JPS6320819B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、３−アルキル−５−（２−ヒドロキ
シスチリル）−イソオキサゾールの新規なアルキ
ルアミノプロパノール誘導体、その生理的に容認
される酸付加塩、その製法及びこの化合物を含有
する価値の高い薬剤に関するもので、この薬剤は
冠動脈性心疾患、高血圧症及び心律動障害の処理
に用いられる。 本発明者らは、一般式 〔式中Ｒは１〜８個の炭素原子を有するアルキル
基、２〜８個の炭素原子を有するアルキニル基又
は環中に３〜８個の炭素原子を有するシクロアル
キル基、R′は１〜４個の炭素原子を有するアル
キル基を意味する〕で表わされる化合物及びその
酸付加塩が新規物質であつて、かつ薬物学上価値
ある性質を有することを見出した。 １〜８個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状
のアルキル基の例としては下記のものがあげられ
る。メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、二級ブチル、三級ブチ
ル、ペンチル−２、２−メチルブチル−２、３−
メチルブチル−２、３−メチルペンチル−３、
２，３−ジメチルブチル−２、３−エチルペンチ
ル−３、２，４−ジメチルペンチル−３、２，
４，４−トリメチルペンチル。 アルキル基のうちでは、３〜６個の炭素原子を
有しかつアミノ窒素原子に対しα位の炭素原子に
おいて分岐しているものが優れている。したがつ
て特に好ましいアルキル基はイソプロピル及び三
級ブチルである。 ２〜８個の炭素原子を有するアルキニル基とし
ては、３−ブチン−２−イル、２−メチル−３−
ブチン−２−イル及び３−エチル−１−ペンチン
−３−イルがあげられ、その中でも３−メチル−
１−ブチン−３−イル基が優れている。 シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチルで
ある。シクロプロピル基が優れている。 R′のアルキル基としては、１〜４個の炭素原
子を有する直鎖状又は分岐状のものが適してい
る。その例はメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、二級ブチル及び三級ブチル
であつて、メチル及びエチルが優れている。 これに対応して実施例にあげる化合物のほか、
本発明の化合物の例として下記のものがあげられ
る。 ３−メチル−５−〔２−（２−ヒドロキシ−３−
アミノプロポキシ）−スチリル〕−イソオキサゾー
ル ３−メチル−５−〔２−（２−ヒドロキシ−３−
（ブチル−２−アミノ）−プロポキシ）−スチリル〕
−イソオキサゾール ３−メチル−５−〔２−（２−ヒドロキシ−３−
（１−シクロプロピルエチル−１−アミノ）−プロ
ポキシ）−スチリル〕−イソオキサゾール ３−メチル−５−〔２−（２−ヒドロキシ−３−
（１−ブチン−３−イルアミノ）−プロポキシ）−
スチリル〕−イソオキサゾール ３−エチル−５−〔２−（２−ヒドロキシ−３−
（２−メチル−１−ブチン−３−イルアミノ）−プ
ロポキシ）−スチリル〕−イソオキサゾール ３−イソプロピル−５−〔２−（２−ヒドロキシ
−３−エチルアミノ−プロポキシ）−スチリル〕−
イソオキサゾール ３−三級ブチル−５−〔２−（２−ヒドロキシ−
３−メチルアミノ−プロポキシ）−スチリル〕−イ
ソオキサゾール ３−ｎ−ブチル−５−〔２−（２−ヒドロキシ−
３−イソプロピルアミノ）−プロポキシ）−スチリ
ル〕−イソオキサゾール ３−二級ブチル−５−〔２−（２−ヒドロキシ−
３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−スチリ
ル〕−イソオキサゾール 本発明の化合物は、一般式 （式中Ａは残基

【式】又は

【式】を意味し、Ｂは核結合脱離基 を意味する）で表わされる３−アルキル−５−ス
チリル−イソオキサゾールを、一般式 H₂N−Ｒ （式中Ｒは前記の意味を有する）で表わされる
アミンと、好ましくは溶剤中でそして所望により
酸結合剤の存在下に常法により反応させ、そして
得られた化合物を所望により生理的に容認される
酸の酸付加塩にすることにより製造される。 脱離する基Ｂは、好ましくはハロゲン原子特に
塩素原子、臭素原子又は沃素原子である。そのほ
か核結合性脱離基としては、例えば芳香族又は脂
肪族のスルホン酸残基、例えばｐ−トルオールス
ルホン酸、ｐ−ブロムベンゾールスルホン酸又は
メタンスルホン酸の残基が用いられる。 反応は10〜120℃の温度で、すなわち室温又は
より高い温度、好ましくは50〜120℃の温度で行
われる。反応は大気圧又は閉鎖容器中の高められ
た圧力において、場合により与えられた温度範囲
に加熱して行われる。特に易揮発性のアミン
H₂NRを用いて、反応を閉鎖系中すなわちオート
クレーブ中で行うことが好ましい。 出発化合物は直接に、すなわち希釈剤又は溶剤
を加えずに反応させることができる。しかし反応
は好ましくは不活性の希釈剤又は溶剤、例えば１
〜４個の炭素原子を有する低級アルコール、例え
ばメタノール、エタノール又はプロパノール好ま
しくはイソプロパノール又はエタノール、低級飽
和のジアルキルエーテル、ジアルキルグリコール
エーテル又は環状エーテル、例えばジエチルエー
テル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロ
フラン又はジオキサン、ベンゾール系炭化水素例
えばベンゾール又はアルキルベンゾール特にトル
オール又はキシロール、又は脂肪族炭化水素例え
ばヘキサン、ヘプタン又はオクタン、低級脂肪族
ケトン例えばアセトン、メチルエチルケトン又は
メチルイソブチルケトン、ジアルキルホルムアミ
ド例えばジメチル−もしくはジエチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド又は水の存在下に、あ
るいは前記溶剤の混合物中で行われる。 場合により過剰に用いられるアミンNH₂−Ｒ
も希釈剤又は溶剤として適している。 ３−アルキル−５−２−〔（２，３−エポキシプ
ロポキシ）−スチリル〕−イソオキサゾールとアミ
ンＲ−NH₂との反応における好ましい溶剤は、
低級アルコール特にエタノール又はイソプロパノ
ールであり、その場合反応は好ましくは50〜100
℃の温度で行われる。場合により、特に低沸点ア
ミンを使用する場合は、閉鎖容器中で加圧下に反
応を行うことが好ましい。残基Ｂの求核性置換基
の場合は、溶剤として低級脂肪族ケトン例えばア
セトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチ
ルケトン、環状エーテル特にテトラヒドロフラン
又はジオキサン、あるいはジアルキルホルムアミ
ド例えばジメチルホルムアミドが、そして温度は
90〜120℃が好ましい。場合によつては反応は、
触媒量の沃化ナトリウム又は沃化カリウムの存在
下に行われる。 式の出発物質としては、エポキシドとハロゲ
ンヒドリンの混合物も用いられる。なぜならば式
の出発物質の工業的製造に際して事情によつて
はこの種の混合物が生成するからである。 残基Ｂの求核性置換基のための好ましい実施態
様においては、使用するアミンによつて反応は酸
結合剤としての塩基の存在下に行われる。好まし
い塩基はアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、重炭
酸塩又はアルコラート特にメチラート又はエチラ
ート、あるいは三級有機アミン例えばピリジン又
はトリアルキルアミン例えばトリメチルアミン又
はトリエチルアミンである。アルカリ化合物の中
では、特にナトリウム又はカリウムの化合物が好
ましい。塩基は化学量論的量で又は小過剰で用い
られる。場合によつては反応に用いられる過剰量
のアミンH₂N−Ｒを同時に酸結合剤として利用
することが好ましい。 反応の完結は反応温度に依存し、そして一般に
２〜15時間で終了する。反応生成物は常法によ
り、例えば過あるいは希釈剤又は溶剤の留去に
より、反応混合物から分離される。得られた化合
物の精製は常法により、例えば溶剤からの再結
晶、酸付加化合物にすること又はカラムクロマト
グラフイにより行われる。 式の出発化合物は、例えばウイツテイツヒ反
応を利用してジアルキル−イソオキサゾリル−５
−メチレン−ホスホナート及びOH基において保
護基を備えたサリチルアルデヒドから、特願昭54
−49918号明細書に記載の方法により製造される
３−アルキル−５−（２−ヒドロキシ−スチリル）
−イソオキサゾールを、エピハロゲンヒドリン又
はα，ω−ジハロゲン−２−プロパノールを用い
てアルキル化することにより得られる。エピハロ
ヒドリンとしてはエピクロルヒドリン、エピブロ
ムヒドリン又はエピヨードヒドリンが、α，ω−
ジハロゲン−２−プロパノールとしては、特に
１，３−ジクロル−２−プロパノール又は１，３
−ジブロム−２−プロパノールが用いられる。 式の出発化合物を製造するための３−アルキ
ル−５−（２−ヒドロキシ−スチリル）−イソオキ
サゾールの反応は、好ましくは０〜120℃の温度
及び常圧で、あるいは閉鎖容器中で高められた圧
力において行われる。反応は好ましくは希釈剤又
は溶剤、例えば低級脂肪族ケトン例えばアセト
ン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケ
トン、１〜４個の炭素原子を有する低級アルコー
ル例えばメタノール、エタノール、プロパノール
又はブタノール、脂肪族又は環状エーテル例えば
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオ
キサン、ジアルキルホルムアミド例えばジメチル
ホルムアミド又はジエチルホルムアミド又はジメ
チルスルホキシド又はヘキサメチルホスホルトリ
アミドの中で、あるいは希釈剤又は溶剤としての
過剰のアルキル化剤を用いて行われる。 反応は酸結合剤としての塩基の存在下に行うこ
とが好ましい。好適な塩基は、アルカリ金属の炭
酸塩、重炭酸塩、水酸化物、水素化物又はアルコ
ラート、特にナトリウム又はカリウムの該当化合
物、塩基性酸化物例えば酸化アルミニウム又は酸
化カルシウム、有機三級塩基例えばピリジン、ピ
ペリジン又は低級トリアルキルアミン例えばトリ
メチルアミン又はトリエチルアミンである。塩基
は用いられるアルキル化剤に対し触媒量で又は化
学量論的量であるいは小過剰量で用いることがで
きる。 ３−アルキル−５−（２−ヒドロキシ−スチリ
ル）−イソオキサゾールをエピブロムヒドリン又
は１，２−ジブロムプロパノール−２と、極性中
性溶剤特にジメチルスルホキシドの中で、アルキ
ル化剤に対し少なくとも等モルの塩基特に水素化
ナトリウムの存在下に０〜50℃の温度で反応させ
ることが好ましい。 リービツヒス・アナーレン・デア・ヘミー1976
年221〜224頁に記載のフエノールと１，３−ジク
ロル−２−プロパノールとを反応させる方法と同
様にして、３−アルキル−５−（２−ヒドロキシ
−スチリル）−イソオキサゾールも当モル量の１，
３−ジクロル−２−プロパノールと、苛性ソーダ
水溶液中で約50℃の温度で反応させることができ
る。 Ａが残基

【式】 を意味する式の出発化合物は、次式 のメタンホスホン酸エステルをジヤーナル・オ
ブ・ケミカル・ソサエテイ・ロンドン1974年1571
〜1577頁に記載のｏ−（２，３−エポキシプロポ
キシ）−ベンズアルデヒドと反応させることによ
り製造できる。 ｏ−（２，３−エポキシプロポキシ）−ベンズア
ルデヒドを式のホスホランと反応させるために
は、反応媒質として不活性の有機溶剤が用いられ
る。その例は低級飽和のジアルキルエーテル、ジ
アルキルグリコールエーテル又は環状エーテル、
例えばジエチルエーテル、１，２−ジメチルオキ
シエタン、テトラヒドロフラン又はジオキサン、
ベンゾール又はアルキルベンゾール例えばトルオ
ール又はキシロール、脂肪族炭化水素例えばヘキ
サン、ヘプタン又はオクタン、ジメチルスルホキ
シド、ジメチルホルムアミド又はこれら溶剤の混
合物である。反応は０℃と使用する溶剤の沸騰温
度との間、好ましくは室温で、１〜48時間好まし
くは１〜16時間、好ましくは窒素雰囲気中で行わ
れる。このウイツテイツヒーホルナー反応のため
の好適な塩基は、アルカリ金属特にナトリウム又
はカリウムの水素化物、アミド又はアルコラート
であつて、特にナトリウムエチラートが好まし
い。 別の製造法によれば一般式の化合物は、次式 の３−アルキル−５−（２−ヒドロキシスチリル）
−イソオキサゾールを次式 又は （式中のＢ及びＲは前記の意味を有する）の化合
物を用いて、好ましくは溶剤中で、そして場合に
より酸結合剤の存在下に、40〜120℃の温度で常
法によりアルキル化して製造され、そして得られ
る化合物は所望により生理的に容認される酸の酸
付加塩に変えられる。この反応は、例えばスイス
特許451115号明細書又はドイツ特許出願公開
2007751号明細書に記載の条件下で行うことがで
きる。 式の３−アルキル−５−（２−ヒドロキシ−
スチリル）−イソオキサゾールの式の化合物に
よるアルキル化は、好ましくは酸結合剤例えばア
ルカリ金属の水素化物、水酸化物、炭酸塩、重炭
酸塩又はアルコラート、特にメチラート又はエチ
ラート、あるいは三級有機アミン好ましくはピリ
ジン又は三級脂肪族アミン例えばトリメチルアミ
ン又はトリエチルアミンの存在下に行われる。ア
ルカリ化合物の中では特にナトリウム又はカリウ
ムの化合物が好ましい。塩基は好ましくは化学量
論的量で又は小過剰量で用いられる。同様に２−
ヒドロキシ−スチリル−イソオキサゾールは例え
ばアルカリ塩例えばナトリウム塩又はカリウム塩
の形で用いることができる。 アルキル化反応は、好ましくは不活性の希釈剤
又は溶剤、例えば１〜４個の炭素原子を有する低
級脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノ
ール、プロパノール、イソプロパノール又はブタ
ノール、低級脂肪族ケトン例えばアセトン、メチ
ルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン、環
状エーテル例えばテトラヒドロフラン又はジオキ
サン、ジアルキルホルムアミド例えばジメチルホ
ルムアミド又はジエチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシドあるいは前記溶剤の混合物の中で行
われる。反応は好ましくは熱供給により、例えば
40〜70℃に加熱することにより促進され又は完了
される。溶剤の中では低級脂肪族ケトン、ジアル
キルホルムアミド又はジメチルスルホキシドが優
れている。 ３−アルキル−５−〔２−（２−ヒドロキシ−３
−アミノプロポキシ）−スチリル〕−イソオキサゾ
ール（式においてＲがＨである化合物）は、好
ましくは前記方法により式の化合物をアンモニ
アと反応させることによつて得られる。３−アル
キル−５−〔２−（２，３−エポキシプロポキシ）
−スチリル〕−イソオキサゾールとアンモニア水
溶液、あるいはアルコール溶液中好ましくはエタ
ノール又はイソプロパノール中でのガス状アンモ
ニアとの反応が特に有利である。 他の製造法によれば本発明の化合物は、式の
メタンホスホン酸エステルを式の化合物と、塩
基の存在下に好ましくは溶剤の存在下に、自体普
通の手段によつてウイツテイツヒーホルナー反応
の条件下で反応させることによつて製造できる。 反応は例えばドイツ特許出願公開1939809号明
細書に記載の条件を用いて行われる。式の出発
化合物の製造はドイツ特許出願公開2549962号明
細書に、他方の反応物質の製造はドイツ特許出願
公開2237228号及び同2327270号各明細書に記載さ
れている。ウイツテイツヒーホルナー反応は、好
ましくは不活性の希釈剤又は溶剤中で行われる。
その例は低級飽和のジアルキルエーテル、ジアル
キルグリコールエーテル又は環状エーテル、例え
ばジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタ
ン、テトラヒドロフラン又はジオキサン、ベンゾ
ール又はアルキルベンゾール例えばトルオール又
はキシロール、脂肪族炭化水素例えばヘキサン、
ヘプタン又はオクタン、ジメチルスルホキシドあ
るいはこれら溶剤の混合物である。反応は好まし
くは室温で又は30〜80℃に加熱して行われる。適
当な塩基はアルカリ金属の水素化物、アミド又は
アルコラート、特にナトリウム又はカリウムの化
合物及びブチルリチウム又はフエニルリチウムで
ある。 式の化合物は脂肪族側鎖の炭素原子２におい
て不斉中心を有し、ラセミ体として得られる。こ
のラセミ体は既知方法により、例えば光学活性補
助酸例えばジベンゾイル酒石酸、カンフア−10−
スルホン酸、ジトルイル酒石酸又は３−ブロムカ
ンフア−８−スルホン酸を用いてジアステレオマ
ーを生成することにより、光学活性対掌体に分割
することができる。 得られた本発明の化合物は、所望により生理的
に容認される酸の酸付加塩に変えられる。普通の
生理的に容認される有機酸又は無機酸の例として
は下記のものがあげられる。塩酸、臭化水素酸、
燐酸、硫酸等の無機酸、ならびに修酸、マレイン
酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、りんご酸、くえん
酸、サリチル酸、アジピン酸、安息香酸等の有機
酸、あるいはフオルトシユリツテ・デル・アルツ
ナイミツテルフオルシユング10巻224〜225頁、
1966年又はジヤーナル・オブ・フアーマソイテイ
カル・サイエンセス66巻１〜５頁、1977年に記載
のもの。 酸付加塩は通常は既知方法により、遊離塩基又
はその溶液を対応する酸又はその溶液と、有機溶
剤例えば低級アルコール例えばメタノール、エタ
ノール又はプロパノール、低級ケトン例えばアセ
トン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチル
ケトン、あるいはエーテル例えばジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン又はジオキサンの中で混
合することにより得られる。結晶析出をよくする
ため、前記溶剤の混合物を使用することもでき
る。そのほか式の化合物の遊離塩基を酸水溶液
に溶解することにより、式のアミノプロパノー
ル誘導体の酸付加化合物の製薬上利用しうる水溶
液を製造することもできる。 本発明の化合物及びその生理的に容認される酸
付加塩は、価値ある薬理作用を有する。これは急
性血圧低下作用又は抗高血圧作用を有するベータ
交感神経遮断剤として薬力学的特色を有する。そ
の作用型は既知ベータ交換神経遮断剤例えばプロ
プラノロールと比較して、長期間の投薬において
抗高圧作用を示す点で特色がある。この効果によ
つて本化合物は、特に高血圧症、冠動脈性心疾患
及び心律動障害を処理するために薬物療法上好適
である。 薬理作用の試験は下記の方法によつて行われ
た。 １ 麻酔猫のイソプロテレノール頻脈におけるベ
ータ交感神経遮断作用： ヘキソバルビタールにより麻酔させた（筋肉
内、200mg／Kg）雑種猫（体重２〜４Kg）の心
律動を、ベータ交感神経作用剤イソプロテレノ
ールの静脈内投与0.001mg／Kgにより、平均61
拍動（40％）だけ上昇させる。ベータ交感神経
遮断剤はこの頻脈を特異的にかつ用量に比例し
て抑制する。供試物質の投与は、イソプロテレ
ノール投与の10分前に１群３〜５匹の猫につい
て行い、イソプロテレノール頻脈を50％だけ抑
制する用量をED50％とする。 ２ 麻酔ラツトにおける血圧降下作用： 血圧降下作用を試験するため、ウレタン麻酔
（1.78ｇ／Kg、腹腔内）した１群３〜５匹の雄
性スプレイグーダウレイ・ラツトに、供試物質
を静脈内投与する。血圧測定はスタータム・ト
ランスジユウサーを用いて頚動脈について行
う。頚動脈血圧を平均20％だけ低下する用量を
ED20％とする。 ３ 自発高血圧ラツトについての抗高血圧作用： １群８匹の自発高血圧の雄性オカモトラツト
（体重280〜350ｇ）に、供試物質を経口投与す
る。投与の前及び２時間後にラツトの尾におい
て無血的にピエゾ結晶アウフネーマーによつて
心収縮血圧を測定する。未処置の対照動物の値
を考慮して、心収縮血圧を20％だけ低下する用
量をED2％とする。 ４ マウスにおける急性毒性： 50％致死量（LD50）を定めるため、供試物
質を１群10匹の雌性NMRIマウス（体重19〜
20ｇ）に腹腔内投与する。観察期間は１週間で
ある。 有効用量（１〜３参照）は、用量の対数と効
力の間の線状関係から回帰分析により算出され
る。LD50（４）はプロビツト分析により定めら
れる。比較物質としては既知のベータ交感神経
遮断剤であるプロプラノロールが役立つ。 下記表から知られるように、実施例１、３、
６及び13の化合物のベータ交感神経遮断作用
は、プロプラノロールの作用よりも6.1ないし
20倍高い。実施例５の化合物はプロプラノロー
ルと作用がほぼ同等である。 これらの効果のほかに本発明の物質は、動脈血
圧の急速低下にも作用する。実施例３の化合物を
ラツトに0.4mg／Kg投与すると、平均20％の血圧
降下が観察される。同様にして実施例１、５、６
及び13の化合物は0.65〜１mg／Kg（ED20％）の
用量で血圧を降下させる。これに対しプロプラソ
ロールは2.15mg／Kgの用量まで血圧を上昇させ
る。致死以下の用量4.64mg／Kgでようやく平均36
％の降下が認められる。約２倍の用量（10mg／
Kg）では２〜６匹の動物が死亡した。実施例３の
化合物の10mg／Kgの投与後には１〜６匹の動物が
死亡した。しかしこの用量は血圧を降下する用量
（0.4mg／Kg）より25倍も多い。 実施例３の化合物について証明されたように、
この物質は自発高血圧ラツトについても経口投与
により血圧を低下する。14.5mg／Kgで高められた
血圧を平均20％だけ低下する。この試験でプロプ
ラノロールは100mg／Kgの用量まで無効である。 実施例３の化合物の致死量（LD50、マウス腹
腔内）は123mg／Kgでやや大きく、実施例13の場
合はプロプラノロール（108mg／Kg）の２倍より
大きい。実施例１、５及び６では毒性がプロプラ
ノロールと同等ないしやや強い。高い活性（実施
例１及び６）ならびに全体として新種の作用形態
からみて、このことは重要ではない。

【表】 したがつて本発明の対象はさらに、普通の賦形
剤及び希釈剤のほかに、式の化合物を有効成分
として含有する治療剤もしくは製剤、ならびにこ
の新化合物を治療目的に使用する方法である。 この治療剤又は製剤は、既知の手段により普通
の賦形剤又は希釈剤及び必要に応じ普通に用いら
れる製剤技術上の補助物質を用いて、使用目的に
対応する用量において製造することができる。 好ましい製剤は経口投与に適する剤形のもので
ある。適当な剤形は、例えば錠剤、薄膜錠剤、糖
衣錠、カプセル剤、丸剤、散剤、溶液剤、懸濁剤
又はデポー剤である。非経口用製剤例えば注射液
も用いられる。他の剤形としては例えば座剤もあ
げられる。 錠剤は、例えば有効物質を補助物質例えば不活
性希釈剤例えばぶどう糖、しよ糖、ソルビツト、
マンニツト、ポリビニルピロリドン、炭酸カルシ
ウム、燐酸カルシウム又は乳糖、崩壊剤例えばと
うもろこし粉、殿粉又はアルギン酸、結合剤例え
ば殿粉又はゼラチン、滑剤例えばステアリン酸マ
グネシウム又はタルク及び／又はデポー効果を与
える剤例えばカルボキシポリメチレン、カルボキ
シメチルセルロース、セルロースアセテートフタ
レート又はポリビニルアセテートと混合すること
により製造される。錠剤は多層構造であつてもよ
い。 糖衣錠は錠剤と同様にして製造された心粒子
を、普通の糖衣製造用被覆剤、例えばコリドン、
シエラツク、アラビアゴム、タルク、二酸化チタ
ン又はしよ糖を用いて被覆することにより製造さ
れる。多層構造の糖衣とすることもでき、その場
合は錠剤の説明においてあげた補助物質を使用す
ることができる。 本発明の有効物質を含有する溶液又は懸濁液
は、矯味剤例えばサツカリン、サイクラメート又
はしよ糖、ならびに例えば香料例えばワニリン又
はオレンジエキスを含有しうる。そのほかこれは
懸濁助剤例えばナトリウムカルボキシメチルセル
ロース又は保存剤例えばパラオキシ安息香酸エス
テルを含有しうる。有効物質を含有するカプセル
剤は、例えば有効物質を不活性賦形剤例えば乳糖
又はソルビツトと混合し、そしてゼラチンカプセ
ルに封入することにより製造される。 好適な座剤は、例えば既知の賦形剤例えば中性
脂肪又はポリエチレングリコールもしくはその誘
導体を用いて製造される。 本発明の化合物の使用量は、通常１〜100mg好
ましくは３〜50mgである。下記の化合物は特に効
力が優れている。 ３−メチル−５−〔２−（２−ヒドロキシ−３−
イソプロピルアミノ−プロポキシ）−スチリル〕−
イソオキサゾール、３−メチル−５−〔２−（２−
ヒドロキシ−３−三級ブチルアミノ−プロポキ
シ）−スチリル〕−イソオキサゾール、３−エチル
−５−〔２−（２−ヒドロキシ−３−三級ブチルア
ミノ−プロポキシ）−スチリル〕−イソオキサゾー
ル、３−エチル−５−〔２−（２−ヒドロキシ−３
−シクロプロピルアミノ−プロポキシ）−スチリ
ル〕−イソオキサゾール、３−メチル−５−〔２−
（２−ヒドロキシ−３−（３−メチル−１−ブチン
−３−イルアミノ）−プロポキシ）−スチリル〕−
イソオキサゾール。 原料化合物の製造 例 ｏ−（α−メトキシ−エトキシ）−ベンズアルデ
ヒド： (a) サリチルアルデヒド610ｇ（５モル）をキシ
ロール1.5に溶解し、この溶液に40〜50℃で
メタノール中の30％NaOCH₃溶液900ｇ（５モ
ル）を滴加する。続いて加熱してメタノールを
留去し、これは反応フラスコ中で次第に同量の
キシロールによつて置き換えられる。キシロー
ルが留去され始めるまで（蒸留経過中約130℃）
加熱する。次いでサリチルアルデヒドナトリウ
ム塩の懸濁液を60℃に冷却し、そして(c)に記載
のようにしてさらに反応させる。 (b) キシロール200mlにスパーテル１杯のハイド
ロキノンを加え、−20〜−30℃に冷却し、ビニ
ルメチルエーテル290ｇ（５モル）を混合物中
で凝縮させる。続いて−30℃でHClガス183ｇ
（５モル）を加え、この溶液を放置により室温
に温める。得られた１−クロルエチル−メチル
エーテルの溶液を(c)に記載のようにしてさらに
反応させる。 (c) (b)により製造された１−クロルエチル−メチ
ルエーテルの溶液を、(a)により得られたサリチ
ルアルデヒドの60℃の溶液に滴加し、60℃でさ
らに1.5時間撹拌し、場合により30％NaOCH₃
溶液を用いてPHを８〜９となし、室温で１夜撹
拌する。 続いて沈殿した塩化ナトリウムを別し、キ
シロールで洗浄し、回転蒸発器上でキシロール
を留去する。残査を２mmHgで塔により蒸留す
る。沸点94〜96℃／２mmHgのｏ−（α−メトキ
シ−エトキシ）−ベンズアルデヒド690ｇが得ら
れる。 例 （３−メチル−イソオキサゾリル−５）−メタ
ンホスホン酸ジエチルエステル： ５−クロルメチル−３−メチル−イソオキサゾ
ール445ｇ及び亜燐酸トリエチルエステル674ｇを
徐々に150℃に加熱し、この温度で４時間放置す
る。蒸留ののち、沸点118〜121℃／0.3mmHgの
（３−メチル−イソオキサゾリル−５）−メタンホ
スホン酸ジエチルエステル546ｇ（理論値の69％）
が得られる。 ¹H−NMRスペクトル（CHCl₃、内部標準
TMS）： τ＝3.85（ｄ、Ｊ＝３Hz、1H）、4.17（ｍ、Ｊ＝
８Hz、4H）、6.67（ｄ、Ｊ＝22Hz、2H）、7.72
（ｓ、3H）、8.67（ｔ、Ｊ＝８Hz、6H） C₉H₁₆NO₄P（233.21）として Ｃ Ｈ Ｎ Ｐ 計算値（％） 46.35 6.91 6.01 13.28 実測値（％） 45.9 7.0 6.0 13.0 例 （３−エチル−イソオキサゾリル−５）−メタ
ンホスホン酸ジエチルエステル： ５−クロルメチル−３−エチル−イソオキサゾ
ール15ｇ及び亜燐酸トリエチル18ｇを徐々に150
℃で加熱し、この温度で2.5時間放置する。冷却
後、残査を減圧下に蒸留する。沸点120〜121℃／
0.2mmHgの（３−エチル−イソオキサゾリル−
５）−メタンホスホン酸ジエチルエステル18.2ｇ
（収率71.2％）が得られる。 ¹H−NMRスペクトル（CDCl₃、内部標準
TMS）： τ＝3.85（ｄ、Ｊ＝３Hz、1H）、4.17（ｍ、Ｊ＝
Hz、4H）、6.60（ｄ、Ｈ＝20Hz、2H）、7.35
（ｑ、Ｊ＝Hz、2H）、8.50〜8.93（ｍ、9H） C₁₀H₁₈NO₄P（247.23）として Ｃ Ｈ Ｎ Ｐ 計算値（％） 48.58 7.34 5.67 12.53 実測値（％） 48.4 7.1 5.7 12.3 下記のホスホン酸エステルも同様にして製造さ
れる。 （３−イソプロピル−イソオキサゾリル−５）
−メタンホスホン酸ジエチルエステル、沸点117
〜122℃／0.3mmHg、収率73％。 （３−三級ブチル−イソオキサゾリル−５）−
メタンホスホン酸ジエチルエステル、沸点126〜
132℃／0.3mmHg、収率88％。 出発化合物の製造 例 １ ３−メチル−５−（２−ヒドロキシ−スチリル）
−イソオキサゾール： パラフイン油中の55％水素化ナトリウム溶液
8.8ｇ（0.2モル）を無水ジメチルスルホキシド
100ml中に加え、これに室温でジエチル−（３−メ
チル−イソオキサゾリル−５）−メチレンホスホ
ナート47ｇ（0.2モル）を適加する。30分間撹拌
し、続いて撹拌下にｏ−（１−メトキシ−エトキ
シ）−ベンズアルデヒド36ｇ（0.2モル）を滴加
し、反応混合物を室温で24時間撹拌する。氷水１
上に注ぎ、塩化メチレン各80mlで３回抽出す
る。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
し、回転雑発器で蒸発濃縮する。油状残査をメタ
ノール80ml及び水10mlに溶解し、5N−HCl2モル
を加え、10分間撹拌する。次いで混合物に沈殿が
生じるまで過剰の水を加え、沈殿を吸引過し、
水洗してエタノールから再結晶する。融点236〜
238℃の無色結晶19ｇ（理論値の47％）が得られ
る。 C₁₂H₁₁NO₂（201）として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 71.6 5.5 7.0 実測値（％） 71.8 5.5 6.8 例 ２ ３−エチル−５−（２−ヒドロキシ−スチリル）
−イソオキサゾール： 例１と同様にして、ジエチル−（３−エチル−
イソオキサゾリル−５）−メチレンホスホナート
６ｇ（0.02モル）及びｏ−（１−メトキシ−エト
キシ）−ベンズアルデヒド4.4ｇ（0.02モル）を反
応させ、そしてイソプロパノールから再結晶する
と、融点175〜176℃の無色結晶1.7ｇ（理論値の
32％）が得られる。 C₁₃H₁₃NO₂（215）として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 72.5 6.1 6.5 実測値（％） 72.5 6.2 6.6 例 ３ ３−イソプロピル−５−（２−ヒドロキシ−ス
チリル）−イソオキサゾール： 例１と同様にして、ジエチル−（３−イソプロ
ピル−イソオキサゾリル−５）−メチレンホスホ
ナート32ｇ（0.12モル）及びｏ−（１−メトキシ
−エトキシ）−ベンズアルデヒド22ｇ（0.12モル）
を反応させ、そしてトルオールから再結晶する
と、融点129〜133℃の無色結晶20ｇ（理論値の73
％）が得られる。 C₁₆H₁₅NO₂（229）として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 73.3 6.6 6.1 実測値（％） 73.7 6.7 5.8 例 ４ ３−三級ブチル−５−（２−ヒドロキシ−スチ
リル）−イソオキサゾール： 例１と同様にして、ジエチル−（３−三級ブチ
ル−イソオキサゾリル−５）−メチレンホスホナ
ート35ｇ（0.03モル）及びｏ−（１−メトキシ−
エトキシ）−ベンズアルデヒド23ｇ（0.13モル）
を反応させ、そしてトルオールから再結晶する
と、融点152〜155℃の無色結晶24.8ｇ（理論値の
78％）が得られる。 C₁₅H₁₇NO₂（243）として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 74.0 7.0 5.8 実測値（％） 73.4 7.3 5.5 例 ５ ３−メチル−５−〔２−（２，３−エポキシプロ
ポキシ）−スチリル〕−イソオキサゾール： パラフイン油中の55％水素化ナトリウム6.44ｇ
（0.15モル）を無水ジメチルスルホキシド200mlに
加え、室温でジメチルスルホキシド50ml中の３−
メチル−５−（２−ヒドロキシスチリル）−イソオ
キサゾール30ｇ（0.15モル）を滴加する。水素発
生の終了後、エピブロムヒドリン20.2ｇ（0.15モ
ル）を滴加し、反応混合物を室温で20時間撹拌す
る。混合物を氷水1.5に加え、固形物を吸引
過し、イソプロパノールから再結晶すると、融点
99〜100℃の無色結晶26.2ｇ（理論値の68％）が
得られる。 C₁₅H₁₅NO₃（257）として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 70.0 5.9 5.4 実測値（％） 70.0 5.9 5.5 例 ６ ３−エチル−５−〔２−（２，３−エポキシプロ
ポキシ）−スチリル〕−イソオキサゾール： 例５と同様にして55％水素化ナトリウム5.1ｇ
（0.116モル）、３−エチル−５−（２−ヒドロキシ
スチリル）−イソオキサゾール25.0ｇ（0.116モ
ル）及びエピブロムヒドリン15.9ｇ（0.116モル）
から製造する。反応混合物を食塩水に注入し、ジ
エチルエーテルを用いて振出する。このエーテル
溶液を無水硫酸を用いて乾燥したのち蒸発濃縮す
ると、無色油状物29.2ｇ（理論値の93％）が得ら
れる。 例 ７ ３−イソプロピル−５−〔２−（２，３−エポキ
シプロポキシ）−スチリル〕−イソオキサゾー
ル： 例６と同様にして55％水素化ナトリウム3.4ｇ
（0.078モル）、３−イソプロピル−５−（２−ヒド
ロキシスチリル）−イソオキサゾール18ｇ（0.078
モル）及びエピブロムヒドリン10.8ｇ（0.078モ
ル）から製造すると、無色油状物21.5ｇ（理論値
の97％）が得られる。 例 ８ ３−三級ブチル−５−〔２−（２，３−エポキシ
プロポキシ）−スチリル〕−イソオキサゾール： 例６と同様にして55％水素化ナトリウム3.8ｇ
（0.086モル）、３−三級ブチル−５−（２−ヒドロ
キシスチリル）−イソオキサゾール21ｇ（0.086モ
ル）及びエピブロムヒドリン11.8ｇ（0.086モル）
から製造すると、無色油状物25.0ｇ（理論値の97
％）が得られる。 例 ９ ３−メチル−５−〔２−（２，３−エポキシプロ
ポキシ）−スチリル〕−イソオキサゾール1.0ｇを
3Nエーテル性塩化水素溶液20mlに溶解し、室温
で12時間放置する。生成した樹脂状物を分別し、
クロロホルムを用いてシリカゲル上でクロマトグ
ラフ分離する。生成物を真空中で蒸発乾固し、粗
排出物をアセトン−シクロヘキサン混合物から再
結晶すると、融点67〜68℃のNMRスペクトル分
析で純粋な３−メチル−５−〔２−（２−ヒドロキ
シ−３−クロルプロポキシ）−スチリル〕−イソオ
キサゾールが得られる。 ¹H−NMRスペクトル（CDCl₃、TMS内部基
準） τ＝2.30、3.15（ｍ、6H）、3.92（ｓ、1H）、5.60
〜5.92（ｍ、3H）、6.42（ｄ、Ｊ＝3.5Hz、
2H）、6.77（幅ｓ、OH）。 本発明の化合物の製造 実施例 １ ３−メチル−５−〔２−（２−ヒドロキシ−３−
イソプロピル−アミノプロポキシ）−スチリル〕
−イソオキサゾール： ３−メチル−５−〔２−（２，３−エポキシ−プ
ロポキシ）−スチリル〕−イソオキサゾール3.4ｇ
（0.013モル）及びイソプロピルアミン2.3ｇ
（0.039モル）を、イソプロパノール50ml中で８時
間還流加熱する。冷却後、反応溶液を過し、回
転蒸発器により蒸発濃縮する。固形残査3.8ｇが
得られ、これをトルオールから再結晶すると、融
点106〜108℃の無色結晶2.4ｇ（理論値の58％）
が得られる。 C₁₈H₂₄N₂O₃（316.4）として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 68.3 7.6 8.9 実測値（％） 68.4 7.6 9.0 実施例 ２ ３−メチル−５−〔２−（２−ヒドロキシ−３−
シクロプロピルアミノプロポキシ）−スチリル〕
−イソオキサゾール： ３−メチル−５−〔２−（２，３−エポキシプロ
ポキシ）−スチリル〕−イソオキサゾール5.0ｇ
（0.019モル）及びシクロプロピルアミン1.21ｇ
（0.2モル）から、実施例１と同様にして得られ
る。トルオールから再結晶すると融点108〜109℃
の無色結晶が2.4ｇ（理論値の40％）得られる。 C₁₈H₂₂N₂O₃（314.4）として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 68.8 7.1 8.9 実測値（％） 68.8 7.0 8.9 実施例 ３ ３−メチル−５−〔２−（２−ヒドロキシ−３−
三級ブチルアミノプロポキシ）−スチリル〕−イ
ソオキサゾール： 実施例１と同様にして３−メチル−５−〔２−
（２，３−エポキシプロポキシ）−スチリル〕−イ
ソオキサゾール5.0ｇ（0.019モル）及び三級ブチ
ルアミン1.56ｇ（0.2モル）から製造すると、融
点83〜85℃の無色結晶3.1ｇ（理論値の48％）が
得られる。 C₁₉H₂₇N₂O₃・0.5H₂O（339.4）として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 67.3 8.0 8.3 実測値（％） 67.2 7.9 8.1 粗製３−メチル−５−〔２−（２−ヒドロキシ−
３−三級ブチルアミノプロポキシ）−スチリル〕−
イソオキサゾール30ｇを少量のエタノールに溶解
し、塩化水素のエーテル溶液を完全に沈殿するま
で滴加する。沈殿した３−メチル−５−〔２−（２
−ヒドロキシ−３−三級ブチルアミノプロポキ
シ）−スチリル〕−イソオキサゾール塩酸塩を吸引
過し、乾燥エーテルで洗浄し、メタノール−エ
ーテル混合物（容量比１：１）から２回再結晶し
て乾燥すると、融点217℃の結晶33.8ｇ（理論値
の79％）が得られる。 C₁₉H₂₇O₃N₂Cl（367）として Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値（％） 62.2 7.4 7.6 9.7 実測値（％） 62.1 7.3 7.7 9.8 同様にフマル酸エーテル溶液を用いると融点
188℃の中性フマル酸塩が得られる。 実施例 ４ ３−エチル−５−〔２−（２−ヒドロキシ−３−
イソプロピルアミノプロポキシ）−スチリル〕−
イソオキサゾール： イソプロパノール100ml中の３−エチル−５−
〔２−（２，３−エポキシプロポキシ）−スチリル〕
−イソオキサゾール７ｇ（0.026モル）及びイソ
プロピルアミン2.4ｇ（0.04モル）から製造する。
油状物8.1ｇが得られ、これをイソプロパノール
100mlに溶解し、エーテル性塩酸を添加する。沈
殿した結晶を吸引過して乾燥すると、融点134
〜135℃の結晶4.9ｇ（理論値の50％）が得られ
る。 C₁₉H₂₅ClN₂O₃（366.9）として Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値（％） 62.7 7.4 7.6 9.7 実測値（％） 61.9 6.9 7.7 9.6 実施例 ５ ３−エチル−５−〔２−（２−ヒドロキシ−３−
シクロプロピルアミノ−プロポキシ）−スチリ
ル〕−イソオキサゾール： ３−エチル−５−〔２−（２，３−エポキシプロ
ポキシ）−スチリル〕−イソオキサゾール７ｇ
（0.026モル）及びシクロプロピルアミン2.3ｇを、
イソプロパノール100ml中で実施例１と同様にし
て反応させる。得られる油状物8.6ｇを、メルク
社製シリカゲル60（0.063〜0.20mm）のカラム（55
×５cm）により夾雑物と分離する。溶出剤として
は塩化メチレン及びメタノールの９：１混合物を
用いる。分画を薄層クロマトグラフイにより純度
を調べる。得られる油状物3.2ｇを、イソプロパ
ノール40ml及び少量のエーテルに溶解し、熱イソ
プロパノールに溶解したフマル酸1.1ｇを用いて
沈殿させる。結晶を吸引過して乾燥すると、融
点137〜139℃の結晶2.1ｇ（理論値の21％）が得
られる。 C₂₂H₂₆N₂O₅（386.5）として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 65.2 6.7 7.2 実測値（％） 64.7 6.8 7.5 実施例 ６ ３−エチル−５−〔２−（２−ヒドロキシ−３−
三級ブチルアミノ−プロポキシ）−スチリル〕−
イソオキサゾール： ３−エチル−５−〔２−（２，３−エポキシプロ
ポキシ）−スチリル〕−イソオキサゾール７ｇ
（0.026モル）及び三級ブチルアミン3.0ｇ（0.04モ
ル）を、実施例４と同様に反応させると、融点
163〜164℃の結晶6.6ｇ（理論値の66％）が得ら
れる。 C₂₀H₂₉ClN₂O₃として Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値（％） 63.1 7.7 7.3 9.3 実測値（％） 62.9 7.5 7.2 9.2 実施例 ７ ３−イソプロピル−５−〔２−（２−ヒドロキシ
−３−イソプロピルアミノプロポキシ）−スチ
リル〕−イソオキサゾール： ３−イソプロピル−５−〔２−（２，３−エポキ
シプロポキシ）−スチリル〕−イソオキサゾール７
ｇ（0.025モル）及びイソプロピルアミン３ｇ
（0.05モル）を、実施例１と同様にして反応させ
る。トリオールから再結晶すると、融点87〜88℃
の無色結晶5.9ｇ（理論値の68％）が得られる。 C₂₀H₂₈N₂O₃（344.5）として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 69.7 8.2 8.1 実測値（％） 69.9 8.2 8.1 実施例 ８ ３−イソプロピル−５−〔２−（２−ヒドロキシ
−３−シクロプロピルアミノプロポキシ）−ス
チリル〕−イソオキサゾール： ３−イソプロピル−５−〔２−（２，３−エポキ
シプロポキシ）−スチリル〕−イソオキサゾール７
ｇ（0.025モル）及びシクロプロピルアミン３ｇ
（0.05モル）を、実施例５と同様にして反応させ
る。フマル酸塩として無色結晶3.0ｇ（理論値の
30％）が得られる。融点148〜152℃。 C₂₂H₂₈N₂O₅（400.5）として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 66.0 7.0 7.0 実測値（％） 65.7 6.8 7.0 実施例 ９ ３−イソプロピル−５−〔２−（２−ヒドロキシ
−３−三級ブチルアミノプロポキシ）−スチリ
ル〕−イソオキサゾール： ３−イソプロピル−５−〔２−（２，３−エポキ
シプロポキシ）−スチリル〕−イソオキサゾール７
ｇ（0.025モル）及び三級ブチルアミン3.6ｇ
（0.05モル）を、実施例４と同様にして反応させ
る。融点191〜193℃の無色結晶5.8ｇ（理論値の
59％）が得られる。 C₂₁H₃₁ClN₂O₃（394.9）として Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値（％） 63.9 7.9 7.1 9.0 実測値（％） 64.1 8.0 6.9 9.1 実施例 10 ３−三級ブチル−５−〔２−（２−ヒドロキシ−
３−イソプロピルアミノプロポキシ）−スチリ
ル〕−イソオキサゾール： ３−三級ブチル−５−〔２−（２，３−エポキシ
プロポキシ）−スチリル〕−イソオキサゾール７ｇ
（0.023モル）及びイソプロピルアミン2.8ｇ（0.05
モル）を、実施例５と同様にして反応させる。フ
マル酸塩として無色結晶2.5ｇ（理論値の27％）
が得られる。融点192〜194℃。 C₂₅H₃₄N₂O₅（474.6）として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 66.3 7.6 6.7 実測値（％） 66.5 7.8 6.6 実施例 11 ３−三級ブチル−５−〔２−（２−ヒドロキシ−
３−シクロプロピルアミノプロポキシ）−スチ
リル〕−イソオキサゾール： ３−三級ブチル−５−〔２−（２，３−エポキシ
プロポキシ）−スチリル〕−イソオキサゾール７ｇ
（0.023モル）及びシクロプロピルアミン2.7ｇ
（0.047モル）を、実施例１と同様にして反応させ
る。油状物5.8ｇが得られ、これをジエチルエー
テルに溶解し、少量のエタノールに溶解した修酸
２ｇを用いて沈殿させる。無色結晶2.7ｇ（理論
値の26％）が得られる。融点170〜174℃。 C₂₃H₃₀N₂O₇（446.5）として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 61.9 6.8 6.3 実測値（％） 62.9 7.0 6.2 実施例 12 ３−三級ブチル−５−〔２−（２−ヒドロキシ−
３−三級ブチルアミノプロポキシ）−スチリル〕
−イソオキサゾール： ３−三級ブチル−５−〔２−（２，３−エポキシ
プロポキシ）−スチリル〕−イソオキサゾール７ｇ
（0.023モル）及び三級ブチルアミン3.4ｇ（0.047
モル）を、実施例４と同様にして反応させる。融
点207〜208℃の無色結晶6.8ｇ（理論値の72％）
が得られる。 C₂₂H₃₃ClN₂O₃（408.9）として Ｃ Ｈ Cl Ｎ 計算値（％） 64.6 8.1 8.7 6.9 実測値（％） 64.2 8.0 8.6 6.7 実施例 13 ３−メチル−５−〔２−（２−ヒドロキシ−３−
（３−メチル−１−ブチル−３−イルアミノ）−
プロポキシ）−スチリル〕−イソオキサゾール： ３−メチル−５−〔２−（２，３−エポキシプロ
ポキシ）−スチリル〕−イソオキサゾール５ｇ
（0.019モル）及び３−メチル−３−アミノ−ブチ
ン−(1)1.7ｇ（0.02モル）を、実施例３と同様に
反応させ、同様に塩酸塩にする。融点191℃、収
量3.5ｇ（理論値の49％）。 C₂₀H₂₅N₂ClO₃（376.9）として Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値（％） 63.7 6.7 7.4 9.4 実測値（％） 63.7 6.8 7.7 9.5 実施例 14 ３−メチル−５−〔２−（２−ヒドロキシ−３−
三級ブチルアミノプロポキシ）−スチリル〕−イ
ソオキサゾール塩酸塩： オートクレーブ中で、３−メチル−５−〔２−
（２−ヒドロキシ−３−クロルプロポキシ）−スチ
リル〕−イソオキサゾール2.4ｇ、三級ブチルアミ
ン10ml及びジオキサン50mlを10時間100℃に加熱
する。揮発性成分を真空中で留去したのち、高粘
性の粗生成物をエーテル−2N塩酸中に分配し、
水相を4N苛性ソーダ溶液で注意してアルカリ性
となし、続いてエーテルで抽出する。有機相を硫
酸ナトリウム上で乾燥したのち溶剤を除去し、残
査を実施例３と同様に処理すると、融点216〜218
℃の３−メチル−５−〔２−（２−ヒドロキシ−３
−三級ブチルアミノプロポキシ）−スチリル〕−イ
ソオキサゾール塩酸塩が得られる。 製剤例（常法による）： １ 錠剤 (a) 式の化合物 ５mg 乳 糖 200mg メチルセルロース 15mg とうもろこし殿粉 50mg タルク 11mg ステアリン酸マグネシウム ４mg 285mg (b) 式の化合物 20mg 乳 糖 178mg アビセル 80mg ポリワツクス6000 20mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 300mg (c) 式の化合物 50mg ポリビニルピロリドン（平均分子量
25000） 170mg ポリエチレングリコール（平均分子量
4000） 14mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース
40mg タルク ４mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 280mg 有効物質をポリビニルピロリドンの10％水
溶液で湿らせ、内径目幅1.0mmのふるいを通
して押出し、50℃で乾燥する。この粒状物を
ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、タルク及びステアリン
酸マグネシウムと混合し、１錠280mgの錠剤
に打錠する。 ２ 糖衣錠 式の化合物 ３mg 乳 糖 90mg とうもろこし殿粉 60mg ポリビニルピロリドン ６mg ステアリン酸マグネシウム １mg 160mg 有効物質と乳糖及びとうもろこし殿粉との
混合物を、ポリビニルピロリドンの８％水溶
液を用いて目幅1.5mmのふるいを通して粒状
化し、50℃で乾燥し、再び1.0mmのふるいを
通して押出す。得られた粒状物をステアリン
酸マグネシウムと混合し、打錠して糖衣錠の
心粒子とする。この心粒子を常法により、本
質的に蔗糖及びタルクから成る被膜で被覆す
る。 ３ カプセル剤 式の化合物 5.0mg ステアリン酸マグネシウム 2.0mg 乳 糖 19.3mg ４ 注射液 式の化合物 10mg 塩化ナトリウム ９mg 蒸留水を加えて全量を1.0mlとする。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中Ｒは１〜８個の炭素原子を有するアルキル
   基、２〜８個の炭素原子を有するアルキニル基又
   は環中に３〜８個の炭素原子を有するシクロアル
   キル基、R′は１〜４個の炭素原子を有するアル
   キル基を意味する〕で表わされる化合物及びその
   酸付加塩。 ２ Ｒがイソプロピル基、三級ブチル基、シクロ
   プロピル基又は３−メチル−１−ブチニル−(3)
   基、R′が１〜４個の炭素原子を有するアルキル
   基を意味する、特許請求の範囲第１項に記載の化
   合物。 ３ 一般式 （式中Ａは残基【式】又は 【式】を意味し、Ｂは核結合脱離基 を、そしてR′は後記の意味を有する）で表わさ
   れる３−アルキル−５−スチリル−イソオキサゾ
   ールを、一般式 H₂N−Ｒ （式中Ｒは後記の意味を有する）で表わされるア
   ミンと、好ましくは溶剤中で所望により酸結合剤
   の存在下に10〜120℃の温度で反応させ、そして
   得られた化合物を所望により生理的に容認される
   酸の酸付加塩にすることを特徴とする、一般式 〔式中Ｒは１〜８個の炭素原子を有するアルキル
   基、２〜８個の炭素原子を有するアルキニル基又
   は環中に３〜８個の炭素原子を有するシクロアル
   キル基、R′は１〜４個の炭素原子を有するアル
   キル基を意味する〕で表わされる化合物及びその
   生理的に容認される酸付加塩の製法。 ４ Ｒがイソプロピル基、三級ブチル基、シクロ
   プロピル基又は３−メチル−１−ブチニル−(3)
   基、R′が１〜４個の炭素原子を有するアルキル
   基を意味する化合物を製造することを特徴とす
   る、特許請求の範囲第３項に記載の方法。 ５ 一般式 〔式中Ｒは１〜８個の炭素原子を有するアルキル
   基、２〜８個の炭素原子を有するアルキニル基又
   は環中に３〜８個の炭素原子を有するシクロアル
   キル基、R′は１〜４個の炭素原子を有するアル
   キル基を意味する〕で表わされる化合物及びその
   生理的に容認される酸付加塩を有効成分として、
   普通の賦形剤又は希釈剤のほかに含有することを
   特徴とする、ベータ交感神経遮断作用を有する治
   療剤。 ６ Ｒがイソプロピル基、三級ブチル基、シクロ
   プロピル基又は３−メチル−１−ブチニル−(3)
   基、R′が１〜４個の炭素原子を有するアルキル
   基を意味する式の化合物又はその生理的に容認
   される酸付加塩を有効成分として、普通の賦形剤
   又は希釈剤のほかに含有することを特徴とする、
   特許請求の範囲第５項に記載の治療剤。