JPS648632B2 - - Google Patents
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Description
本発明は、４，５―ジアルキル―３―ヒドロキ
シ―２―ピロール―２―カルボン酸エステルの置
換ピペリジンアルキルエーテル及びその生理的に
容認される酸付加塩、その製造法、ならびにこの
化合物を含有する医薬（心拍障害の処置に用いら
れる）に関する。 ドイツ特許出願公開2630152号明細書には、例
えば４―（２―ピリジル）―ピペリジン―４―オ
ール残基を有する１―フエノキシ―プロパノール
―２の誘導体が抗不整脈作用を有することが記載
されている。これまで用いられた心拍障害の治療
剤は必ずしも満足すべきものでなく、しかも治療
幅の狭いことが専門家に知られている。 本発明者らは、一般式 （式中R1及びR2は同一でも異なつてもよく、
１〜４個の炭素原子を有するアルキル基又は７〜
９個の炭素原子を有するアルアルキル基を意味
し、さらにR1及びR2はそれらが結合する２個の
炭素原子と一緒になつて４個のメチレン基を有す
る６員環を形成してもよく、R3は１〜６個の炭
素原子を有するアルキル基、R4及びR5は水素原
子又は水酸基、R6は１個もしくは２個のハロゲ
ン原子により又は１個のトリフルオルメチル基に
より置換されていてもよいピリジル基又はアリー
ル基を意味し、ｍ＋ｎは６を越えず、R4が水素
原子の場合はｍ又はｎは０であつてもよい）で表
わされる化合物及びその生理的に容認される酸付
加塩が、新規物質であつて価値ある薬理作用を有
することを見出した。 R1及びR2のためのアルキル基及びアルアルキ
ル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル
及びベンジルである。 R1とR2が２個の炭素原子と一緒になつて１個
の環を形成するときは、それは４，５，６，７―
テトラヒドロインドール系である。 R3の例はメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルである。 R6のためのピリジル基又はアリール基として
は、特にα―ピリジル又はフエニルが用いられ
る。ハロゲン原子特に弗素原子、塩素原子又は臭
素原子あるいはCF3基により置換された基の場合
の例は、４―フルオル―、４―クロル―、３―フ
ルオル―３―クロル―、又は３―トリフルオルメ
チルである。 ３―ヒドロキシピロールがそれによりエーテル
化されたピペリジノ―アルキル基としては、３―
ピペリジノ―２―ヒドロキシ―プロポキシ基、４
―ピペリジノ―ブトキシ基、２―ピペリジノ―エ
トキシ基又は3′―ピペリジノ―プロポキシ基があ
げられる。すなわちｍ及びｎが１、あるいはｍが
１でｎが２を意味し、そしてR4が水素原子であ
る場合はさらにｍが１でｎが０を意味してもよ
い。 特に好ましい式の化合物は、R1が１〜４個
の炭素原子を有するアルキル基、特にメチル基、
R2がメチル基、R3がメチル基又はエチル基、R4
が水素原子又は水酸基、R5が水酸基、そしてR6
がα―ピリジル環又はフエニル環（これは弗素原
子、塩素原子又は臭素原子により置換されていて
もよい）を意味し、その場合ｍ及びｎは１又は２
であり、あるいはR4が水素原子の場合はさらに
ｍが１でｎが０であつてもよいもの、ならびにそ
の生理的に容認される酸付加塩である。 この群の中ではｍが１でｎが１又は２であり、
あるいはR4が水素原子の場合はｍが１でｎが０
である化合物が優れている。 したがつて式の本発明の化合物の例としては
下記のものがあげられる。 ３―〔２―ヒドロキシ―３―（４―フエニル―４
―ヒドロキシ―ピペリジノ）―プロポキシ〕―
４，５―ジメチル ピロール―２―カルボン酸エチルエステル ３―〔２―ヒドロキシ―３―（４―フエニル―４
―ヒドロキシ―ピペリジノ）―プロポキシ〕―
４，５―ジメチルピロール―２―カルボン酸メチ
ルエステル ３―〔２―ヒドロキシ―３―（４―フエニル―４
―ヒドロキシ―ピペリジノ）―プロポキシ〕―
４，５―ジメチルピロール―２―カルボン酸ブチ
ルエステル ３―〔２―ヒドロキシ―３―（４―フエニル―４
―ヒドロキシ―ピペリジノ）―プロポキシ〕―４
―ブチル―５―メチルピロール―２―カルボン酸
エチルエステル ３―〔２―ヒドロキシ―３―（４―フエニル―４
―ヒドロキシ―ピペリジノ）―プロポキシ〕―４
―エチル―５―メチルピロール―２―カルボン酸
エチルエステル ３―〔２―ヒドロキシ―３―（４―フエニル―４
―ヒドロキシ―ピペリジノ）―プロポキシ〕―４
―エチル―５―メチルピロール―２―カルボン酸
メチルエステル ３―〔２―ヒドロキシ―３―（４―フエニル―４
―ヒドロキシ―ピペリジノ）―プロポキシ〕―４
―ベンジル―５―メチルピロール―２―カルボン
酸エチルエステル ３―〔２―ヒドロキシ―３―（４―ｐ―クロルフ
エニル―４―ヒドロキシ―ピペリジノ）―プロポ
キシ〕―４，５―ジメチルピロール―２―カルボ
ン酸メチルエステル ３―〔２―ヒドロキシ―３―（４―ｐ―クロルフ
エニル―４―ヒドロキシ―ピペリジノ）―プロポ
キシ〕―４，５―ジメチルピロール―２―カルボ
ン酸エチルエステル ３―〔２―ヒドロキシ―３―（４―ｐ―フルオル
フエニル―４―ヒドロキシ―ピペリジノ）―プロ
ポキシ〕―４，５―ジメチルピロール―２―カル
ボン酸メチルエステル ３―〔２―ヒドロキシ―３―（４―ｐ―フルオル
フエニル―４―ヒドロキシ―ピペリジノ）―プロ
ポキシ〕―４，５―ジメチルピロール―２―カル
ボン酸エチルエステル ３―〔２―ヒドロキシ―３―（４―ｍ―トリフル
オルメチルフエニル―４―ヒドロキシ―ピペリジ
ノ）―プロポキシ〕―４，５―ジメチルピロール
―２―カルボン酸メチルエステル ３―〔２―ヒドロキシ―３―（４―ｍ―トリフル
オルメチルフエニル―４―ヒドロキシ―ピペリジ
ノ）―プロポキシ〕―４，５―ジメチルピロール
―２―カルボン酸エチルエステル ３―〔２―ヒドロキシ―３―（４―フエニルピペ
リジノ）―プロポキシ〕―４，５―ジメチルピロ
ール―２―カルボン酸メチルエステル ３―〔２―ヒドロキシ―３―（４―フエニルピペ
リジノ）―プロポキシ〕―４，５―ジメチルピロ
ール―２―カルボン酸エチルエステル ３―〔２―ヒドロキシ―３―（４―フエニルピペ
リジノ）―プロポキシ〕―４―エチル―５―メチ
ルピロール―２―カルボン酸エチルエステル ３―〔２―ヒドロキシ―３―（４―フエニル―４
―ヒドロキシ―ピペリジノ）―ブロポキシ〕―
４，５，６，７―テトラヒドロ―２―インドール
―カルボン酸メチルエステル ３―〔２―ヒドロキシ―３―（４―フエニル―４
―ヒドロキシ―ピペリジノ）―プロポキシ〕―
４，５，６，７―テトラヒドロ―２―インドール
―カルボン酸エチルエステル ３―〔２―ヒドロキシ―３―（４―フエニル―４
―ヒドロキシ―ピペリジノ）―プロポキシ〕―
４，５，６，７―テトラヒドロ―２―インドール
―カルボン酸ブチルエステル ３―〔２―ヒドロキシ―３―（４―ｍ―トリフル
オルメチルフエニル―４―ヒドロキシ―ピペリジ
ノ）―プロポキシ〕―４，５，６，７―テトラヒ
ドロ―２―インドール―カルボン酸エチルエステ
ル ３―〔２―ヒドロキシ―３―（４―ｐ―フルオル
フエニル―４―ヒドロキシ―ピペリジノ）―プロ
ポキシ〕―４，５，６，７―テトラヒドロ―２―
インドール―カルボン酸エチルエステル ３―〔２―ヒドロキシ―３―（４―ｐ―クロルフ
エニル―４―ヒドロキシ―ピペリジノ）―プロポ
キシ〕―４，５，６，７―テトラヒドロ―２―イ
ンドール―カルボン酸エチルエステル ３―〔２―（４―フエニル―４―ヒドロキシ―ピ
ペリジノ）―エトキシ〕―４，５―ジメチルピロ
ール―２―カルボン酸メチルエステル ３―〔２―（４―フエニル―４―ヒドロキシ―ピ
ペリジノ）―エトキシ〕―４，５―ジメチルピロ
ール―２―カルボン酸エチルエステル ３―〔２―ヒドロキシ―３―（４―α―ピリジル
―４―ヒドロキシ―ピペリジノ）―プロポキシ〕
―４，５―ジメチルピロール―２―カルボン酸エ
チルエステル ３―〔３―（４―α―ピリジル―４―ヒドロキシ
―ピペリジノ）―プロポキシ〕―４，５―ジメチ
ルピロール―２―カルボン酸エチルエステル ３―〔３―（４―α―ピリジル―４―ヒドロキシ
―ピペリジノ）―プロポキシ〕―４，５―ジメチ
ルピロール―２―カルボン酸メチルエステル ３―〔２―ヒドロキシ―３―（４―α―ピリジル
―４―ヒドロキシ―ピペリジノ）―プロポキシ〕
―４―エチル―５―メチルピロール―２―カルボ
ン酸メチルエステル ３―〔２―ヒドロキシ―３―（４―α―ピリジル
―４―ヒドロキシ―ピペリジノ）―プロポキシ〕
―４―エチル―５―メチルピロール―２―カルボ
ン酸エチルエステル ３―〔２―（４―フエニル―４―ヒドロキシ―ピ
ペリジノ）―エトキシ〕―４，５―ジメチルピロ
ール―２―カルボン酸ブチルエステル ３―〔２―（４―フエニル―ピペリジノ）―エト
キシ〕―４，５―ジメチルピロール―２―カルボ
ン酸エチルエステル ３―〔３―（４―フエニル―４―ヒドロキシ―ピ
ペリジノ）―プロポキシ〕―４，５―ジメチルピ
ロール―２―カルボン酸メチルエステル ３―〔３―（４―フエニル―４―ヒドロキシ―ピ
ペリジノ）―プロポキシ〕―４，５―ジメチルピ
ロール―２―カルボン酸エチルエステル ３―〔３―（４―フエニル―４―ヒドロキシ―ピ
ペリジノ）―プロポキシ〕―４，５―ジメチルピ
ロール―２―カルボン酸プロピルエステル、対応
するブチルエステル ３―〔４―（４―フエニル―４―ヒドロキシ―ピ
ペリジノ）―ブトキシ〕―４，５―ジメチルピロ
ール―２―カルボン酸メチルエステル ３―〔４―（４―フエニル―４―ヒドロキシ―ピ
ペリジノ）―ブトキシ〕―４，５―ジメチルピロ
ール―２―カルボン酸エチルエステル ３―〔４―（４―フエニル―４―ヒドロキシ―ピ
ペリジノ）―ブトキシ〕―４，５―ジメチルピロ
ール―２―カルボン酸ブチルエステル ３―〔３―（４―フエニル―ピペリジノ）―プロ
ポキシ〕―４，５―ジメチルピロール―２―カル
ボン酸エチルエステル ３―〔４―（４―フエニル―ピペリジノ）―ブト
キシ〕―４，５―ジメチルピロール―２―カルボ
ン酸エチルエステル ３―〔５―（４―フエニル―４―ヒドロキシ―ピ
ペリジノ）―ペントキシ〕―４，５―ジメチルピ
ロール―２―カルボン酸エチルエステル ３―〔５―（４―フエニル―４―ヒドロキシ―ピ
ペリジノ）―ペントキシ〕―４，５―ジメチルピ
ロール―２―カルボン酸メチルエステル ３―〔３―（４―α―ピリジル―４―ヒドロキシ
―ピペリジノ）―プロポキシ〕―４―ブチル―５
―メチル―ピロール―２―カルボン酸エチルエス
テル ３―〔２―（４―フエニル―４―ヒドロキシ―ピ
ペリジノ）―エトキシ〕―４―ブチル―５―メチ
ルピロール―２―カルボン酸メチルエステル ３―〔２―（４―フエニル―４―ヒドロキシ―ピ
ペリジノ）―エトキシ〕―４―ブチル―５―メチ
ルピロール―２―カルボン酸エチルエステル ３―〔２―（４―ｐ―フルオルフエニル―４―ヒ
ドロキシ―ピペリジノ）―エトキシ〕―４，５―
ジメチルピロール―２―カルボン酸メチルエステ
ル ３―〔２―（４―ｐ―フルオルフエニル―４―ヒ
ドロキシ―ピペリジノ）―エトキシ〕―４，５―
ジメチルピロール―２―カルボン酸エチルエステ
ル ３―〔２―（４―ｐ―フルオルフエニル―４―ヒ
ドロキシ―ピペリジノ）―エトキシ〕―４―ブチ
ル―５―メチルピロール―２―カルボン酸メチル
エステル ３―〔２―（４―ｐ―フルオルフエニル―４―ヒ
ドロキシ―ピペリジノ）―エトキシ〕―４―ブチ
ル―５―メチルピロール―２―カルボン酸エチル
エステル ３―〔２―ヒドロキシ―３―（４―α―ピリジル
―４―ヒドロキシ―ピペリジノ）―プロポキシ〕
―４―ブチル―５―メチルピロール―２―カルボ
ン酸エチルエステル ３―〔２―ヒドロキシ―３―（４―α―ピリジル
―４―ヒドロキシ―ピペリジノ）―プロポキシ〕
―４―ブチル―５―メチルピロール―２―カルボ
ン酸メチルエステル ３―〔２―（４―α―ピリジル―４―ヒドロキシ
―ピペリジノ）―エトキシ〕―４，５―ジメチル
ピロール―２―カルボン酸メチルエステル ３―〔２―（４―α―ピリジル―４―ヒドロキシ
―ピペリジノ）―エトキシ〕―４，５―ジメチル
ピロール―２―カルボン酸エチルエステル ３―〔２―（４―α―ピリジル―４―ヒドロキシ
―ピペリジノ）―エトキシ〕―４―ブチル―５―
メチルピロール―２―カルボン酸メチルエステル ３―〔２―（４―α―ピリジル―４―ヒドロキシ
―ピペリジノ）―エトキシ〕―４―ブチル―５―
メチルピロール―２―カルボン酸エチルエステル ３―〔３―（４―α―ピリジル―４―ヒドロキシ
―ピペリジノ）―プロポキシ〕―４―ブチル―５
―メチルピロール―２―カルボン酸メチルエステ
ル ３―〔４―（４―α―ピリジル―４―ヒドロキシ
―ピペリジノ）―ブトキシ〕―４，５―ジメチル
ピロール―２―カルボン酸メチルエステル ３―〔４―（４―α―ピリジル―４―ヒドロキシ
―ピペリジノ）―ブトキシ〕―４―ブチル―５―
メチルピロール―２―カルボン酸メチルエステル ３―〔４―（４―α―ピリジル―４―ヒドロキシ
―ピペリジノ）―ブトキシ〕―４，５―ジメチル
ピロール―２―カルボン酸エチルエステル ３―〔４―（４―α―ピリジル―４―ヒドロキシ
―ピペリジノ）―ブトキシ〕―４―ブチル―５―
メチルピロール―２―カルボン酸エチルエステル ３―〔４―（４―ｐ―フルオルフエニル―４―ヒ
ドロキシ―ピペリジノ）―ブトキシ〕―４，５―
ジメチルピロール―２―カルボン酸メチルエステ
ル ３―〔４―（４―ｐ―フルオルフエニル―４―ヒ
ドロキシ―ピペリジノ）―ブトキシ〕―４―ブチ
ル―５―メチルピロール―２―カルボン酸エチル
エステル ３―〔４―（４―ｐ―フルオルフエニル―４―ヒ
ドロキシ―ピペリジノ）―ブトキシ〕―４，５―
ジメチルピロール―２―カルボン酸エチルエステ
ル 本発明の化合物は、一般式 （式中R1、R2及びR3は後記の意味を有し、Ａ
は残基
シ―２―ピロール―２―カルボン酸エステルの置
換ピペリジンアルキルエーテル及びその生理的に
容認される酸付加塩、その製造法、ならびにこの
化合物を含有する医薬（心拍障害の処置に用いら
れる）に関する。 ドイツ特許出願公開2630152号明細書には、例
えば４―（２―ピリジル）―ピペリジン―４―オ
ール残基を有する１―フエノキシ―プロパノール
―２の誘導体が抗不整脈作用を有することが記載
されている。これまで用いられた心拍障害の治療
剤は必ずしも満足すべきものでなく、しかも治療
幅の狭いことが専門家に知られている。 本発明者らは、一般式 （式中R1及びR2は同一でも異なつてもよく、
１〜４個の炭素原子を有するアルキル基又は７〜
９個の炭素原子を有するアルアルキル基を意味
し、さらにR1及びR2はそれらが結合する２個の
炭素原子と一緒になつて４個のメチレン基を有す
る６員環を形成してもよく、R3は１〜６個の炭
素原子を有するアルキル基、R4及びR5は水素原
子又は水酸基、R6は１個もしくは２個のハロゲ
ン原子により又は１個のトリフルオルメチル基に
より置換されていてもよいピリジル基又はアリー
ル基を意味し、ｍ＋ｎは６を越えず、R4が水素
原子の場合はｍ又はｎは０であつてもよい）で表
わされる化合物及びその生理的に容認される酸付
加塩が、新規物質であつて価値ある薬理作用を有
することを見出した。 R1及びR2のためのアルキル基及びアルアルキ
ル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル
及びベンジルである。 R1とR2が２個の炭素原子と一緒になつて１個
の環を形成するときは、それは４，５，６，７―
テトラヒドロインドール系である。 R3の例はメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルである。 R6のためのピリジル基又はアリール基として
は、特にα―ピリジル又はフエニルが用いられ
る。ハロゲン原子特に弗素原子、塩素原子又は臭
素原子あるいはCF3基により置換された基の場合
の例は、４―フルオル―、４―クロル―、３―フ
ルオル―３―クロル―、又は３―トリフルオルメ
チルである。 ３―ヒドロキシピロールがそれによりエーテル
化されたピペリジノ―アルキル基としては、３―
ピペリジノ―２―ヒドロキシ―プロポキシ基、４
―ピペリジノ―ブトキシ基、２―ピペリジノ―エ
トキシ基又は3′―ピペリジノ―プロポキシ基があ
げられる。すなわちｍ及びｎが１、あるいはｍが
１でｎが２を意味し、そしてR4が水素原子であ
る場合はさらにｍが１でｎが０を意味してもよ
い。 特に好ましい式の化合物は、R1が１〜４個
の炭素原子を有するアルキル基、特にメチル基、
R2がメチル基、R3がメチル基又はエチル基、R4
が水素原子又は水酸基、R5が水酸基、そしてR6
がα―ピリジル環又はフエニル環（これは弗素原
子、塩素原子又は臭素原子により置換されていて
もよい）を意味し、その場合ｍ及びｎは１又は２
であり、あるいはR4が水素原子の場合はさらに
ｍが１でｎが０であつてもよいもの、ならびにそ
の生理的に容認される酸付加塩である。 この群の中ではｍが１でｎが１又は２であり、
あるいはR4が水素原子の場合はｍが１でｎが０
である化合物が優れている。 したがつて式の本発明の化合物の例としては
下記のものがあげられる。 ３―〔２―ヒドロキシ―３―（４―フエニル―４
―ヒドロキシ―ピペリジノ）―プロポキシ〕―
４，５―ジメチル ピロール―２―カルボン酸エチルエステル ３―〔２―ヒドロキシ―３―（４―フエニル―４
―ヒドロキシ―ピペリジノ）―プロポキシ〕―
４，５―ジメチルピロール―２―カルボン酸メチ
ルエステル ３―〔２―ヒドロキシ―３―（４―フエニル―４
―ヒドロキシ―ピペリジノ）―プロポキシ〕―
４，５―ジメチルピロール―２―カルボン酸ブチ
ルエステル ３―〔２―ヒドロキシ―３―（４―フエニル―４
―ヒドロキシ―ピペリジノ）―プロポキシ〕―４
―ブチル―５―メチルピロール―２―カルボン酸
エチルエステル ３―〔２―ヒドロキシ―３―（４―フエニル―４
―ヒドロキシ―ピペリジノ）―プロポキシ〕―４
―エチル―５―メチルピロール―２―カルボン酸
エチルエステル ３―〔２―ヒドロキシ―３―（４―フエニル―４
―ヒドロキシ―ピペリジノ）―プロポキシ〕―４
―エチル―５―メチルピロール―２―カルボン酸
メチルエステル ３―〔２―ヒドロキシ―３―（４―フエニル―４
―ヒドロキシ―ピペリジノ）―プロポキシ〕―４
―ベンジル―５―メチルピロール―２―カルボン
酸エチルエステル ３―〔２―ヒドロキシ―３―（４―ｐ―クロルフ
エニル―４―ヒドロキシ―ピペリジノ）―プロポ
キシ〕―４，５―ジメチルピロール―２―カルボ
ン酸メチルエステル ３―〔２―ヒドロキシ―３―（４―ｐ―クロルフ
エニル―４―ヒドロキシ―ピペリジノ）―プロポ
キシ〕―４，５―ジメチルピロール―２―カルボ
ン酸エチルエステル ３―〔２―ヒドロキシ―３―（４―ｐ―フルオル
フエニル―４―ヒドロキシ―ピペリジノ）―プロ
ポキシ〕―４，５―ジメチルピロール―２―カル
ボン酸メチルエステル ３―〔２―ヒドロキシ―３―（４―ｐ―フルオル
フエニル―４―ヒドロキシ―ピペリジノ）―プロ
ポキシ〕―４，５―ジメチルピロール―２―カル
ボン酸エチルエステル ３―〔２―ヒドロキシ―３―（４―ｍ―トリフル
オルメチルフエニル―４―ヒドロキシ―ピペリジ
ノ）―プロポキシ〕―４，５―ジメチルピロール
―２―カルボン酸メチルエステル ３―〔２―ヒドロキシ―３―（４―ｍ―トリフル
オルメチルフエニル―４―ヒドロキシ―ピペリジ
ノ）―プロポキシ〕―４，５―ジメチルピロール
―２―カルボン酸エチルエステル ３―〔２―ヒドロキシ―３―（４―フエニルピペ
リジノ）―プロポキシ〕―４，５―ジメチルピロ
ール―２―カルボン酸メチルエステル ３―〔２―ヒドロキシ―３―（４―フエニルピペ
リジノ）―プロポキシ〕―４，５―ジメチルピロ
ール―２―カルボン酸エチルエステル ３―〔２―ヒドロキシ―３―（４―フエニルピペ
リジノ）―プロポキシ〕―４―エチル―５―メチ
ルピロール―２―カルボン酸エチルエステル ３―〔２―ヒドロキシ―３―（４―フエニル―４
―ヒドロキシ―ピペリジノ）―ブロポキシ〕―
４，５，６，７―テトラヒドロ―２―インドール
―カルボン酸メチルエステル ３―〔２―ヒドロキシ―３―（４―フエニル―４
―ヒドロキシ―ピペリジノ）―プロポキシ〕―
４，５，６，７―テトラヒドロ―２―インドール
―カルボン酸エチルエステル ３―〔２―ヒドロキシ―３―（４―フエニル―４
―ヒドロキシ―ピペリジノ）―プロポキシ〕―
４，５，６，７―テトラヒドロ―２―インドール
―カルボン酸ブチルエステル ３―〔２―ヒドロキシ―３―（４―ｍ―トリフル
オルメチルフエニル―４―ヒドロキシ―ピペリジ
ノ）―プロポキシ〕―４，５，６，７―テトラヒ
ドロ―２―インドール―カルボン酸エチルエステ
ル ３―〔２―ヒドロキシ―３―（４―ｐ―フルオル
フエニル―４―ヒドロキシ―ピペリジノ）―プロ
ポキシ〕―４，５，６，７―テトラヒドロ―２―
インドール―カルボン酸エチルエステル ３―〔２―ヒドロキシ―３―（４―ｐ―クロルフ
エニル―４―ヒドロキシ―ピペリジノ）―プロポ
キシ〕―４，５，６，７―テトラヒドロ―２―イ
ンドール―カルボン酸エチルエステル ３―〔２―（４―フエニル―４―ヒドロキシ―ピ
ペリジノ）―エトキシ〕―４，５―ジメチルピロ
ール―２―カルボン酸メチルエステル ３―〔２―（４―フエニル―４―ヒドロキシ―ピ
ペリジノ）―エトキシ〕―４，５―ジメチルピロ
ール―２―カルボン酸エチルエステル ３―〔２―ヒドロキシ―３―（４―α―ピリジル
―４―ヒドロキシ―ピペリジノ）―プロポキシ〕
―４，５―ジメチルピロール―２―カルボン酸エ
チルエステル ３―〔３―（４―α―ピリジル―４―ヒドロキシ
―ピペリジノ）―プロポキシ〕―４，５―ジメチ
ルピロール―２―カルボン酸エチルエステル ３―〔３―（４―α―ピリジル―４―ヒドロキシ
―ピペリジノ）―プロポキシ〕―４，５―ジメチ
ルピロール―２―カルボン酸メチルエステル ３―〔２―ヒドロキシ―３―（４―α―ピリジル
―４―ヒドロキシ―ピペリジノ）―プロポキシ〕
―４―エチル―５―メチルピロール―２―カルボ
ン酸メチルエステル ３―〔２―ヒドロキシ―３―（４―α―ピリジル
―４―ヒドロキシ―ピペリジノ）―プロポキシ〕
―４―エチル―５―メチルピロール―２―カルボ
ン酸エチルエステル ３―〔２―（４―フエニル―４―ヒドロキシ―ピ
ペリジノ）―エトキシ〕―４，５―ジメチルピロ
ール―２―カルボン酸ブチルエステル ３―〔２―（４―フエニル―ピペリジノ）―エト
キシ〕―４，５―ジメチルピロール―２―カルボ
ン酸エチルエステル ３―〔３―（４―フエニル―４―ヒドロキシ―ピ
ペリジノ）―プロポキシ〕―４，５―ジメチルピ
ロール―２―カルボン酸メチルエステル ３―〔３―（４―フエニル―４―ヒドロキシ―ピ
ペリジノ）―プロポキシ〕―４，５―ジメチルピ
ロール―２―カルボン酸エチルエステル ３―〔３―（４―フエニル―４―ヒドロキシ―ピ
ペリジノ）―プロポキシ〕―４，５―ジメチルピ
ロール―２―カルボン酸プロピルエステル、対応
するブチルエステル ３―〔４―（４―フエニル―４―ヒドロキシ―ピ
ペリジノ）―ブトキシ〕―４，５―ジメチルピロ
ール―２―カルボン酸メチルエステル ３―〔４―（４―フエニル―４―ヒドロキシ―ピ
ペリジノ）―ブトキシ〕―４，５―ジメチルピロ
ール―２―カルボン酸エチルエステル ３―〔４―（４―フエニル―４―ヒドロキシ―ピ
ペリジノ）―ブトキシ〕―４，５―ジメチルピロ
ール―２―カルボン酸ブチルエステル ３―〔３―（４―フエニル―ピペリジノ）―プロ
ポキシ〕―４，５―ジメチルピロール―２―カル
ボン酸エチルエステル ３―〔４―（４―フエニル―ピペリジノ）―ブト
キシ〕―４，５―ジメチルピロール―２―カルボ
ン酸エチルエステル ３―〔５―（４―フエニル―４―ヒドロキシ―ピ
ペリジノ）―ペントキシ〕―４，５―ジメチルピ
ロール―２―カルボン酸エチルエステル ３―〔５―（４―フエニル―４―ヒドロキシ―ピ
ペリジノ）―ペントキシ〕―４，５―ジメチルピ
ロール―２―カルボン酸メチルエステル ３―〔３―（４―α―ピリジル―４―ヒドロキシ
―ピペリジノ）―プロポキシ〕―４―ブチル―５
―メチル―ピロール―２―カルボン酸エチルエス
テル ３―〔２―（４―フエニル―４―ヒドロキシ―ピ
ペリジノ）―エトキシ〕―４―ブチル―５―メチ
ルピロール―２―カルボン酸メチルエステル ３―〔２―（４―フエニル―４―ヒドロキシ―ピ
ペリジノ）―エトキシ〕―４―ブチル―５―メチ
ルピロール―２―カルボン酸エチルエステル ３―〔２―（４―ｐ―フルオルフエニル―４―ヒ
ドロキシ―ピペリジノ）―エトキシ〕―４，５―
ジメチルピロール―２―カルボン酸メチルエステ
ル ３―〔２―（４―ｐ―フルオルフエニル―４―ヒ
ドロキシ―ピペリジノ）―エトキシ〕―４，５―
ジメチルピロール―２―カルボン酸エチルエステ
ル ３―〔２―（４―ｐ―フルオルフエニル―４―ヒ
ドロキシ―ピペリジノ）―エトキシ〕―４―ブチ
ル―５―メチルピロール―２―カルボン酸メチル
エステル ３―〔２―（４―ｐ―フルオルフエニル―４―ヒ
ドロキシ―ピペリジノ）―エトキシ〕―４―ブチ
ル―５―メチルピロール―２―カルボン酸エチル
エステル ３―〔２―ヒドロキシ―３―（４―α―ピリジル
―４―ヒドロキシ―ピペリジノ）―プロポキシ〕
―４―ブチル―５―メチルピロール―２―カルボ
ン酸エチルエステル ３―〔２―ヒドロキシ―３―（４―α―ピリジル
―４―ヒドロキシ―ピペリジノ）―プロポキシ〕
―４―ブチル―５―メチルピロール―２―カルボ
ン酸メチルエステル ３―〔２―（４―α―ピリジル―４―ヒドロキシ
―ピペリジノ）―エトキシ〕―４，５―ジメチル
ピロール―２―カルボン酸メチルエステル ３―〔２―（４―α―ピリジル―４―ヒドロキシ
―ピペリジノ）―エトキシ〕―４，５―ジメチル
ピロール―２―カルボン酸エチルエステル ３―〔２―（４―α―ピリジル―４―ヒドロキシ
―ピペリジノ）―エトキシ〕―４―ブチル―５―
メチルピロール―２―カルボン酸メチルエステル ３―〔２―（４―α―ピリジル―４―ヒドロキシ
―ピペリジノ）―エトキシ〕―４―ブチル―５―
メチルピロール―２―カルボン酸エチルエステル ３―〔３―（４―α―ピリジル―４―ヒドロキシ
―ピペリジノ）―プロポキシ〕―４―ブチル―５
―メチルピロール―２―カルボン酸メチルエステ
ル ３―〔４―（４―α―ピリジル―４―ヒドロキシ
―ピペリジノ）―ブトキシ〕―４，５―ジメチル
ピロール―２―カルボン酸メチルエステル ３―〔４―（４―α―ピリジル―４―ヒドロキシ
―ピペリジノ）―ブトキシ〕―４―ブチル―５―
メチルピロール―２―カルボン酸メチルエステル ３―〔４―（４―α―ピリジル―４―ヒドロキシ
―ピペリジノ）―ブトキシ〕―４，５―ジメチル
ピロール―２―カルボン酸エチルエステル ３―〔４―（４―α―ピリジル―４―ヒドロキシ
―ピペリジノ）―ブトキシ〕―４―ブチル―５―
メチルピロール―２―カルボン酸エチルエステル ３―〔４―（４―ｐ―フルオルフエニル―４―ヒ
ドロキシ―ピペリジノ）―ブトキシ〕―４，５―
ジメチルピロール―２―カルボン酸メチルエステ
ル ３―〔４―（４―ｐ―フルオルフエニル―４―ヒ
ドロキシ―ピペリジノ）―ブトキシ〕―４―ブチ
ル―５―メチルピロール―２―カルボン酸エチル
エステル ３―〔４―（４―ｐ―フルオルフエニル―４―ヒ
ドロキシ―ピペリジノ）―ブトキシ〕―４，５―
ジメチルピロール―２―カルボン酸エチルエステ
ル 本発明の化合物は、一般式 （式中R1、R2及びR3は後記の意味を有し、Ａ
は残基
【式】又は―
（CH2）p―ＢであつてＢは求核性に脱離する基を
意味し、ｐは１〜６の整数を意味する）で表わさ
れるカルボアルコキシピロールを、一般式 （式中R5及びR6は前記の意味を有する）で表
わされるピペリジン誘導体と反応させ、そして得
られた化合物を所望によりその生理的に容認され
る酸付加塩にすることにより製造される。 脱離する基ピリジル基は、好ましくはハロゲン
原子特に塩素原子、臭素原子又は沃素原子であ
る。さらに求核性脱離基としては、例えば芳香族
又は脂肪族のスルホン酸基があげられ、その例は
ｐ―トルオールスルホン酸基、ｐ―ブロムベンゾ
ールスルホン酸基又はメタンスルホン酸基であ
る。 反応は10〜120℃の温度、すなわち室温又はそ
れより高い温度で、好ましくは50〜120℃の温度
で行われる。反応は大気圧で又は密閉容器中で加
圧下に、場合により指定の温度範囲に加熱して行
なわれる。 出発物質は直接に、すなわち希釈剤又は溶剤な
しで反応させることができる。しかし反応は好ま
しくは不活性の希釈剤又は溶剤の中で行われる。
その例は１〜４個の炭素原子を有する低級アルコ
ール、例えばメタノール、エタノール又はプロパ
ノール、好ましくはイソプロパノール又はエタノ
ール、低級飽和ジアルキルエーテル、ジアルキル
グリコールエーテル又は環状エーテル、例えばジ
エチルエーテル、１，２―ジメトキシエタン、テ
トラヒドロフラン又はジオキサン、芳香族炭化水
素例えばベンゾール又はアルキルベンゾール例え
ばトルオール又はキシロール、飽和脂肪族炭化水
素例えばヘキサン、ヘプタン又はオクタン、低級
脂肪族ケトン例えばアセトン、メチルエチルケト
ン又はメチル―イソブチルケトン、ジアルキルホ
ルムアミド例えばジメチルホルムアミド又はジエ
チルホルムアミド、又はジメチルスルホキシド又
は水、あるいはそれらの混合物。 式のエポキシド例えば１―（２―カルボメト
キシ―４，５―ジメチル―ピロール―３―オキ
シ）―２，３―エポキシプロパン、１―（２―カ
ルボエトキシ―４，５―ジメチル―ピロール―３
―オキシ）―２，３―エポキシプロパン、１―
（２―カルボエトキシ―４，５，６，７―テトラ
ヒドロ―インドール―３―オキシ）―２，３―エ
ポキシプロパン、１―（２―カルボエトキシ―５
―メチル―４―ｎ―ブチル―ピロール―３―オキ
シ）―２，３―エポキシプロパンと、式のピペ
リジン誘導体との反応において、好ましい溶剤は
低級アルコール特にイソプロパノールであり、そ
の場合反応は好ましくは50〜120℃の温度で常圧
で行われる。 残基―（CH2）p―Ｂを有する式の化合物にお
いてＢの求核性置換基の場合例えば１―（２―カ
ルボエトキシ―４，５―ジメチル―ピロール―３
―オキシ）―３―クロル―プロパン、１―（２―
カルボメトキシ―４，５―ジメチル―ピロール―
３―オキシ）―４―クロル―ブタン又は１―（２
―カルボエトキシ―４，５，６，７―テトラヒド
ロ―２―インドール―３―オキシ）―３―クロル
―プロパンの場合は、溶剤として好ましいものは
低級脂肪族ケトン例えばアセトン、ジエチルケト
ン、メチルイソプロピルケトン又はメチルイソブ
チルケトン、環状飽和エーテル特にテトラヒドロ
フラン又はジオキサンあるいはジアルキルホルム
アミド例えばジメチルホルムアミドであり、温度
は90〜180℃が好ましい。反応は所望により触媒
量の沃化ナトリウム又は沃化カリウムの存在下に
行われる。 式の出発物質としては、このエポキシドとハ
ロゲンヒドリンの混合物も用いられる。なぜなら
ば式の出発物質の工業的製造においては、事情
によつてはこの混合物が生成するからである。 用いられるピペリジン誘導体による残基Ｂの求
核性置換基のための好ましい実施態様において
は、反応は酸結合剤としての塩基の存在下に行わ
れる。好ましい塩基は、アルカリ金属の水酸化
物、炭酸塩、重炭酸塩、アルコラート又は三級ア
ミン、例えばピリジン又はトリアルキルアミン例
えばトリメチルアミン又はトリエチルアミンであ
る。アルカリ化合物のうちでは、特にナトリウム
又はカリウムの化合物があげられる。その際塩基
は化学当量で又は小過剰で用いられる。場合によ
り反応に用いられるピペリジン誘導体（）は、
好ましくは過剰量で同時に酸結合剤として利用さ
れる。 反応の完結は反応温度に依存し、一般に２〜15
時間で終了する。反応生成物は常法により、例え
ば過又は希釈剤もしくは溶剤を反応混合物から
留去することにより得られる。得られる化合物の
精製は常法により、例えば溶剤からの再結晶、酸
付加化合物への移行又はカラムクロマトグラフイ
により行われる。 式の出発化合物は、基礎となる３―ヒドロキ
シ―ピロール化合物、例えば３―ヒドロキシ―
４，５―ジメチル―２―ピロール―カルボン酸エ
チルエステル、４―ブチル―３―ヒドロキシ―５
―メチル―２―ピロール―カルボン酸エチルエス
テル又は３―ヒドロキシ―４，５，６，７―テト
ラヒドロ―２―インドロール―カルボン酸エチル
エステルを、エピハロゲンヒドリン、α，ω―ジ
ハロゲン―２―プロパノール又はα，ω―ジハロ
ゲンプロパンでアルキル化することにより得られ
る。エピハロゲンヒドリンとしては、エピクロル
ヒドリン、エピブロムヒドリン又はエピヨードヒ
ドリンが、α，ω―ジハロゲン―２―プロパノー
ルとしては特に１，３―ジクロル―２―プロパノ
ール又は１，３―ジブロム―２―プロパノール
が、そしてα，ω―ジハロゲンプロパンとしては
特に１，３―クロルブロムプロパン、１，３―ジ
クロルプロパン、１，３―ジブロムプロパン、
１，２―クロルブロムエタン又は１，４―クロル
ブロムブタンが用いられる。 必要なヒドロキシ―ピロール―カルボン酸エス
テルの製法は、リービツヒス・アナーレン・デ
ル・ヘミー1976年384〜386頁に記載されており、
あるいは例えば３―ヒドロキシ―４，５―ジメチ
ル―２―ピロール―カルボン酸メチルエステルの
場合は、リービツヒス・アナーレン・デル・ヘミ
ー736巻１〜15頁（1970年）に記載の方法により
製造される。 出発化合物（）を製造するための２―カルボ
アルコキシ―３―ヒドロキシ―ピロールのアルキ
ル化は、好ましくは50〜120℃で常圧又は密閉容
器中の高められた圧力で行われる。反応は好まし
くは不活性溶剤、例えば低級脂肪族ケトン例えば
アセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブ
チルケトン、１〜４個の炭素原子を有する低級ア
ルコール例えばメタノール、エタノール、プロパ
ノール又はブタノール、低級酢酸アルキル例えば
メチル―、エチル―又はプロピルアセテート、ジ
アルキルホルムアミド例えばジメチルホルムアミ
ド又はジエチルホルムアミド又はジメチルスルホ
キシドあるいは希釈剤又は溶剤として過剰のアル
キル化剤の中で行われる。 反応は好ましくは酸結合剤としての塩基の存在
下に行われる。好適な塩基は、アルカリ金属の炭
酸塩、重炭酸塩、水酸化物又はアルコラート特に
ナトリウム又はカリウムの化合物、塩基性酸化物
例えば酸化アルミニウム又は酸化カルシウム、有
機三級アミン例えばピリジン又は低級トリアルキ
ルアミン、例えばトリメチルアミン又はトリエチ
ルアミンである。これらの塩基は、用いられるア
ルキル化剤に対し触媒量であるいは化学当量又は
小過剰で用いられる。 ２―カルボアルコキシ―３―ヒドロキシ―ピロ
ールは、エピブロムヒドリン、１，３―ジブロム
プロパノール２、１，３―ジブロムプロパン、
１，４―ブロムクロルブタン又は１，２―ブロム
クロルエタンと、低級脂肪族ケトン特にアセトン
又はメチル―イソブチルケトンの中で、アルキル
化剤に対し少なくともモル当量の塩基特に炭酸カ
リウムの存在下に、50〜80℃の温度で反応させる
ことが好ましい。 さらにエポキシ基又はハロゲンヒドリン構造を
有する式の出発化合物は、簡単な酸―塩基反応
により相互に変換することができる。すなわち１
―（２―カルボエトキシ―４，５―ジメチル―ピ
ロール―３―オキシ）―２，３―エポキシプロパ
ンを、対応するハロゲン化水素酸により１―（２
―カルボエトキシ―４，５―ジメチル―ピロール
―３―オキシ）―３―ハロゲン―プロパノール―
２に変えることができ、その場合希釈剤又は溶剤
としては、普通の溶剤のほか脂肪族もしくは環状
のエーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン又はジオキサン、あるいは低級アルコ
ール例えばメタノール、エタノール又はプロパノ
ールが用いられる。そのほか１―（２―カルボエ
トキシ―４，５―ジメチル―ピロール―３―オキ
シ）―３―ハロゲン―プロパノール―２化合物特
に１―（２―カルボエトキシ―４，５―ジメチル
―ピロール―３―オキシ）―３―クロル―プロパ
ノール―２及び１―（２―カルボエトキシ―４，
５―ジメチル―ピロール―３―オキシ）―３―ブ
ロム―プロパノール―２を、塩基例えばアルカリ
金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、アルコラー
ト又は水素化物、三級アミン例えばピリジン、ピ
ペリジン又は三級脂肪族アミン例えばトリメチル
アミン又はトリエチルアミンと反応させて、１―
（２―カルボエトキシ―４，５―ジメチル―ピロ
ール―３―オキシ）―２，３―エポキシプロパン
に変えることもできる。 この反応は室温で行われ、あるいは熱を供給し
て、例えば60〜120℃に加熱することにより促進
し又は終了させることができる。 反応は大気圧下で、あるいは密閉容器中で加圧
下に、場合により同時に加熱して行うことができ
る。この反応のための出発化合物は、あらかじめ
単離され、あるいは反応混合物中で生成してその
まま単離及び精製せずに加工することができる。 脂肪族側鎖中に水酸基を有する式の本発明の
化合物は不斉中心を有し、そしてラセミ体として
得られる。これは公知方法例えば光学活性の補助
酸、例えばジベンゾイル酒石酸、カンフアー―10
―スルホン酸、ジトルイル酒石酸又は３―ブロム
―カンフアー―８―スルホン酸を用いて、光学活
性対掌体として分離することができる。 得られた本発明の化合物は、場合により公知の
手段で生理的に容認される酸との酸付加塩に変え
られる。普通の生理的に容認される無機の酸とし
ては、例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸又は硫酸、
有機酸としては、例えば修酸、マレイン酸、フマ
ル酸、乳酸、酒石酸、りんご酸、くえん酸、サリ
チル酸、アジピン酸又は安息香酸があげられ、さ
らにホルトシユリツテ・デル・アルツナイミツテ
ルホルシユング10巻224〜255頁（1966年）又はジ
ヤーナル・オブ・フアーマソイテイカル、サイエ
ンス66巻１〜５頁（1977年）が参照される。 本発明の化合物及びその生理的に容認される酸
付加塩は、価値ある薬理作用を有する。すなわち
このものは抗不整脈作用を有し、したがつて特に
心拍障害の薬物療法に適している。 抗不整脈作用を調べるため、この物質をラツト
（スプレーグ・ダウレイ種、体重200〜250ｇ）に
麻酔開始の45分前に経口投与した。次いで動物を
チオブタバルビタール・ナトリウムで（100mg／
Kg、腹腔内i.p.）麻酔した。不整脈源物質として
はアコニチンを使用し、これを物質投与の60分後
に静脈内（i.v.）に注入した（投与速度0.005mg／
Kg×分）。未処置の動物（Ｎ＝52）は2.74±0.07
分後に心電図において不整脈を起こし、その発生
は抗不整脈剤により投与量に対応して遅延させる
ことができる。 試験物質の使用量（mg／Kg）の対数とアコニチ
ン注入期間の比延長（△％）との間の直線的関係
から、注入期間を50％だけ延長する使用量
（ED50％）を定めた。 物質の他の特性決定のため、実験に使用した十
進等比級数的用量（フアクター３√10）から最大
忍容量の抗不整脈作用を定めた。さらに毒性症状
（最初のEKGの変化、チアノーゼ、痙れん）の発
現する用量を定めた。比較物質としては、既知の
高有効性抗不整脈剤であるプラジマリウム（Ｎ―
プロピルアジマリン）を用いた。 第１表に試験化合物がラツトのアコニチン不整
脈において、プラジマリウムと同等の抗不整脈作
用を示すこと（例２，11，13）又はその作用を上
回ること（例6.10，19）が示される。他の利点
は、プラジマリウムと比較して最高忍容量におい
てより高い活性を示すことである。プラジマリウ
ムはアコニチン注入期間を最高で174％延長した。
これに対し例１，10，11及び19では最大増加がそ
れぞれ324，347，308及び302％であつた。 本発明の物質の中毒量は、同程度の毒性の例６
を除いては、ブラジマリウムのそれより大きい。
比較対応するか又はより高い抗不整脈活性におい
て、本発明の化合物は忍容量が増加し、中毒量及
び抗不整脈有効量（ED50％）の商として得られ
る治療幅を増大する。 プラジマリウムは有効量の4.3倍ですでに毒性
症状を発現するのに対し、本発明の物質の中毒量
は、有効量の5.8倍（例６）ないし16倍（例10）
である。
意味し、ｐは１〜６の整数を意味する）で表わさ
れるカルボアルコキシピロールを、一般式 （式中R5及びR6は前記の意味を有する）で表
わされるピペリジン誘導体と反応させ、そして得
られた化合物を所望によりその生理的に容認され
る酸付加塩にすることにより製造される。 脱離する基ピリジル基は、好ましくはハロゲン
原子特に塩素原子、臭素原子又は沃素原子であ
る。さらに求核性脱離基としては、例えば芳香族
又は脂肪族のスルホン酸基があげられ、その例は
ｐ―トルオールスルホン酸基、ｐ―ブロムベンゾ
ールスルホン酸基又はメタンスルホン酸基であ
る。 反応は10〜120℃の温度、すなわち室温又はそ
れより高い温度で、好ましくは50〜120℃の温度
で行われる。反応は大気圧で又は密閉容器中で加
圧下に、場合により指定の温度範囲に加熱して行
なわれる。 出発物質は直接に、すなわち希釈剤又は溶剤な
しで反応させることができる。しかし反応は好ま
しくは不活性の希釈剤又は溶剤の中で行われる。
その例は１〜４個の炭素原子を有する低級アルコ
ール、例えばメタノール、エタノール又はプロパ
ノール、好ましくはイソプロパノール又はエタノ
ール、低級飽和ジアルキルエーテル、ジアルキル
グリコールエーテル又は環状エーテル、例えばジ
エチルエーテル、１，２―ジメトキシエタン、テ
トラヒドロフラン又はジオキサン、芳香族炭化水
素例えばベンゾール又はアルキルベンゾール例え
ばトルオール又はキシロール、飽和脂肪族炭化水
素例えばヘキサン、ヘプタン又はオクタン、低級
脂肪族ケトン例えばアセトン、メチルエチルケト
ン又はメチル―イソブチルケトン、ジアルキルホ
ルムアミド例えばジメチルホルムアミド又はジエ
チルホルムアミド、又はジメチルスルホキシド又
は水、あるいはそれらの混合物。 式のエポキシド例えば１―（２―カルボメト
キシ―４，５―ジメチル―ピロール―３―オキ
シ）―２，３―エポキシプロパン、１―（２―カ
ルボエトキシ―４，５―ジメチル―ピロール―３
―オキシ）―２，３―エポキシプロパン、１―
（２―カルボエトキシ―４，５，６，７―テトラ
ヒドロ―インドール―３―オキシ）―２，３―エ
ポキシプロパン、１―（２―カルボエトキシ―５
―メチル―４―ｎ―ブチル―ピロール―３―オキ
シ）―２，３―エポキシプロパンと、式のピペ
リジン誘導体との反応において、好ましい溶剤は
低級アルコール特にイソプロパノールであり、そ
の場合反応は好ましくは50〜120℃の温度で常圧
で行われる。 残基―（CH2）p―Ｂを有する式の化合物にお
いてＢの求核性置換基の場合例えば１―（２―カ
ルボエトキシ―４，５―ジメチル―ピロール―３
―オキシ）―３―クロル―プロパン、１―（２―
カルボメトキシ―４，５―ジメチル―ピロール―
３―オキシ）―４―クロル―ブタン又は１―（２
―カルボエトキシ―４，５，６，７―テトラヒド
ロ―２―インドール―３―オキシ）―３―クロル
―プロパンの場合は、溶剤として好ましいものは
低級脂肪族ケトン例えばアセトン、ジエチルケト
ン、メチルイソプロピルケトン又はメチルイソブ
チルケトン、環状飽和エーテル特にテトラヒドロ
フラン又はジオキサンあるいはジアルキルホルム
アミド例えばジメチルホルムアミドであり、温度
は90〜180℃が好ましい。反応は所望により触媒
量の沃化ナトリウム又は沃化カリウムの存在下に
行われる。 式の出発物質としては、このエポキシドとハ
ロゲンヒドリンの混合物も用いられる。なぜなら
ば式の出発物質の工業的製造においては、事情
によつてはこの混合物が生成するからである。 用いられるピペリジン誘導体による残基Ｂの求
核性置換基のための好ましい実施態様において
は、反応は酸結合剤としての塩基の存在下に行わ
れる。好ましい塩基は、アルカリ金属の水酸化
物、炭酸塩、重炭酸塩、アルコラート又は三級ア
ミン、例えばピリジン又はトリアルキルアミン例
えばトリメチルアミン又はトリエチルアミンであ
る。アルカリ化合物のうちでは、特にナトリウム
又はカリウムの化合物があげられる。その際塩基
は化学当量で又は小過剰で用いられる。場合によ
り反応に用いられるピペリジン誘導体（）は、
好ましくは過剰量で同時に酸結合剤として利用さ
れる。 反応の完結は反応温度に依存し、一般に２〜15
時間で終了する。反応生成物は常法により、例え
ば過又は希釈剤もしくは溶剤を反応混合物から
留去することにより得られる。得られる化合物の
精製は常法により、例えば溶剤からの再結晶、酸
付加化合物への移行又はカラムクロマトグラフイ
により行われる。 式の出発化合物は、基礎となる３―ヒドロキ
シ―ピロール化合物、例えば３―ヒドロキシ―
４，５―ジメチル―２―ピロール―カルボン酸エ
チルエステル、４―ブチル―３―ヒドロキシ―５
―メチル―２―ピロール―カルボン酸エチルエス
テル又は３―ヒドロキシ―４，５，６，７―テト
ラヒドロ―２―インドロール―カルボン酸エチル
エステルを、エピハロゲンヒドリン、α，ω―ジ
ハロゲン―２―プロパノール又はα，ω―ジハロ
ゲンプロパンでアルキル化することにより得られ
る。エピハロゲンヒドリンとしては、エピクロル
ヒドリン、エピブロムヒドリン又はエピヨードヒ
ドリンが、α，ω―ジハロゲン―２―プロパノー
ルとしては特に１，３―ジクロル―２―プロパノ
ール又は１，３―ジブロム―２―プロパノール
が、そしてα，ω―ジハロゲンプロパンとしては
特に１，３―クロルブロムプロパン、１，３―ジ
クロルプロパン、１，３―ジブロムプロパン、
１，２―クロルブロムエタン又は１，４―クロル
ブロムブタンが用いられる。 必要なヒドロキシ―ピロール―カルボン酸エス
テルの製法は、リービツヒス・アナーレン・デ
ル・ヘミー1976年384〜386頁に記載されており、
あるいは例えば３―ヒドロキシ―４，５―ジメチ
ル―２―ピロール―カルボン酸メチルエステルの
場合は、リービツヒス・アナーレン・デル・ヘミ
ー736巻１〜15頁（1970年）に記載の方法により
製造される。 出発化合物（）を製造するための２―カルボ
アルコキシ―３―ヒドロキシ―ピロールのアルキ
ル化は、好ましくは50〜120℃で常圧又は密閉容
器中の高められた圧力で行われる。反応は好まし
くは不活性溶剤、例えば低級脂肪族ケトン例えば
アセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブ
チルケトン、１〜４個の炭素原子を有する低級ア
ルコール例えばメタノール、エタノール、プロパ
ノール又はブタノール、低級酢酸アルキル例えば
メチル―、エチル―又はプロピルアセテート、ジ
アルキルホルムアミド例えばジメチルホルムアミ
ド又はジエチルホルムアミド又はジメチルスルホ
キシドあるいは希釈剤又は溶剤として過剰のアル
キル化剤の中で行われる。 反応は好ましくは酸結合剤としての塩基の存在
下に行われる。好適な塩基は、アルカリ金属の炭
酸塩、重炭酸塩、水酸化物又はアルコラート特に
ナトリウム又はカリウムの化合物、塩基性酸化物
例えば酸化アルミニウム又は酸化カルシウム、有
機三級アミン例えばピリジン又は低級トリアルキ
ルアミン、例えばトリメチルアミン又はトリエチ
ルアミンである。これらの塩基は、用いられるア
ルキル化剤に対し触媒量であるいは化学当量又は
小過剰で用いられる。 ２―カルボアルコキシ―３―ヒドロキシ―ピロ
ールは、エピブロムヒドリン、１，３―ジブロム
プロパノール２、１，３―ジブロムプロパン、
１，４―ブロムクロルブタン又は１，２―ブロム
クロルエタンと、低級脂肪族ケトン特にアセトン
又はメチル―イソブチルケトンの中で、アルキル
化剤に対し少なくともモル当量の塩基特に炭酸カ
リウムの存在下に、50〜80℃の温度で反応させる
ことが好ましい。 さらにエポキシ基又はハロゲンヒドリン構造を
有する式の出発化合物は、簡単な酸―塩基反応
により相互に変換することができる。すなわち１
―（２―カルボエトキシ―４，５―ジメチル―ピ
ロール―３―オキシ）―２，３―エポキシプロパ
ンを、対応するハロゲン化水素酸により１―（２
―カルボエトキシ―４，５―ジメチル―ピロール
―３―オキシ）―３―ハロゲン―プロパノール―
２に変えることができ、その場合希釈剤又は溶剤
としては、普通の溶剤のほか脂肪族もしくは環状
のエーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン又はジオキサン、あるいは低級アルコ
ール例えばメタノール、エタノール又はプロパノ
ールが用いられる。そのほか１―（２―カルボエ
トキシ―４，５―ジメチル―ピロール―３―オキ
シ）―３―ハロゲン―プロパノール―２化合物特
に１―（２―カルボエトキシ―４，５―ジメチル
―ピロール―３―オキシ）―３―クロル―プロパ
ノール―２及び１―（２―カルボエトキシ―４，
５―ジメチル―ピロール―３―オキシ）―３―ブ
ロム―プロパノール―２を、塩基例えばアルカリ
金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、アルコラー
ト又は水素化物、三級アミン例えばピリジン、ピ
ペリジン又は三級脂肪族アミン例えばトリメチル
アミン又はトリエチルアミンと反応させて、１―
（２―カルボエトキシ―４，５―ジメチル―ピロ
ール―３―オキシ）―２，３―エポキシプロパン
に変えることもできる。 この反応は室温で行われ、あるいは熱を供給し
て、例えば60〜120℃に加熱することにより促進
し又は終了させることができる。 反応は大気圧下で、あるいは密閉容器中で加圧
下に、場合により同時に加熱して行うことができ
る。この反応のための出発化合物は、あらかじめ
単離され、あるいは反応混合物中で生成してその
まま単離及び精製せずに加工することができる。 脂肪族側鎖中に水酸基を有する式の本発明の
化合物は不斉中心を有し、そしてラセミ体として
得られる。これは公知方法例えば光学活性の補助
酸、例えばジベンゾイル酒石酸、カンフアー―10
―スルホン酸、ジトルイル酒石酸又は３―ブロム
―カンフアー―８―スルホン酸を用いて、光学活
性対掌体として分離することができる。 得られた本発明の化合物は、場合により公知の
手段で生理的に容認される酸との酸付加塩に変え
られる。普通の生理的に容認される無機の酸とし
ては、例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸又は硫酸、
有機酸としては、例えば修酸、マレイン酸、フマ
ル酸、乳酸、酒石酸、りんご酸、くえん酸、サリ
チル酸、アジピン酸又は安息香酸があげられ、さ
らにホルトシユリツテ・デル・アルツナイミツテ
ルホルシユング10巻224〜255頁（1966年）又はジ
ヤーナル・オブ・フアーマソイテイカル、サイエ
ンス66巻１〜５頁（1977年）が参照される。 本発明の化合物及びその生理的に容認される酸
付加塩は、価値ある薬理作用を有する。すなわち
このものは抗不整脈作用を有し、したがつて特に
心拍障害の薬物療法に適している。 抗不整脈作用を調べるため、この物質をラツト
（スプレーグ・ダウレイ種、体重200〜250ｇ）に
麻酔開始の45分前に経口投与した。次いで動物を
チオブタバルビタール・ナトリウムで（100mg／
Kg、腹腔内i.p.）麻酔した。不整脈源物質として
はアコニチンを使用し、これを物質投与の60分後
に静脈内（i.v.）に注入した（投与速度0.005mg／
Kg×分）。未処置の動物（Ｎ＝52）は2.74±0.07
分後に心電図において不整脈を起こし、その発生
は抗不整脈剤により投与量に対応して遅延させる
ことができる。 試験物質の使用量（mg／Kg）の対数とアコニチ
ン注入期間の比延長（△％）との間の直線的関係
から、注入期間を50％だけ延長する使用量
（ED50％）を定めた。 物質の他の特性決定のため、実験に使用した十
進等比級数的用量（フアクター３√10）から最大
忍容量の抗不整脈作用を定めた。さらに毒性症状
（最初のEKGの変化、チアノーゼ、痙れん）の発
現する用量を定めた。比較物質としては、既知の
高有効性抗不整脈剤であるプラジマリウム（Ｎ―
プロピルアジマリン）を用いた。 第１表に試験化合物がラツトのアコニチン不整
脈において、プラジマリウムと同等の抗不整脈作
用を示すこと（例２，11，13）又はその作用を上
回ること（例6.10，19）が示される。他の利点
は、プラジマリウムと比較して最高忍容量におい
てより高い活性を示すことである。プラジマリウ
ムはアコニチン注入期間を最高で174％延長した。
これに対し例１，10，11及び19では最大増加がそ
れぞれ324，347，308及び302％であつた。 本発明の物質の中毒量は、同程度の毒性の例６
を除いては、ブラジマリウムのそれより大きい。
比較対応するか又はより高い抗不整脈活性におい
て、本発明の化合物は忍容量が増加し、中毒量及
び抗不整脈有効量（ED50％）の商として得られ
る治療幅を増大する。 プラジマリウムは有効量の4.3倍ですでに毒性
症状を発現するのに対し、本発明の物質の中毒量
は、有効量の5.8倍（例６）ないし16倍（例10）
である。
【表】
したがつて本発明の対象は、普通の賦形剤又は
希釈剤のほかに、有効物質として式の化合物又
はその生理的に容認される酸付加塩を含有する治
療剤又は製剤であり、さらに新規化合物を心拍障
害の薬物療法に使用することである。 新規化合物は固体又は液状の普通のガレヌス助
剤、例えばタルク、アラビアゴム、しよ糖、乳
糖、小麦殿粉、とうもろこし殿粉、ばれいしよ
粉、ステアリン酸マグネシウム、アルギン酸塩、
トラガントゴム、カラギーナン、ポリビニルアル
コール、ポリビニルピロリドン、水性又は非水性
の賦形剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤及び／又は保
存剤と共に加工できる（グツドマン及びギルマン
著ザ・フアーマユロジカル・ベーシス・オブ・セ
ラピユーテイクス参照）。こうして得られた製剤
は、有効物質を普通は0.001〜99重量％の量で含
有する。 特に好ましい製剤は、経口投与に適する使用形
態のものである。そのように製剤の例は錠剤、薄
膜錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、散剤、溶液
剤、懸濁剤又はデポー剤である。非経口剤例えば
注射剤も用いられる。その他の製剤としては例え
ば坐剤もあげられる。 錠剤は、例えば有効物質を希釈剤例えばぶどう
糖、しよ糖、ソルビツト、マンニツト、ポリビニ
ルピロリドン、炭酸カルシウム、燐酸カルシウム
又は乳糖、崩壊剤例えばとうもろこし殿粉又はア
ルギン酸、結合剤例えば殿粉又はゼラチン、滑剤
例えばステアリン酸マグネシウム又はタルク及
び／又はデポー効果剤例えばカルボキシポリメチ
レン、カルボキシメチルセルロース、セルロース
アセテートフタレート又はポリ酢酸ビニルと混合
することにより製造される。錠剤は多層であつて
もよい。 糖衣錠は、錠剤と同様にして製造された心錠
を、普通に糖衣のため用いられる材料、例えばコ
リドン、シエラツク、アラビアゴム、タルク、二
酸化チタン又はしよ糖を用いて被覆することによ
り製造される。その際糖衣は多層であつてもよ
く、錠剤についてあげた前記の補助物質を用いる
ことができる。 本発明の有効物質を含有する溶液又は懸濁液
は、さらに矯味矯臭剤例えばワニリン又はオレン
ジエキスを含有しうる。これはそのほか懸濁補助
物質例えばカルボキシメチルセルロースナトリウ
ム又は保存剤例えばパラオキシ安息香酸エステル
を含有しうる。有効物質を含有するカプセル剤
は、例えば有効物質を不活性賦形剤例えば乳糖又
はソルビツトと混合し、これをゼラチンカプセル
に封入することにより製造される。好ましい坐剤
は、例えば有効物質を既知の賦形剤例えば中性脂
肪又はポリエチレングリコール又はその誘導体と
混合することにより製造される。 本発明の化合物の投与量は、患者の年令、状態
及び体重ならびに投与法によつて異なるが、通常
は有効物質の１日量が５〜100mg好ましくは10〜
80mgである。 出発化合物の製造 例 ３―ヒドロキシ―４，５，６，７―テトラヒド
ロ―２―インドールカルボン酸エチルエステル エタノール1.5中のナトリウム35ｇの溶液に、
よく撹拌しながら窒素中で、エタノール400ml中
の２―（エトキシ―カルボニルメチルアミノ）―
１―シクロヘキセンカルボン酸エチルエステル
294ｇを滴加する。３時間沸騰させたのち、冷却
された溶液にまず水600mlを、次いで濃塩酸150ml
を添加する。−10℃で６時間放置したのち、融点
94〜95℃の３―ヒドロキシ―４，５，６，７―テ
トラヒドロ―２―インドールカルボン酸エチルエ
ステル142ｇを吸引過する。 C11H15NO3（209.2） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 63.2 7.2 6.7 実測値（％） 63.3 7.4 6.8 例 ３―ヒドロキシ―４，５―ジメチル―２―ピロ
ールカルボン酸エチルエステル 例と同様にして、エタノール1.5中のナト
リウム35ｇ及びエタノール400ml中の３―（エト
キシカルボニルメチルアミノ）―２―メチルクロ
トン酸エチルエステル264ｇから、融点111〜113
℃の３―ヒドロキシ―４，５―ジメチル―２―ピ
ロールカルボン酸エチルエステルが165ｇ得られ
る。 C9H13NO3（183.1） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 59.0 7.1 7.7 実測値（％） 59.2 7.2 7.5 例 ３―ヒドロキシ―４，５―ジメチル―２―ピロ
ールカルボン酸メチルエステル 例と同様にして、メタノール250ml中のナト
リウム5.7ｇ及びメタノール90ml中の３―（メト
キシカルボニルメチルアミノ）―２―メチルクロ
トン酸メチルエステル40ｇから、融点170〜172℃
の３―ヒドロキシ―４，５―ジメチル―２―ピロ
ールカルボン酸メチルエステルが28.1ｇ得られ
る。 C8H11NO3（169.1） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 56.8 6.6 8.3 実測値（％） 57.3 6.6 8.4 例 ３―（メトキシカルボニルメチルアミノ）―２
―メチルクロトン酸メチルエステル メタノール20ml中のグリシンメチルエステル塩
酸塩50ｇの懸濁液に、よく撹拌しながらメタノー
ル中の30％ナトリウムメチラート溶液72ｇを添加
し、還流温度で８時間加熱する。室温に冷却した
反応混合物をエーテル400mlで希釈し、各300mlの
水で振出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾
燥し、真空で蒸発濃縮し、粗製残査を分留する
と、沸点108〜110℃／0.2mmHgの３―（メトキシ
カルボニルアミノ）―２―メチルクロトン酸メチ
ルエステルが47.6ｇ得られる。 C9H15NO4（201.1） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 53.7 7.5 7.0 実測値（％） 53.9 7.5 6.9 例 １―（２―カルボエトキシ―４，５―ジメチル
―ピロール―３―オキシ）―２，３―エポキシ
プロパン ２―カルボエトキシ―３―ヒドロキシ―４，５
―ジメチルピロール100ｇ、エピブロムヒドリン
150ｇ及び乾燥炭酸カリウム152ｇを、アセトン
500ml中で還流温度に16時間加熱する。冷後、全
反応物を３の氷水に注入し、エーテルで抽出
し、一緒にした抽出液を2N苛性ソーダ及び水で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。エーテル
及び過剰のエピブロムヒドリンを留去したのちの
蒸発残査をヘプタンで抽出すると、融点70〜71℃
の１―（２―カルボエトキシ―４，５―ジメチル
―ピロール―３―オキシ）―２，３―エポキシプ
ロパンが122ｇ得られる。 C12H17NO4（239.1） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 60.3 7.1 5.9 実測値（％） 60.1 7.0 6.0 例 １―（２―カルボエトキシ―４，５，６，７―
テトラヒドロ―インドール―３―オキシ）―
２，３―エポキシプロパン 例と同様にして、アセトン中の３―ヒドロキ
シ―４，５，６，７―テトラヒドロ―２―インド
ールカルボン酸エチルエステル130ｇ、エピブロ
ムヒドリン170ｇ及び無水炭酸カリウム172ｇか
ら、融点102〜104℃の１―（２―カルボエトキシ
―４，５，６，７―テトラヒドロ―インドール―
３―オキシ）―２，３―エポキシプロパンが165
ｇ得られる。 C14H19NO4（265.2） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 63.4 7.2 5.3 実測値（％） 63.1 7.2 5.5 例 １―（２―カルボメトキシ―４，５―ジメチル
―ピロール―３―オキシ）―２，３―エポキシ
プロパン 例と同様にして、アセトン100ml中の２―カ
ルボメトキシ―３―ヒドロ―４，５―ジメチルピ
ロール17ｇ、エピブロムヒドリン20ｇ及び乾燥炭
酸カリウム28ｇから、融点85〜87℃の１―（２―
カルボメトキシ―４，５―ジメチル―ピロール―
３―オキシ）―２，３―エポキシプロパンが18.5
ｇ得られる。 C11H15NO4（225.1） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 58.7 6.7 6.2 実測値（％） 58.5 6.7 6.5 例 １―（２―カルボエトキシ―４―ブチル―５―
メチル―ピロール―３―オキシ）―２，３―エ
ポキシプロパン 例と同様にして、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムア
ミド100ml中の２―カルボエトキシ―３―ヒドロ
キシ―４―ブチル―５―メチル―ピロール35ｇ、
エピブロムヒドリン32ｇ及び乾燥炭酸カリウム41
ｇから、50℃に８時間加熱することにより、沸点
125〜127℃の１―（２―カルボエトキシ―４―ブ
チル―５―メチル―ピロール―３―オキシ）―
２，３―エポキシプロパンが41ｇ得られる。 C15H23NO4（281.2） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 64.1 8.2 5.0 実測値（％） 64.4 8.1 5.3 例 １―（２―カルボエトキシ―４―ベンジル―５
―メチル―ピロール―３―オキシ）―２，３―
エポキシプロパン 例と同様にして、メチルイソブチルケトン
150ml中の２―カルボエトキシ―３―ヒドロキシ
―４―ベンジル―５―メチル―ピロール20ｇ、エ
ピブロムヒドリン14ｇ及び乾燥炭酸カリウム20ｇ
から、１―（２―カルボエトキシ―４―ベンジル
―５―メチル―ピロール―３―オキシ）―２，３
―エポキシプロパン15ｇが、淡黄色の高粘稠な油
状物として得られる。 C18H21NO4（315.2） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 68.6 6.7 4.4 実測値（％） 68.2 6.8 4.7 例 １―（２―カルボメトキシ―４，５―ジメチル
―ピロール―３オキシ）―３―クロルプロパン ３―ヒドロキシ―４，５―ジメチル―２―ピロ
ールカルボン酸メチルエステル12ｇ、１，３―ブ
ロムクロルプロパン13.8ｇ及び無水炭酸カリウム
13ｇを、Ｍ，Ｎ―ジメチルホルムアミド50ml中で
50℃に18時間加熱する。冷後、過し、残査をア
セトンで洗浄し、液を水／塩化メチレンの間に
分配し、有機相を水で数回洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、真空で蒸発濃縮する。残査を活性
炭を使用してメタノールから再結晶すると、融点
1117〜120℃の１―（２―カルボメトキシ―４，
５―ジメチル―ピロール―３―オキシ）―３―ク
ロルプロパンが９ｇ得られる。 C11H16NO3Cl（245.5） Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値（％） 53.8 6.6 5.7 14.4 実測値（％） 53.9 6.7 5.9 14.7 例 XI １―（２―カルボメトキシ―４，５―ジメチル
ピロール―３―オキシ）―２―クロルエタン 例と同様にして、３―ヒドロキシ―４，５―
ジメチル―３―ピロール―カルボン酸メチルエス
テル12ｇ、１，２―ブロムクロルエタン14.2ｇ及
び乾燥炭酸カリウム13ｇから、融点122〜123℃の
１―（２―カルボメトキシ―４，５―ジメチルピ
ロール―３―オキシ）―２―クロルエタンが9.5
ｇ得られる。 C10H14NO3Cl（231.5） Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値（％） 51.8 6.1 6.1 15.3 実測値（％） 51.3 6.0 6.0 15.6 例 XII １―（２―カルボメトキシ―４，５―ジメチル
ピロール―３―オキシ）―４―クロルブタン 例と同様にして、３―ヒドロキシ―４，５―
ジメチル―２―ピロールカルボン酸メチルエステ
ル12ｇ、１，４―ブロムクロルブタン15.5ｇ及び
無水炭酸カリウム12.3ｇから、融点74〜76℃の１
―（２―カルボメトキシ―４，５―ジメチルピロ
ール―３―オキシ）―４―クロルブタンが5.7ｇ
得られる。 C12H18NO3Cl（259.5） Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値（％） 55.5 7.0 5.4 13.7 実測値（％） 55.9 6.8 5.2 13.2 例 １―（２―カルボエトキシ―４，５―ジメチル
ピロール―３―オキシ）―４―クロルブタン 例と同様にして、３―ヒドロキシ―４，５―
ジメチル―２―ピロールカルボン酸エチルエステ
ル18.3ｇ、１，４―ブロムクロルブタン22.3ｇ及
び無水炭酸カリウム18ｇから、融点58〜60℃の１
―（２―カルボエトキシ―４，５―ジメチルピロ
ール―３―オキシ）―４―クロルブタンが18ｇ得
られる。 C13H20NO3Cl（273.5） Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値（％） 57.0 7.4 5.1 13.0 実測値（％） 56.8 7.2 5.1 12.6 例 １―（２―カルボエトキシ―４，５―ジメチル
ピロル―３―オキシ）―３―クロルプロパン 例と同様にして、３―ヒドロキシ―４，５―
ジメチル―２―ピロールカルボン酸エチルエステ
ル18.3ｇ、１，３―ブロムクロルプロパン25ｇ及
び無水炭酸カリウム18ｇから、融点60〜63℃の１
―（２―カルボエトキシ―４，５―ジメチルピロ
ール―３―オキシ）―３―クロルプロパンが11.2
ｇ得られる。 C12H18NO3Cl（259.6） Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値（％） 55.5 6.9 5.4 13.7 実測値（％） 55.2 6.7 5.1 13.5 例 １―（２―カルボエトキシ―４，５―ジメチル
ピロール―３―オキシ）―２―クロルエタン 例と同様にして、３―ヒドロキシ―４，５―
ジメチル―２―ピロールカルボン酸エチルエステ
ル18.3ｇ、１，２―ブロムクロルエタン20.5ｇ及
び無水炭酸カリウムから、融点81〜83℃の１―
（２―カルボエトキシ―４，５―ジメチルピロー
ル―３―オキシ）―２―クロルエタンが10ｇ得ら
れる。 C11H16NO3Cl（245.6） Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値（％） 53.8 6.5 5.7 14.4 実測値（％） 54.2 6.5 5.9 14.7 例 １―（２―カルボエトキシ―４，５―ジメチル
ピロール―３―オキシ）―２，３―エポキシプロ
パン4.0ｇを、エタノール20ml及び約4Nのエーテ
ル性塩酸15mlの混合物に溶解する。１時間放置し
たのち揮発性成分を留去し、蒸発残査をシリカゲ
ル上で塩化メチレンを用いてクロマトグラフイで
処理すると、純粋な１―（２―カルボエトキシ―
４，５―ジメチルピロール―３―オキシ）―３―
クロルプロパノール―２が2.7ｇ得られる。 1H―NMRスペクトル（CDCl3、TMS内部標
準） τ＝1.4（broad ｓ、1H）；5.5（ｓ、OH）；5.7
（g2H、Ｊ＝4.5Hz）；5.9（ｍ、3H）；6.4
（ｍ、2H）；7.88（ｓ、3H）；8.1（ｓ、
3H）；8.7（ｔ、3H、Ｊ＝4.5Hz） 本発明の化合物 例 １ １―（２―カルボエトキシ―４，５―ジメチル
ピロール―３―オキシ）―２，３―エポキシプロ
パン24ｇ及び４―（２―ピリジル）―ピペリジン
―４―オール18ｇを、エタノール200ml中で還流
温度に４時間加熱する。エタノールを留去したの
ちの残査を少量のメタノールに溶解し、エーテル
性塩酸と滴加混合する。沈殿した結晶を吸引過
し、エーテルで洗つて乾燥すると、融点227〜229
℃の３―〔２―ヒドロキシ―３（４―α―ピリジ
ル―４―ヒドロキシ―ピペリジノ）―プロポキ
シ〕―４，５―ジメチルピロール―２―カルボン
酸エチルエステルジ塩酸塩が29ｇ得られる。 C22H33N3O5Cl2（490.1） Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値（％） 53.8 6.7 8.6 14.5 実測値（％） 53.5 6.7 8.5 14.3 例 ２ １―（２―カルボエトキシ―４，５―ジメチル
ピロール―３―オキシ）―２，３―エポキシプロ
パン55ｇ及び４―ヒドロキシ―４―フエニルピペ
リジン41ｇを、エタノール600ml中で還流温度に
８時間加熱する。エタノールを留去したのち残査
を少量のメタノールに溶解し、エーテル性塩酸と
滴加混合する。沈殿した結晶を吸引過し、エー
テルで洗つて乾燥すると、融点211〜212℃の３―
〔２―ヒドロキシ―３―（４―フエニル―４―ヒ
ドロキシ―ピペリジノ）―プロポキシ〕―４，５
―ジメチルピロール―２―カルボン酸エチルエス
テル塩酸塩が81ｇ得られる。 C23H33N2O5Cl（454.0） Ｃ Ｈ Ｏ Ｎ Cl 計算値（％） 61.0 7.3 17.70 6.2 7.8 実測値（％） 61.2 7.1 17.90 5.9 例 ３ 例１と同様にして、エタノール50ml中の１―
（２―カルボエトキシ―４，５，６，７―テトラ
ヒドロ―インドール―３―オキシ）―２，３―エ
ポキシプロパン4.0ｇ及び４―ヒドロキシ―４―
フエニル―ピペリジン2.8ｇから、融点170〜173
℃の３―〔２―ヒドロキシ―３―（４―フエニル
―４―ヒドロキシ―ピペリジノ）―プロポキシ〕
―４，５，６，７―テトラヒドロ―２―インドー
ル―カルボン酸エチルエステル塩酸塩が5.7ｇ得
られる。 C25H35N2O5Cl（478.7） Ｃ Ｈ Ｏ Ｎ 計算値（％） 62.7 7.4 16.7 5.8 実測値（％） 62.7 7.6 17.1 5.5 例 ４ １―（２―カルボエトキシ―４，５―ジメチル
ピロール―３―オキシ）―３―クロルプロパン50
ｇ、４―ヒドロキシ―４―フエニル―ピペリジン
35ｇ及び炭酸ナトリウム50ｇを、Ｎ，Ｎ―ジメチ
ルホルムアミド300ml中で100℃に20時間加熱す
る。冷後、水及び塩化メチレンの間に分配し、有
機相真空で蒸発濃縮し、残査を少量のメタノール
に溶解し、エーテル性塩酸と滴加混合する。沈殿
した結晶を吸引過し、エーテルで洗つて乾燥す
ると、融点165〜169℃の３―〔３―（４―フエニ
ル―４―ヒドロキシ―ピペリジノ）―プロポキ
シ〕―４，５―ジメチルプロピル―２―カルボン
酸エチルエステル塩酸塩が56ｇ得られる。 C23H33N2O4Cl（437.5） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 63.1 7.5 6.4 実測値（％） 63.2 7.7 6.7 例 ５ オートクレーブ中でジオキサン150ml中の１―
（２―カルボエトキシ―４，５―ジメチルピロー
ル―３―オキシ）―３―クロル―プロパノール―
(2)6.0ｇ及び４―ヒドロキシ―４―フエニル―ピ
ペリジン3.5ｇを、120℃に15時間加熱する。揮発
性成分を真空で留去したのち、高粘性の粗生成物
をエーテル―2N硫酸に分配し、水相を注意して
4N苛性ソーダ液でアルカリ性となし、次いでエ
ーテルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上
で乾燥したのち溶剤を除去し残査を例２と同様に
少量のメタノヂルに溶解し、エーテル性塩酸で処
理すると、融点210〜212℃の３―〔２―ヒドロキ
シ―３―（４―フエニル―４―ヒドロキシ―ピペ
リジノ）―プロポキシ〕―４，５―ジメチルピロ
ール―２―カルボン酸エチルエステル塩酸塩が
3.2ｇ得られる。 第２表に示す化合物は、例２と同様にして対応
するグリシドエーテル及び４―ヒドロキシ―４―
フエニル―ピペリジンから、あるいは例４と同様
にして対応する１―（２―カルボエトキシ―４，
５―ジメチルピロール―３―オキシ）―クロルア
ルカン及び４―ヒドロキシ―４―フエニル―ピペ
リジンから製造される。
希釈剤のほかに、有効物質として式の化合物又
はその生理的に容認される酸付加塩を含有する治
療剤又は製剤であり、さらに新規化合物を心拍障
害の薬物療法に使用することである。 新規化合物は固体又は液状の普通のガレヌス助
剤、例えばタルク、アラビアゴム、しよ糖、乳
糖、小麦殿粉、とうもろこし殿粉、ばれいしよ
粉、ステアリン酸マグネシウム、アルギン酸塩、
トラガントゴム、カラギーナン、ポリビニルアル
コール、ポリビニルピロリドン、水性又は非水性
の賦形剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤及び／又は保
存剤と共に加工できる（グツドマン及びギルマン
著ザ・フアーマユロジカル・ベーシス・オブ・セ
ラピユーテイクス参照）。こうして得られた製剤
は、有効物質を普通は0.001〜99重量％の量で含
有する。 特に好ましい製剤は、経口投与に適する使用形
態のものである。そのように製剤の例は錠剤、薄
膜錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、散剤、溶液
剤、懸濁剤又はデポー剤である。非経口剤例えば
注射剤も用いられる。その他の製剤としては例え
ば坐剤もあげられる。 錠剤は、例えば有効物質を希釈剤例えばぶどう
糖、しよ糖、ソルビツト、マンニツト、ポリビニ
ルピロリドン、炭酸カルシウム、燐酸カルシウム
又は乳糖、崩壊剤例えばとうもろこし殿粉又はア
ルギン酸、結合剤例えば殿粉又はゼラチン、滑剤
例えばステアリン酸マグネシウム又はタルク及
び／又はデポー効果剤例えばカルボキシポリメチ
レン、カルボキシメチルセルロース、セルロース
アセテートフタレート又はポリ酢酸ビニルと混合
することにより製造される。錠剤は多層であつて
もよい。 糖衣錠は、錠剤と同様にして製造された心錠
を、普通に糖衣のため用いられる材料、例えばコ
リドン、シエラツク、アラビアゴム、タルク、二
酸化チタン又はしよ糖を用いて被覆することによ
り製造される。その際糖衣は多層であつてもよ
く、錠剤についてあげた前記の補助物質を用いる
ことができる。 本発明の有効物質を含有する溶液又は懸濁液
は、さらに矯味矯臭剤例えばワニリン又はオレン
ジエキスを含有しうる。これはそのほか懸濁補助
物質例えばカルボキシメチルセルロースナトリウ
ム又は保存剤例えばパラオキシ安息香酸エステル
を含有しうる。有効物質を含有するカプセル剤
は、例えば有効物質を不活性賦形剤例えば乳糖又
はソルビツトと混合し、これをゼラチンカプセル
に封入することにより製造される。好ましい坐剤
は、例えば有効物質を既知の賦形剤例えば中性脂
肪又はポリエチレングリコール又はその誘導体と
混合することにより製造される。 本発明の化合物の投与量は、患者の年令、状態
及び体重ならびに投与法によつて異なるが、通常
は有効物質の１日量が５〜100mg好ましくは10〜
80mgである。 出発化合物の製造 例 ３―ヒドロキシ―４，５，６，７―テトラヒド
ロ―２―インドールカルボン酸エチルエステル エタノール1.5中のナトリウム35ｇの溶液に、
よく撹拌しながら窒素中で、エタノール400ml中
の２―（エトキシ―カルボニルメチルアミノ）―
１―シクロヘキセンカルボン酸エチルエステル
294ｇを滴加する。３時間沸騰させたのち、冷却
された溶液にまず水600mlを、次いで濃塩酸150ml
を添加する。−10℃で６時間放置したのち、融点
94〜95℃の３―ヒドロキシ―４，５，６，７―テ
トラヒドロ―２―インドールカルボン酸エチルエ
ステル142ｇを吸引過する。 C11H15NO3（209.2） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 63.2 7.2 6.7 実測値（％） 63.3 7.4 6.8 例 ３―ヒドロキシ―４，５―ジメチル―２―ピロ
ールカルボン酸エチルエステル 例と同様にして、エタノール1.5中のナト
リウム35ｇ及びエタノール400ml中の３―（エト
キシカルボニルメチルアミノ）―２―メチルクロ
トン酸エチルエステル264ｇから、融点111〜113
℃の３―ヒドロキシ―４，５―ジメチル―２―ピ
ロールカルボン酸エチルエステルが165ｇ得られ
る。 C9H13NO3（183.1） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 59.0 7.1 7.7 実測値（％） 59.2 7.2 7.5 例 ３―ヒドロキシ―４，５―ジメチル―２―ピロ
ールカルボン酸メチルエステル 例と同様にして、メタノール250ml中のナト
リウム5.7ｇ及びメタノール90ml中の３―（メト
キシカルボニルメチルアミノ）―２―メチルクロ
トン酸メチルエステル40ｇから、融点170〜172℃
の３―ヒドロキシ―４，５―ジメチル―２―ピロ
ールカルボン酸メチルエステルが28.1ｇ得られ
る。 C8H11NO3（169.1） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 56.8 6.6 8.3 実測値（％） 57.3 6.6 8.4 例 ３―（メトキシカルボニルメチルアミノ）―２
―メチルクロトン酸メチルエステル メタノール20ml中のグリシンメチルエステル塩
酸塩50ｇの懸濁液に、よく撹拌しながらメタノー
ル中の30％ナトリウムメチラート溶液72ｇを添加
し、還流温度で８時間加熱する。室温に冷却した
反応混合物をエーテル400mlで希釈し、各300mlの
水で振出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾
燥し、真空で蒸発濃縮し、粗製残査を分留する
と、沸点108〜110℃／0.2mmHgの３―（メトキシ
カルボニルアミノ）―２―メチルクロトン酸メチ
ルエステルが47.6ｇ得られる。 C9H15NO4（201.1） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 53.7 7.5 7.0 実測値（％） 53.9 7.5 6.9 例 １―（２―カルボエトキシ―４，５―ジメチル
―ピロール―３―オキシ）―２，３―エポキシ
プロパン ２―カルボエトキシ―３―ヒドロキシ―４，５
―ジメチルピロール100ｇ、エピブロムヒドリン
150ｇ及び乾燥炭酸カリウム152ｇを、アセトン
500ml中で還流温度に16時間加熱する。冷後、全
反応物を３の氷水に注入し、エーテルで抽出
し、一緒にした抽出液を2N苛性ソーダ及び水で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。エーテル
及び過剰のエピブロムヒドリンを留去したのちの
蒸発残査をヘプタンで抽出すると、融点70〜71℃
の１―（２―カルボエトキシ―４，５―ジメチル
―ピロール―３―オキシ）―２，３―エポキシプ
ロパンが122ｇ得られる。 C12H17NO4（239.1） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 60.3 7.1 5.9 実測値（％） 60.1 7.0 6.0 例 １―（２―カルボエトキシ―４，５，６，７―
テトラヒドロ―インドール―３―オキシ）―
２，３―エポキシプロパン 例と同様にして、アセトン中の３―ヒドロキ
シ―４，５，６，７―テトラヒドロ―２―インド
ールカルボン酸エチルエステル130ｇ、エピブロ
ムヒドリン170ｇ及び無水炭酸カリウム172ｇか
ら、融点102〜104℃の１―（２―カルボエトキシ
―４，５，６，７―テトラヒドロ―インドール―
３―オキシ）―２，３―エポキシプロパンが165
ｇ得られる。 C14H19NO4（265.2） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 63.4 7.2 5.3 実測値（％） 63.1 7.2 5.5 例 １―（２―カルボメトキシ―４，５―ジメチル
―ピロール―３―オキシ）―２，３―エポキシ
プロパン 例と同様にして、アセトン100ml中の２―カ
ルボメトキシ―３―ヒドロ―４，５―ジメチルピ
ロール17ｇ、エピブロムヒドリン20ｇ及び乾燥炭
酸カリウム28ｇから、融点85〜87℃の１―（２―
カルボメトキシ―４，５―ジメチル―ピロール―
３―オキシ）―２，３―エポキシプロパンが18.5
ｇ得られる。 C11H15NO4（225.1） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 58.7 6.7 6.2 実測値（％） 58.5 6.7 6.5 例 １―（２―カルボエトキシ―４―ブチル―５―
メチル―ピロール―３―オキシ）―２，３―エ
ポキシプロパン 例と同様にして、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムア
ミド100ml中の２―カルボエトキシ―３―ヒドロ
キシ―４―ブチル―５―メチル―ピロール35ｇ、
エピブロムヒドリン32ｇ及び乾燥炭酸カリウム41
ｇから、50℃に８時間加熱することにより、沸点
125〜127℃の１―（２―カルボエトキシ―４―ブ
チル―５―メチル―ピロール―３―オキシ）―
２，３―エポキシプロパンが41ｇ得られる。 C15H23NO4（281.2） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 64.1 8.2 5.0 実測値（％） 64.4 8.1 5.3 例 １―（２―カルボエトキシ―４―ベンジル―５
―メチル―ピロール―３―オキシ）―２，３―
エポキシプロパン 例と同様にして、メチルイソブチルケトン
150ml中の２―カルボエトキシ―３―ヒドロキシ
―４―ベンジル―５―メチル―ピロール20ｇ、エ
ピブロムヒドリン14ｇ及び乾燥炭酸カリウム20ｇ
から、１―（２―カルボエトキシ―４―ベンジル
―５―メチル―ピロール―３―オキシ）―２，３
―エポキシプロパン15ｇが、淡黄色の高粘稠な油
状物として得られる。 C18H21NO4（315.2） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 68.6 6.7 4.4 実測値（％） 68.2 6.8 4.7 例 １―（２―カルボメトキシ―４，５―ジメチル
―ピロール―３オキシ）―３―クロルプロパン ３―ヒドロキシ―４，５―ジメチル―２―ピロ
ールカルボン酸メチルエステル12ｇ、１，３―ブ
ロムクロルプロパン13.8ｇ及び無水炭酸カリウム
13ｇを、Ｍ，Ｎ―ジメチルホルムアミド50ml中で
50℃に18時間加熱する。冷後、過し、残査をア
セトンで洗浄し、液を水／塩化メチレンの間に
分配し、有機相を水で数回洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、真空で蒸発濃縮する。残査を活性
炭を使用してメタノールから再結晶すると、融点
1117〜120℃の１―（２―カルボメトキシ―４，
５―ジメチル―ピロール―３―オキシ）―３―ク
ロルプロパンが９ｇ得られる。 C11H16NO3Cl（245.5） Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値（％） 53.8 6.6 5.7 14.4 実測値（％） 53.9 6.7 5.9 14.7 例 XI １―（２―カルボメトキシ―４，５―ジメチル
ピロール―３―オキシ）―２―クロルエタン 例と同様にして、３―ヒドロキシ―４，５―
ジメチル―３―ピロール―カルボン酸メチルエス
テル12ｇ、１，２―ブロムクロルエタン14.2ｇ及
び乾燥炭酸カリウム13ｇから、融点122〜123℃の
１―（２―カルボメトキシ―４，５―ジメチルピ
ロール―３―オキシ）―２―クロルエタンが9.5
ｇ得られる。 C10H14NO3Cl（231.5） Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値（％） 51.8 6.1 6.1 15.3 実測値（％） 51.3 6.0 6.0 15.6 例 XII １―（２―カルボメトキシ―４，５―ジメチル
ピロール―３―オキシ）―４―クロルブタン 例と同様にして、３―ヒドロキシ―４，５―
ジメチル―２―ピロールカルボン酸メチルエステ
ル12ｇ、１，４―ブロムクロルブタン15.5ｇ及び
無水炭酸カリウム12.3ｇから、融点74〜76℃の１
―（２―カルボメトキシ―４，５―ジメチルピロ
ール―３―オキシ）―４―クロルブタンが5.7ｇ
得られる。 C12H18NO3Cl（259.5） Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値（％） 55.5 7.0 5.4 13.7 実測値（％） 55.9 6.8 5.2 13.2 例 １―（２―カルボエトキシ―４，５―ジメチル
ピロール―３―オキシ）―４―クロルブタン 例と同様にして、３―ヒドロキシ―４，５―
ジメチル―２―ピロールカルボン酸エチルエステ
ル18.3ｇ、１，４―ブロムクロルブタン22.3ｇ及
び無水炭酸カリウム18ｇから、融点58〜60℃の１
―（２―カルボエトキシ―４，５―ジメチルピロ
ール―３―オキシ）―４―クロルブタンが18ｇ得
られる。 C13H20NO3Cl（273.5） Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値（％） 57.0 7.4 5.1 13.0 実測値（％） 56.8 7.2 5.1 12.6 例 １―（２―カルボエトキシ―４，５―ジメチル
ピロル―３―オキシ）―３―クロルプロパン 例と同様にして、３―ヒドロキシ―４，５―
ジメチル―２―ピロールカルボン酸エチルエステ
ル18.3ｇ、１，３―ブロムクロルプロパン25ｇ及
び無水炭酸カリウム18ｇから、融点60〜63℃の１
―（２―カルボエトキシ―４，５―ジメチルピロ
ール―３―オキシ）―３―クロルプロパンが11.2
ｇ得られる。 C12H18NO3Cl（259.6） Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値（％） 55.5 6.9 5.4 13.7 実測値（％） 55.2 6.7 5.1 13.5 例 １―（２―カルボエトキシ―４，５―ジメチル
ピロール―３―オキシ）―２―クロルエタン 例と同様にして、３―ヒドロキシ―４，５―
ジメチル―２―ピロールカルボン酸エチルエステ
ル18.3ｇ、１，２―ブロムクロルエタン20.5ｇ及
び無水炭酸カリウムから、融点81〜83℃の１―
（２―カルボエトキシ―４，５―ジメチルピロー
ル―３―オキシ）―２―クロルエタンが10ｇ得ら
れる。 C11H16NO3Cl（245.6） Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値（％） 53.8 6.5 5.7 14.4 実測値（％） 54.2 6.5 5.9 14.7 例 １―（２―カルボエトキシ―４，５―ジメチル
ピロール―３―オキシ）―２，３―エポキシプロ
パン4.0ｇを、エタノール20ml及び約4Nのエーテ
ル性塩酸15mlの混合物に溶解する。１時間放置し
たのち揮発性成分を留去し、蒸発残査をシリカゲ
ル上で塩化メチレンを用いてクロマトグラフイで
処理すると、純粋な１―（２―カルボエトキシ―
４，５―ジメチルピロール―３―オキシ）―３―
クロルプロパノール―２が2.7ｇ得られる。 1H―NMRスペクトル（CDCl3、TMS内部標
準） τ＝1.4（broad ｓ、1H）；5.5（ｓ、OH）；5.7
（g2H、Ｊ＝4.5Hz）；5.9（ｍ、3H）；6.4
（ｍ、2H）；7.88（ｓ、3H）；8.1（ｓ、
3H）；8.7（ｔ、3H、Ｊ＝4.5Hz） 本発明の化合物 例 １ １―（２―カルボエトキシ―４，５―ジメチル
ピロール―３―オキシ）―２，３―エポキシプロ
パン24ｇ及び４―（２―ピリジル）―ピペリジン
―４―オール18ｇを、エタノール200ml中で還流
温度に４時間加熱する。エタノールを留去したの
ちの残査を少量のメタノールに溶解し、エーテル
性塩酸と滴加混合する。沈殿した結晶を吸引過
し、エーテルで洗つて乾燥すると、融点227〜229
℃の３―〔２―ヒドロキシ―３（４―α―ピリジ
ル―４―ヒドロキシ―ピペリジノ）―プロポキ
シ〕―４，５―ジメチルピロール―２―カルボン
酸エチルエステルジ塩酸塩が29ｇ得られる。 C22H33N3O5Cl2（490.1） Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値（％） 53.8 6.7 8.6 14.5 実測値（％） 53.5 6.7 8.5 14.3 例 ２ １―（２―カルボエトキシ―４，５―ジメチル
ピロール―３―オキシ）―２，３―エポキシプロ
パン55ｇ及び４―ヒドロキシ―４―フエニルピペ
リジン41ｇを、エタノール600ml中で還流温度に
８時間加熱する。エタノールを留去したのち残査
を少量のメタノールに溶解し、エーテル性塩酸と
滴加混合する。沈殿した結晶を吸引過し、エー
テルで洗つて乾燥すると、融点211〜212℃の３―
〔２―ヒドロキシ―３―（４―フエニル―４―ヒ
ドロキシ―ピペリジノ）―プロポキシ〕―４，５
―ジメチルピロール―２―カルボン酸エチルエス
テル塩酸塩が81ｇ得られる。 C23H33N2O5Cl（454.0） Ｃ Ｈ Ｏ Ｎ Cl 計算値（％） 61.0 7.3 17.70 6.2 7.8 実測値（％） 61.2 7.1 17.90 5.9 例 ３ 例１と同様にして、エタノール50ml中の１―
（２―カルボエトキシ―４，５，６，７―テトラ
ヒドロ―インドール―３―オキシ）―２，３―エ
ポキシプロパン4.0ｇ及び４―ヒドロキシ―４―
フエニル―ピペリジン2.8ｇから、融点170〜173
℃の３―〔２―ヒドロキシ―３―（４―フエニル
―４―ヒドロキシ―ピペリジノ）―プロポキシ〕
―４，５，６，７―テトラヒドロ―２―インドー
ル―カルボン酸エチルエステル塩酸塩が5.7ｇ得
られる。 C25H35N2O5Cl（478.7） Ｃ Ｈ Ｏ Ｎ 計算値（％） 62.7 7.4 16.7 5.8 実測値（％） 62.7 7.6 17.1 5.5 例 ４ １―（２―カルボエトキシ―４，５―ジメチル
ピロール―３―オキシ）―３―クロルプロパン50
ｇ、４―ヒドロキシ―４―フエニル―ピペリジン
35ｇ及び炭酸ナトリウム50ｇを、Ｎ，Ｎ―ジメチ
ルホルムアミド300ml中で100℃に20時間加熱す
る。冷後、水及び塩化メチレンの間に分配し、有
機相真空で蒸発濃縮し、残査を少量のメタノール
に溶解し、エーテル性塩酸と滴加混合する。沈殿
した結晶を吸引過し、エーテルで洗つて乾燥す
ると、融点165〜169℃の３―〔３―（４―フエニ
ル―４―ヒドロキシ―ピペリジノ）―プロポキ
シ〕―４，５―ジメチルプロピル―２―カルボン
酸エチルエステル塩酸塩が56ｇ得られる。 C23H33N2O4Cl（437.5） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 63.1 7.5 6.4 実測値（％） 63.2 7.7 6.7 例 ５ オートクレーブ中でジオキサン150ml中の１―
（２―カルボエトキシ―４，５―ジメチルピロー
ル―３―オキシ）―３―クロル―プロパノール―
(2)6.0ｇ及び４―ヒドロキシ―４―フエニル―ピ
ペリジン3.5ｇを、120℃に15時間加熱する。揮発
性成分を真空で留去したのち、高粘性の粗生成物
をエーテル―2N硫酸に分配し、水相を注意して
4N苛性ソーダ液でアルカリ性となし、次いでエ
ーテルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上
で乾燥したのち溶剤を除去し残査を例２と同様に
少量のメタノヂルに溶解し、エーテル性塩酸で処
理すると、融点210〜212℃の３―〔２―ヒドロキ
シ―３―（４―フエニル―４―ヒドロキシ―ピペ
リジノ）―プロポキシ〕―４，５―ジメチルピロ
ール―２―カルボン酸エチルエステル塩酸塩が
3.2ｇ得られる。 第２表に示す化合物は、例２と同様にして対応
するグリシドエーテル及び４―ヒドロキシ―４―
フエニル―ピペリジンから、あるいは例４と同様
にして対応する１―（２―カルボエトキシ―４，
５―ジメチルピロール―３―オキシ）―クロルア
ルカン及び４―ヒドロキシ―４―フエニル―ピペ
リジンから製造される。
【表】
【表】
【表】
【表】
製剤例（常法により製造される）
１ 錠剤
ａ 式の有効物質 ５mg
乳 糖 200mg
メチルセルロース 15mg
とうもろこし殿粉 50mg
タルク 11mg
ステアリン酸マグネシウム ４mg
ｂ 式の有効物質 20mg
乳 糖 178mg
アビセル 80mg
ポリワツクス6000 20mg
ステアリン酸マグネシウム ２mg
ｃ 式の有効物質 50mg
ポリビニルピロリドン 170mg
（平均分子量25000）
ポリエチレングリコール 14mg
（平均分子量4000）
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 40mg
タルク ４mg
ステアリン酸マグネシウム ２mg
有効物質を10％水溶液のポリビニルピロリドン
で湿らせ、内径目幅1.0mmのふるいを通し、50℃
で乾燥する。この顆粒をポリエチレングリコー
ル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、タル
ク及びステアリン酸マグネシウムと混合し、１錠
280mgに圧搾する。 ２ 糖衣錠 式の有効物質 60mg 乳 糖 90mg とうもろこし殿粉 60mg ポリビニルピロリドン ６mg ステアリン酸マグネシウム １mg 有効物質と乳糖及びとうもろこし殿粉との混合
物を、ポリビニルピポリドンの８％水溶液で湿ら
せ、ふるいを通して1.5mmの顆粒となし、50℃で
乾燥し、さらに1.0mmのふるいを通して押し出す。
得られた顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合
し、圧搾して糖衣錠の心錠にする。これを常法に
より本質的にしよ糖及びタルクから成る皮膜で被
覆する。
で湿らせ、内径目幅1.0mmのふるいを通し、50℃
で乾燥する。この顆粒をポリエチレングリコー
ル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、タル
ク及びステアリン酸マグネシウムと混合し、１錠
280mgに圧搾する。 ２ 糖衣錠 式の有効物質 60mg 乳 糖 90mg とうもろこし殿粉 60mg ポリビニルピロリドン ６mg ステアリン酸マグネシウム １mg 有効物質と乳糖及びとうもろこし殿粉との混合
物を、ポリビニルピポリドンの８％水溶液で湿ら
せ、ふるいを通して1.5mmの顆粒となし、50℃で
乾燥し、さらに1.0mmのふるいを通して押し出す。
得られた顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合
し、圧搾して糖衣錠の心錠にする。これを常法に
より本質的にしよ糖及びタルクから成る皮膜で被
覆する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中R1及びR2は同一でも異なつてもよく、
１〜４個の炭素原子を有するアルキル基又は７〜
９個の炭素原子を有するアルアルキル基を意味
し、さらにR1及びR2はそれらが結合する２個の
炭素原子と一緒になつて４個のメチレン基を有す
る６員環を形成してもよく、R3は１〜６個の炭
素原子を有するアルキル基、R4及びR5は水素原
子又は水酸基、R6は１個もしくは２個のハロゲ
ン原子により又は１個のトリフルオルメチル基に
より置換されていてもよいピリジル基又はアリー
ル基を意味し、ｍ及びｎは１〜５の整数を意味
し、ｍ＋ｎは６を越えず、R4が水素原子の場合
はｍ又はｎは０であつてもよい）で表わされる化
合物及びその生理的に容認される酸付加塩。 ２ 式においてR1が１〜４個の炭素原子を有
するアルキル基、R2がメチル基、R3がメチル基
又はエチル基、R4が水素原子又は水酸基、R5が
水酸基そしてR6がα―ピリジル基又はフエニル
基（弗素原子、塩素原子又は臭素原子により置換
されていてもよい）を意味し、ｍ及びｎは１又は
２であり、あるいはR4が水素原子の場合はｍが
１でｎが０である特許請求の範囲第１項に記載の
化合物及びその生理的に容認される酸付加塩。 ３ 一般式 （式中R1、R2及びR3は後記の意味を有し、Ａ
は残基【式】【式】又は― （CH2）p―ＢであつてＢは求核性に脱離する基を
意味し、ｐは１〜６の整数を意味する）で表わさ
れるカルボアルコキシピロールを、一般式 （式中R5及びR6は後記の意味を有する）で表
わされるピペリジン誘導体と反応させ、そして得
られた化合物を所望によりその生理的に容認され
る酸付加塩にすることを特徴とする、一般式 （式中R1及びR2は同一でも異なつてもよく、
１〜４個の炭素原子を有するアルキル基又は７〜
９個の炭素原子を有するアルアルキル基を意味
し、さらにR1及びR2はそれらが結合する２個の
炭素原子と一緒になつて４個のメチレン基を有す
る６員環を形成してもよく、R3は１〜６個の炭
素原子を有するアルキル基、R4及びR5は水素原
子又は水酸基、R6は１個もしくは２個のハロゲ
ン原子により又は１個のトリフルオルメチル基に
より置換されていてもよいピリジル基又はアリー
ル基を意味し、ｍ及びｎは１〜５の整数を意味
し、ｍ＋ｎは６を越えず、R4が水素原子の場合
はｍ又はｎは０であつてもよい）で表わされる化
合物及びその生理的に容認される酸付加塩の製
法。 ４ 一般式 （式中R1及びR2は同一でも異なつてもよく、
１〜４個の炭素原子を有するアルキル基又は７〜
９個の炭素原子を有するアルアルキル基を意味
し、さらにR1及びR2はそれらが結合する２個の
炭素原子と一緒になつて４個のメチレン基を有す
る６員環を形成してもよく、R3は１〜６個の炭
素原子を有するアルキル基、R4及びR5は水素原
子又は水酸基、R6は１個もしくは２個のハロゲ
ン原子により又は１個のトリフルオルメチル基に
より置換されていてもよいピリジル基又はアリー
ル基を意味し、ｍ及びｎは１〜５の整数を意味
し、ｍ＋ｎは６を越えず、R4が水素原子の場合
はｍ又はｎは０であつてもよい）で表わされる化
合物及びその生理的に容認される酸付加塩を有効
物質として含有する心拍障害の治療剤。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792941597 DE2941597A1 (de) | 1979-10-13 | 1979-10-13 | Piperidinderivate von 4,5-dialkyl-3-hydroxy-pyrrol-2-carbonsaeureestern, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5663956A JPS5663956A (en) | 1981-05-30 |
| JPS648632B2 true JPS648632B2 (ja) | 1989-02-14 |
Family
ID=6083464
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14114780A Granted JPS5663956A (en) | 1979-10-13 | 1980-10-11 | Piperidine derivative of 4*55dialkyll33hydroxyy pyrrolee22carboxylic ester* its manufacture and medicine containing it |
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