NO791428L

NO791428L - Fremgangsmaate for fremstilling av nye isoksazolderivater

Info

Publication number: NO791428L
Application number: NO791428A
Authority: NO
Inventors: Peter C Thieme; Fritz-Frieder Frickel; Hans Theobald; Albrecht Franke; Dieter Lenke; Josef Gries
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1978-04-29
Filing date: 1979-04-27
Publication date: 1979-10-30
Also published as: AU522924B2; AT366674B; IL57088A0; DK150602B; DD143257A5; HU178989B; EP0005192B1; GR68708B; FI791363A; JPS54144365A; DE2961653D1; CA1128051A; ES480046A1; DK175179A; AU4655779A; DE2818999A1; ZA792025B; EP0005192A1; YU40994B; JPS6320819B2

Description

"Analogifremgangsmåte for fremstilling av

terapeutisk aktive isoksazolderivater"

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye alkylamino-propanolderivater av 3-alkyl-5-(2-hydroksystyryl)-isoksazol og fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter derav, som kan innarbeides i farmasøytiske preparater for anvendelse ved behandling av hypertoni, coronar hjertelidelse og hjerterytmeforstyrrelser.

Det er funnet at forbindelser med den generelle formel (I)

hvor R betyr et hydrogenatom, en alkylrest med 1-8 C-atomer som eventuelt kan være. substituert med hydroksy, alkoksy med 1-3 C-atomer i alkyldelen eller en cykloalkylrest med 3-8 C-atomer i ringen; en alkenyl-eller alkynylrest med 2-8 C-atomer, en cykloalkylrest med 3-8 C-atomer i ringen, idet cykloalkylringene eventuelt er mono- eller disubstituert med en alkylrest med 1-3 C-atomer; og R' betyr en alkylrest med 1-4 C-atomer,

og fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter derav, har verdifulle farmakologiske egenskaper.

Som eksempler på R når den er en alkylrest, lineær

eller forgrenet, kan nevnes metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl, tert.butyl, pentyl-2, 2-metyl-butyl-2, 3-metyl-butyl-2, 3-metyl-pentyl-3, 2,3-dimetyl-buty1-2, 3-etyl-pentyl-3, 2,4-dimetyl-pentyl-3, 2,4,4-trimetyl-pentyl,

og som eksempler på R når den er en substituert alkylrest,

kan nevnes l-metoksy-propyl-2, 2-hydroksyety1-1, 1-hydroksy-butyl-2, 3-hydroksy-3-metyl-butyl-l, 1-cyklopropy1-ety1-1.

Av alkylrestene foretrekkes slike med 3-6 C-atomer og

med en forgrening ved karbonatomet i a-stilling til aminnitrogenet. Foretrukne alkylrester er isopropyl og tert.butyl.

Som betydninger for R når den er en alkenyl- eller alkynylrest med 2-8 C-atomer, kan nevnes l-propen-3-yl, 3-butyn-2-yl, 2-metyl-3-butyn-2-yl og 3-etyl-l-pentyn-3-yl.

Av disse foretrekkes 3-metyl-l-butyn-3-yl.

Cykloalkylrester er f.eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheptyl og dimetylcykloheksyl, idet spesielt metyl kommer i betraktning som alkylsubstituent for de nevnte cykliske rester. Av cykloalkylrestene foretrekkes cyklopropyl.

Eksempler på alkylrester med 1-4 C-atomer, lineær

eller forgrenet, som betydning for R', kan nevnes metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl og tert.butyl. Av disse foretrekkes metyl og etyl.

Ved siden av de forbindelser som er angitt i

eksemplene, kan også følgende forbindelser angis som eksempler .

på slike som kan fremstilles ifølge oppfinnelsen: 3-metyl-5-[2-(2-hydroksy-3-amino-propoksy)-styryl]-isoksazol,

3-metyl-5-[ 2-(2-hydroksy-3-(butyl-2-amino)-propoksy)-styryl]-isoksazol,

3-metyl-5-[2-(2-hydroksy-3-(1-cyklopropyletyl-l-amino)-propoksy)-styryl]-isoksazol,

3-metyl-5-[2-(2-hydroksy-3-(l-butyn-3-ylamino)-propoksy)-styryl]-isoksazol,

3-etyl-5-[2-(2-hydroksy-3-(2-metyl-l-butyn-3-ylamino)-propoksy)-styryl]-isoksazol,

3-isopropyl-5-[2-(2-hydroksy-3-etylamino-propoksy)-styryl]-isoksazol,

3-tert.butyl-5-[2-(2-hydroksy-3-metylamino-propoksy)-styryl]-isoksazol,

3-n-butyl-5-[2-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)-styryl]-isoksazol,

3-sek.butyl-5-[ 2-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)-styryl]-isoksazol.

De nye forbindelser 'fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved at et 3-alkyl-5-styryl-isoksazol med den generelle formel II

hvor A betyr resten hvor B er en nukleofug avgangsgruppe, og R' har de ovenfor for formel I angitte betydninger, omsettes med et amin med den generelle formel

hvor R har de for formel I angitte betydninger, hensiktsmessig i et inert oppløsningsmiddel og eventuelt i nærvær av et syrebindende middel, og eventuelt overføres den erholdte forbindelse til et syreaddisjonssalt av en fysiologisk forlikelig syre.

Avgangsgruppen B er fortrinnsvis et halogenatom, særlig klor, brom eller jod. Som nukleofug avgangsgruppe kommer dessuten i betraktning aromatiske eller alifatiske sulfonsyre-rester, så som p-toluensulfonsyre-, p-brombenzensulfonsyre-eller metansulfonsyrerest.

Omsetningene foretas ved temperaturer fra 10-120°C dvs.• ved romtemperatur eller- ved høyere temperaturer, hensiktsmessig ved temperaturer fra 50-120°C. Omsetningene kan foretas under atmosfæretrykk eller i et lukket kar under forhøyet trykk, eventuelt under<p>ppvarmning til det angitte temperaturområde.

Særlig med de lettflyktige aminer H^N-R kan det være fordelaktig å gjennomføre omsetningen i et lukket system, dvs.

i en autoklav.

Utgangsforbindelsene kan omsettes direkte, dvs. uten tilsetning av et fortynnings- eller oppløsningsmiddel. Hensiktsmessig foretas imidlertid omsetningen i nærvær av et

inert fortynnings- eller oppløsningsmiddel, f.eks. en lavere alkohol med 1-4 C-atomer så som metanol,- etånol eller propanol, fortrinnsvis isopropanol eller etanol; en lavere, mettet dialkyleter, dialkylglykoleter.eller cyklisk eter så som dietyleter, .1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran eller dioksan; et benzenhydro-. karbon så som benzen selv eller et alkylbenzen, særlig toluen eller xylen; eller et alifatisk hydrokarbon så som heksan, heptan eller oktan; et lavere alifatisk keton, så som aceton, metyletylketon eller metyl-isobutylketon, et dialkylformamid så som dimetyl- eller dietylformamid; dimetylsulfoksyd eller vann eller blandinger av de nevnte oppløsningsmidler.

Et overskudd av det anvendte amin med formelen I^N-R

er eventuelt også egnet som fortynnings- eller oppløsningsmiddel.

Foretrukne oppløsningsmidler ved omsetningen av 3-alkyl-5-[2-(2,3-epoksy-proposky)-styryl]-isoksazoler med et amin R-NH2er lavere alkoholer, særlig etanol eller isopropanol,

idet omsetningen fortrinnsvis foretas ved temperaturer fra 50

til 120°C. Eventuelt kan omsetningen utføres i et lukket kar under trykk, særlig når lavtkokende aminer anvendes. Ved den nukleofile substitusjon av en rest B foretrekkes som oppløsnings-middel et lavere alifatisk keton så som aceton, metyletylketon eller mety1-isobutylketpn; en cyklisk, alifatisk' eter, særlig tetrahydrofuran eller dioksan; eller et dialkylformamid så som dimetylformamid, og temperaturer fra 90 til 120°C. Eventuelt utføres omsetningen i nærvær av en katalytisk mengde natrium-eller kaliumjodid.

Det kan nevnes at det som utgangsforbindelse med

formel II eventuelt også kan anvendes en blanding av epoksydet

med et halogenhydrin, da slike blandinger under visse forhold dannes ved den tekniske fremstilling av utgangs forbindelsene.

Ved en hensiktsmessig utførelsesform for nukleofil substitusjon av resten B med det anvendte amin, foretas omsetningen i nærvær av en base som syrebindende middel. Foretrukne baser er alkalimetallhydroksyder, -karbonater, -hydrogenkarbonater eller -alkoholater, særlig metylater og etylater; eller et tertiært organisk amin så som pyridin eller et trialkylamin så som trimetylamin eller trietylamin. Av alkali forbindelsene kommer særlig i betraktning natrium- og kaliumforbindelsene. Basen anvendes i støkiometrisk mengde eller i. et lite overskudd. Eventuelt er det hensiktsmessig å benytte samtidig det ved omsetningen anvendte amin H^N-R i overskudd som syrebindende middel..

Den fullstendige omsetning er avhengig av reaksjons-temperaturen og er vanligvis avsluttet i løpet av 2-15 timer. Reaksjonsproduktet kan utvinnes på i og for seg kjent måte, f.eks. ved filtrering eller avdestillering av fortynnings-eller oppløsningsmidlet fra reaksjonsblandingen. En-rensning av den erholdte forbindelse foretas på vanlig måte, f.eks. ved omkrystallisering fra et oppløsningsmiddel, overføring til en syreaddisjonsforbindelse eller ved kolonnekromatografi.

Utgangsforbindelsene med formel (II) kan fremstilles ved alkylering av et 3-alkyl-5-(2-hydroksy-styry1)-isoksazol, som f.eks. ved en Wittig-reaksjon fremstilles fra et dialkyl-isoksazolyl-5-metylen-fosfonat og et salicylaldehyd som på OH-gruppen har en beskyttelsesgruppe ifølge tysk patent-ansøkning P 28 18 998.2, med et epihalogenhydrin eller en a,w-dihalogen-2-propanol. Som epihalogenhydriner kommer i betraktning epiklorhydrin, epibromhydrin og epijodhydrin, og som a ,co-dihalogen-2-propanol kommer særlig i betraktning 1,3-diklor-2-propanol og 1,3-dibrom-2-propanol.

Omsetningen av 3-alkyl-5-(2-hydroksy-styry1)-isoksazolene for fremstilling av utgangsforbindelsene med formel II foretas hensiktsmessig ved temperaturer fra 0 til 120°C og under normal-trykk eller i et lukket kar under forhøyet trykk. Omsetningene foretas hensiktsmessig i et inert fortynnings- eller oppløsnings-middel, f.eks. et lavere alifatisk keton så som aceton, metyletylketon eller mety1-isobutylketon; en lavere alkohol med 1-4 C-atomer så som metanol, etanol, propanol eller butanol;

en lavere alifatisk eller cyklisk eter så som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan; et dialkylformamid så som dimetylformamid eller dietylformamid; eller dimetylsulfoksyd

og heksametylfosfortriamid, eller med overskudd av alkylerings-middel som fortynnings- eller oppløsningsmiddel.

Det foretrekkes å foreta omsetningen i nærvær av en

base som syrebindende middel. Egnede baser er alkalimetall-karbonater, -hydrogenkarbonater, -hydroksyder, -hydrider eller -alkoholater, særlig av natrium eller kalium; basiske oksyder så som aluminiumoksyd eller kalsiumoksyd; organiske tertiære baser så som pyridin, piperidin eller lavere trialkylaminer så som trimetyl- eller trietylamin. I forhold til det anvendte alkylerings-middel kan basene anvendes i katalytisk mengde eller i støkiometrisk mengde eller i et lite overskudd.

Det foretrekkes å omsette 3-alkyl-5-(2-hydroksy-styry1)-isoksazolene med epibromhydrin eller 1,2-dibrompropanol-2

i et polart, aprotisk oppløsningsmiddel, særlig dimetylsulfoksyd,

i nærvær av minst én molekvivalent base, særlig natriumhydrid, basert på alkyleringsmidlet, ved temperaturer fra 0 til 50°C.

Analogt med fremgangsmåten beskrevet i Liebigs Annalen der Chemie 1976, side 221-224, for omsetning av fenol med 1,3-diklor-2-propanol kan også 3-alkyl-5-(2-hydroksy-styryl)-isoksazoler omsettes med den ekvivalente mengde 1,3-diklor-2-propanol i vandig natronlut ved temperaturer på ca. 50°C.

Utgangs forbindelsene med den generelle formel II

hvor A betyr resten

kan også erholdes ved at en metanfos fonsyreester med den generelle formel VI

omsettes med o-(2,3-epoksypropoksy)-benzaldehyd beskrevet i J. Chem. Soc. London 1974, 1571-1577.

For omsetning av o-(2,3-epoksypropoksy)-benzaldehyd med et fosforan med formel VI kan som reaksjonsmedium anvendes inerte organiske oppløsningsmidler som f.eks. en lavere, mettet dialkyl eter, dialkylglykoleter eller cyklisk eter, så som dietyleter, 1,2-dimetyloksyetan, tetrahydrofuran eller dioksan; benzen eller et alkylbenzen så som toluen eller xylen; et alifatisk hydrokarbon så som heksan, heptan eller oktan; dimetylsulfoksyd, dimetylformamid eller blandinger av de nevnte oppløsningsmidler. Omsetningene foretas mellom 0°C og det anvendte oppløsnings-middels koketemperatur, hensiktsmessig ved romtemperatur,

i løpet av 1-48 timer, fortrinnsvis 1-16 timer og fordelaktig i en nitrogenatmosfære. Egnede baser for denne Wittig-Horner-reaksjon er alkalimetallhydrider, -amider eller -alkoholater, særlig av natrium og kalium, og fortrinnsvis anvendes natrium-metylat.

I henhold til en ytterligere fremstillingsmåte fremstilles forbindelsene med den generelle formel (i) ved alkylering av et 3-alkyl-5-(2-hydroksy-styry1)-isoksazol med formel III

hvor R' har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med den generelle formel IV eller V

hvor B og R har de ovenfor angitte betydninger, hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel og eventuelt i nærvær av et syrebindende middel ved temperaturer fra 40 til 120°C, og eventuelt overføres den erholdte forbindelse til syreaddisjonssaltet av en fysiologisk forlikelig syre.

Denne omsetning kan f.eks. foretas under betingelsene beskrevet i sveitsisk patent 451 115 eller tysk off.skrift 2.007.751.

Alkyleringen av et 3-alkyl-5-(2-hydroksy-styryl)-isoksazol med formel III med en forbindelse med formel IV foretas . fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel så som et alkalimetallhydrid, -hydroksyd, -karbonat, -hydrogenkarbonat eller -alkoholat, særlig metylat eller etylat; eller et tertiært organisk amin, fortrinnsvis pyridin eller et tertiært alifatisk:. amin så som trimetylamin eller trietylamin. Av alkaliforbindelsene kommer særlig i betraktning natrium- og kaliumforbindelsene. Basen anvendes hensiktsmessig i støkiometrisk mengde eller i.et lite overskudd. Likeledes kan f.eks. 2-hydroksy-styryl-isoksazol-forbindelsen anvendes i form av alkalisaltet så som natrium- eller kaliumsaltet.

Alkyleringsreaksjonen foretas hensiktsmessig i et inert fortynnings- eller oppløsningsmiddel, f.eks. en lavere alifatisk alkohol med 1-4 C-atomer så som metanol, etanol, propanol, isopropanol eller en butanol; eller et lavere alifatisk keton så som aceton, metyletylketon eller metylisobutylketon; en cyklisk eter så som.tetrahydrofuran eller dioksan; eller et dialkylformamid så som dimetylformamid eller dietylformamid; eller dimetylsulfoksyd. Omsetningen fremskyndes eller avsluttes hensiktsmessig ved ■ varmetilførsel, f.eks. ved oppvarmning til 40 til 70°C. Av de nevnte oppløsningsmidler foretrekkes de lavere alifatiske ketoner, dialkylformamider og dimetylsulfoksyd.

De 3-alkyl-5-[2-(2-hydroksy-3-aminopropoksy)-styryl]-isoksazoler, forbindelser med formel I, hvor R betyr et hydrogenatom, fremstilles hensiktsmessig ved de ovenfor angitte fremgangs-måter fra en forbindelse med formel II med ammoniakk. Det foretrekkes å omsette 3-alkyl-5-[2-(2,3-epoksypropoksy)-styryl]-isoksazol med vandig ammoniakkoppløsning eller i alkoholisk oppløsning, særlig i etanol eller isopropanol, med gassformig ammoniakk.

I henhold til en ytterligere fremstillingsmåte kan de nye forbindelser fremstilles ved at en metanfos fonsyréester med formel VI omsettes med en forbindelse med formel VII i nærvær av en base og hensiktsmessig i nærvær av et oppløsningsmiddel under betingelsene for Wittig-Horner-reaksjonen.

Disse omsetninger kan f.eks. foretas under betingelsene beskrevet

i tysk off.skrift 1.939.809. Fremstilling av utgangsforbindelsene med den generelle formel VI er beskrevet i tysk off.skrift 2.549.962, og fremstillingen av reaksjonspartnerne er beskrevet i tysk off.skrift 2.237.228 og tysk off.skrift 2.327.270. Wittig-Horner-reaksjonene foretas hensiktsmessig i et inert fortynnings- eller oppløsningsmiddel, f.eks. en lavere, mettet dialkyleter, dialkylglykoleter eller cyklisk eter så som dietyleter, 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran eller dioksan; benzen eller

et alkylbenzen så som toluen eller xylen; et alifatisk hydrokarbon så som heksan, heptan eller oktan; dimetylsulfoksyd eller i blandinger av de nevnte oppløsningsmidler. Omsetningene foretas hensiktsmessig ved romtemperatur eller ved oppvarmning til 30 til 80°C. Egnede baser er alkalimetallhydrider, -amider eller -alkoholater, særlig av natrium og kalium, og butyl- og fenyl-litium.

De nye forbindelser med formel (I) har på karbonatom 2

i den alifatiske sidekjede et chiralitetssentrum og oppnås som racemater som ved kjente metoder, f.eks. ved dannelse av diastereomere salter med optisk aktive hjelpesyrer så som dibenzoylvinsyre, kamfer-10-sulfonsyre, ditoluylvinsyre eller 3-brom-kamfer-8-sulfonsyre, kan adskilles i de optisk aktive antipoder.

Eventuelt overføres de erholdte forbindelser til syre-addis jonssaltet med en fysiologisk forlikelig syre. Som vanlige fysiologisk forlikelige organiske eller uorganiske syrer kommer f.eks. i betraktning saltsyre, bromhydrogensyre, fosforsyre eller svovelsyre, og som organiske syrer f.eks. oksalsyre, maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, vinsyre, eplesyre, sitronsyre, salicylsyre, adipinsyre eller benzoesyre eller de kan tas fra det som er angitt i Fortschritte der Arzneimittelforschung, bind 10,

side 224 til 225, Birkhauser Verlag, Basel og Stuttgart, 1966 ■

eller Journal of Pharmaceutical Sciences-, vol. 66, side 1 til 5

(1977).

Syreaddisjonssaltene fremstilles vanligvis på i og for seg kjent måte ved å blande den frie base eller oppløsninger derav med den passende syre eller oppløsninger derav i et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. en lavere alkohol så som metanol, etanol eller propanol?eller et lavere keton så som aceton, metyletylketon eller metylisobutylketdn; eller en eter så som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan. For å oppnå bedre krystallutskillelse kan man også anvende blandinger av de nevnte oppløsningsmidler. Dessuten kan farmasøytisk forlikelige, vandige oppløsninger av syreaddisjonsforbindelser av aminopropanolderivatene med den generelle formel (I) fremstilles ved å oppløse den frie base med den generelle formel (I) i en vandig syreoppløsning.

De nye forbindelser og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper. De karakteriseres.farmakodynamisk som høyaktive 3-sympatolytika med akutt blodtrykksenkende resp. antihypertensiv virkning.

Denne virkningstype er uvanlig, eftersom kjente (3-sympatolytika, f.eks. propranolol, virker antihypertensivt bare efter lengere tids administrering.

På grunn av de nevnte virkninger er forbindelsene

særlig farmakoterapeutisk egnet til behandling av hypertoni, coronar hjertelidelse og hjerterytmeforstyrrelser.

Undersøkelse av de farmakodynamiske egenskaper ble foretatt ved følgende metoder: 1. 3-sympatolytisk virkning på isoproterenol-tachykardi hos narkotiserte katter. i.v.-administrering av 0,001 mg/kg av Ø-sympatomimetikumet isoproterenol hever hjertetakten hos bastardkatter (vekt 2-4 kg) i heksobarbital-na.rkose (200 mg/kg i.m.) med gjennomsnittlig 61 slag (40%) . 3-sympatolytika hemmer denne taktøkning spesifikt og doseavhengig. Administrering av prøve forbindelsene foretas 10 minutter før isoproterenol på grupper på. 3-5 katter pr. dose.

Som ED 50 % finner man den dose som hemmer isoproterenol-tachykardien med 50%.

2. Blodtrykksenkende virkning på narkotiserte rotter.

For undersøkelse av den blodtrykksenkende virkning får grupper

på 3-5 Sprague-Dawley hannrotter (vekt 230-280 g).i uretan-narkose (1,78 g/kg i.p.) forbindelsene administrert intravenøst.

Måling av blodtrykket i A. carotis foretas med en Statham-transducer.

Som ED 20 % finner man den dose som senker det midlere carotistrykk med 20%. 3. Antihypertensiv virkning på spontant hypertone rotter. Forbindelsene administreres oralt til grupper på 8 spontant hypertone Okamoto hannrotter (vekt 280-350 g). Før og 2 timer efter administreringen måles det systoliske blodtrykk på rottehalen ublodig ved hjelp av Piezokrystallopptagere.

Som ED 20 % bestemmes under, hensyntagen til verdiene

for ubehandlede kontrolldyr, den dose som senker det systoliske. trykk med 20%.

4. Akutt toksisitet hos mus.

For bestemmelse av den akutte toksisitet (LD 50) administreres prøveforbindelsene til grupper på hver 10 NMRI hunnmus (vekt 19 til 20 g) intraperitonealt. Observasjonstiden er 1 uke.

Beregning av de aktive doser (s. 1.-3.) ble foretatt

på grunnlag av det lineære forhold mellom logaritmene for dosene og virkningen ved hjelp av regresjonsanalyse. LD 50 (4.) ble bestemt ved hjelp av.såkalt probit-analyse. Som re feransestoff tjente det kjente (3~sympatolytikum propranolol.

Som det fremgår av tabell 1, er den 3-sympatolytiske virkning av forbindelsene ifølge eksemplene 1, 3, 6 og 13

6,1 til 20 ganger høyere enn for propranolol. Forbindelsen ifølge eksempel 5 har omtrentlig samme virkning som propranolol.

I tillegg til disse virkninger opptrer med de nye forbindelser'en akutt senkning av det arterielle blodtrykk.

Efter administrering av 0,4 mg/kg av forbindelsen ifølge

eksempel 3, iakttas på rotten en trykksenkning på gjennomsnittlig 20%. På samme måte senker forbindelsene ifølge eksemplene 1, 5,

6 og 13 blodtrykket i doser mellom 0,65 og 1 mg/kg (ED 20 %). Propranolol virker i motsetning til dette blodtrykkøkende på rotter i doser på opptil 2,15 mg/kg. Først den subletale dose på 4,64 mg/kg senker trykket med gjennomsnittlig 36%. Den omtrentlig dobbelte dose (10 mg/kg) dreper 2 av 6 dyr. Efter administrering av 10 mg/kg av forbindelsen ifølge eksempel 3 dør 1 av 6 dyr. Denne dose er imidlertid 25 ganger høyere enn den blodtrykksenkende dose (0,4 mg/kg).

Som vist for forbindelsen ifølge eksempel 3, virker forbindelsene blodtrykksenkende også pa spontant hypertone rotter efter oral administrering. 14,5 mg/kg senker blodtrykket med gjennomsnittlig 20%. Propranolol er ved denne undersøkelse uten virkning ved en dose på opptil 100 mg/kg.

Den dødelige dose (LD 50, mus, i.p.) av forbindelsen ifølge eksempel 3 (123 mg/kg) ligger noe høyere, og av forbindelsen ifølge eksempel 13 mer enn dobbelt så høyt som for propranolol (108 mg/kg). Forbindelsen ifølge eksemplene 1, 5 og 6 er like giftige eller noe mer. giftige enn propranolol.

I betraktning av den høye aktivitet (eksemplene 1 og 6) resp. den samtidig nye virkningstype er dette funn uten betydning.

En forbindelse med den generelle formel (I) kan innarbeides i vanlige terapeutiske midler og preparater sammen med vanlig anvendte bære- og fortynningsmidler og anvendes for terapeutiske formål.

De terapeutiske midler eller preparater fremstilles

med de vanlige bærestoffer eller fortynningsmidler og de vanlig anvendte farmasøytisk-tekniske hjelpestoffer i henhold til den ønskede administreringsform med egnet dosering.

De foretrukne preparater består av en form som er

egnet for oral administrering. Slike tilberedelsesformer er f.eks. tabletter, filmtabletter, dragéer, kapsler, piller, pulvere, oppløsninger eller suspensjoner eller depotformer..

Oral administrering foretrekkes.

Selvsagt kommer også parenterale preparater så som injeksjonsoppløsninger, i betraktning. Videre kan som preparater f.eks. også nevnes stikkpiller.

Passende tabletter kan f.eks. fremstilles ved å blande det aktive stoff med kjente hjelpestoffer, f.eks. inerte fortynningsmidler så som dekstrose, sukker, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidon, kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller melkesukker, sprengmidler så som mais, stivelse eller alginsyre, bindemidler så som stivelse eller gelatin, glidemidler så som magnesiumstearat eller talk og/eller midler for å oppnå en depotvirkning så som karboksypolymetylen, karboksymetylcellulose, celluloseacetatftalat eller polyvinylacetat. Tablettene kan også bestå av flere skikt.

Tilsvarende kan dragéer fremstilles ved at kjerner fremstilt analogt med tablettene overtrekkes med midler som vanligvis anvendes i drag+eovertrekk, f .eks. kollidon eller skjellakk, gummi arabicum, talk, titandioksyd eller sukker. Dragé-overtrekket kan også bestå av flere skikt, idet de ovenfor for

tabletter nevnte hjelpestoffer kan anvendes.

Oppløsninger eller suspensjoner inneholdende de nye aktive stoffer kan dessuten inneholde smaksforbedrende midler

så som sakkarin, cyklamat eller sukker eller f.eks. aromastoffer så som vanillin eller appelsinekstrakt. De kan dessuten inneholde suspenderingshjelpestoffer så som natriumkarboksymety1-cellulose, eller konserveringsmidler så som p-hydroksybenzoater. Kapsler inneholdende aktive stoffer kan f.eks. fremstilles ved

at det aktive stoff blandes med ét inert bæremiddel så som melke-

sukker eller sorbitol, og innkapsles i gelatinkapsler.

Egnede stikkpiller kan f.eks. fremstilles ved blanding med egnede bæremidler så som nøytrale fettyper eller polyetylen-glykol og derivater derav.

Som enkeltdose av de nye forbindelser kommer for mennesker i betraktning 1-100 mg, fortrinnsvis 3-50 mg.

På grunn av deres virkning skal særlig fremheves: 3-metyl-5-[2-(2-hydroksy-3-isoprppylamino-propoksy)-styryl]-isoksazol,

3-mety1-5-[2-(2-hydroksy-3-tert.butylamino-propoksy)-styryl]-isoksazol,

3-etyl-5-[2-(2-hydroksy-3-tert.butylamino-propoksy)-styryl]-isoksazol,

3-etyl-5-[2-(2-hydroksy-3-cyklopropylamino-propoksy)-styryl]-isoksazol,

3-metyl-5-[2-(2-hydroksy-3-(3-metyl-l-butyn-3-ylamino)-propoksy-styryl]-isoksazol.

Oppfinnelsen skal i det følgende illustreres nærmere ved hjelp av eksempler.

Fremstilling av for-produkter

Forbindelse I: o-(a-metoksy-etoksy)-benzaldehyd

a) 610 g (5 mol) salicylaldehyd oppløses i 1,5 1 xylen,

og til denne oppløsning settes dråpevis ved 40-50°C 900 g

(5 mol) av en 30% NaOCH^~oppløsning i metanol. Derefter oppvarmes blandingen, og metanolen avdestilleres og erstattes efter-hvert i reaksjonskolben med den samme mengde xylen. Blandingen oppvarmes så lenge at xylenet begynner å avdestillere (ca..l30°C ved destillasjonspvergangén). Derefter avkjøles suspensjonen av Na-saltet av salicylaldehydet til 60°C og omsettes videre som beskrevet under c).

b) 200 ml xylen tilsettes en spatelspiss hydrokinon og avkjøles til -20 til -30°C, og 290 g (5 mol) vinyl-metyleter

innkondenseres. Derefter inngasses ved -30°C 183 g (5 mol) HC1, og oppløsningen oppvarmes til romtemperatur ved henstand. Oppløsningen av den erholdte 1-kloretyl-metyleter omsettes videre som beskrevet under c). c) Oppløsningen av 1-kloretylmetyleteren fremstilt som beskrevet under b), settes dråpevis til den 60°C varme opp-løsning av Na-saltet av salicylaldehyd (se a), og blandingen omrøres i ytterligere' ca. 1,5 time ved 60°C, eventuelt innstilles en pH på 8-9 ved hjelp av 30%ig NaOCH^-oppløsning, og over natten omrøres videre ved romtemperatur.

Derefter frafUtreres utfelt natriumklorid, blandingen eftervaskes med xylen, og på en. rotasjonsinndamper avdestilleres xylenet. Det gjenværende residuum destilleres ved 2 mm Hg over en kolonne. Man får 690 g o-(a-metoksy-etoksy)-benzaldehyd med kp2 : 94-96°C.

Forbindelse II: (3-metylisoksazolyl-5)-metanfosfonsyre-dietylester

445 g 5-klormetyl-3-metylisoksazol og 674 g fosfor-syrling-trietylester oppvarmes langsomt til 150°C og holdes i

4 timer ved denne temperatur. Efter destillasjonen får man

546 g (69% av det teoretiske) (3-metyl-isoksazolyl-5)-metan-fosfonsyre-diety lester med kp. 118-121°C/0,3 Torr.

"^-NMR-spektrum (CHC13, TMS intern) :

t = 3,85 (d. J = 3 Hz, 1H), 4,17 (m, J = 8 Hz, 4H),

6,67 (d, J = 22 Hz, 2H), 7,72 (s, 3H), 8,67 (t, J = 8 Hz, 6H).

CgH16N04'P. (233 ,21)

Beregnet: C 46,35%, H 6,91%, N 6,01%, P 13,28%

Funnet: C 45,9%/ H 7,0%, N 6,0%, P 13,0%

Forbindelse III: (3-etylisoksazolyl-5)-metanfos fonsyre-dietylester

15 g"5-klormetyl-3-etyl-isoksazol og 18 g trietylfosfitt oppvarmes langsomt til 150°C og holdes i 2,5 timer ved denne temperatur. Efter avkjøling destilleres residuet under redusert trykk. Man får 18,2 g (3-etylisoksazolyl-5)-metanfosfonsyre-dietylester med kp. 12.0-12l°C/0,2 mm Hg (utbytte: 71,2%)

<1>H-NMR-spektrum (CDC13, TMS intern):

x = 3,85 (d, J = 3 Hz, 1H) , 4,17 (m, J = Hz, 4H) ,

6,60 (d, H = 20 Hz, 2H), 7,35 (q, J = Hz, 2H),

8,50-8,93 (m, 9H).

C10H18N04P <247'23)

Beregnet: C 48,58%, H 7,34%, N 5,67%, P 12,53%

Funnet: C 48,4%-,. H 7,1%, N 5,7%, P 12,3%.

De andre fosfonestere fremstilles analogt.

(3-isopropyl-isoksazoly1-5)-metanfosfonsyredietylester,

kpQ 3: 117-122°C, utbytte 73%

(3-tert.butyl-isoksazolyl-5)-metanfos fonsyredietylester,

kp .,: 126-132°C, utbytte 88%.

U , _>

Fremstilling av utgangsforbindelser:

Eksempel I

3-metyl-5-(2-hydroksy-styryl)-isoksazol

8,8 g (0,2 mol) 55%ig natriumhydridsuspensjon i paraffinolje innføres i 100 ml absolutt dimetylsulfoksyd.

Til denne blanding settes dråpevis ved romtemperatur 47 g (0,2 mol) dietyl-(3-metyl-isoksazolyl-5)-metylenfosfonat. Man omrører blandingen videre i 30 minutter og tilsetter derefter dråpevis under omrøring 36 g (0,2 mol) o-(1-metoksy-etoksy)-benzaldehyd og omrører reaksjonsblandingen i 24 timer ved romtemperatur.

Man heller reaksjonsblandingen i 1 liter isvann og ekstraherer

3 ganger med 80 ml metylenklorid hver gang. De samlede organiske faser tørres med natriumsulfat og inndampes på en rotasjonsinndamper. Det oljeaktige residuum oppløses i 80 ml metanol og 10 ml vann og tilsettes 2 ml 5N HC1 og omrøres videre i 10 minutter. Derefter settes langsomt et overskudd av vann til blandingen inntil et bunnfall utfelles. Dette avsuges, vaskes med vann og omkrystalliseres fra etanol. 19 g (47% av det teoretiske) farveløse krystaller, sm.p. 236-238°C.

C12H11N02(201)

Beregnet: C 71,6, H5,5, N7,0

Funnet: C 71,8, H 5,5, N 6,8.

Eksempel II

3-etyl-5-(2-hydroksy-styryl)-isoksazol

I henhold til I omsettes 6 g (0,02 mol) dietyl-(3-ety1-isoksazolyl-5)-metylenfosfonat og 4,4 g (0,02 mol) o-(1-metoksy-etoksy ) -benzaldehyd , og fra isopropanol omkrystalliseres 1,7 g (32% av det teoretiske) farveløse krystaller, sm.p. 175-176°C.

C13H13N02(215)

Beregnet: C 72,5, H 6,1, N 6,5

Funnet: C 72,5, H 6,2, N 6.6

Eksempel III

3-isopropyl-5-(2-hydroksy-styryl)-isoksazol:

I henhold til I omsettes 32 g (0,12 mol) dietyl-(3-isopropyl-isoksazolyl-5)-metylen-fosfonat og 22 g (0,12 mol) o-(1-metoksy-etoksy)-benzaldehyd, og produktet omkrystalliseres fra toluen. 20 g (73% av det teoretiske) farveløse krystaller. Sm.p. 129-133°C.

C16H15N02 (229)

Beregnet: C73,3,H6,6,N6,1

Funnet: C 73,7, H 6,7, N 5,8.

Eksempel IV

3-tert.butyl-5-(2-hydroksy-styryl)-isoksazol:

I henhold til I omsettes 35 g (0,13 mol) dietyl-(3-tert.butyl- isoksazolyl-5)-metylen-fosfonat og 23 g (0,13 mol) o-(1-metoksy-etoksy)-benzaldehyd, og produktet omkrystalliseres fra toluen. 24,8 g (78% av det teoretiske) farveløse krystaller. Sm.p. 152-155°C.

C15H17N02 (243)

Beregnet: C 74,0, H 7,0, N 5,8

Funnet: C 73,4, H 7,3, N5,5

Eksempel V

3-metyl-5-[ 2-(2,3-epoksypropoksy)-styryl]-isoksazol:

6,44 g 55%ig natriumhydrid i paraffinolje (0,15 mol) innføresi 200 ml absolutt dimetylsulfoksyd og tilsettes dråpevis ved romtemperatur 30 g (0,15 mol) 3-metyl-5-(2-hydroksy-styryl)-. isoksazol oppløst i 50 ml dimetylsulfoksyd. Efter avsluttet hydrogenutvikling tilsettes dråpevis 20,2 g (0,15 mol) epibromhydrin, og reaksjonsblandingen omrøres i 20 timer ved romtemperatur.

Man heller blandingen i 1,5 liter isvann, og det faste residuum avsuges og omkrystalliseres fra isopropanol. 26,2 g (6 8% av det teoretiske) farveløse krystaller.. Sm.p. 99-100°C.

C15H15N03(257)

Beregnet: C 70,0, H 5,9, N 5,4

Funnet: C 70,0, H 5,9, N 5,5.

Eksempel VI

3-etyl-5-[2-(2,3-epoksypropoksy)-styryl]-isoksazol:

Fremstilles analogt med V fra 5,1 g 55%ig natriumhydrid (0,116 mol), 25,0 g (0,116 mol). 3-ety 1-5- (2-hydroksy-styryl) - isoksazol og 15,9 g (0,116 mol) epibromhydrin. Reaksjonsblandingen helles i en koksaltoppløsning og utristes med dietyleter. Den eteriske oppløsning tørres med vannfritt natriumsulfat og inndampes. Man får 29,2 g (93% av det teoretiske) farveløs olje. Eksempel VII 3-isopropyl-5-[2-(2,3-epoksypropoksy)-styryl]-isoksazol: Fremstilles analogt med VI fra 3,4 g 55%ig natriumhydrid (0,078 mol), 18 g (0,078 mol) 3-isopropyl-5-(2-hydroksy-styryl) -isoksazol og 10,8 g (0,078 mol) epibromhydrin.

21,5 g (97% av det teoretiske) farveløs olje.

Eksempel VIII

3-tert.butyl-5-[2-(2,3-epoksypropoksy)-styryl]-isoksazol: Fremstilles analogt med VI fra 3,8 g 55%ig natriumhydrid (0,086 mol), 21 g (0,086 mol) 3-tert.butyl-5-(2-hydroksy-styryl) -isoksazol og 11,8 g (0,086 mol) epibromhydridh.

25,0 g (97% av det teoretiske) farve].øs olje.

Eksempel IX

1,0 g 3-metyl-5-[2-(2,3-epoksypropoksy)-styryl]-isoksazol oppløses i 20 ml 3N eterisk hydrogenkloridoppløsning og får stå i 12 timer ved romtemperatur. Den dannede, harpiks-aktige bestanddel fraskilles og kromatograferes med kloroform over silikagel. Produkteluatetne inndampes til tørrhet i vakuum, og derefter omkrystalliseres råutbyttet fra en aceton-cykloheksan-blanding. Man får NMR-spektroskopisk rent (3-metyl-5- [2-(2-hydroksy-3-klorpropoksy)-styryl]-isoksazol) med smeltepunkt 6 7-6 8°C.

<1>H-NMR-spektrum (CDC13, TMS intern)

t = 2,30 3,15 (m, 6H) , 3,92 (s, 1H) , 5,60-5 ,92 (m, 3H) ,

6,24 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 6,77 (bred s, OH).

Fremstilling av de nye forbindelser

Eksempel 1

3-mety1-5-[2-(2-hydroksy-3-isopropyl-aminopropoksy)-styryl]-isoksazol: 3,4 g (0,013 mol) 3-metyl-5-[2-(2,3-epoksy-propoksy)-styryl]-isoksazol og 2,3 g (0,039 mol) isopropylamin oppvarmes i 50 ml isopropanol i 8 timer under tilbakeløpskjøling. Efter avkjøling filtreres reaksjonsoppløsningen og inndampes på en rotasjonsinndamper. Man får 3,8 g fast residuum som omkrystalliseres fra toluen. 2,4 g (58% av det teoretiske) farveløse krystaller, sm.p. 106-108°C.

<C>18<H>24<N>2°3 (<3>16'4)

Beregnet: C 68,3, H7,6, N8,9

Funnet: C 68,4, H 7,6, N 9,0.

Eksempel 2

3-metyl-5-[2-(2-hydroksy-3-cyklopropylaminopropoksy)-styryl]-isoksazol: Fremstilles analogt med eksempél 1 fra 5,0 g (0,019 mol) 3-metyl-5-[2-(2,3-epoksypropoksy)-styryl]-isoksazol og 1,21 g (0,2 mol) cyklopropylamin. Fra toluen får mån 2,4 g (40% av det teoretiske) farveløse krystaller. Sm.p. 108-109°C.

<C>18<H>22<N>2<0>3 (<3>14,4)

Beregnet: C 68,8, H 7,1, N 8,9

Funnet: C 68,8, H 7,0, N 8,9.

Eksempel 3

3-metyl-5- [2- (2-hydroksy-3-tert .butylaminopropoksy )'-styryl] - isoksazol: Fremstilles analogt med eksempel 1 fra 5,0 g (0,019 mol) 3-metyl-5-[2-(2,3-epoksypropoksy)-styryl]-isoksazol og 1,56 g (0,2 mol) tert.butylamin. 3,1 g (48% av det teoretiske)

farveløse krystaller, sm.p. 83-85°C.

<C>19<H>27<N>2°3'°'5 H2° (339'4)

Beregnet: C 67,3, H 8,0, N 8,3

Funnet: C 67,2, H 7,9, N 8,1.

30 g rått 3-mety1-5-[2-(2-hydroksy-3-tert.butylaminopropoksy )-styryl]-isoksazol oppløses i litt etanol og tilsettes dråpevis eterisk hydrogenkloridoppløsning inntil fullstendig utfelning oppnås. Det utfelte 3-metyl-5-[2-(2-hydroksy-3-tert.butylamino-propoksy)-styryl]-isoksazol-hydroklorid avsuges, vaskes med tørr eter, omkrystalliseres 2 ganger fra en metanol-eter-blanding (vol. 1:1) og tørres.

Utbytte: 33,8 g (79% av det teoretiske) med sm.p. 217°C.

<C>19<H>27°3N2C1 (367)

Beregnet: C 62,2, H 7,4, N 7,6, Cl 9,7

Funnet: C 62,1, H 7,3, N 7,7, Cl 9,8.

På samme måte får man med eterisk fumarsyre det nøytrale .fumarat: Sm.p. 188°C.

Eksempel 4

3-etyl-5-[2-(2-hydroksy-3-isopropylaminoproposky)-styryl]-isoksazol: Fremstilles fra 7 g (0,026 mol) 3-ety1-5-[2-(2,3-epoksypropoksy)-styryl]-isoksazol og 2,4 g isopropylamin

(0,04 mol) i 100 ml isopropanol. Man får 8,1 g olje som oppløses i 100 ml isopropanol og tilsettes eterisk saltsyre.

De utfelte krystaller avsuges og tørres.

4,9 g (50% av det teoretiske), sm.p. 134-135°C.

C19H25C1N203 (366,9)

Beregnet: C 62,7,• H 7,4, N 7,6, Cl 9,7.

Funnet: C 61,9, H 6,9, N 7,7, Cl 9,6.

Eksempel 5

3-etyl-5-[2-(2-hydroksy-3-cyklopropylaminopropoksy)-styryl]-isoksazol: 7 g (0,026 mol) 3-etyl-5-[2-(2,3-epoksypropoksy)-styryl]-isoksazol og 2,3 g cyklopropylamin (0,04 mol) omsettes i 100 ml isopropanol analogt med eksempel 1. Man får 8,6 g av en olje som skilles fra forurensninger på en kolonne

(55 x 5 cm) av silikagel 60 (0,063-0,20 mm) fra firma Merck. Elueringsmidlet er en 9:1 blanding av metylenklorid og metanol. Fraksjonene undersøkes tynnskiktkromatografisk med hensyn til renhet. Man får 3,2 g olje som oppløses i 40 ml isopropanol og litt eter og utfelles med 1,1 g fumarsyre, oppløst i varm

isopropanol. Krystallene avsuges og tørres.

2,1 g (21% av det teoretiske),.sm.p. 137-1'39°C.

<C>22<H>26<N>2°5 (<3>86'5)

Beregnet: C 65,2, H 6,7, N 7,2

Funnet: C 64,7, H 6,8, N 7,5.

Eksempel 6

3-etyl-5-[2-(2-hydroksy-3-tert.butylamiriopropoksy)-styryl]-isoksazol: 7 g (0,026 mol) 3-etyl-5-[2-(2,3-epoksypropoksy)-styryl]-isoksazol og 3,0 g (0,04 mol) tert.butylamin omsettes analogt med eksempel 4. 6,6 g (6'6% av det teoretiske),

sm.p. 163-164°C.

<C>20<H>29<C>1N203

Beregnet: C 63,1, H 7,7, N 7,3, CL 9,3

Funnet: C 62,9, H7,5, N7,2, Cl 9,2.

Eksempel 7

3-isopropyl-5-[2-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)-styryl]-■isoksazol: 7 g (0,025 mol) 3-isopropy1-5-[2-(2,3-epoksypropoksy)-styryl]-isoksazol og 3 g (0,05 mol) isopropylamin omsettes analogt med eksempel 1. Fra toluen får man 5,9 g (6 8% av det teoretiske) farveløse krystaller. Sm.p. 87-88°C.

<C>20H28N2°3(344'5)

Beregnet: C 69,7, H8,2, N8,l

Funnet: C 69,9, H 8,2, N 8,1

■ Eksempel 8

3-isopropyl-5-[2-(2-hydroksy-3-cyklopropylaminopropoksy)-styryl]-isoksazol: 7 g (0,025 mol) 3-isopropyl-5-[2-(2,3-epoksypropoksy)-styryl]-isoksazol og 3 g (0,05 mol) cyklopropylamin omsettes analogt med eksempel 5. Man får 3,0 g (30% av det teoretiske) farveløse krystaller som fumarat. Sm.p. 148-152°C.

<C>22<H>28<N>2°5 (<4>00'5)

Beregnet: C 66,0, H 7,0, N 7,0.

Funnet: C 65,7, H 6,8, N 7,0.

Eksempel 9

3-isopropy 1-5- [2 - (2-hydroksy-3-tert .bu ty laminopropok sy) -styrylJ-isoksazol: 7 g (0,025 mol) 3-isopropyl-5-[2-(2,3-epoksy-propoksy)-styryl]-isoksazol og 3,6 g (0,05 mol) tert.butylamin omsettes analogt med eksempel 4. Man får 5,8 g (59% av det teoretiske) farveløse krystaller. Sm.p. 191-193°C.

C21H31C1N2°3 (394'9)

Beregnet: C 63,9, H 7,9, N 7,1, Cl 9,0

Funnet: C 6 4,1, H 8,0, N 6,9, Cl 9,1.

Eksempel 10

3-tert .butyl-5-[2-(2-hydroksy-3-isdpropylaminopropoksy)-styryl]-isoksazol: 7 g (0,023 mol) 3-tert.butyl-5-[2-(2,3-epoksypropoksy)-styryl]-isoksazol og 2,8 g (0,05.). isopropylamin omsettes analogt med eksempel 5. Man får 2,5 g (27% av det teoretiske) farveløse krystaller som fumarat. Sm.p. 192-194°C.

C25H34N2°5 (474'6)

Beregnet: C 66,3, H7,6, N 6,7

Funnet: C 66,5, H 7,8, N 6,6.

Eksempel 11

3-tert.buty1-5 -[2-(2-hydroksy-3-cyklopropylaminopropoksy)-styryl]-isoksazol: 7 g (0,023 mol) 3-tert.butyl-5-[2-(2,3-epoksypropoksy)-styryl]-isoksazol og 2,7 g (0,04 7 mol) cyklopropylamin omsettes analogt med eksempel 1. Man får 5,8 g olje, som oppløses i dietyleter og felles med 2 g oksalsyre som er oppløst i litt etanol. Man får 2,7 g (26% av det teoretiske) farveløse krystaller. Sm.p.. 170-174°C.

C23H30N2°7 (446'5)

Beregnet: C 61,9, H 6,8, N 6,3

Funnet: C 62,9, H 7,0, N 6,2.

Eksempel 12

3-tert.butyl-5-[2-(2-hydroksy-3-tert.butylaminopropoksy)-styryl]-isoksazol: 7 g (0,023 mol) 3-tert.butyl-5-[2-(2,3-epoksypropoksy)-styryl]-isoksazol og 3,4 g (0,047 mol) tert.butylamin omsettes analogt med eksempel 4. Man får 6,8 g (72%-av det teoretiske) farveløse krystaller. Sm.p. 207-208°C.

C22H33C1N2°3 (408'9)

Beregnet: C 64,6, H 8,1, Cl 8,7, N 6,9

Funnet: C 64,2, H 8,0, Cl 8,6, N 6,7.

Eksempel 13

3-metyl-5-[2-(2-hydroksy-3-(3-metyl-l-butyn-3-ylamino)-propoksy)-styryl]-isoksazol: 5 g (0,019 mol) 3-metyl-5-[2-(2,3-epoksy-propoksy)-styryl]-isoksazol og 1,7 g (0,02 mol) 3-metyl-3-amino-butyn-l omsettes analogt med eksempel 3 og overføres til hydrokloridet som der beskrevet.

Utbytte: 3,5 g (49% av det .teoretiske), sm.p. 191°C.

<C>20H25<N>2<C>103(376,9)

Beregnet: C 63,7, H 6,7, N 7,4, Cl 9,4

Funnet: C 63,7, H 6,8, N 7,7, Cl 9,5.

Eksempel 14

3-metyl-5-[2-(2-hydroksy-3-tert.butylaminopropoksy)-styryl]-isoksazol-hydroklorid: I en autoklav oppvarmes 2,4g 3-metyl-5-[2-(2-hydroksy-3-klorpropoksy)-styryl]-isoksazol, 10 ml tert.butylamin og 50 ml dioksan, i 10 timer til 100°C. Efter avdestillering av de flyktige bestanddeler i vakuum fordeles det høyviskøse råutbytte i eter-2N svovelsyre, vannfasen gjøres forsiktig alkalisk méd

,4N natronlut og ekstraheres derefter med eter. Efter tørring av den organiske fase over natriumsulfat fjernes oppløsningsmidlet, og det gjenværende residuum overføres som beskrevet i eksempel 3 til 3-metyl-5-[2-(2-hydroksy-3-tert.butylaminopropoksy)-styryl]-isoksazol-hydroklorid med sm.p. 216-218°C.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel I

hvor R betyr et hydrogenatom, en alkylrest med 1-8 C-atomer som eventuelt er substituert med hydroksy, alkoks.y med 1-3 G-atomer i alkyldelen eller en cykloalkylrest med 3-8 C-atomer i ringen; en alkenyl- eller alkynylrest med 2-8 C-atomer, en cykloalkylrest med 3-8 C-atomer i ringen, idet cykloalkylringene eventuelt er mono- eller di-substituert med en alkylrest med 1-3 C-atomer; og R <1> er en alkylrest med 1-4 C-atomer, og fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at et 3-alkyl-5-styry1- isoksazol med den generelle formel II

hvor A betyr resten

hvor B er en nukleofug avgangsgruppe, og R <1> har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et amin med den generelle formel

hvor R har de for formel I angitte betydninger, hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel og eventuelt i nærvær av et syrebindende middel ved temperaturer fra 10-120°C, og eventuelt overføres den erholdte forbindelse til et syreaddisjonssalt med en fysiologisk forlikelig syre.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R betyr isopropyl, tert.butyl, en cyklopropylrest eller en 3-mety1-1-butyny1-3-rest, og R' betyr, en alkylrest med 1-4 C-atomer.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, for fremstilling av 3-metyl-5-[2-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)-styryl]-isoksazol, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R betyr isopropyl og R' betyr metyl.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, for fremstilling av 3-metyl-5-[2-(2-hydroksy-3-tert.butylamino-propoksy)-styryl]-isoksazol, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R betyr tert.butyl og R <1> betyr metyl.

5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, for fremstilling av 3-etyl-5-[2-(2-hydroksy-3-tert.butylamino-propoksy)-styryl]-isoksazol, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R betyr tert.butyl og R <1> betyr etyl.

6. Fremgangsmåte' som angitt i krav 1, for fremstilling av 3-etyl-5-[2-(2-hydroksy-3-cyklopropylamino-propoksy)-styryl]-isoksazol, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R betyr cyklopropyl og R <1> betyr etyl.

7. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, for fremstilling av 3-mety1-5-[2-(2-hydroksy-3-(3-metyl-l-butyn-3-ylamino)-propoksy)-styryl]-isoksazol, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R betyr 3-metyl-l-butyn-3-y1 og R' betyr metyl.