KR840001094B1 - 테트라하이드로 퀴놀린 유도체의 제조방법 - Google Patents

테트라하이드로 퀴놀린 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

테트라하이드로 퀴놀린 유도체의 제조방법
본 발명은 일반식(Ⅰ)의 테트라하이드로 퀴놀린 유도체 및 그의 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 구조식중
R1은 알킬, 페닐, 치환된 페닐 또는 헤트아릴을 나타내고,
R2및 R3는 서로 독립적으로, 수소 또는 알킬을 나타내거나, R2및 R3는 이들이결합되어 있는 질소 원자와 함께 임의의 또 다른 헤테로원자 그룹을 함유하는 헤테로 사이클릭환을 형성한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 알칸올 아민 측쇄에 비대칭탄 소원자를 갖고 있으므로 라세미체 및 광학적 활성형으로 존재할 수 있다. 본 발명의 일반식(Ⅰ)화합물은 가능한 입체이성체 및 광학적 활성화합물은 물론 그의 화합물, 특히 라세미체로 존재할 수 있다는 것을 알 수 있다.
R1으로 나타낸 알킬 잔기는 특히 탄소수 1 내지 5인 것이다. R2으로 나타낸 알킬 잔기의 적절한 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸 및 이소펜틸이 있다. R1으로 나타낸 치환된 페닐 잔기는 1,2또는 3개의 치환체를 가질 수 있다. 적절한 치환체의 예로는 트리플로 오로메틸은 물론 알킬 및 알콕시잔기(특히 탄소수1-3) 및 할로겐(특히 불소 또는 염소)을 들 수 있다. R1으로 나타낸 치환된 페닐 잔기로는 2-, 3-또는 4-메틸,-, -에틸-, -n-프로필-도는-이소-프로필-페닐, 2-, 3-또는 4-메톡시-, -에톡시-또는 -m-프로폭시-페닐, 3,5-디메틸-페닐, 3,4,5-트리메틸-페닐, 3,5-디메톡시-페닐, 3,4,5-트리메톡시-페닐, 2-, 3-또는 4-클로로-또는 플루오로-페닐 및 2-, 3-또는 4-트리플루오로메틸-페닐이 적합하다. 치환된 페닐 잔기는 특히 한 개의 알킬, 할로겐 또는 트리플루오로메틸 치환체 또는 1,2 또는 3개의 알콕시 치환체를 갖는다. R1으로나타낸 헤트아릴 잔기는 특히 티에닐, 푸릴, 피롤리 및 바람직하게는 피리딜과 같은 5원 또는 6월 헤트하일 잔기이다.
R2및 R3는 서로 독립적으로 수소 또는 탄소수 1내지 4의, 바람직하게는 측쇄 알킬잔기를 나타낸다. 적절한 알킬 잔기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 2급-부틸 및 바람직하게는 이소프로필, 이소부틸 및 3급-부틸을 들 수 있다. R2및 R3는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께-0-, -S-또는-NH-와 같은 임의의 또 다른 헤테로 원자 그룹을 함유하는 헤테로 사이클릭 환을 형성할 수 있다. 헤테로사이클릭환은 바람직하게 5 또는 6원이다. 이러한 의미의 R2및 R3의 예로는 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 4-모르폴리닐, 1-이미다졸리디닐 및 1-피롤리디닐이 있다.
R2가 수소이고 R3가 이소프로필 또는 3급-부틸 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 산부가염이 통상 바람직하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 아민과 반응시키고 필요에 따라 생성된 화합물을 산과반응시켜 산부가염을 형성시킴으로써 제조한다.
Figure kpo00002
상기 일반식에서
Figure kpo00003
Hal은 할로겐원자, 특히 염소 또는 브롬을 나타낸다.
일반식(Ⅱ) 화합물을 단독으로 사용하는 대신 일반식 Ⅱa 화합물 및 일반식 Ⅱb 화합물의 환합물(R1에 있어서 도일한 방식으로 치환됨)을 사용할 수도 있다.
Figure kpo00004
상기 일반식에서
Hal은 할로겐 원자, 특히 염소 또는 브롬을 나타낸다.
일반식(Ⅱ) 화합물과 일반식(Ⅲ) 화합물과의 반응은 통상 적절한 용매 또는 분산제중에 반응물을 용해 또는 현탁시켜 시행한다. 이러한 용매 또는 분산제의 예로는 물 ; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향성 탄화수소 ; 아세톤 및 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤 ; 클로로포름, 사염화탄소, 클로로벤젠 및 메틸렌클로라이드와 같은 할로겐화된 탄화수소 ; 테트라하이드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르 ; 디메틸설폭시드와 같은 설폭시드 ; 및 디메틸포름아미드와 N-메틸피롤리돈과 같은 3급 산아미드가 있다.
사용되는 용매는 특히 알콜과 같은 극성용매이다. 적절한 알콜의 예로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 3급-부탄올 등을 들 수 있다. 탄소수 1 내지 4의 알콜이 바람직하다. 이 반응은 20℃ 내지 사용된 용매 또는분산제의 환류온도 사이의 온도에서 시행한다. 이 반응은 흔히 60 내지 100℃의 온도에서 시행한다. 일반식(Ⅲ)의 아민을 10배 몰까지 초과 사용하거나 몇몇 경우에는 더욱 과량 사용하는 것이 편리하고/하거나, 용해 또는 현탁시킨 일반식(Ⅲ)의 아민에 용해 또는 현탁시킨 일반식(Ⅲ)의 반응물을 가하는 것이 편리하다. 따라서 일반식(Ⅱ)와 (Ⅲ) 화합물간의 몰비는 1 ： 1 내지 1 ： 10이고, 몇몇 경우에는 더욱 높을 수 있다. 일반식(Ⅱb)의 화합물 사용시에는 반응을 탄산칼륨, 탄산나트륨, 트리에틸 아민 등과 같은 산결합제 존재에서 시행할 수 있다. 산 결합제를 사용하지 않음 경우에는 보통 일반식(Ⅰ) 화합물의 하이드로 할라이드가 수득된다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 산부가염 제조시에는 무기 및 유기산 모두 적합하다. 적합한 산의 예로는 염산, 브롬화숫소한, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 인산, 질산, 황산, 옥살산, 락트산, 타타르산, 아세트산, 살리실산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 핍라산, 디에틸아세트산, 말론산, 석신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 말산, 설팝산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코브산, 이소니코틴산, 니코틴산, 메탄설폰산, P-톨루엔설폰산, 시트르산 및 아디프산을 들 수 있다. 약제학적으로 허용되는 산부가염이 바람직하다. 산부가염은 성분을 적절한 희석제나 분산제 중에서 적절히 배합시키는 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다. 일반식(Ⅰ)의 염기 1몰당 산을 음이온으로서 1몰음 함유하는 산부가염이 통상 제조된다. R1이 피리딜그룹과 같이 염기성 N원자를 지닌 헤트아릴잔기를 나타내고/내거나 R2및 R3가 다른 -NH-그룹과 함께 헤테로사이클릭환을 형성하는 경우에는 일반식(Ⅰ)의 염기 1몰당 산을 음이온으로서 2-또는 3몰 함유하는 산부가염이 제조될 수 있다.
일반식(Ⅱ)의 출발화합물은 일반식(Ⅳ)의 화합물을 에피할로게노히드린, 적절하게는 에피클로로히드린 또는 에피브로모히드린과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00005
상기 일반식에서
R1은 전술한 바와 같다.
반응 조건에 따라 일반식(Ⅱ) 화합물이나 일반식(Ⅱa) 및 (Ⅱb)화합물의 혼합물이 얻어진다. 생성된 반응 생성물을 분리시켜 화합물(Ⅲ)과 더반응시킬 수 있으나, 또한 분리하지 않고 직접 계속 반응시킬 수도 있다.
일반식(Ⅳ)의 화합물을 제조하기 위해, 8-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(Ⅴ)를 일반식(Ⅳ)의 아실화제와 반응시킨다.
Figure kpo00006
상기 일반식에서
X는 할로겐, 특히 염소 또는 브롬, 또는 잔기 R1-CO-O-를 나타낸다.
일반식(Ⅰ)의 테트라하이드로퀴놀린의 광학적 활성형은 일반식(Ⅰ)의상응하는 라세믹 테트라하이드로 퀴놀린을 통상의 방법에 의해 분할시킴으로써, 예를 들면 일반식(Ⅰ) 화합물의 라세미체를 광학적으로 활성인산과 반응시킨 후 생성된 부분입체 이성체성 염혼합물을 에탄올과 같은 적절한 희석제 또는 용매로 분별 결정하고 염기를 사용하여 최종적으로 염으로부터 광학적으로 활성인 테트라하이드로퀴놀린을 분리시킴으로써 제조된다. 일반식(Ⅰ)의 광학적 활성화합물을 또한 광학적으로 활성인 출발 화합물(Ⅱb)를 사용하여 제조할 수 있다. 이들 광학적으로 활성인 출발 화합물은 광학적으로 불 활성인 화합물(Ⅱb)로부터 라세미체를 분할시키는 공지된 방법에 의해 제조된다.
본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ) 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 중요한 약물학적 성질을 지닌다. 특히 이들 화합물은 강력한 항부정맥 및 혈압강하작용을 나타낸다. 그러므로 이들 화합물은 심부정맥과 같은 심장질환치료 및 고혈압치료에 적합하다. 따라서 본 발명에 따르는 테트라하이드로퀴놀린을 서로 혼합시키거나 활성 성분으로써 본 발명에 따르는 테트라하이드로 퀴놀린이나 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 적어도 한가지 유효용량과 통상의 약제학적으로 허용되는 부형제 및 첨가제를 함유하는 약제학적 조성물로써 인체에 투여할 수 있다. 적절한 부형제의 예로는 물, 식물유, 전분, 젤라틴, 락토즈, 마그네슘 스테아레이트, 왁스 황색와세린 등이 있다. 사용될 수 있는 첨가제로는 예를 들면 습윤제, 붕해제, 보존제 등이 있다.
약제학적 제제는 정제, 캡슐, 수성 또는 유성용액이나 현탁액, 유탁액, 주사용 수성 또는 유성 용액이나 현탁액, 산포성 분말 또는 에어로졸 혼합물의 제형으로 될 수 있다. 약제학적 제제에는 또한 일반식(Ⅰ) 화합물외에한가지 이상의 기타 약제학적으로 활성인 물질, 예를들면 루미날, 메프로바메이트, 클로르프로마진 및 디아제팜이나 클로르디아제폭시드와 같은 벤조디아제핀 진정제 등의 정신 안정제 ; 글리세롤 트리나이트레이트, 펜타에리트리톨 테트라나이트레이트 및 카보크로멘 등의 혈관 확장제 ; 클로로티아지드와 같은 이뇨제 ; 디기탈리스 제제와 같은 강심제 ; 라우올피아 알카로이드 및 구아네티딘과 같은 혈압강하제 ; 이소프레날린, 오르시프레날린, 아드레날린 및 에페드린과 같은 기관지 확장제 및 교감신경흥분제 ; 펜틀아민과 같은 교감신경 α-차단제 ; 프로판놀과 같은 교감신경 β-차단제 ; 및 퀴니딘 및 카테콜 아민(예： 노르아드레날린)과 같은 심근막을 안정화시키는 제제(항부정맥제)를 함유할 수 있다.
일반식 Ⅰ인 화합물의 제법을 다음의 실시예에서 더욱 자세하게 예시한다.
[실시예 1]
1-니코티노일-8-[3-이소프로필아미노-2-하이드록시-프로폭시]-1,2,3,4,-테트라하이드로퀴놀린 에탄올 100ml 중 다음의 구조식의 1-니코티노일-8-[2,3-에톡시-프로프-1-옥시]1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 23g 용액을 에탄올 100ml 중의 이소프로필아민 60ml용액에 실온에서 교반하면서 30분에 걸쳐 적가한다.
Figure kpo00007
혼합물을 8시간동안 환류하비등시킨 후 계속하여 용액을 물펌프 진공하에서 농축시킨다. 남아있는 유분을 에틸 아세테이트 100ml에 용해시키고 용액을 매번 2N 염산 30ml와 함께 2회 진탕한다. 합한 염산수용액 추출물을 2N 수산화나트륨 용액으로 pH 11로 조절한 후 매번 에틸아세테이트 50ml로 2회 추출한다. 합한 에틸 아세테이트추출물을 건조시키고 물 펌프 진공하에서 농축시킨다. 남아있는 고체 잔류물을 에틸 아세테이트로 1회 재결정한 후 다시 에틸 아세테이트에 용해시키고 에틸 아세테이트중의 나프탈렌-1,5-디설폰산용액을 가한다. 침전된 나프탈렌-1,5-디설폰산의 염을 여과시켜 물로 2회 재결정한다. 이렇게 하여 1-니코티노일-8-[(3-이소프로필아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-1,2,3,4-테트라하이드로 퀴놀린나프탈렌-1,5-디설포네이트를 다음 구조식의 모노하이드레이트로써 얻는다.
Figure kpo00008
융점 ： 292℃(분해)
분석 ： (C31H37N3O10S2)
계산치 ： C55.1 H5.5 N6.2 O23.7 S9.5
실측치 ： 55.1 5.8 5.9 23.5 9.7
수득율 ： 이론치의 76%
유리 염기를 얻기 위해서는 나프탈렌 디설포네이트를 물에 용해시키고 수용액을 희수산화나트륨 용액으로 pH 10.5로 조절하여 혼합물을 에틸아세테이트로 2회 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 물펌프 진공하에서 농축시킨 후 잔류물을 에틸아세테이트로 재결정하여 1-니코티노일-8-[(3-이소프로필아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린을 유리염기로써 수득한다.
융점 ： 122℃
분석 ： (C21H27N3O3)
계산치 ： C68.3 H7.3 N11.4 O13.0
실측치 ： 68.2 7.5 11.4 12.9
출발물질로 사용한 1-니코티노일-8-[(2,3-에폭시프로프-1-옥시]-1,2,3, 4-테트라하이드로퀴놀린은 다음과 같이 제조할 수 있다 ： 다음 구조식의 1-니코티노일-1,2,3,4-하이드록시테트라하이드로퀴놀린 40g을 디메틸포름아미드 300ml에 용해시킨 후 칼륨 3급-부틸레이트 21g을 5℃에서 교반하면서 가한다.
Figure kpo00009
혼합물을 5℃에서 20분간 교반한 후 이 온도에서에 피클로로히드린 66g을 교반하면서 가하고 혼합물을 실온으로 가온시키고 계속적으로 20시간동안 교반한다. 다음에 혼합물을 물펌프 진공하에서 능축시킨다. 남아 있는 유분을 물/톨루엔에 용해시키고 톨루엔사을 분리하여 회수산화 나트륨 수용액으로 2회, 물로 1회 세척한 후 건조시키고 물 펌프 진공하에서 농푹시킨다. 남아있는 고체잔류물을 이소프로필 아민과 직접반응시켜 1-니코티일-8-[(3-이소프로필아미노)-2-하이드록시-프로폭시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린을 수득한다. 출발물질로써 사용된 1-니코티노일-8-하이드록시 -1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린은 8-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린을 톨루엔중의 니코틴산 클로라이드 하이드로클로라이드와 실온에서 트리에틸아민 존재하에 반응시키는 통상의 방법에 의해 제조될 수 있다.
(융점 ： 122℃)
[실시예2]
1-벤조일-8-[3-모르폴리노-2-하이드록시-프로폭시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
에탄올 100ml중의 모르폴린 1.7g용액에 실온에서 적가한 후 혼합물을 2시간동안 환류하 가열시킨다. 액을 에탄올 10ml중의 모르폴린 1.7g 용액에 실온에서 적가한 후 혼합물을 2시간동안 환류하 가열시킨다. 물펌프 진공하에서 농축시킨다. 단시간 후에는 고체화도니 유분이 남는다. 이 고체를 이소프로판올로 재경정하면 다음 구조식의 1-벤조일-8-[3-모르흡리노-2-하이드록시프로폭시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린이 얻어진다.
Figure kpo00010
융점 ： 120℃
분석 ： (C23H28N2O4)
계산치 ： C69.7 H7.1 N7.1 O16.2
실측치 ： 69.5 7.3 7.2 16.0
수득율 ： 이론치의 83%
출발물질로 사용된 1-벤조일-8-[(2,3-에폭시-프로프-1-옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린은 다음과 같이 제조될 수 있다. 1-벤조일-8-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 15g을 물 350ml중의 수산화나트륨 3g 용액에 실온에서 용해시킨다.
에피클로로히드린 6.5g을 실온에서 적가한 후 혼합물을 실온에서24시간 동안 계속하여 교반한다. 분리된 침전물을 여과시킨다. 이 생성물을 더욱 정제시키지 않고 계속하여 모르폴린과 반응시킨다.
다음 표에서언급된 화합물은 실시예 1 및 2에 따라서 제조된다.
Figure kpo00011
Figure kpo00012
본 발명 화합물의 항부정맥작용을 마취시킨 쥐와 스트로판틴으로 독화시킨 개에 대해서 시험하였다.
마취시킨 쥐에 대한 방법 ：
우레탄 마취한 숫쥐 (300 내지 500g)에 아코니틴 5㎍/㎏/분의 용량을 정맥 주입하면서 심전도를 기록한다. 항부정맥작용을 측정하기 위하여 기외수축, 심실빈맥, 심실세등 및 사망이 나타날 때까지 아코니틴 용량을 투여하였다. 얻어진 수치를 표 1에 표시하였다.
스트로판틴으로 독화시킨 개에 대한 방법 ：
냄부탈 마취한 개에 스트로판틴-k(3㎍/㎏/분)을 부정맥증이 나타날 때까지 40분간 주입시킨다. 주입후 10분후에 시험 화합물을 정맥 및 십이지장내 투여한다. 적어도 10분간 심전도가 정상일 경우를 양성 상태로 판단하였다. 얻어진 수치를 표 2에 표시하였다.
[표 1]
Figure kpo00013
[표 2]
Figure kpo00014

Claims (1)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 아민과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식 (Ⅰ)의 테트라하이드로퀴놀린 유도체 및 그의 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00001
    Figure kpo00015
    상기 구조식중
    R1은 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 티에닐, 푸릴 또는 피리딜을 나타내고,
    R2와 R3는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내거나, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 4-모르폴리닐을 포함하는 5월 또는 6월 헤테로사이클릭환을 형성하며
    Figure kpo00016
    를 나타내고 이때 Hal은 할로겐을나타낸다.
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