HU178989B

HU178989B - Process for preparing amino-derivatives of 3-alkyl-5-/2-hydroxy-stiryl-isoxazols

Info

Publication number: HU178989B
Application number: HU79BA3778A
Authority: HU
Inventors: Peter C Thieme; Fritz-Frieder Frickel; Hans Theobald; Albrecht Franke; Dieter Lenke; Josef Gries
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1978-04-29
Filing date: 1979-04-27
Publication date: 1982-07-28
Also published as: ZA792025B; DE2818999A1; ES480046A1; EP0005192B1; GR68708B; CA1128051A; YU40994B; JPS54144365A; CS207788B2; FI791363A; DK150602B; NO791428L; DK175179A; IE790857L; DD143257A5; DK150602C; AU4655779A; JPS6320819B2; YU102179A; IL57088A0

Description

A találmány tárgya eljárás a 3-alkil-5-(2-hidroxi-sztiril)-izoxazol új, 3-alídlamino- 2-hidroxi-propil-származékainak, fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóiknak, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az új vegyületek értékes gyógyszerek a magas vérnyomás, szívkoszorúér-betegségek és a szívritmus-zavarok gyógyítására.

Azt találtuk, hogy az I általános képletű vegyületeknek és fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóiknak értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak.

Az I általános képletben

R 1—6 szénatpmos alkilcsoportot, 2—8 szénatomos alkinil-csoportot vagy 3—5 szénatomos cikloalkilcsoportot és

R’ 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent.

1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport - amelyeket az I általános képletben R képvisel - például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-2-, 2-metil-butil-2-, 3-metil-butil-2-, 3-metil-pentil-3-, 2,3-dimetil-butil-2-csoport.

Előnyösek azok a 3—6 szénatomos alkílcsoportok, amelyek az amin nitrogénatomjához képest ot-helyzetű szénatomnál ágaznak el. Előnyös alkilcsoport például az izopropil- és terc-butil-csoport.

Alkalmas 2—8 szénatomos alkinÖ-csopoTt - amelyeket az I általános képletben R képvisel — például a 3-butin-2-il-, 2-metil-3-butin-2-il- és a 3-etil-l-pentin-3-il-csoport. Különösen előnyös a 3-metil-l-butin-3-il-csoport.

Cikloalkil-csoport például a ciklopropil-, ciklobu₅ til-, ciklopentilcsoport. Előnyös cjldoalkilcsoport a tiklopropilcsoport.

Alkalmas 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport — amelyeket az I általános képletben R’ képvisel - például a metil-, etil-, proθ pH-, izopropil-, η-butil-, szek-butil- és terc-butilcsoport. Különösen előnyös a metil- és etilcsoport.

Az előállítást szemléltető példákban megadott vermieteken kívül, a találmány szerint előállított ve₅ gyületek például a következők:

3-metil-5-/2-[2-hídroxi-3-(butíl-2-amino)-propoxi]-sztiril/-izoxazol, j 3-metil-5-/2-[2-hidroxi-3-( 1 -butin-3-il-amino)-propoxi]-sztiril/-izoxazol,

3-etil-5-/2-[ 2-hidroxi-3-(2-metil-l -butin-3-il-amino)-propoxi]-sztiril/-izoxazol,

3-izopropil-542-(2-hidroxi-3-etilamino-propoxi)-sztiril]-izoxazol,

3-(terc-but2)-5-{2-(2-hidroxi-3-metilamino-propoxi)-sztiril]-izoxazol,

3-(n-butil)-5-[2-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-sztiril]-izoxazol,

3-(szek-butil)-5-[2-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-sztiril]-izoxazol.

A találmány szerinti vegyületek előállíthatok úgy, hogy egy II általános képletű 3-alkil-5-sztiril-izoxazolt - ebben a képletben A [a] vagy [b] általános képletű csoportot jelent, amelynek képletében B egy nukleofug lehasadó csoport, és R’ jelentése a fentiekkel megegyező - egy H₂N-R általános képletű aminnal — ebben a képletben R jelentése a fentiekkel megegyező — célszerűen oldószerben és adott esetben savmegkötőszer jelenlétében, ismert módon reagáltatunk, és a kapott vegyületet kívánt esetben fiziológiailag elviselhető savval savaddíciós sóvá alakítjuk át.

A B lehasadó csoport előnyösen halogénatom, különösen klór-, bróm- vagy jódatom. Nukleofug lehasadó csoportok még például az aromás vagy alifás szulfonsav-csoportok, így a ρ-toluol-szulfonsav-, a p-brómbenzol-szulfonsav- vagy a metán-szulfonsav-csoport.

A reakciót 10 és 120 °C közötti hőmérsékleten, vagyis szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, célszerűen 50 és 120 °C között végezzük. A reakciót végezhetjük légköri nyomáson vagy zárt edényben nagyobb nyomáson, adott esetben melegítéssel a megadott hőmérséklettartományban.

Különösen illékony H₂N—R általános képletű aminoknál előnyös a reakciót zárt rendszerben, vagyis autoklávban végezni.

A kiindulási vegyületeket közvetlenül, vagyis hígító- vagy oldószer hozzáadása nélkül is át lehet alakítani. Célszerű azonban a reakciót iners hígítóvagy oldószerben, például 1—4 szénatomos alkoholban, így metanolban, etanolban vagy propanolban, előnyösen izopropanolban vagy etanolban, kevés szénatomos, telített dialkiléterben, dialkil-glikoléterben vagy ciklusos éterben, így dietiléterben, 1,2-dimetoxi-etánban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, benzolszénhidrogénben, így magában a benzolban vagy egy alkil-benzolban, különösen toluolban vagy xilolban vagy alifás szénhidrogénben, így hexánban, heptánban vagy oktánban, kevés szénatomos alifás ketonban, így acetonban, metil-etil-ketonban vagy metil-izobutil-ketonban, dialkil-formamidban, így dimetil- vagy dietil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy víz jelenlétében vagy a felsorolt oldószerek elegyében végezni.

Adott esetben a feleslegben alkalmazott H₂N—R általános képletű amin is alkalmas hígító- vagy oldószer.

A 3-alkil-5-[2-(2,3-epoxi-propoxi)-sztiril]-izoxazol és egy R—NH₂ általános képletű amin reakciójához előnyös oldószerek a kevés szénatomos alkoholok, különösen az etanol vagy izopropanol, és a reakciót előnyösen 50 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Adott esetben a reakciót végezhetjük zárt edényben, nyomás alatt, különösen, ha alacsony forráspontú aminokat alkalmazunk a reakcióhoz. A B csoport nukleofil szubsztitúciójához előnyös oldószerek a kevés szénatomos alifás ketonok, így az aceton, metil-etil-keton vagy metii-izobutil-keton, a

-.2 ciklusos alifás éterek, különösen a tetrahidrofurán vagy dioxán vagy egy dialkilformamid, így a dimetil-formamid, és előnyös a 90 °C és 120 °C közötti reakcióhőmérséklet. Adott esetben a reakciót katalitikus mennyiségű nátrium- vagy káliumjodid jelenlétében végezzük.

Megemlítjük, hogy adott esetben alkalmas II általános képletű kiindulási vegyület az epoxid és egy halogénhidrin elegye is, mivel a kiindulási vegyületek ipari előállításánál adott körülmények között elegyek keletkeznek.

Célszerű a B jelű csoport és az adott amin nukleofil szubsztitúciójánál a reakciót savmegkötő bázis jelenlétében végezni. Előnyös savmegkötő bázisok az alkálifém-hidroxidok, -karbonátok, -hidrogénkarbonátok, -alkoholátok, különösen a metilátok és etilátok vagy egy tercier szerves amin, például a piridin vagy egy trialkil-amin, például a trimetil-amin vagy trietil-amin. Különösen előnyösek az alkálifémvegyületek. közül a nátrium- és a kálium-vegyületek. A bázist sztöchiometrikus mennyiségben vagy kis feleslegben alkalmazzuk. Adott esetben célszerű a reakcióhoz a H₂N—R általános képletű amint feleslegben, savmegkötőszerként alkalmazni.

A teljes átalakulás a reakció hőmérsékletétől függ, és általában 2—15 órán belül befejeződik. A reakcióterméket ismert módon elkülöníthetjük, például kiszűréssel, vagy a reakcióelegyből a hígítóvagy oldószert ledesztilláljuk. A kapott termék a szokott módon tisztítható, például oldószerből való átkristályosítással, savaddíciós sóvá való átalakítással vagy oszlopkromatográfiás módszerrel.

A II általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy 3-alkil-5-(2-hidroxi-sztiril)-izoxazolt — amit például a Wittig-féle reakció szerint, egy dialkil-(izoxazolil-5)-metán-foszfonátból és egy, az OH-csoportnál védőcsoporttal ellátott szalicilaldehidből állítunk elő - egy epihalogénhidrinnel vagy egy a,w-dihalogén-2-propanollal alkilezünk. Alkalmas epihalogénhidrin az epibrómhidrin és az epijódhidrin, és alkalmas a,co-dihalogén-2-propanol különösen az 1,3-diklór-2-propanol és az 1,3-dibróm-2-propánok

A II általános képletű kiindulási anyag előállításához a 3-alkil-5-(2-hidroxi-sztiril)-izoxazol reakcióját célszerűen 0 és 120 °C közötti hőmérsékleten és légköri nyomáson vagy zárt edényben, nagyobb nyomáson végezzük. A reakciót célszerűen iners hígítóvagy oldószerben, például kevés szénatomos alifás ketonban, így acetonban, metil-etil-ketonban vagy metil-izobutil-ketonban, 1-4 szénatomos alkoholban, így metanolban, etanolban, propanolban vagy butanolban, kevés szénatomos alifás vagy ciklusos éterben, így dietiléterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, dialkil-formamidban, így dimetil-formamidban vagy dietil-formamidban, vagy dimetil-szulfoxidban és hexametil-foszfortriamidban vagy hígítóés oldószerként feleslegben jelenlevő alkilezőszerben végezzük.

Előnyös a reakciót savmegkötő bázis jelenlétében végezni. Alkalmas bázisok az alkálifém-karbonátok,

-hidrogénkarbonátok, -hidroxidok, hidridek vagy -alkoholátok, különösen a nátrium és kálium bázisai, a bázikus oxídok, így az alumínium-oxid vágy a kaldum-oxid, szerves tercier bázisok, így a piridin, pi178989 peridin vagy kevés szénatomos trialkil-aminok, így a trimetil- vagy trietil-amin. Az alkalmazott alkilezőszerhez viszonyítva a bázisokat alkalmazhatjuk katalitikus mennyiségben vagy sztöchiometrikus mennyiségben, illetve kis feleslegben.

Előnyös reakció a 3-alkil-5-(2-hidroxi-sztiril)-izoxazolok reakciója epibrómhidrinnel vagy 1,2-dibróm-propanol-2-vel, poláris aprotikus oldószerben, különösen dimetil-szulfoxidban, az alkilezőszerre vonatkoztatva legalább egy mól-egyenértéksúlynyi bázis, különösen nátriumhidrid jelenlétében, 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten.

A Liebigs Annáién dér Chemie 1976. 221-224. oldalon, a fenol és l,3-diklór-2-propanol reakciójára ismertetett eljárással analóg módon a 3-alkil-5-(2-hidroxi-sztiril)-izoxazol is reagáltatható egyenértéknyi 1,3-diklór-2-propanollal, nátriumhidroxid vizes oldatában, körülbelül 50 °C hőmérsékleten.

Azokat a II általános képletű kiindulási vegyületeket, amelyekben A [a] csoportot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy egy VI általános képletű metán-foszfonsavésztert a Journal of the Chemical Society, London 1974, 1571—1577. oldalán ismertetett o-(2,3-epoxi-propoxi)-benzaldehiddel reagáltatunk.

Az o-(2,3-epoxi-propoxi)-benzaldehid és egy VI általános képletű foszfonát reakciójánál megfelelő reakcióközeg az iners, szerves oldószer, például egy kevés szénatomos, telített dialkil-éter, dialkil-glikoléter vagy egy ciklusos éter, így a dietil-éter, 1,2-dimetiloxi-etán, tetrahidrofurán vagy dioxán, benzol vagy egy alkil-benzol, így toluol vagy xilol, egy alifás szénhidrogén, így hexán, heptán vagy oktán, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid vagy a felsorolt oldószerek elegyei. A reakciót 0°C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, célszerűen szobahőmérsékleten, 1—48 óra alatt, előnyösen 1—16 óra alatt és előnyösen nitrogéngáz-atmoszférában végezzük. Ehhez a Wittig-Horner-féle reakcióhoz alkalmas bázisok az alkálifém-hidridek, -amidok vagy -alkoholátok, különösen a nátrium -és kálium vegyületei, előnyösen a nátrium-metilát.

A találmány szerinti I általános képletű vegyületek alifás oldalláncának 2-szénatomjánál optikailag aktív központ van, és racemátként kapjuk meg a vegyületeket, amelyeket ismert módszerekkel optikailag aktív antipódokká választhatunk szét úgy, hogy például optikailag aktív savakkal, így dibenzoil-borkősawal, kámfor-10-szulfonsawal, ditoluil-borkősawal vagy 3-bróm-kámfor-8-szulfonsawal diasztereomer sókat képezünk.

Kívánt esetben a kapott vegyületek fiziológiailag elviselhető savval savaddíciós sóikká alakíthatók át. Ismert fiziológiailag elviselhető szerves és szervetlen savak például a sósav, hidrogén-bromid, foszforsav vagy kénsav, és szerves savak, például az oxálsav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, almasav, citromsav, szalicilsav, adipinsav vagy benzoesav, alkalmas savakat ismertet a Fortschritte dér Arzneimittelforschung, 10. kötet, 224—225. oldal, Birkhauser-Verlag, Basel und Stuttgart, 1966., vagy a Journal of Pharmaceutical Sdences, 66. kötet, 1—5. oldal, 1977.

A savaddíciós sókat önmagukban ismert módon úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázist vagy a bázisok elegyét és a megfelelő savat vagy a savnak egy szerves oldószerrel, például kevés szénatomos alkohollal, így metanollal, etanolllal vagy propanollal vagy kevés szénatomos ketonnal, így acetonnal, metil-etil-ketonnal vagy metil-izobutil-ketonnal vagy egy éterrel, így dietil-éterrel, tetrahidrofuránnal vagy dioxánnal készült elegyét összekeverjük. A kristályok jobb kiválásának elősegítésére a felsorolt oldószerek elegyei is alkalmazhatók. Ezenkívül az I általános képletű vegyületekből fiziológiailag elviselhető sók vizes oldatai úgy állíthatók elő, hogy az I általános képletű vegyület szabad bázisát egy sav vizes oldatában oldjuk fel.

A találmány szerinti vegyületeknek és fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóiknak értékes farmakológiái tulajdonságaik vannak, gyógyszerhatástani szempontból nagy hatású β-szimpatolitikus szerek, amelyek a vérnyomást csökkentik, illetve a magas vérnyomást gátolják. Ez a hatás annyiban szokatlan, hogy az ismert β-szimpatolitikus szerek, például a propranolol, csak hosszabb, tartós alkalmazás után hat a magas vérnyomásra gátlólag.

Az ismertetett hatások alapján a találmány szerinti vegyületek gyógyszeres kezelés szempontjából különösen a magas vérnyomás, a szívkoszorúér betegségeinek és a szívritmus zavarainak gyógyítására alkalmasak.

A gyógyszerhatástani tulajdonságokat az alábbi módszerek szerint vizsgáltuk:

1. β-Szimpatolitikus hatás, narkotizált macskák izoproterenollal kiváltott tachikardiájára

Az izoproterenol β-szimpatomimetikum, 0,001 mg/kg-os adagja, hexobarbitállal narkotizált (200 mg/testsúly-kg, i.m.), 2-4 kg testsúlyú, hibrid macskáknak intravénásán beadva, a szívfrekvenciát átlagosan 61 ütéssel (40%-kal) növeli.

A β-szimpatolitikus szerek a frekvencia-növekedést fajlagosan, és az adagtól függően gátolják. A vizsgált hatóanyagot az izoproterenol beadása előtt 10 perccel, adagonként 3—5 macskából álló csoportoknak adtuk be.

ED 50%-os értéknek az az adag felel meg, amely az izoproterenollal kiváltott tachikardiát 50%-kal csökkenti.

2. A vérnyomást csökkentő hatás vizsgálata narkotizált patkányon

A vérnyomást csökkentő hatás vizsgálatához a hatóanyagot 3-5 darab, metánnal narkotizált (1,78 g)/testsúly-kg, i.p.) hím Sprague-Dawley patkányból (súlyuk: 230-280 g) álló csoportoknak adtuk be.

A vérnyomást a nyaki verőérben Statham-Transducer-rel mértük.

ED 20% értéknek az az adag felel meg, amelynél a nyaki verőérben mért közepes vérnyomás 20%-kal csökken.

1. táblázat

3. A magas vérnyomást csökkentő hatás vizsgálata spontán magas vérnyomásé patkányokon

A hatóanyagot 8 spontán magas vémyomású, hím Okamoto-patkányból (súlyuk: 280—350 g) álló csoportoknak orálisan adtuk be. A beadás előtt és után két órával a szisztolés vérnyomást a patkányok farkán, vérzés nélkül, piezokristályos felvevőkkel mértük.

ED 20% értéknek az az adag felel meg — a kezelést nem kapott kontroli-állatok vizsgálati eredményeit figyelembe véve amely a szisztolés vérnyomást 20%-kal csökkenti.

4. Egereken meghatározott akut toxicitás

Az akut toxicitás meghatározásához (LD 50) a hatóanyagokat 10—10 nőstény NMRI-egérből (súlyuk: 19-20 g) álló csoportoknak intraperitoneálisan adtuk be. A megfigyelés időtartama 1 hét volt.

A hatásos adagokat (lásd 1-3) az adagok és a hatás logaritmusai közötti lineáris összefüggésből határoztuk meg, regresszió-analízis segítségével. Az LD 50 (4) értéket a Probit-analízis segítségével határoztuk meg. Az összehasonlító hatóanyag az ismert 0-szimpatolitikus szer, a propranolol, volt.

Az 1. táblázatból kitűnik, hogy a találmán szerinti hatóanyag (1., 3., 6. és 13. példa) (3-szimpatolitikus hatása 6,1-20-szor erősebb, mint az ismert 0-szimpatolitikus szeré, a propranololé. Az 5. példában a találmány szerinti hatóanyag hatásossága körülbelül azonos a propranololéval.

A találmány szerinti hatóanyagnál ezt a hatást kiegészíti az artériás vérnyomás akut csökkenése. A

3. példa 0,4 mg/kg-os adagjának beadása után a patkányon átlagosan 20%-os vérnyomáscsökkenést figyeltünk meg. Hasonló módon csökkentik a vérnyomást az 1., 5., 6. és 13. példa szerinti vegyületek 0,65 és 1 mg/kg közötti adagjai (ED 20%). Ezzel szemben a propranolol a patkányoknál 2,15 mg/kg-os adagig, növeli a vérnyomást. Csak a 4,64 mg/kg-os szubletális adag csökkenti a vérnyomást átlagosan 36%-kal. A körülbelül kétszeres adag (10 mg/kg) 6 állat közül kettőt elpusztít. A 3. példa szerinti vegyület 10 mg/kg-os adagjának beadása után 6 állat közül 1 múlik ki. Ez az adag azonban a vérnyomást csökkentő adag (0,4 mg/kg) 25-szöröse.

A 3. példa azt igazolja, hogy spontán magas vémyomású patkányoknál a találmány szerinti hatóanyag orális beadása után csökken a vérnyomás. Egy

14,5 mg/kg-os adag a megnövekedett vérnyomást átlagosan 20%-kal csökkenti. A propranolol ugyanennél a vizsgálatnál 100 mg/kg-os adagig hatástalan.

A 3. példa szerinti vegyület (123 mg/kg) letális adagja (LD 50, egér, i.p.) valamivel nagyobb a propranolol adagnál (108 mg/kg), a 13. példa szerinti vegyületé több, mint kétszerese. Az 1., 5. és 6. példa szerinti vegyület toxikus hatása ugyanolyan vagy kissé nagyobb, mint a propranololé. Ha figyelembe vesszük ezt a nagyfokú hatásosságot (1. és

6. példa), illetve a teljesen újszerű hatás-rendszert, akkor ez a felismerés egyedülálló.

5	Példa	β-szimpatolitikus hatás¹/	Vérnyomáscsökkentő hatás²/ ED 20%	Letalitás⁴/ LD 50
ED 50%	R.W.
10	1.	0,0077	14,3	0,65	108
	3.	0,0055	20,0	0,40	123
	5.	0,12	0,9	0,83	95
	6.	0,018	6,1	0,93	84
	13.	0,017	6,5	1,00	247
15	Propranolol	0,11	1,0	3/	108

1. Macska, hexabarbitál narkózis. Beadás: i.v.

ED 50% = az az adag (mg/kg), amely az izopro20 terenollal kiváltott tachikardiát 50%-kal csökkenti.

Relatív hatásosság = R.W. Propranolol = 1,00

2. Patkány, uretán narkózis. Beadás: i.v.

ED 2Ó%- = az az adag, (mg/kg), amely a vémyo25 mást 20%-kal csökkenti.

3. 2,15 mg/kg-ig vérnyomás-növekedés (11%), 4,64 mg/kg-os adagnál vérnyomáscsökkenés (36%), 10 mg/kg-os adagnál 6 állat közül 2 kimúlt.

4. Egér, beadás: ip. LD 50 mg/kg.

A találmány felöleli azoknak a szereknek és készítményeknek az előállítását is, amelyek a szokásos hordozó- és hígítószerek mellett egy I általános kép35 letű hatóanyagot is tartalmaznak, valamint az új vegyületek alkalmazását gyógykezelésre.

A gyógyszerek, illetve készítmények a szokásos hordozóanyagokkal vagy hígítószerekkel és a szoká40 sós gyógyszertechnikai segédanyagokkal, a kívánt alkalmazási célnak megfelelően, alkalmas adagban, ismert módon állíthatók elő.

. A készítmények előnyösen perorálisan adhatók be. Ilyen készítmények például a tabletták, filmtab45 letták, drazsék, kapszulák, pirulák, porok, oldatok vagy szuszpenziók vagy a depóhatást elősegítő készítmények.

Természetesen parenterális készítmények is előállíthatok, így például injekcióoldatok, továbbá kú50 pok.

Alkalmas tabletták állíthatók elő például, ha a hatóanyagot ismert segédanyagokkal, például iners hígítószerekkel, így dextrózzal, cukorral, szorbittal, mannittal, polivinilpirrolidonnal, szétesést elősegítő 55 anyagokkal, így kukoricakeményítővel, keményítővel vagy alginsawal, kötőanyagokkal, így keményítővel vagy zselatinnál, csúsztatóanyagokkal, így magnéziumsztearáttal vagy talkummal és/vagy a késleltető hatást elősegítő szerekkel, így karboxipolimetilénnel, 60 karboximetilcellulózzal, cellulózacetátftaláttal vagy polivinilacetáttal összekeverjük. A tabletták több rétegből is állhatnak.

Fentieknek megfelelően drazsék állíthatók elő úgy, hogy a tablettákkal analóg módon előállított drazsémagokat a szokásos drazsé-bevonószerekkel, például kollidonnal vagy sellakkal, arabmézgával, talkummal, titán-dioxiddal vagy cukorral vonjuk be. A drazsé-bevonat is állhat több rétegből, ehhez a tabletták előállításánál felsorolt segédanyagok használhatók.

A találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó oldatok vagy szuszpenziók tartalmazhatnak ezenkívül ízjavító szereket, például szacharint, ciklamátot vagy cukrot, valamint ízesítőanyagokat, például vanilint vagy narancskivonatot. Ezenkívül tartalmazhatnak a szuszpenzió létrejöttét elősegítő segédanyagokat, például nátrium-karboximetilcellulózt vagy konzerválószereket, például p-hidroxibenzoátot. A találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó kapszulák például úgy állíthatók elő, hogy a hatóanyagot iners hordozóanyaggal, így tejcukorral vagy szorbittal összekeverjük, és zselatin kapszulákba öntjük.

Alkalmas kúpok állíthatók elő például úgy, hogy a találmány szerinti hatóanyagot alkalmas hordozóanyagokkal, így semleges zsírokkal vagy polietilénglikollal, illetve származékaival összekeverjük.

A találmány szerinti hatóanyag egyszeri adagja embernek 1—100 mg, előnyösen 3—50 mg.

Különösen hatékonyak a találmány szerinti alábbi vegyületek:

3-metil-5-{2-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-sztiril]-izoxazol,

3-metil-5-/2-[2-hidroxi-3-(terc-butilamino)-propöxi]-sztiril/-izoxazol,

3-etil-5-/2-[2-hidroxi-3-(terc-butilamino)-propoxi]-sztiril/-izoxazol,

3-etil-5-[2-(2-hidroxi-3-ciklopropilamino-propoxj)-sztiril]-izoxazol,

3-metil-5-/2-[2-hidroxi-3-(3-metil-l-butin-3-il-amino)-propoxi]-sztiril/-izoxazol.

A találmány szerinti eljárást a következő példák közelebbről szemléltetik.

Előtermékek előállítása

I. vegyület: o-(a-metoxi-etoxi)-benzaldehid

a) 610 g (5 mól) szalicilaldehidet feloldunk 1,5 liter xilolban, az oldathoz 40—50 °C-on 900 g (5 mól) nátriummetilát 30%-os metanolos oldatát csepegtetjük. Felforraljuk, és a metanolt ledesztilláljuk, miközben a reakcióedényben a metanolt fokozatosan azonos mennyiségű xilollal pótoljuk. A reakciókeveréket addig forraljuk, amíg a xilol deaztilM· dója elkezdődik (körülbelül 130’C desztillációs átmenetnél). Ezután a szalicilaldehid nátrium-sójának szuszpenzióját 60°-ra lehűtjük, és a továbbiakban a c) pont alatt leírtaknak megfelelően dolgozzuk fel.

b) 200 ml xilolhoz egy spatulyahegynyi hidroki nont adunk, -20 --30 °C-ra hűtjük, és 290 g (5 mól) vinil-metiléterrel kondenzáljuk. Ezután

-30°C-on 183 g (5 mól) hidrogénklorid-gázt veze- tünk a reakciókeverékbe és állni hagyjuk, .amíg szobahőmérsékletre felmelegszik. A kapott (1-klóretil)-metil-éter-oldatot a továbbiakban a c) pontban leírtaknak megfelelően dolgozzuk fel.

c) A b) pont szerint előállított (l-klóretil)-metil-éter-oldatot hozzácsepegtetjük a szaliciláldéhid nátrium-sójának 60 °C-os oldatához (lásd az a) pontot), és még körülbelül 1 1/2 óra hosszat 60 °C-on keverjük, adott esetben 30%-os nátriummetilát-oldattál 8-9 körüli pH-értékre állítjuk be, és szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük.

Ezután a kivált nátriumkloridot kiszűrjük, xilollal mossuk és rotációs bepárlókészüléken a xílolt ledesztilláljuk. A megmaradt maradékot 2 mm Hg-nyomáson desztilláló oszlopon ledesztilláljuk. 690 g o-(a-metoxi-etoxi)-benzaldehidet kapunk. Forráspontja 94-96 °C/2 Torr.

II. vegyület: (3-metil-izoxazolil-5)-metánfoszfonsav-dietilészter

445 g 5-klórmetil-3-metil-izoxazolt és 674 g foszforossav-trietilésztert lassan 150 °C-ra melegítünk, és 4 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. Desztilláció után 546 g (69%) (3-metil-izoxazolil-5)-metánfoszforsav- dietilésztert kapunk. Forráspontja 118— -121 °C/03 Torr.

¹ H-NMR-spektrum (CHC1₃, TMS belső): 7 = 3,85 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,17 (m, J = 8 Hz, 4H), 6,67 (d, J = 22 Hz, 2H), 7,72 (s, 3H), 8,67 (t, J = 8 Hz, 6H).

III. vegyület: (3-etil-izoxazolil-5)-metánfoszfonsav-dietilészter g 5-klórmetil-3-etil-izoxazolt és 18 g trietilfoszfitot lassan 150 °C-ra melegítünk, és 2,5 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. Lehűlés után a maradékot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. 18,2 g (3-etil-izoxazolil-5)-metánfoszfonsav-dietilésztert kapunk, forráspontja 120—121 °C/0,2 Torr. Kitermelés: 71,2%.

^-NMR-spektrum (CDC1₃, TMS belső): 7 = 3,85 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,17 (m, J = Hz, 4H), 6,60 (d, H= 20 Hz, 2H), 7,35 (q, J = Hz., 2H), 8,50-8,93 (m, 9H).

Az alábbi foszfonsavésztereket is a fentiekkel analóg módon állítjuk elő:

(3-Izopropil izoxazoUl-5)-metánfoszfonsav-dietilészter, forráspontja 117-122 °C/0,3 Torr, kitermelés: 73%, [3-(terc-butil)-izoxazolil-5]- metánfoszfonsav-dietilészter: forráspontja 126-132 °C/0,3 Torr, kitermelés: 88%.

A kiindulási anyagok előállítása

I. példa

3-Metil-5-(2-hidroxi-sztiril)-izoxazol

Nátriumhidrid 55%-os parafflnolajos szuszpenziójából 8,8g-ot (0,2 mól) 100 ml vízmentes dimetil5

-szulfoxidhoz adunk. A keverékhez szobahőmérsékleten 47 g (0,2 mól) dietil-(3-metfl-izoxazolil-5)- metánfoszfonátot csepegtetünk. Ezután 30 percig keverjük, majd keverés közben 36 g (0,2 mól) o-(l-metoxi-etoxi)-benzaldehidet csepegtetünk hozzá, és 5 a reakciókeveréket 24 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 1 liter jeges vízre öntjük, és háromszor 80—80 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton megszárítjuk, és rotációs bepárlón bepároljuk. Az 10 olajszerű maradékot 80 ml metanolban és 10 ml vízben oldjuk, és 2 ml 5 n sósavat adunk hozzá, majd 10 percig keveijük. Ezután a keverékhez mindaddig lassan vizet adunk feleslegben, amíg csapadék válik kí. Ezt leszívatjuk, vízzel mossuk, és etanolból 15 átkristályosítjuk. 19 g (47%) színtelen kristályt kapunk. Olvadáspontja 236—238 °C.

II. példa 20

2-Etil-5-(2-hidroxi-sztiril}-izoxazol

Az I. példával analóg módon 6 g (0,02 mól) dietíl-(3-etil-izoxazolil-5)-metánfoszfonátot 4,4 g 25 (0,02 mól) o-(l-metoxi-etoxi)-benzaldehiddel reagáltatunk, és izopropanolból átkristályosítjuk. 1,7 g (32%) színtelen kristályos anyagot kapunk. Olvadáspontja 175-176 °C.

III. példa

3-Izopropil-5-(2-hidroxi-§ztiril)-izoxazol

Az I. példával analóg módon 32 g (0,12 mól) dietil-fS-izopropil-izoxazolil-S)- metán-foszfonátot 22 g (0,12 mól) o-(l-metoxi-etoxi)-benzaldehiddel reagáltatunk, és toluolból átkristályosítjuk. 20 g (73%) színtelen kristályos anyagot kapunk. Olvadáspontja 129-133 °C.

IV. példa

3-(terc-Butil)-5-(2-hidroxi-sztjril)-izoxazol

Az I. példával analóg módon 35 g (0,15 mól) dietil-[3-(terc-butjl)-izoxazolil-5]- metán-foszfonátot 23 g (0,13 mól) o<l-metoxi-etoxi)-benzaldehiddel reagáltatunk, és toluolból átkristályosítjuk. A cím ^S0szerinti vegyületből 24,8 g (78%) színtelen kristályos anyagot kapunk. Olvadáspontja: 152-155 °C.

V. példa ³⁵

3-Metil-5-[2-(2.3-epoxi-propoxi)-sztiril]-izoxazol

6,44 g (0,15 mól) nátriumhidrid paraffinolajjal ⁶° készült 55%-os szuszpenzióját 200 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal elegyítjük, és szobahőmérsékleten 30 g (0,15 mól) 3-metfl-5-(2-hidroxi-sztiril)-izoxazolt - amelyet 50 ml dimetilszufloxidban oldottunk ₆₅ fel — csepegtetünk hozzá. Miután a hidrogénfejlődés befejeződött, 20,2 g (0,15 mól) epibrómhidrint csepegtetünk a reakcióelegyhez, és 20 óra hosszat szobahőmérsékleten keveijük. Az elegyet 1,5 liter jeges vízbe öntjük, a szilárd csapadékot kiszűrjük, és izopropanolból átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületből 26,2 g (68%) színtelen kristályos anyagot kapunk. Olvadáspontja 99-100 °C.

VI. példa

3-Etil-5-[2-(2,3-epoxi-propoxi)-sztiril]-izoxazol

Az V. példával analóg módon 5,1 g 55%-os nátriumhidrid (0,116 mól), 25,0 g (0,116 mól) 3-etil-5-(2-hidroxi-sztiril)-izoxazol és 15,9 g (0,116 mól) epibrómhidrin reagáltatásával állítjuk elő. A reakciókeveréket nátriumklorid-oldatba öntjük, és dietiléterrel kirázzuk. Az éteres oldatot vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. A cím szerinti vegyületből 29,2 g-ot (93%) kapunk színtelen olaj formájában.

VII. példa

3-Izopropil-5-[ 2-(2,3-epoxi-propoxi)-sztirilj-izoxazol

A VI, példával analóg módon 3,4 g 55%-os nátriumhidrid (0,078 mól), 18 g (0,078 mól) 3-izopropil-5-(2-hidroxi-sztiril)-izoxazol és 10,8 g (0,078 mól) epibrómhidrin reagáltatásával állítjuk elő. A cím szerinti vegyületből 21,5 g-ot (97%) kapunk színtelen olaj formájában.

VIII. példa

3-(terc-Butil)-5-[2-(2,3-epoxi-propoxi)-sztirilj-izoxazol

A VI, példával analóg módon, 3,8 g (0,086 mól) 55%-os nátriumhidrid, 21 g (0,086 mól) 3-(terc-butil)-5-(2-hidroxi-sztiril)-izoxazol és 11,8 g (0,086 mól) epibrómhidrin reagáltatásával állítjuk elő. 25,0 g (97%) cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában.

IX. példa

3-Metfl-5-[2-(2-hidroxi-3-klór-propoxi)-sztirilj-izoxazol

1,0 g 3-metil-5-[2-(2,3-epoxi-propoxi)-sztiril]-izoxazolt feloldunk 20 ml 3 n éteres sósavban, és 12 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Elválasztjuk a kivált gyantaszerű részt, és kloroformmal kovasavgélen kromatografáljuk. A terméket tartalmazó eluátumokat vákuumban szárazra pároljuk, és utána a nyersterméket aceton-ciklohexán-elegyből átkristályosítjuk. NMR spektroszkópiai tisztaságú, cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspontja 67-68 °C.

³ H-NMR-spektrujn (CDC1_3> TMS belső): τ = 2,30,

3,15 (m, 6H), 3,92 (s, 1H), 5,60-5,92 (m, 3H).

6,24 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 6,77 (széles s, OH).

A találmány szerinti vegyületek előállítása

1. példa

3-Metil-5-[2-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-sztiril]-izoxazol

3,4 g (0,013 mól) 3-metil-5-[2-(2,3-epoxi-propoxi)-sztiril]-izoxazolt és 2,3 g (0,039 mól) izopropilamint 50 ml izopropanolban 8 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Lehűlés után a reakciókeveréket leszűijük, és rotációs bepárlón bepároljuk.

3,8 g szilárd maradékot kapunk, amit toluolból átkristályosítunk. A kitermelés 2,4 g (58%) színtelen kristályos anyag. Olvadáspontja 106-108 °C.

2. példa

3-Metil-5-[2-(2-hidroxi-3-ciklopropilamino-propoxi)-sztíril]-izoxazol

A cím szerinti vegyületet az 1. példával analóg módon 5,0 g (0,019 mól) 3-metil-5-[2-(2,3-epoxi· propoxij-sztirilj-izoxazolból és 1,21 g (0,2 mól) ciklopropil-aminból állítjuk elő. Toluolból átkristályosítva 2,4 g (40%) színtelen kristályos anyagot kapunk. Olvadáspontja 108-109 °C.

3. példa

3-Metil-5-/2-[2-hidroxi-3-(terc-butil-amino)· -propoxi]-sztiril/-izoxazol

A cím szerinti vegyületet az 1. példával analóg módon 5,0 g (0,019 mól) 3-metil-5-[2- (2,3-epoxi-propoxi>sztiril]-izoxazolból és 1,56 g (0,2 mól) terc-butilaminból áDítjuk elő. 3,1 g (48%) kristályos, színtelen anyagot kapunk. Olvadáspontja 83-85 °C.

g nyers 3-metil-5-/2-[2-hidroxi-3-(terc-butilamino)- propoxi]-sztiril/-izoxazolt kevés etanolban feloldunk. és éteres sósav-oldatot csepegtetünk hozzá mindaddig, amíg csapadék válik le. A kivált 3-metil-5-/2-[2-hidroxi-3-(terc-butilamino)- propoxij-sztiril/- 50 -izoxazol-hidrokloridot leszívatjuk, vízmentes éterrel mossuk, metanol és éter elegyéből (1 :1) kétszer átkristályosítjuk, és megszárítjuk. Kitermelés: 33,8 g (79%). Olvadáspontja 217 °C.

Analóg módon állítható elő a semleges fumarátsó, ha a reakcióhoz éteres fumársavat használunk. Olvadáspontja 188 °C.

4. példa

3-Etil-5-[2-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-sztiril]-izoxazol

A cím szerinti vegyületet 7 g (0,026 mól) 3-etil-5-(2-(2,3-epoxi-propoxi>sztiril]- izoxazolból és 2,4 g 65 (0,04 mól) izopropilaminból, 100 ml izopropanolban állítjuk elő. 8,1 g olajos anyagot kapunk, ezt 100 ml izopropanolban feloldjuk, és éteres sósavat adunk hozzá. A kivált kristályos anyagot leszűrjük, és 5 szárítjuk. Kitermelés: 4,9 g (50%). Olvadáspontja 134-135 °C.

5. példa tü · E t il-5-[2-( 2-hidroxi-3-ciklopropilaminopropoxij-sztiríl j-izoxazol g (0,026 mól) 3-etil-5-(2-(2.3-epoxi-propoxi)15 -sztirilj-izoxazolt és 2,3 g (0.04 mól) cildopropilamint 10 ml izopropanolban az 1. példával analóg módon reagáltatunk. 8,6 g olajszerű anyagot kapunk, a Merek cég által gyártott kovasavgél 60 (0,063—0,20 mm) oszlopon (55x5 cm) szennyező 20 anyagoktól megtisztítjuk. Az eluálószer metilénklorid és metanol 9 : 1 arányú elegye. A frakciók tisztaságát vékonyrétegkromatográfiásan vizsgáljuk. 3.2 g olajat kapunk, feloldjuk 40 ml izopropanol és kevés éter elegyében, és forró izopropanolban feloldott 25 1,1 g fumársavval leválasztjuk a cim szerinti vegyület fumarátját. A kivált kristályokat leszívatjuk, és szárítjuk. Kitermelés: 2,1 g (21%). Olvadáspontja 137-139 °C.

6. példa

3-Etil-5-/2-[ 2-hidroxi-3-(tcrc-butilamino )-propoxi ]-sztiril/-izoxazol

7g (0,026 mól) 3-etil-5-{2-(2,3-epoxi-propoxi)-sztirilj-izoxazolt és 3.0 g (0,04 mól) terc-butilamint a 4. példával analóg módon reagáltatunk. A cím szerinti vegyületből 6,6g-ot (66%) kapunk. Olvadás₄₀ pontja 163-164 °C.

7. példa

3-Izopropil-5-[2-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)· -sztirilj-izoxazol

7g (0,025 mól) 3-izopropil-5-(2«(2,3-epoxj-propoxi)-sztiril]-izoxazolt és 3 g (0,05 mól) izopropilamint az 1. példával analóg módon reagáltatunk. A kapott anyagot toluolból átkristályositjuk, a kitermelés a cím szerinti vegyületből 5.9 g (68%) színtelen kristályos anyag. Olvadáspontja 87 -88 °C.

8. példa

3-Izopropil-5-{2-{2-hidroxi-3-<ikloprop!lamjno-propoxi)-sztiril]-jzoxazol

7g (0,025 mól) 3-izopropil-5-[2-(2,3-epoxi-propoxi>sztiril]-izoxazolt és 3 g (0,05 mól) cikJopropílamint az 5. példával analóg módon reagáltatunk.

3,0 g (30%) színtelen kristályos fumarátot kapunk

Olvadáspontja 148-152 °C.

9. példa

3-Izopropil-5-/2-[2-hidroxi-3-(terc-butilamino)-propoxi]-sztiril/-izoxazol g (0,025 mól) 3-izopropil-5-[2-(2,3-epoxi-propoxi>sztiril]-izoxazolt és 3,6 g (0,05 mól) terc-butilamint a 4. példával analóg módon reagáltatunk.

5,8 g (59%) színtelen kristályos anyagot kapunk. Olvadáspontja 191—193 °C. 10

10. példa

3-(terc-Butü)-5-[2-(2-lüdroxi-3-izopropilarnino-propoxi)-sztiril]-izoxazol 15

Ί g (0,023 mól) 3-(terc-butil)-5-[2-(2,3-epoxi-propoxi)-sztiril]-izoxazolt és 2,8 g (0,05 mól) izopropilamint az 5. példával analóg módon reagáltatunk. 2,5 g (27%) színtelen kristályos anyagot ka- 20 púnk fumarát formájában. Olvadáspontja 194 °C.

11. példa

3-(terc-Butil)-5-( 2-(2-hidroxi-3-ciklopropil- 25 amino-propoxi)-sztirilj-izoxazol

7g (0,023 mól) 3-(terc-butil)-5-[2-(2,3-epoxi-propoxi)-sztiril]-izoxazolt és 2,7 g (0,047 mól) ciklopropilamint az 1. példával analóg módon reagálta- 30 tünk. 5,8 g olajat kapunk, ezt dietiléterben feloldjuk, és kevés etanolban feloldott, 2 g oxálsavat adunk hozzá. 2,7 g (26%) színtelen kristályos anyag válik ki. Olvadáspontja 170—174 °C.

12. példa

3-(terc-Butil)-5-/2-[2-hidroxi-3-(terc-butüamino)-propoxi]-sztiril/-izoxazol g (0,023 mól) 3-(terc-butil)-5-[2-(2,3-epoxi-propoxi)- sztirilj-izoxazolt és 3,4 g (0,047 mól) terc-butilamint a 4. pádéval analóg módon reagáltatunk.

6,8 g (72%) színtelen kristályos anyagot kapunk. Olvadáspontja: 207-208 °C. 45

13. példa

3-Metil-5-/2-[2-hidroxi-3-(3-metil-1 -butin-l-il-amino)-propoxi]-sztiril/-izoxazol g (0,019 mól) 3-metil-542-(2,3-epoxi-propoxi)-sztirilj-izoxazolt és 1,7 g (0,02 mól) 3-metil-3-amino-butin-l-et a 3. példával analóg módon reagáltatunk, és a leírt módon hidroklorid-sóvá alakítják át.^{5 5}Kitermelés: 3,5 g (49%). Olvadáspontja 191 ’C.

14. példa

3-MetÍl-5-/2-[2-hidroxi-3-(terc-butilamino)-propoxi]-sztiril/-izoxazol-hidroklorid

Autoklávban 2,4 g 3-metil-5-[2-(2-hidroxi-3-klÖr•propoxi>sztirilj-izoxazolt, 10 ml terc-butilamint és 65 ml dioxánt 10 óra hosszat 100 °C-on melegítünk. Az illékony részeket vákuumban ledesztilláljuk, és a nagy viszkozitású nyers terméket éter és 2 n kénsav között megosztjuk, a vizes fázist 4 n nátriumhidroxid-oldattal óvatosan meglúgosítjuk, és végül éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk, a visszamaradó maradékot a 3. példával analóg módon 3-metil-5 -/2-[2-hidroxi- 3-(terc-butilamino)-propoxi]-sztiril/-izoxazol-hidrokloriddá alakítjuk át. Olvadáspontja 216—218 °C.

Gyógyszerkészítmények

a) Tabletta

I általános képletű hatóanyag	5 mg
tejcukor	200 mg
metilcellulóz	15 mg
kukoricakeményítő	50 mg
talkum	H mg
magnéziumsztearát	4 mg
	285 mg
b)
I általános képletű hatóanyag	20 mg
tejcukor	178 mg
avicel	80 mg
poliviasz 6000	20 mg
magnéziumsztearát	2 mg
	300 mg
c)
I általános képletű hatóanyag	50 mg
polivinilpirrolidon (átlagos
mólsúly: 25 000)	170 mg
polietilénglikol (átlagos
mólsúly: 4000)	14 mg
hidroxipropilmetilcellulóz	40 mg
talkum	4 mg
magnéziumsztearát	2 mg

280 mg

A hatóanyagot a polivinilpirrolidon 10%-os vizes oldatával megnedvesítjük, 1,0 mm lyukbőségű szitán átszitáljuk, és 50°C-on megszárítjuk. A granulátumot polietilénglikollal (átlagos mólsúly: 4000) hidroxipropilmetilcellulózzal, talkummal és magnéziumsztearáttal keveijük össze, és egyenként 280 mg súlyú tablettákat sajtolunk belőle.

Drazsé

I általános képletű hatóanyag 3 mg tejcukor 90 mg kukoricakeményítö 60 mg polivinilpirrolidon 6 mg magnéziumsztearát 1 mg

160 mg

I

A hatóanyagot összekeverjük a tejcukorral, a kukoricakeményítővel és a polivinilpirrolidon 8%-os vizes oldatával, a keveréket 1,5 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk, a granulátumot 50 °C-on szárítjuk, majd 1,0 mm lyukbőségű szitán még egyszer átdörzsöljük. A granulátumot összekeverjük a magnéziumsztearáttal és drazsémagokká dolgozzuk fel. A drazsémagokat lényegében cukorból és talkumból álló bevonattal a szokásos módon bevonjuk.

Kapszulák

I általános képletű hatóanyag 5,0mg magnéziumsztearát 2,0mg tejcukor 19,3

Injekcióoldat

I általános képletű hatóanyag 10,0mg nátriumkloiid 9,0mg desztillált vízzel 1,0 m-re feltöltve.

Szabadalmi igénypontok:

Claims

Szabadalmi igénypontok:

1. Eljárás 3-alkil-5-(2-hidroxi-sztiril)-izoxazolok I általános képletű új 3-alkilamino-2-hidroxi- propil-származékainak és ezek fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóinak előállítására - ebben a képletben R 1—6 szénatomos alkilcsoportot, 2—8 szénatomos alkinilcsoportot vagy 3-5 szénatomos cikloalkilcsoportot és R’ 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent — azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű 3-alkil-5-sztiril-izoxazolt - ebben a képletben A [a] képletű csoportot vagy [b] általános képletű csoportot jelent, ahol B nukleofug, lehasadó csoportot, előnyösen halogénatomot jelent, és R’ a fenti jelentésű - egy H₂N—R általános képletű aminnal — ebben a képletben R a fenti jelentésű célszerűen oldószerben és adott esetben savmegkötőszer jelenlétében 10 és 120 C között reagáltatunk, és a kapott vegyületet kívánt esetben savaddiciós sójává átalakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, olyan I általános képletű vegyületek előállí tására, amelyek képletében R izopropil-, terc-butil-, dklopropil- vagy 3-metil-l-butinil-3-csoportot és R’ 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy egy olyan II általános képletű 3-alkil-5sztiril-izoxazolt, amelynek képletében A [a] képletű csoportot jelent és R’ a fenti jelentésű, olyan H₂N—R általános képletű aminnal reagáltatunk, amelynek képletében R ebben az igénypontban megadott jelentésű.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja 3-metil-5-[2-(2-hidroxi- 3-izopropilamino-propoxi)-sztiril]-izoxazol előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-metil-5-[2-(2,3-epoxi-propoxi)-sztiriI]-izoxazolt izopropilaminnal reagáltatunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja 3-metil-5-/2-[2-hidroxi-3-(terc- butil-amino)-propoxi]-sztiril/-izoxazol előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-metil-5-[2- (2,3-epoxi-propoxi)-szti- ₂θ ril]-izoxazolt vagy 3-metil-5-[2-(2-hidroxi-3-klór- propoxij-sztirilj-izoxazolt terc-butilaminnal reagáltatunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja 3-etil-5-/2-[2-hidroxi-3-(terc- butil-amino)•propoxiJ-sztirilHzoxazol előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-etil-5-[2-(2,3-epoxi-propoxi)-sztiril]-izoxazolt terc-butilaminnal reagáltatunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, 3-etil-5-[2-(2-hidroxi-3- ciklopropilamino-propoxi)-sztiril]-izoxazol előállítására, azzal jelle- ³⁰ mezv, hogy 3-etil-5-[2- (2,3-epoxi-propoxi)-sztiriljizoxazolt ciklopropilaminnal reagáltatunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja 3-metil-5-/2-[2-hidroxi-3-(3- metil-l-butin-3-il-amino)-propoxi]-sztiril/-izoxazol előállítására, azzal ³⁵ jellemezve, hogy 3-metil-5-[2-(2,3-epoxi-propoxi)-sztirilj-izoxazolt 3-metil-3-amino-butin-l-gyel reagáltatunk.
8. Eljárás hatóanyagként I általános képletű 3-alkíl-5-(2-hidroxi-sztÍTÍl)-izoxazolt vagy fiziológiailag ⁴⁰ elviselhető sóját - ebben a képletben R és R’ az 1. igénypontban megadott jelentésű - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító·, töltő- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt kikészítjük.

2 lap képletekkel

A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója

824673 - Zrínyi Nyomda, Budapest