JPH0428699B2 - - Google Patents

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JPH0428699B2
JPH0428699B2 JP57167759A JP16775982A JPH0428699B2 JP H0428699 B2 JPH0428699 B2 JP H0428699B2 JP 57167759 A JP57167759 A JP 57167759A JP 16775982 A JP16775982 A JP 16775982A JP H0428699 B2 JPH0428699 B2 JP H0428699B2
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phenyl group
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aryl
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JP57167759A
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Zauieeru Jaroo Furansowa
Jaku Keenitsuku Jan
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Nativelle SA Ets
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Nativelle SA Ets
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

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  • Health & Medical Sciences (AREA)
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  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なピラゾール誘導体、それらの製
法およびそれらの医薬用途に関する。 本発明のピラゾール誘導体は一般式（） （式中、Arはフエニル基または１個またはそ
れ以上の塩素原子で置換されたフエニル基であ
り、Ｒは水素原子、アルキル基、フエニル基また
はベシジル基であり、R1とR2は同一かまたは異
つていてもよく、それぞれ水素原子またはアルキ
ル基、またはそれらが結合した窒素原子および更
に酸素原子を含有することのできる５〜７員環を
形成してもよく、ｎは１〜４の整数である） で示される３−アリール−５−アルコキシ−ピラ
ゾール、およびその製薬的に受容できる塩であ
る。 本発明はまた用意に入手できる公知の原料から
高収率で一般式（）の誘導体を製造できる方法
を提供する。 本発明はさらにまたは医薬獣医薬における、特
に心臓不整脈の治療に対する一般式（）のピラ
ゾール誘導体およびそれらの製薬的に受容できる
塩の用途を提供する。 一般式（）中のArで示されるアリール基は
特に１またはそれ以上のハロゲン原子で置換され
てもよいフエニル基であり得る。Ｒはハロゲン原
子または直鎖または分枝鎖のアルキル基、例えば
メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ
−ブチル、イソアミル等、またはフエニルもしく
はベンジル基を示す。 R1とR2がそれらが結合した窒素原子と共に複
素環を形成するときは、この複素環は炭素原子に
よつて完全にされた基、例えばピロリジニル、ピ
ペリジル基等であり得る。この複素環はまた１ま
たはそれ以上の異原子、例えば窒素および酸素を
含有することができ、例えばオキサゾリジニル、
ピペラジニル、モルホリニル基等が代表的であ
る。 上の一般式（）において、Arは好ましくは
フエニル基、もしくは１またはそれ以上のハロゲ
ン原子、例えば塩素、臭素またはフツ素で置換さ
れたフエニル基、例えばｐ−クロロフエニル基ま
たは３，４−ジクロロフエニル基を示す。Ｒは好
ましくはハロゲン原子、炭素数１〜４の低級アル
キル基、例えばメチル、エチルまたはプロピル
基、もしくはベンジル基を示す。R1とR2は好ま
しくは炭素数１〜４の低級アルキル基、例えばメ
チルまたはイソプロピル基を示し、R1が水素原
子であるときはR5はアルキル基であり、または
それと反応であり、もしくは上記の複素環、特に
ピロリジニル、ピペリジル、オキサゾリンジニ
ル、ピペラジニルまたはモルホリニル基を一緒に
形成する。ｎは好ましくは２または３である。 本発明の３−アリール−５−アルコキシ−ピラ
ゾールには上式（）および下の式（Ａ）と式
（Ｂ）で示されるいくつかの形が存在する。 （）および（Ａ）の形が支配的ではある
が、しかし外部的な要因により平衡が（Ｂ）形
の方に変わることもあり得る。本発明はもちろん
上に示した（）、（Ａ）および（Ｂ）形のす
べてにおける３−アリール−５−アルコキシ−ピ
ラゾールに関するものである。 本発明はまた上の一般式（）により示される
ピラゾール誘導体の塩、特に通常の鉱酸または有
機酸、例えば塩酸、硫酸、乳酸、シユウ酸、クエ
ン酸、リン酸、ステアリン酸、マレイン酸、酒石
酸等を該誘導体と反応させることによつて得られ
る製薬的に受容できる塩を提供するものである。
反応は酸と該誘導体とを実質的に化学量論割合で
一般に反応させる通常の技術を用いて行なうこと
ができる。 本発明による一般式（）で示されるピラゾー
ル誘導体は式（） （式中、ArとＲは式（）の場合と同じ意味
を持つ） のピラゾロンから、o塩基性媒体中で一般式
（） Ｘ−（CH2）o−NR1R2 （） （式中、Ｘは塩素または臭素のようなハロゲン原
子を示し、ｎ，R1およびR2は一般式（）中で
定義したとおりのものである） のハロアルキルアミンでアルキル化することによ
つて製造することができる。 出発物質として用いられる式（）の３−アリ
ール−ピラゾロンは公知の化合物であり、慣用技
術、例えば「ザ・ケミストリー・オブ・ヘテロサ
イクリツク・コンパウンズ」Weissberger，Ed.，
Intersciences Publ.，（1964）中に記載された方
法に従つて作ることができる。 式（）の３−アリールピラゾロンと式（）
のハロアルキルアミンとのアルキル化反応は塩基
性媒体中で塩基、例えば水素化物、アミド、炭酸
塩またはアルカリ金属アルコキシドまたはアミン
の存在下で、適当な有機溶媒中で行なうことがで
きる。 その反応は例えば水素化ナトリウム、ナトリウ
ムアミド、水素化カリウム、ナトリウムエチレー
ト、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ジエチルア
ミン、トリエチルアミン等の存在下で、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、メタノールまたはエタ
ノールのようなアルコール、およびアセトンの内
から選んだ溶媒中で行なうことができる。溶媒が
アルコールのときは、塩基としては相当するアル
コキシド、例えばエタノール中のナトリウムエト
キシドを用いることが好ましい。本発明によれ
ば、好ましくはジメチルホルムアミド中の水素化
ナトリウム、ジオキサン中の炭酸塩またはエタノ
ール中のナトリウムエトキシドが用いられる。 反応は周囲温度で起こるが、反応を促進するた
めに反応混合物を30〜100℃、好ましくは40〜70
℃の温度に加熱することが好ましい。 本発明の製法における好ましい方法によれば、
式（）のピラゾロンは窒素雰囲気中で有機溶樹
に溶解され、塩基、例えば水素化ナトリウム、炭
酸カリウムまたはナトリウムアミドが添加され、
混合物は次いで少し加熱され、そして式（）の
ハロアルキルアミンが連続的に添加される。溶媒
は減圧下で蒸発により除去され、得られた生成物
は通常のアシド−塩基またはクロマトグラフ抽出
技術を用いて精製される。 本発明の方法に従つて式（）のピラゾロンの
アルキル化を行なうために用いる式（）のハロ
アルキルアミンは一般にはそれらの塩酸塩の形で
商業的に入手することができる。使用するとき
は、これらの塩酸塩を相当する塩基に変えること
が好ましいが、それはFieser ＆ Fieser，
Reagents for Organic Synthesis，No.，
John Wiley ＆ Sons（1974）に記載された方
法に従つてそれらの塩酸塩を炭酸カリウムで飽和
した溶液に溶かし、次いで抽出することによつて
行なう。 Ｎ−（２−クロロエチル）−ジメチルアミン、Ｎ
−（３−クロロプロピル）−ジメチルアミンまたは
Ｎ−（２−クロロエチル）−ジイソプロピルアミ
ン、または複素環式ハロアルキルアミン、例えば
Ｎ−（２−クロロエチル）−ピロリジン、Ｎ−（２
−クロロエチル）−ピペリジン、Ｎ−（３−クロロ
プロピル）−モルホリン、Ｎ−（３−クロロプロピ
ル）−ピペリジン等でさえ本発明により使用され
得る有用なハロアルキルアミンの例として特に列
挙することができる。 本発明の他の製法によれば、一般式（）のピ
ラゾール誘導体は一般式（） （式中、ArとＲは式（）の場合と同じ意味
をもつ） で示されるエチルアロイルアセテートから作る
ことができ、これは式（） HO−（CH2）o−NR1R2 （） （式中、ｎ，R1およびR2は式（）の場合と
同じ意味をもつ） で示されるアミノアルコールを用いるエステル
交換反応によつて変換することにより式（） の化合物を得、酸媒体中のヒドラジンを用いて環
化を行ない、一般式（）の誘導体を生成させ
る。 式（）のエチルアロイルアセテートの式
（）のケトンエステルへの交換を可能にするエ
ステル交換反応は好ましくは共沸蒸留を可能にす
る溶媒中で加熱することによつて行なわれる。さ
らに、酸触媒の存在下に反応を行なうことが好ま
しい。溶媒は例えばトルエンまたはキシレンのよ
うな炭化水素であり得る。 酸媒体、例えば濃塩酸または硫酸媒体中のヒド
ラジンを用いる環化反応はH.J.Backer ＆ W.
Meier，Rec.Trav.Chim.P.B.，45，428（1926）
の方法と類似した方法に従つて行なうことができ
る。 次の例はその範囲を限定することなく本発明を
例示するものである。 例 １ ３−ｐ−クロロフエニル−５−ジメチルアミノプ
ロポキシ−ピラゾールの製造 ジオキサン70ml中の３−ｐ−クロロフエニル−
ピラゾロン9.5ｇを攪拌機、温度計、凝縮器、流
管および窒素入口を備えた500ml容フラスコ中に
入れた。窒素雰囲気下で、それを還流し、次いで
炭酸カリウム４ｇを加えた。還流下で１時間加熱
した後、反応媒体を還流しつづけながら１−ジメ
チルアミノ−３−クロロプロパン7.2ｇを加えた。
添加は45分間連続的に行なわれた。混合物を約４
時間還流しつづけ、次いでアシド−塩基抽出を慣
用技術を用いて減圧蒸発による溶媒の除去後に行
なつた。 ヘキサン、次いでイソプロピルエーテル中で再
結晶した後、３−ｐ−クロロフエニル−５−ジメ
チルアミノプロポキシ−ピラゾール6.6ｇを得た
（収率47％）。 融点 114℃（イソプロピルエーテル） IRスペクトル（ヌジヨール）ν＝3130，3100， 1510，1490cm-1。 NMRスペクトル（CDCl3）δ＝1.7〜2.7（4H）， 2.2（ｓ，6H），4.0（ｔ，2H）， 5.8（ｓ，1H），7.3（ｑ，4H）， 11.2（Ｓ，1H）ppm 上記化合物のマレイン酸塩は慣用技術に従つて
エタノール中でマレイン酸と反応させることによ
つて製造した。 融点 155℃ 例 ２ ３−フエニル−４−メチル−５−ピロリジノエト
キシ−ピラゾールの製造 例１と同様に、３−フエニル−５−ピラゾロン
８ｇをジオキサン60mlに溶かし、窒素雰囲気下で
還流しながら加熱し、次いで炭酸カリウム3.9ｇ
を加えた。反応混合物を還流しながら約１時間保
ち、次いでＮ−（２−クロロエチル）ピロリジン
13ｇを連続的に加えた。 反応後４時間、混合物を還流しながら保ち、次
いで溶媒を減圧蒸発により除去し、さらに抽出を
行なつた。 シクロヘキサン中で再結晶した後、３−フエニ
ル−４−メチル−５−ピロリジノメトキシ−ピラ
ゾール3.5ｇを得た（収率26％）。 融点：88℃（シクロヘキサン） 薄層クロマトグラフイ−（TLC）： R＝0.4（酢酸エチル＋10％ジエチルアミン） 慣用技術により得た相当するマレイン酸塩は融
点158〜159℃（エタノール）を有していた。 例 ３ ３−クロロフエニル−５−ピペリジノプロポキシ
−ピラゾールの製造 ３−ｐ−クロロフエニル−ピラゾロン19.4ｇお
よび無水ジメチルホルムアミド60mlを塩化カルシ
ウム管を有する凝縮器、流管、温度計および窒素
入口を備えた500ml容フラスコに入れた。次いで
溶液中に窒素を泡立てながら通すことにより溶液
を脱気した。混合物を約５℃に冷却し、ついで水
素化ナトリウム2.8ｇを加えた。混合物の温度を
周囲温度にもどし、ついで40℃に連続的に加熱し
た。３−クロロプロピル−ピペリジン17.4ｇを滴
加し、約10時間反応させた。 溶媒を減圧蒸発させた後、アシド−塩基抽出、
およびイソプロパノール中での再結晶を行なうこ
とにより３−ｐ−クロロフエニル−５−ピペリジ
ノプロポキシ−ピラゾール10.7ｇを得た（収率30
％）。さらに、精製中に原料３−ｐ−クロロフエ
ニル−５−ピラゾロンの約25％および２次生成物
として３−ｐ−クロロフエニル−２−ピペリジノ
プロピル−ピラゾロン約３ｇを回収した。 融点：140℃（イソプロパノール） IRスペクトル（ヌジヨール）：ν＝3250，1510cm
−１ NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝1.6（6H），2.1
（2H）， 2.6（6H），4.3（ｔ，2H）， 6.2（ｓ，1H），7.8（ｑ，4H）ppm 例 ４ ３−フエニル−４−メチル−５−モルホリノエト
キシ−ピラゾールの製造 例１の方法を用いて、３−フエニル−５−ピラ
ゾロン８ｇをジオキサン60mlに溶かした。これを
還流しながら加熱し、炭酸カリウム4.1ｇを加え、
ついで連続的にＮ−（２−クロロエチル）モルホ
リン7.8ｇを加えた。 反応が終了したとき、抽出およびイソプロパノ
ール中での再結晶を行ない、３−フエニル−４−
メチル−５−モルホリノエトキシピラゾール5.1
ｇを得た（収率36％）。 融点：100℃（イソプロパノール） TLC：R＝0.60（酢酸エチル＋10％ジエチルア
ミン） 慣用技術によりエタノール中でマレイン酸と反
応させることによつて作つた相当するマレイン酸
塩は融点156℃を有していた。 例 ５ ３−フエニル−５−モルホリノエトシキ−ピラゾ
ールの製造 共沸蒸留装置と流管を備えた250ml容フラスコ
中でベンゾイル酢酸エチル9.6ｇおよびＮ−（２−
ヒドロキシエチル）モルホリン19.7ｇをトルエン
100mlに溶かした。 これを沸点まで加熱し、トルエン−エタノール
共沸混合物を蒸留し、同時に純粋なトルエンを加
えた。反応は事実上約４時間後に完全に終了し
た。トルエンを蒸留水で洗い、ついで塩化カルシ
ウム飽和水で洗つた後、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、乾燥するまで蒸発させた。このようにしてモ
ルホリノエチルベンゾイルアセテート12.4ｇを黄
色い油の形で得た（収率90％）。 水和ヒドラジン0.3ｇ無水エタノール15mlおよ
び濃塩酸1.6mlを100ml容フラスコに入れた。これ
を還流温度に加熱し、上記のモルホリノエチルベ
ンゾイルアセテート1.4ｇを加えた。混合物を還
流しながら約２時間保ち、反応を事実上完全に終
了させた。エタノールを減圧蒸留させ、ついで反
応生成物を水で洗い、クロロホルムで抽出し、５
−エトキン−３−フエニル−ピラゾール約0.1ｇ
を単離した。水性相をアルカリ性にし、ついでク
ロロホルムで抽出することにより３−フエニル−
５−モルホリノエトキシ−ピラゾール0.5ｇを得
た（収率36％）。 融点：100℃（イソプロパノール） IRスペクトル（ヌジヨール）ν＝3260，1595， 1510cm-1。 例 ６〜23 例１の方法を用いて、ただし原料ピラゾロンお
よびハロアルキルアミンを適当に変更して下表に
示した生成物およびそれらの塩を得た。それらの
特性（融点、再結晶溶媒および10％ジエチルアミ
ンを加えた酢酸エチルから成る溶離剤による薄膜
クロマトグラフイー）もまた同表に示されてい
る。 【表】 【表】 【表】 本発明の３−アリール−５−アルコキシ−ピラ
ゾールについて行なつた評価は該化合物を獣医薬
および医薬において有用なものとする興味深い薬
理学的かつ毒物学的特性を示した。 毒物学的特性 本発明の誘導体の急性毒性はマウス（10匹、用
量当り雄５匹および雌５匹）に対する経口投与
（P.O.）並びにLitchfieldおよびWilcoxon（J.
Pharmacol.，96，99−113（1949））の方法に従つ
た致死用量50（LD50）の算定により調べた。表１
は本発明の誘導体のLD50値を示している。 いくついかの事例では、LD50はまた該誘導体
の腹腔内注射（I.P.）後に調べられた。 得られた結果を下に示す。 【表】 【表】 薬理学的特性 １ 心臓血管の耐性 心臓血管の耐性は、単離したモルモツトの心
耳、麻酔したラツトおよび同じく麻酔した犬につ
いて調べた。 モルモツトの心耳については、該試料はモルモ
ツトの心耳の心筋層の収縮力並びに心耳の収縮の
頻度の測定を可能にした。浴液の10μｇ／mlの濃
度では、試験された誘導体は予備処理対照期間に
関して15〜75％の収縮頻度の減少（平均−43.25
％）をもたらした。同じ濃度で、収縮力は対照期
間に関して０〜−80％変化した（平均変化率−
37.5％）。 麻酔したラツトについては、６〜25ｇ／Kgの用
量で投与された本発明の誘導体は心拍数
（cardiac frequency）の減少（５〜40％）、大動
脈の流量の減少、および収縮期の動脈圧の減少
（４〜60％）をもたらした。 麻酔した犬については、血流力学的耐性に関し
て得た結果を下の表に要約する。表２は例２およ
び４の誘導体に対する予備処理対照期間に関する
血流力学的パラメーターの変化率（％）を示すも
のである。 それらのパラメーターは次の手段により記録さ
れた。 ○ 圧力センサーに結合したカテーテル（動脈
圧、左心室の圧力およびその第１誘導体dp／
dt） ○ 大動脈上の電磁流量計（大動脈の流量） ○ 心電計 ○ 左心室の心筋層上に設置したストレインゲ
ージ（ひずみ計）（心筋層の収縮力） 該誘導体を約30分毎に１用量づつ静脈内に注射
し、そしてそれらの効果を注射終了後 （注射の
所要時間は２分）20分経過してから測定した。 【表】 収縮力

(dp／dt) ０ −７ −30 −30 −38 −46
／p
注：効果は予備処理対照期間に関する変
化率(％)として表わす。
表２に示した結果、および本発明の他の誘導体
について得られる類似の結果は、犬に対して次の
ような軽減（緩和）された状態をもたらすことを
示している。 ○ 収縮期の動脈圧は変化しない（例４および９
の誘導体）か、または適度に低下する（例２、
14および19の誘導体）。しかも、例No.２の誘導
体に対してはこの減少は4.5mg／Kgの蓄積用量
後に現われるにすぎない。 ○ 心拍数は変化しない（例４および19の誘導
体）か、または適度に減少する（例９、２およ
び14の誘導体）。 ○ 心臓の流量はすべての場合に低下する。しか
しながら、４mg／Kgより多い蓄積用量（例４、
９および19の誘導体）または９ｇ／Kgより多い
蓄積容量（例２の誘導体）によつてさえ20％の
減少に達する程度であるから、このような変化
（低下）は依然として適度なままである。 ○ 心室の心筋層の収縮力は、例No.４の誘導体の
注射後には増加し、例No.９および14の誘導体に
ついては顕著に変化することはなく、例No.２お
よび19の誘導体については減少する。ここで再
び、この減少は、それが存在する場合には、依
然として適度なままである（例No.２の誘導体を
4.5〜29mg／Kg注射後に−20％の最大値）。 これらの結果は犬における心臓血管の耐性が満
足なものであることを示すものである。何故なら
ば、それらの結果が心臓の流量の適度な減少に限
定されたものであり、他方心筋層の収縮力、収縮
期の動脈圧および心拍数は多様に変化するからで
ある。 ２ 電気生理学的試験 最大頻度試験を実施することにより、本発明の
誘導体を含有する溶液中に入れた、単離したモル
モツトの心耳の収縮をひき起こすことができる最
大刺激頻度を調べた。測定は該誘導体の溶液への
導入前（対照期間）、次いで導入後に行なつた。 表３は本発明による各誘導体10mg／の濃度に
対して生じた最大頻度の減少割合（％）を示すも
のである。得られた結果は本発明による誘導体が
心耳の刺激無反応期間を12〜56％増加させること
を示している。表３ 例 Δ％最大刺激頻度 １ −30 ２ −56 ３ −53 ４ −27 ５ −12 ６ −46 ７ −45 ８ − ９ −48 10 −15 11 −52 12 −35 13 −44 14 −40 15 −40 16 −28 17 −32 18 −45 19 −52 さらに、電気生理学的試験は、密閉した胸郭を
有する、ペントバルビタールで麻酔した犬につい
て、経皮的な静脈および動脈手段により心臓窩に
導入された双極性のカテーテルー電極によつて行
なわれ、それによつて洞自動性（sinusal
automaticity）、心臓内に伝導時間、および効果
的かつ機能的な心臓の無反応期間を測定した。 電気生理学的な調査の間、該誘導体は各用量に
対して２分間および30分間隔で静脈内に注射し
た。種々のパラメーターの測定は、最初の用量
（対照期間）の注射前および該物質の各用量の注
射後10〜28分経過した後に実施した。洞自動性は
顕著には低下せず、心耳と房室結節との間の伝導
速度もまた顕著には低下しないことが示された。
他方、伝導はHis−Purkinje系において4.5mg／Kg
の用量時間から遅れたが、このパラメーターは
Vaughan−Williamsグループ（キニジン類似）
の抗不整脈投薬の効果に非常に特徴的なものであ
る。効果的な心耳および心室の無反応期間は投与
した用量に比例して長くなる。他方、房室の結節
性の機能的無反応期間だけは適度に長くなり、ま
たその効果は調査した用量の範囲内で最大高平部
に急速に到達する。 ３ 抗不整脈試験 本発明の誘導体はラツトについてアコニチンを
用いる試験において使用された。この試験のため
に、麻酔したラツトをアコニチンの静脈内灌流
（硝酸アコニチンの溶液：15mg／；灌流の速
度：0.4mg／min）により中毒させ、その間その
心電図をずつと記録した。一定の速度で灌流して
いる間、心室不整脈の様相を呈するのに要した時
間、連続的な心室期外収縮（ESV）、心室頻拍
（TV）および心室細動（FV）を測定した。 動物は対照群（未処理）と処理群（種々の用
量）に分けた。結果は、対照群に関して処理群に
おける不整脈の様相を呈する時間の延長割合
（％）として示される。それ故、この不整脈様相
時間の延長はアコニチンの不整脈の効果に坑する
心筋層の防御に相当するのである。 下の表４は本発明の種々の誘導体について得ら
れた結果を示すものである。 【表】 本発明の誘導体の心臓抗細動活性は、マウスに
ついて、ローソン（Lawson）試験を用いて、J.
W.Lawson，J.Pharmacol.Exp.Therp.160，22−
31（1968）、およびC.Narcisseら、Ann.Pharm.
Fr.37、325−330（1979）に記載された方法に従つ
て確かめられた。 マウス（用量当り20匹）に、クロロホルムで飽
和した雰囲気中に置く10分前に該誘導体を脱腔内
注射した。呼吸の停止が起こると直ぐ胸郭を開き
（５〜10秒）、心臓の状態、即ち心室の細動の存在
または不存在をチエツクした。調べられる誘導体
の有効用量50（ED50）は無酸素心室細動に抗して
マウスの半数を防御する用量である。 下の表５の結果は、本発明の誘導体が良好な抗
細動活性を有することを示している。 表 ５ 誘導体 ED50（mg／Kg） ３ 35 ４ 46 ５ 79 ７ 66 ９ 44 11 42.5 14 62 19 21.5 さらに、犬についてCirculation，１，1318
（1950）に記載された方法に従つて行なつたハリ
ス（Harris）試験は、本発明の誘導体が心室の
期外収縮の減少をもたらすことを示している。例
として、１分間当りの心室の期外収縮の回数は該
生成物の注射後２時間の間、例10記載の誘導体の
場合には約50％減少する。さらに、抗不整脈効果
（心筋層の防御）は注射した用量の大きさと共に
増大する。 最後に、本発明の誘導体は、ウサギの角膜（局
所接触麻酔）について試験すべき誘導体を含有す
る目薬の点眼後に確かめられた局所的な麻酔効果
を有する。例えば、例２，３，４，５，６，７お
よび９に記載された誘導体は溶液中0.25重量％ま
たは１重量％で局所麻酔薬（100％麻酔）である。 これらの結果は、本発明の３−アリール−５−
アルコシキ−ピラゾールの誘導体が有利な抗不整
脈特性並びに電気生理学的特性および良好な血流
力学的耐性を有し、医薬および獣医薬、特に種々
の形の心臓不整脈の治療におけるそれらの用途を
可能にすることを示している。 本発明の誘導体およびそれらの製薬的に受容で
きる塩は、活性成分が適当に選択した製薬的に受
容できる担体中に希釈されている通常の形態、例
えば錠剤、カプセル、ロゼンジ（トローチ）、坐
剤、注入できる溶液またはシロツプの形で投与す
ることができる。 例として、錠剤は本発明の誘導体またはその塩
の１つを１または数種の固体希釈剤、例えばラク
トース、マンニトール、澱粉、ポリビニルピロリ
ドン、ステアリン酸マグネシウム、タルク等と混
合することにより作ることができる。必要なら
ば、錠剤は、活性成分の連続的な放出または遅延
効果を確実にもたらすために、慣用技術により核
の囲りに重ね合わせたいくつかの層から成つてい
てもよい。コーテイング（剤皮）は例えばポリ酢
酸ビニル、カルボキシメチルセルロースまたはセ
ルロースアセトフタレートの１または数種の層か
ら成つていてもよい。 本発明の誘導体はまた該誘導体を必要ならば製
薬的に受容できる塩の形で水またはグリセロール
中に溶解し、そして必要に応じて通常の添加剤、
例えば甘味付与剤および酸化防止剤を添加するこ
とにより得られるシロツプまたは飲用できる溶液
の形で投与してもよい。 注入できる溶液はよく知られた技術を用いて作
ることができ、そして例えば再蒸留水、水和アル
アルコール（hydroalcoholic）溶液、プロピレン
グリコール等、またはこのような溶媒の混合物中
に溶解された本発明の誘導体またはその製薬的に
受容できる塩の１つを含有する溶液から成ること
ができる。必要ならば、防腐剤のような適当な添
加剤を添加してもよい。 用量決定は治療される状態の型および治療され
ている患者により変えてもよい。１日に投与され
る用量は一般にキニジンによる治療の用量に匹敵
するが、しかし状況に応じて開業医により調整す
ることができる。 以上、本発明を詳細に、かつその特定の態様に
関して説明したが、当業者には本発明の特徴と範
囲を逸脱することなく種々の変形があり得ること
は明らかであろう。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中、Arはフエニル基または１個またはそ
    れ以上の塩素原子で置換されたフエニル基であ
    り、Ｒは水素原子、アルキル基、フエニル基また
    はベシジル基であり、R1とR2は同一かまたは異
    つていてもよく、それぞれ水素原子またはアルキ
    ル基、またはそれらが結合した窒素原子および更
    に酸素原子を含有することのできる５〜７員環を
    形成してもよく、ｎは１〜４の整数である） で示される３−アリール−５−アルコキシ−ピラ
    ゾールおよびその製薬的に受容できる酸塩。 ２ Arがフエニル基または１個またはそれ以上
    の塩素原子で置換されたフエニル基である特許請
    求の範囲第１項記載の３−アリール−５−アルコ
    キシ−ピラゾール。 ３ Arがフエニル基または１個または２個の塩
    素原子で置換されたフエニル基である特許請求の
    範囲第２項に記載の３−アリール−５−アルコキ
    シ−ピラゾール。 ４ Ｒが水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル
    基、またはベンジル基である特許請求の範囲第１
    項に記載の３−アリール−５−アルコキシ−ピラ
    ゾール。 ５ R1とR2がそれぞれ炭素数１〜４の低級アル
    キル基を表わすか、またはそれらが結合した窒素
    原子と共に、追加の異原子として窒素原子および
    酸素原子を含有してもよい５〜７員複素環を一緒
    に形成する特許請求の範囲第１項に記載の３−ア
    リール−５−アルコキシ−ピラゾール。 ６ R1とR2が、それらが結合した窒素原子と共
    にピロリジニル基、ピペリジル基、オキサゾリジ
    ニル基、ピペラジニル基またはモルホリニル基を
    形成する特許請求の範囲第５項に記載の３−アリ
    ール−５−アルコキシ−ピラゾール。 ７ 治療的に有効な量の、一般式（） （式中、Arはフエニル基または１個またはそ
    れ以上の塩素原子で置換されたフエニル基であ
    り、Ｒは水素原子、アルキル基、フエニル基また
    はベシジル基であり、R1とR2は同一かまたは異
    つていてもよく、それぞれ水素原子またはアルキ
    ル基、またはそれらが結合した窒素原子および更
    に酸素原子を含有することのできる５〜７員環を
    形成してもよく、ｎは１〜４の整数である） で示される３−アリール−５−アルコキシ−ピラ
    ゾールおよびその製薬的に受容できる酸塩、およ
    び製薬的に受容できる担体または希釈剤を含有す
    る抗不整脈剤。 ８ 一般式（） （式中、Arはフエニル基または１個またはそ
    れ以上の塩素原子で置換されたフエニル基であ
    り、Ｒは水素原子、アルキル基、フエニル基また
    はベシジル基である） で示されるピラゾロンを塩基性媒体中で、一般式
    （） Ｘ−（CH2）o−NR1R2 （） （式中、Ｘはハロゲン原子であり、R1および
    R2は同一かまたは異つていてもよく、それぞれ
    水素原子またはアルキル基、またはそれらが結合
    した窒素原子および更に酸素原子を含有すること
    のできる５〜７員環を形成してもよく、ｎは１〜
    ４の整数である） で示されるハロアルキルアミンと反応させること
    からなる一般式（） （式中、Ar、Ｒ、R1、R2およびｎは前記の意
    味を持つ） で示される３−アリール−５−アルコキシピラゾ
    ールの製法。 ９ 塩基性媒体が有機溶媒中の水素化物、アミ
    ド、炭酸塩、アルカリ金属アルコキシドまたはア
    ミンによつて与えられる特許請求の範囲第８項の
    方法。 １０ 該方法が追加的に、一般式（）のピラゾ
    ロンを窒素雰囲気下で有機溶媒に溶かし、塩基を
    加え、次いで一般式（）のハロアルキルアミン
    を加えることを包含する前項特許請求の範囲第８
    項または第９項の方法。 １１ 一般式（） （式中、Arはフエニル基または１個またはそ
    れ以上の塩素原子で置換されたフエニル基であ
    り、Ｒは水素原子、アルキル基、フエニル基また
    はベンジル基である） で示されるアルキルアロイルアセテートを、一般
    式（） HO−（CH2）o−NR1R2） （） （式中、R1とR2は同一かまたは異つていても
    よく、それぞれ水素原子またはアルキル基、また
    はそれらが結合した窒素原子および更に酸素原子
    を含有することのできる５〜７員環を形成しても
    よく、ｎは１〜４の整数である） で示されるアミノアルコールと反応させて、式
    （） （式中、Ar、Ｒ、R1、R2およびｎは前記の意
    味を持つ）の化合物を得、式（）の化合物を酸
    媒体中のヒドラジンを用いて環化することから成
    る一般式（） （式中、Ar、Ｒ、R1、R2およびｎは前記の意
    味を持つ） で示される３−アリール−５−アルコキシ−ピラ
    ゾールの製法。 １２ 式（）のアルキルアロイルアセテートと
    式（）のアミノアルコールとの反応が共沸蒸留
    を可能にする溶媒中で行なわれる特許請求の範囲
    第１１項の方法。
JP57167759A 1981-10-02 1982-09-28 ピラゾ−ル誘導体、それの製法およびそれの医薬用途 Granted JPS5867674A (ja)

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FR8118596A FR2513996A1 (fr) 1981-10-02 1981-10-02 Derives du pyrazole, procede pour leur preparation et application en therapeutique
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