般式の本発明の化合物は、常
法によりたとえば下記反応式に示されるようにし
て、遊離のヒドラジン化合物を対応するヒドラゾ
ンに変えることにより得られる。 6―(イミダゾリル―1)―3―ヒドラジノ―
ピリダジンは、適当なカルボニル化合物たとえば
アセトン、アセトアルデヒド、ベンズアルデヒ
ド、フルフラール、メシチルオキシド、ジアリル
ケトン等と、場合により低級アルコール特にエタ
ノールを溶剤とし、そして触媒量の酸たとえば酢
酸又は塩酸の存在下に、常法により縮合させて、
対応するヒドラゾンにされる。 本発明の化合物は通常は無色ないし黄褐色の結
晶として得られ、そして普通の有機溶剤好ましく
はイソプロパノール又はエタノールからの再結晶
又はその中間体について前記のようにカラムクロ
マトグラフイを行うことにより精製することがで
きる。本発明の化合物は、薬物学的に容認される
無機酸又は有機酸と毒性のない酸付加塩を形成す
る。これらの酸付加塩は、たとえば遊離塩基を酸
の1当量又は2当量と、好ましくは中性溶剤中で
常法により混合することによつて得られる。 好ましい生理的に容認される酸は、たとえばフ
オルトシユリツテ・デル・アルツナミツテルフオ
ルシユング 1966年版10巻224及び225頁又はジヤ
ーナル・オブ・フアーマシユーテイカル・サイエ
ンス66巻1977年1〜5頁に記載されている。 後記実施例に示される化合物のほか、たとえば
下記のものがあげられる。 3―(2―イソプロピリデン―ヒドラジノ)―
6―(2,4,5―トリメチル―イミダゾリル―
1)―ピリダジン、3―〔2―(2―メチル―2
―ペンテニリデン―44)―ヒドラジノ〕―6―
(2―メチル―イミダゾリル―1)―ピリダジン、
3―〔2―(1,6―ヘプタジエニリデン―4)
―ヒドラジノ〕―6―(2―メチル―イミダゾリ
ル―1)―ピリダジン、3―〔2―(2―メチル
―2―ペンテニリデン―4)―ヒドラジノ〕―6
―(2―エチル―イミダゾリル―1―ピリダジ
ン、3―ヒドラジノ―6―(2―イソプロピル―
イミダゾリル―1)―ピリダジン、3―(2―イ
ソプロピリデン―ヒドラジノ)―6―(2―イソ
プロピル―イミダゾリル―1)―ピリダジン。 式の本発明の化合物及び薬物学的に容認され
るその酸付加塩は、顕著な血圧降下作用を有し、
そして高血圧症の治療剤として使用できる。 特に有効なものとして下記の化合物があげられ
る。3―ヒドラジノ―6―(2―メチル―イミダ
ゾリル―1―ピリダジン、3―(2―イソプロピ
リデン―ヒドラジノ)―6―(2―メチル―イミ
ダゾリル―1)―ピリダジン、3―ヒドラジノ―
6―(2―エチル―イミダゾリル―1)―ピリダ
ジン及び3―(2―イソプロピリデン―ヒドラジ
ノ)―6―(2―エチル―イミダゾリル―1)―
ピリダジン。 血圧降下作用は、麻酔(ウレタン麻酔1.78g/
Kg、腹腔内注射)したラツト(スプレイグ・ドー
リイ系、体重230〜280g)により証明された。血
圧は頚動脈で測定し、薬剤投与は頚静脈に行つた
(水溶液1ml/Kg)。ED20%としては、投与量
(mg/Kg)の常用対数と相対血圧降下(△%)と
の関係を示す直線の下降から、20%の血圧降下を
起こす投与量が定められた。 抗高血圧作用は、自然に高血圧のラツト(オカ
モト系)について検定した。すなわち本物質を4
〜8匹の雄の群に経口投与し、投与前及び投与の
2時間後に、ラツトの尾における収縮期血圧をピ
エゾ結晶レシーバーにより測定した。 偽薬処置した対照ラツトでの値を考慮して、投
与量(mg/Kg)の常用対数と相対血圧降下(△
%)の関係を示す直線の下降から、収縮期血圧を
20%だけ下げる投与量を、ED20%と定めた。 急性毒性(LD50)を決定するために、雌の
NMRI―マウス(体重20〜25g)各10匹の群に、
本物質を腹腔内投与した。マウスの50%が7日以
内に死亡した投与量をLD50として算出した(プ
ロビツト分析)。
ゲン原子又はアルキル基により置換された6―
(イミダゾリル―1)―3―ヒドラジノ―ピリダ
ジン及びその生理的に容認される酸付加塩、その
製法ならびに高血圧症の処置に際してこれを医薬
として使用することに関する。 6位でピラゾリル環により置換されている3―
ヒドラジノ―ピリダジンは血圧降下性を有する化
合物として公知である(Eur.J.Med.Chem.14巻
1979年439〜445頁)。 本発明者らは、次式 〔式中Rは1〜3個の炭素原子を有するアルキ
ル基の1個ないし3個により置換されていてもよ
いイミダゾール―1―イル基を意味し、R1及び
R2はそれぞれ水素原子を意味し、又はR1とR2が
一緒になつて次式 (式中R3及びR4は1〜4個の炭素原子を有す
る低級アルキル基又は2〜5個の炭素原子を有す
るアルケニル基を意味する)の残基を形成しても
よい〕で表わされる6―(イミダゾリル―1)―
3―ヒドラジノ―ピリダジン及びその生理的に容
認される酸付加塩が価値の高い薬物学的性質、特
に著しい血圧降下作用を示すことを見出した。優
れたものは2位でアルキル化されているイミダゾ
リル―(1)残基で、個々の例は2―メチル―イミダ
ゾリル―1、2―エチル―イミダゾリル―1、4
―メチル―イミダゾリル―1、2,4,5―トリ
メチル―イミダゾリル―1及び2―イソプロピル
―イミダゾリル―1である。 次式 の残基に関しては、式中のR3及びR4がメチル基
である式の化合物、ならびに式中のR3がメチ
ル基でR4が2―メチル―1―プロペニル基であ
る化合物が特にあげられる。 式の化合物は、式のRに相当する、1位の
窒素原子に置換基を有しないイミダゾールのアル
カリ金属塩又はアルカリ土類金属塩を、高沸点の
極性中性溶剤中で20〜170℃の温度で3,6―ジ
クロルピリダジンと、次いでヒドラジンヒドラー
トと所望により溶剤の存在下に80℃ないし反応混
合物の還流温度で反応させて一般式の6―(イ
ミダゾリル―1)―3―ヒドラジノ―ピリダジン
となし、得られたヒドラジノ化合物を所望により
次式 (式中R3及びR4は前記の意味を有する)で表
わされるカルボニル化合物と反応させてヒドラゾ
ンとなし、得られた式の化合物を所望により生
理的に容認される酸の酸付加塩にすることにより
製造される。 反応は下記の式により示される。 この場合イミダゾールは、好ましくは当量の強
塩基を添加することにより、塩を形成しながら反
応してアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩に
移行する。好適な塩基は、たとえばアルカリ金属
塩又はアルカリ土類金属塩の水素化物、アミド又
は金属有機化合物、特に水素化ナトリウムであ
る。塩形成は、好ましくは高沸点の極性中性溶剤
特にジメチルホルムアミドの中で、20〜80℃の温
度で0.5〜2時間有利には保護ガスの雰囲気下に
撹拌して行われる。次いで3,6―ジクロルピリ
ダジンの1モル当量と、2〜170℃の温度で通常
3〜10時間反応させて、対応する3―クロル―6
―(イミダゾリル―1)―ピリダジンにする。 3―クロル―6―イミダゾリル―ピリダジンの
精製は、好ましくは塩化メチレン/メタノール
(70〜90:30〜10容量比)の混合物を開展剤とし
て、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフイ
により常法で行われる。 得られた3―クロル―6―(イミダゾリル―
1)―ピリダジンは、次いで過剰のヒドラジンヒ
ドラートと、場合により極性の中性溶剤たとえば
エタノール、イソプロパノール又はメタノール中
で80℃ないし沸騰温度において3〜6時間反応さ
せて、本発明による式の6―(イミダゾリル―
1)―3―ヒドラジノ―ピリダジンにする。目的
物質は低級アルコールからの再結晶により、ある
いはカラムクロマトグラフイにより精製すること
ができる。 式中のR1及びR2が次式 の基を意味する一般式の本発明の化合物は、常
法によりたとえば下記反応式に示されるようにし
て、遊離のヒドラジン化合物を対応するヒドラゾ
ンに変えることにより得られる。 6―(イミダゾリル―1)―3―ヒドラジノ―
ピリダジンは、適当なカルボニル化合物たとえば
アセトン、アセトアルデヒド、ベンズアルデヒ
ド、フルフラール、メシチルオキシド、ジアリル
ケトン等と、場合により低級アルコール特にエタ
ノールを溶剤とし、そして触媒量の酸たとえば酢
酸又は塩酸の存在下に、常法により縮合させて、
対応するヒドラゾンにされる。 本発明の化合物は通常は無色ないし黄褐色の結
晶として得られ、そして普通の有機溶剤好ましく
はイソプロパノール又はエタノールからの再結晶
又はその中間体について前記のようにカラムクロ
マトグラフイを行うことにより精製することがで
きる。本発明の化合物は、薬物学的に容認される
無機酸又は有機酸と毒性のない酸付加塩を形成す
る。これらの酸付加塩は、たとえば遊離塩基を酸
の1当量又は2当量と、好ましくは中性溶剤中で
常法により混合することによつて得られる。 好ましい生理的に容認される酸は、たとえばフ
オルトシユリツテ・デル・アルツナミツテルフオ
ルシユング 1966年版10巻224及び225頁又はジヤ
ーナル・オブ・フアーマシユーテイカル・サイエ
ンス66巻1977年1〜5頁に記載されている。 後記実施例に示される化合物のほか、たとえば
下記のものがあげられる。 3―(2―イソプロピリデン―ヒドラジノ)―
6―(2,4,5―トリメチル―イミダゾリル―
1)―ピリダジン、3―〔2―(2―メチル―2
―ペンテニリデン―44)―ヒドラジノ〕―6―
(2―メチル―イミダゾリル―1)―ピリダジン、
3―〔2―(1,6―ヘプタジエニリデン―4)
―ヒドラジノ〕―6―(2―メチル―イミダゾリ
ル―1)―ピリダジン、3―〔2―(2―メチル
―2―ペンテニリデン―4)―ヒドラジノ〕―6
―(2―エチル―イミダゾリル―1―ピリダジ
ン、3―ヒドラジノ―6―(2―イソプロピル―
イミダゾリル―1)―ピリダジン、3―(2―イ
ソプロピリデン―ヒドラジノ)―6―(2―イソ
プロピル―イミダゾリル―1)―ピリダジン。 式の本発明の化合物及び薬物学的に容認され
るその酸付加塩は、顕著な血圧降下作用を有し、
そして高血圧症の治療剤として使用できる。 特に有効なものとして下記の化合物があげられ
る。3―ヒドラジノ―6―(2―メチル―イミダ
ゾリル―1―ピリダジン、3―(2―イソプロピ
リデン―ヒドラジノ)―6―(2―メチル―イミ
ダゾリル―1)―ピリダジン、3―ヒドラジノ―
6―(2―エチル―イミダゾリル―1)―ピリダ
ジン及び3―(2―イソプロピリデン―ヒドラジ
ノ)―6―(2―エチル―イミダゾリル―1)―
ピリダジン。 血圧降下作用は、麻酔(ウレタン麻酔1.78g/
Kg、腹腔内注射)したラツト(スプレイグ・ドー
リイ系、体重230〜280g)により証明された。血
圧は頚動脈で測定し、薬剤投与は頚静脈に行つた
(水溶液1ml/Kg)。ED20%としては、投与量
(mg/Kg)の常用対数と相対血圧降下(△%)と
の関係を示す直線の下降から、20%の血圧降下を
起こす投与量が定められた。 抗高血圧作用は、自然に高血圧のラツト(オカ
モト系)について検定した。すなわち本物質を4
〜8匹の雄の群に経口投与し、投与前及び投与の
2時間後に、ラツトの尾における収縮期血圧をピ
エゾ結晶レシーバーにより測定した。 偽薬処置した対照ラツトでの値を考慮して、投
与量(mg/Kg)の常用対数と相対血圧降下(△
%)の関係を示す直線の下降から、収縮期血圧を
20%だけ下げる投与量を、ED20%と定めた。 急性毒性(LD50)を決定するために、雌の
NMRI―マウス(体重20〜25g)各10匹の群に、
本物質を腹腔内投与した。マウスの50%が7日以
内に死亡した投与量をLD50として算出した(プ
ロビツト分析)。
【表】
【表】
この表から明らかなように、本発明の化合物
は、麻酔したラツトの血圧を、ジヒドララジンの
場合に比して1.3倍(例1c)ないし2.8倍(例1a)
小さい投与量で低下する。自然に高血圧のラツト
については、本物質はジヒドララジンの場合より
2.4倍(例1c)ないし4.9倍(例1a)有効である。
有毒量(LD50)は、抗高血圧投与量より40倍
(例2a)ないし137倍(例1a)も大きい(ジヒド
ララジンで30倍)。 したがつて本発明は、普通の担体物質及び希釈
剤のほかに、式の化合物又はその薬物学的に容
認される酸付加塩を有効物質として含有すること
を特徴とする、高血圧症治療剤に関する。 治療剤又は製剤は、製剤上普通の賦形剤又は希
釈剤と一緒に、そして場合により希望する適用態
様に応じて、普通に使用される製剤技術上の助剤
と一緒に、使用に適する単位適用量を用いて、常
法により特に混合により製造される。成人の場合
の用量は、20〜200mg好ましくは50〜150mgで、経
口投与が優れている。 経口投与に適する服用形態は、たとえば錠剤、
薄膜錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、散剤、溶
液、懸濁液又はデポー剤である。 実際には本発明で使用する化合物は、ガレヌス
製剤に普通の液状又は固形の賦形剤を用いて加工
される。相当する錠剤は、たとえば公知の助剤た
とえば不活性の希釈剤、たとえばぶどう糖、しよ
糖、ソルビツト、ポリビニルピロリドン、マンニ
ツト、炭酸カルシウム、りん酸カルシウム又は乳
糖、崩壊剤たとえばとうもろこし殿粉、アルギン
酸又はポリビニルピロリドン、結合剤たとえば殿
粉又はゼラチン、滑剤たとえばステアリン酸マグ
ネシウム又はタルク及び/又はデポー効果を達成
するための剤たとえばカルボキシポリメチレン、
カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテ
ートフタレート又はポリ酢酸ビニルと、有効物質
を混合することにより得られる。錠剤は多層から
成つていてもよい(グツドマン及びギルマン共
著、ザ・フアーマシユーテイカル・ベイシス・オ
ブ・セラピユーテイクス参照)。 同様に糖衣錠は、錠剤と同様にして製造された
核粒子に、糖衣錠の被膜に普通用いられる材料、
たとえばポリビニルピロリドン又はセラツク、ア
ラビアゴム、タルク、二酸化チタン又はしよ糖を
塗布することにより製造される。その場合糖衣錠
の外被も多層から成つていてよく、その場合は錠
剤についてあげた助剤を用いることができる。 出発化合物の製造: 例 1 3―クロル―6―(2―メチル―イミダゾリル
―1)―ピリダジン ジメチルホルムアミド80ml中の2―メチルイミ
ダゾール8.55g(104ミリモル)に撹拌しながら
パラフイン油中55%の水素化ナトリウム懸濁液
104ミリモルを少量ずつ添加し、そして保護ガス
としての窒素雰囲気下に室温で1時間撹拌するこ
とにより、ナトリウム塩にする。次いで反応混合
物に3,6―ジクロルピリダジン15.5g(104ミ
リモル)を少量ずつ加え(発熱反応のため50〜60
℃に昇温)、保護ガスとしての窒素雰囲気下に室
温で5〜10時間撹拌する。冷後、約0.5mmHgのオ
イルポンプ真空により溶剤を留去し、残査を氷水
中に移し、水溶液を塩化メチレンで抽出し、有機
相を数回水洗する。3,6―ジクロルピリダジン
の添加後、保護ガスとしての窒素ガス下に3〜5
時間還流加熱するときも、同様の収量が得られ
る。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフイ
(シリカゲル、展開溶媒は塩化メチレン―メタノ
ール90/10)により精製すると、融点104〜107℃
を有する結晶8.5g(収率42%)が得られる。 経験によれば添加を反覆すると、すなわち3,
6―ジクロルピリダジンをジメチルホルムアミド
にあらかじめ添加し、そしてジメチルホルムアミ
ド中の2―メチルイミダゾールのNa塩をよく撹
拌しながら少量ずつ添加すると、さらに良好な収
率が得られる。 この例に準じて下記の化合物が製造される。3
―クロル―6―(イミダゾリル―1)―ピリダジ
ン、融点178〜180℃。3―クロル―6―(2―エ
チル―イミダゾリル―1)―ピリダジン、油状。
3―クロル―6―(2,4,5―トリメチル―イ
ミダゾリル―1)―ピリダジン、油状。3―クロ
ル―6―(4―メチル―イミダゾリル―1)―ピ
リダジン、融点165〜168℃。 本発明化合物の製造: 実施例 1 a 3―ヒドラジノ―6―(2―メチル―イミダ
ゾリル―1)―ピリダジン 3―クロル―6―(2―メチル―イミダゾリル
―1)―ピリダジン6.7g(35ミリモル)をヒド
ラジンヒドラート30mlに添加し、保護ガスとして
の窒素下に100〜130℃に5〜10時間加熱する。そ
の際最初の1時間が経過すると、反応混合物が均
質になる。冷却後、沈殿した粗生成物を吸引過
する。氷水中に注入して塩化メチレンにより数回
抽出してもよい。回転パーホレーター及び抽出溶
剤の塩化メチレン又はクロロホルムによる連続抽
出が好ましい。ヒドラジンヒドラートも真空で留
去できる。 得られた粗生成物を加温しながらイソプロパノ
ール中に移し、好ましくは溶剤を蒸発濃縮し、冷
時結晶析出させる。3―ヒドラジノ―6―(2―
メチル―イミダゾリル―1)―ピリダジンは、カ
ラムクロマトグラフイ(シリカゲル、展開溶媒は
塩化メチレン/メタノール90/10)により精製さ
れ、そしてエーテル性塩酸によりエタノル溶液中
で塩酸塩になる。 収量:ジ塩酸塩7.0g(76%)、融点280〜282℃
(分解)。遊離塩基の融点は、154〜156℃であ
る。 同様にして下記の化合物が製造される。 b 3―ヒドラジノ―6―(イミダゾリル―1)
―ピリダジン、融点199〜202℃。 c 3―ヒドラジノ―6―(2―エチル―イミダ
ゾリル―1)―ピリダジン・1/2H2O、融点94
〜97℃。 d 3―ヒドラジノ―6―(2,4,6―トリメ
チル―イミダゾリル―1)―ピリダジン・
4HCl・2H2O、融点64〜68℃。 e 3―ヒドラジノ―6―(4―メチル―イミダ
ゾリル―1)―ピリダジン・2HCl、融点257〜
260℃。 実施例 2 a 3―(2―イソプロピリデン―ヒドラジノ)
―6―(2―メチル―イミダゾリル―1)―ピ
リダジン 3―ヒドラジノ―6―(2―メチル―イミダゾ
リル―1)―ピリダジン3.0g(15.8ミリモル)
をアセトン40ml中に懸濁させ、蒸気浴で10分間加
熱する。熱溶液を次いで過し、冷却すると3―
(2―イソプロピリデン―ヒドラジノ)―6―
(2―メチル―イミダゾリル―1)―ピリダジン
(融点173〜175℃)が結晶析出する。 同様に操作して下記の化合物が製造される。 b 3―(2―イソプロピリデン―ヒドラジノ)
―6―(2―エチル―イミダゾリル―1)―ピ
リダジン、融点155〜156℃。 c 3―(2―イソプロピリデン―ヒドラジノ)
―6―(4―メチル―イミダゾリル―1)―ピ
リダジン、融点224〜226℃。 製剤例 1 錠剤 有効物質 60mg ポリビニルピロリドン(平均分子量25000)
170mg ポリエチレングリコール(平均分子量4000)
14mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 40mg タルク 4mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 290mg 有効物質を10%水溶液中のポリビニルピロリド
ンで湿らせ、網目内径1.0mmを有するふるいを通
じて篩別し、50℃で乾燥する。この粒子をポリエ
チレングリコール(平均分子量4000)、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、タルク及びステア
リン酸マグネシウムと混合し、各290mgの錠剤に
成形する。 2 糖衣錠 有効物質 90mg 乳糖 90mg とうもろこし殿粉 60mg ポリビニルピロリドン 6mg ステアリン酸マグネシウム 1mg 247mg 有効物質、乳糖及びとうもろこし殿粉の混合物
を、8%ポリビニルピロリドン水溶液を用いて目
幅1.5mmのふるいを通して粒状化し50℃で乾燥し、
さらに目幅1.0mmのふるいを通す。こうして得ら
れた粒状物にステアリン酸マグネシウムを混合
し、プレスして糖衣錠の核粒にする。この核粒
に、主としてしよ糖及びタルクから成る被膜を常
法によりかける。
は、麻酔したラツトの血圧を、ジヒドララジンの
場合に比して1.3倍(例1c)ないし2.8倍(例1a)
小さい投与量で低下する。自然に高血圧のラツト
については、本物質はジヒドララジンの場合より
2.4倍(例1c)ないし4.9倍(例1a)有効である。
有毒量(LD50)は、抗高血圧投与量より40倍
(例2a)ないし137倍(例1a)も大きい(ジヒド
ララジンで30倍)。 したがつて本発明は、普通の担体物質及び希釈
剤のほかに、式の化合物又はその薬物学的に容
認される酸付加塩を有効物質として含有すること
を特徴とする、高血圧症治療剤に関する。 治療剤又は製剤は、製剤上普通の賦形剤又は希
釈剤と一緒に、そして場合により希望する適用態
様に応じて、普通に使用される製剤技術上の助剤
と一緒に、使用に適する単位適用量を用いて、常
法により特に混合により製造される。成人の場合
の用量は、20〜200mg好ましくは50〜150mgで、経
口投与が優れている。 経口投与に適する服用形態は、たとえば錠剤、
薄膜錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、散剤、溶
液、懸濁液又はデポー剤である。 実際には本発明で使用する化合物は、ガレヌス
製剤に普通の液状又は固形の賦形剤を用いて加工
される。相当する錠剤は、たとえば公知の助剤た
とえば不活性の希釈剤、たとえばぶどう糖、しよ
糖、ソルビツト、ポリビニルピロリドン、マンニ
ツト、炭酸カルシウム、りん酸カルシウム又は乳
糖、崩壊剤たとえばとうもろこし殿粉、アルギン
酸又はポリビニルピロリドン、結合剤たとえば殿
粉又はゼラチン、滑剤たとえばステアリン酸マグ
ネシウム又はタルク及び/又はデポー効果を達成
するための剤たとえばカルボキシポリメチレン、
カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテ
ートフタレート又はポリ酢酸ビニルと、有効物質
を混合することにより得られる。錠剤は多層から
成つていてもよい(グツドマン及びギルマン共
著、ザ・フアーマシユーテイカル・ベイシス・オ
ブ・セラピユーテイクス参照)。 同様に糖衣錠は、錠剤と同様にして製造された
核粒子に、糖衣錠の被膜に普通用いられる材料、
たとえばポリビニルピロリドン又はセラツク、ア
ラビアゴム、タルク、二酸化チタン又はしよ糖を
塗布することにより製造される。その場合糖衣錠
の外被も多層から成つていてよく、その場合は錠
剤についてあげた助剤を用いることができる。 出発化合物の製造: 例 1 3―クロル―6―(2―メチル―イミダゾリル
―1)―ピリダジン ジメチルホルムアミド80ml中の2―メチルイミ
ダゾール8.55g(104ミリモル)に撹拌しながら
パラフイン油中55%の水素化ナトリウム懸濁液
104ミリモルを少量ずつ添加し、そして保護ガス
としての窒素雰囲気下に室温で1時間撹拌するこ
とにより、ナトリウム塩にする。次いで反応混合
物に3,6―ジクロルピリダジン15.5g(104ミ
リモル)を少量ずつ加え(発熱反応のため50〜60
℃に昇温)、保護ガスとしての窒素雰囲気下に室
温で5〜10時間撹拌する。冷後、約0.5mmHgのオ
イルポンプ真空により溶剤を留去し、残査を氷水
中に移し、水溶液を塩化メチレンで抽出し、有機
相を数回水洗する。3,6―ジクロルピリダジン
の添加後、保護ガスとしての窒素ガス下に3〜5
時間還流加熱するときも、同様の収量が得られ
る。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフイ
(シリカゲル、展開溶媒は塩化メチレン―メタノ
ール90/10)により精製すると、融点104〜107℃
を有する結晶8.5g(収率42%)が得られる。 経験によれば添加を反覆すると、すなわち3,
6―ジクロルピリダジンをジメチルホルムアミド
にあらかじめ添加し、そしてジメチルホルムアミ
ド中の2―メチルイミダゾールのNa塩をよく撹
拌しながら少量ずつ添加すると、さらに良好な収
率が得られる。 この例に準じて下記の化合物が製造される。3
―クロル―6―(イミダゾリル―1)―ピリダジ
ン、融点178〜180℃。3―クロル―6―(2―エ
チル―イミダゾリル―1)―ピリダジン、油状。
3―クロル―6―(2,4,5―トリメチル―イ
ミダゾリル―1)―ピリダジン、油状。3―クロ
ル―6―(4―メチル―イミダゾリル―1)―ピ
リダジン、融点165〜168℃。 本発明化合物の製造: 実施例 1 a 3―ヒドラジノ―6―(2―メチル―イミダ
ゾリル―1)―ピリダジン 3―クロル―6―(2―メチル―イミダゾリル
―1)―ピリダジン6.7g(35ミリモル)をヒド
ラジンヒドラート30mlに添加し、保護ガスとして
の窒素下に100〜130℃に5〜10時間加熱する。そ
の際最初の1時間が経過すると、反応混合物が均
質になる。冷却後、沈殿した粗生成物を吸引過
する。氷水中に注入して塩化メチレンにより数回
抽出してもよい。回転パーホレーター及び抽出溶
剤の塩化メチレン又はクロロホルムによる連続抽
出が好ましい。ヒドラジンヒドラートも真空で留
去できる。 得られた粗生成物を加温しながらイソプロパノ
ール中に移し、好ましくは溶剤を蒸発濃縮し、冷
時結晶析出させる。3―ヒドラジノ―6―(2―
メチル―イミダゾリル―1)―ピリダジンは、カ
ラムクロマトグラフイ(シリカゲル、展開溶媒は
塩化メチレン/メタノール90/10)により精製さ
れ、そしてエーテル性塩酸によりエタノル溶液中
で塩酸塩になる。 収量:ジ塩酸塩7.0g(76%)、融点280〜282℃
(分解)。遊離塩基の融点は、154〜156℃であ
る。 同様にして下記の化合物が製造される。 b 3―ヒドラジノ―6―(イミダゾリル―1)
―ピリダジン、融点199〜202℃。 c 3―ヒドラジノ―6―(2―エチル―イミダ
ゾリル―1)―ピリダジン・1/2H2O、融点94
〜97℃。 d 3―ヒドラジノ―6―(2,4,6―トリメ
チル―イミダゾリル―1)―ピリダジン・
4HCl・2H2O、融点64〜68℃。 e 3―ヒドラジノ―6―(4―メチル―イミダ
ゾリル―1)―ピリダジン・2HCl、融点257〜
260℃。 実施例 2 a 3―(2―イソプロピリデン―ヒドラジノ)
―6―(2―メチル―イミダゾリル―1)―ピ
リダジン 3―ヒドラジノ―6―(2―メチル―イミダゾ
リル―1)―ピリダジン3.0g(15.8ミリモル)
をアセトン40ml中に懸濁させ、蒸気浴で10分間加
熱する。熱溶液を次いで過し、冷却すると3―
(2―イソプロピリデン―ヒドラジノ)―6―
(2―メチル―イミダゾリル―1)―ピリダジン
(融点173〜175℃)が結晶析出する。 同様に操作して下記の化合物が製造される。 b 3―(2―イソプロピリデン―ヒドラジノ)
―6―(2―エチル―イミダゾリル―1)―ピ
リダジン、融点155〜156℃。 c 3―(2―イソプロピリデン―ヒドラジノ)
―6―(4―メチル―イミダゾリル―1)―ピ
リダジン、融点224〜226℃。 製剤例 1 錠剤 有効物質 60mg ポリビニルピロリドン(平均分子量25000)
170mg ポリエチレングリコール(平均分子量4000)
14mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 40mg タルク 4mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 290mg 有効物質を10%水溶液中のポリビニルピロリド
ンで湿らせ、網目内径1.0mmを有するふるいを通
じて篩別し、50℃で乾燥する。この粒子をポリエ
チレングリコール(平均分子量4000)、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、タルク及びステア
リン酸マグネシウムと混合し、各290mgの錠剤に
成形する。 2 糖衣錠 有効物質 90mg 乳糖 90mg とうもろこし殿粉 60mg ポリビニルピロリドン 6mg ステアリン酸マグネシウム 1mg 247mg 有効物質、乳糖及びとうもろこし殿粉の混合物
を、8%ポリビニルピロリドン水溶液を用いて目
幅1.5mmのふるいを通して粒状化し50℃で乾燥し、
さらに目幅1.0mmのふるいを通す。こうして得ら
れた粒状物にステアリン酸マグネシウムを混合
し、プレスして糖衣錠の核粒にする。この核粒
に、主としてしよ糖及びタルクから成る被膜を常
法によりかける。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 次式 〔式中Rは1〜3個の炭素原子を有するアルキ
ル基の1個ないし3個により置換されていてもよ
いイミダゾリル―1基を意味し、R1及びR2はそ
れぞれ水素原子を意味し、又はR1とR2が一緒に
なつて次式 (式中R3及びR4は1〜4個の炭素原子を有す
る低級アルキル基又は2〜5個の炭素原子を有す
るアルケニル基を意味する)の残基を形成しても
よい〕で表わされる6―(イミダゾリル―1)―
3―ヒドラジノ―ピリダジン及びその生理的に容
認される酸付加塩。 2 式の基Rに相当する、1位の窒素原子に置
換基を有しないイミダゾールのアルカリ金属塩又
はアルカリ土類金属塩を、高沸点の極性中性溶剤
中で20〜170℃の温度で3,6―ジクロルピリダ
ジンと反応させ、得られた3―クロル―6―(イ
ミダゾリル―1)―ピリダジンを次いでヒドラジ
ンヒドラートと、所望により溶剤の存在下に80℃
ないし反応混合物の還流温度で反応させて式の
6―(イミダゾリル―1)―3―ヒドラジノ―ピ
リダジンとなし、得られたヒドラジノ化合物を所
望により次式 (式中R3及びR4は後記の意味を有する)で表
わされるカルボニル化合物と反応させてヒドラゾ
ンとなし、得られた式の化合物を所望により生
理的に容認される酸の酸付加塩にすることを特徴
とする、次式 〔式中Rは1〜3個の炭素原子を有するアルキ
ル基の1個ないし3個により置換されていてもよ
いイミダゾリル―1基を意味し、R1及びR2はそ
れぞれ水素原子を意味し、又はR1とR2が一緒に
なつて次式 (式中R3及びR4は1〜4個の炭素原子を有す
る低級アルキル基又は2〜5個の炭素原子を有す
るアルケニル基を意味する)の残基を形成しても
よい〕で表わされる6―(イミダゾリル―1)―
3―ヒドラジノ―ピリダジン及びその生理的に容
認される酸付加塩の製法。 3 次式 〔式中Rは1〜3個の炭素原子を有するアルキ
ル基の1個ないし3個により置換されていてもよ
いイミダゾリル―1基を意味し、R1及びR2はそ
れぞれ水素原子を意味し、又はR1とR2が一緒に
なつて次式 (式中R3及びR4は1〜4個の炭素原子を有す
る低級アルキル基又は2〜5個の炭素原子を有す
るアルケニル基を意味する)の残基を形成しても
よい〕で表わされる6―(イミダゾリル―1)―
3―ヒドラジノ―ピリダジン又はその生理的に容
認される酸付加塩を有効物質として含有する、高
血圧症治療剤。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19792935359 DE2935359A1 (de) | 1979-09-01 | 1979-09-01 | 6-imidazolyl-3-hydrazino-pyridazine |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5636483A JPS5636483A (en) | 1981-04-09 |
JPS6334874B2 true JPS6334874B2 (ja) | 1988-07-12 |
Family
ID=6079798
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP11855180A Granted JPS5636483A (en) | 1979-09-01 | 1980-08-29 | 66imidazolyll33hydrazinoopyridazine* its manufacture and medicine containing it |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4399137A (ja) |
EP (1) | EP0026321B1 (ja) |
JP (1) | JPS5636483A (ja) |
AT (1) | ATE2429T1 (ja) |
CA (1) | CA1155847A (ja) |
DE (2) | DE2935359A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4521416A (en) * | 1983-03-22 | 1985-06-04 | Warner-Lambert Company | 4,5-Dihydro-6-[(substituted)-1H-imidazol-4-yl or 5-yl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[(substituted)-1H-imidazol-4-yl or 5-yl]-3(2H)-pyridazinones |
US5001125A (en) * | 1984-03-26 | 1991-03-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Anti-virally active pyridazinamines |
US4604127A (en) * | 1984-07-17 | 1986-08-05 | Eli Lilly And Company | Herbicidal pyridazinylimidazolidinone compounds |
US4600430A (en) * | 1985-02-22 | 1986-07-15 | Eli Lilly And Company | Pyridinylimidazolidinone compounds |
DE3922441A1 (de) * | 1989-07-07 | 1991-01-17 | Pharmatrans Sanaq Ag | Ibuprofen- und s-(+)-ibuprofen-zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3642792A (en) * | 1968-02-26 | 1972-02-15 | Lepetit Spa | Pyridazine derivatives |
DE2516040C2 (de) * | 1974-06-10 | 1984-12-20 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
US4134983A (en) * | 1975-03-03 | 1979-01-16 | Merck & Co., Inc. | 3-amino-2-or-propoxyaryl substituted imidazoles |
HU175471B (hu) * | 1977-06-13 | 1980-08-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 3-skobka-1-pirazolil-skobka zakryta-piridazina |
HU176100B (en) * | 1977-10-25 | 1980-12-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing new 3-/1-pyrazolyl/-pyridazine derivatives |
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1979
- 1979-09-01 DE DE19792935359 patent/DE2935359A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-08-11 CA CA000357995A patent/CA1155847A/en not_active Expired
- 1980-08-21 EP EP80104977A patent/EP0026321B1/de not_active Expired
- 1980-08-21 AT AT80104977T patent/ATE2429T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-08-21 DE DE8080104977T patent/DE3061907D1/de not_active Expired
- 1980-08-29 JP JP11855180A patent/JPS5636483A/ja active Granted
-
1981
- 1981-12-14 US US06/330,374 patent/US4399137A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
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US4399137A (en) | 1983-08-16 |
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JPS5636483A (en) | 1981-04-09 |
EP0026321B1 (de) | 1983-02-09 |
ATE2429T1 (de) | 1983-03-15 |
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